PL93751B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL93751B1 PL93751B1 PL16291973A PL16291973A PL93751B1 PL 93751 B1 PL93751 B1 PL 93751B1 PL 16291973 A PL16291973 A PL 16291973A PL 16291973 A PL16291973 A PL 16291973A PL 93751 B1 PL93751 B1 PL 93751B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- carbon atoms
- acid
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 alkanoyl radical Chemical group 0.000 claims description 167
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001894 2,4,6-trinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 claims 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 claims 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- YKPHTSHERCDMCL-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-enoxy)silane Chemical compound CC=CO[Si](C)(C)C YKPHTSHERCDMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims 1
- BCHASIUOFGDRIO-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl methanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(C)(=O)=O BCHASIUOFGDRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 10
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 5
- WDFKBRQZGBFDAB-UHFFFAOYSA-N n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(C)=O WDFKBRQZGBFDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABCMHKHGBQFJRU-PVSHWOEXSA-N (5R)-2-acetamido-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)C(NC(=O)C)(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 ABCMHKHGBQFJRU-PVSHWOEXSA-N 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-ORHYLEIMSA-N (5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-ORHYLEIMSA-N 0.000 description 1
- LNVKHOIUIPPOFH-RPFQZYLTSA-N (5r)-6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1[C@H]2SC(C)(C)C(C(O)=O)N2C1=O LNVKHOIUIPPOFH-RPFQZYLTSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCTWFDOZMULSJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3,4-trimethylsiline Chemical compound CC1=C(C)C(C)=[Si](Cl)C=C1 SHCTWFDOZMULSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GVHIREZHTRULPT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-trimethylsilylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)N[Si](C)(C)C GVHIREZHTRULPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXCCSNLWFNSEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-triphenylsilylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 LZXCCSNLWFNSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJJUDUDQGIIQOO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IJJUDUDQGIIQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WQFHQCVHUUSGMV-UHFFFAOYSA-N 4-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 WQFHQCVHUUSGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FCFKCNSGIFIGPL-UHFFFAOYSA-N C[SiH2]N(C1=CC=CC=C1)C(=O)NC2=CC=CC=C2 Chemical compound C[SiH2]N(C1=CC=CC=C1)C(=O)NC2=CC=CC=C2 FCFKCNSGIFIGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000901617 Notophthalmus viridescens Homeobox protein DLX-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VNJCDDZVNHPVNM-UHFFFAOYSA-N chloro(ethyl)silane Chemical compound CC[SiH2]Cl VNJCDDZVNHPVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KWKXNDCHNDYVRT-UHFFFAOYSA-N dodecylbenzene Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 KWKXNDCHNDYVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IBEWLPMHOLLARQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)[Si](CC)(CC)CC IBEWLPMHOLLARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFGZBVVUSQSHW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-triphenylsilylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N(C(C)=O)C)C1=CC=CC=C1 WSFGZBVVUSQSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000006004 trihaloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dezacetoksycefalosporyny.Znana jest synteza antybiotyków 7-acylamido- dezacetoksycefalosporynowych z penicylin, jako su¬ rowca wyjsciowego. Synteza ta ma duze znacze¬ nie. Morki i Jackson w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 przed¬ stawiaja sposób transformacji esitru sulfotlenku penicyliny w ester kwasu dezacetoksycefalospora- nowego. Nastepnie badania prowadzone sposobem przedstawionym przez Morina i Jacksona. R.D.C.Cooper w brytyjskim opisie patentowym nr 1 204 972 zasto&pwai jako rozpuszczalnik trzeciorzedowy amid kwasu karboksylowego, zas w brytyjskim opisie patentowym nr 1 204 394 trzeciorzedowy amid kwa¬ su sulfonowego i stwierdzil, ze transformacja est¬ rów sulfotlenków w odpowiednie estry dezaceto- ksycefalosporyn zachodzi z wieksza wydajnoscia, oraz moze byc prowadzona w nizszej temperatu¬ rze.Natfield, w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 591585, przedstawil sposób transformacji esitru sulfotlenku penicyliny do estru dezacetoksycefalosporyny, analogiczny do sposobu przedstawionego przez Coopera, przy zastosowa¬ niu trzeciorzedowego amidu kwasu karboksylowe¬ go jako rozpuszczalnika, w obecnosci kwasu sul¬ fonowego i usuwaniu lub wiazaniu wody wydzie¬ lajacej sie z mieszaniny reakcyjnej.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 przedstawiono mechanizm transformacji estru sulfotlenku penicyliny do est¬ ru kwasu dezacetoksycefalosporynowego. Reakcja transformacji zachodzi poprzez utworzenie kwasu sulfenowego i obejmuje rozerwanie wiazania S-C2.Ten mechanizm jest przekonywujacy i wykazano (R. D. G. Cooper, J.A.C.S., 92, <1970) 5010—5011), ze w warunkach reakcji ustala sie równowaga cieplna pomiedzy wyjsciowym sulfotlenkiem, a kwasem sulfonowym bedacym zwiazkiem posred¬ nim. Problemem jest zapewnienie odpowiedniej transformacji sulfotlenku penicyliny lub pochodnej w postaci estru do dezacetokisycefalosporyny w postaci kwasu lub estru. Osiaga sie to przez prze¬ ksztalcenie przelotnego i nietrwalego posredniego kwasu sulfenowego w trwaly i dajacy sie izolo¬ wac zwiazek posredni. Zwiazek posredni mozna izolowac i nastepnie przeprowadzic w odpowiednia dezacetcJksycefalosporyne, lub stosowac bez izolo¬ wania, w warunkach, które pozwalaja na prowa¬ dzenie wlasciwej, bezposredniej transformacji, do odpowiedniej dezacetoksycefalosporyny.Sposób wedlug wynalazku w odróznieniu od zna¬ nych sposobów polega na zastosowaniu zawieraja¬ cych krzem pochodnych sulfotlenków penicyliny.W sposobie wedlug wynalazku sulfotlenek pe¬ nicyliny o wzorze 1 ogrzewa sie w temperaturze okolo 75—150°C w obojetnym, zasadniczo bezwod¬ nym rozpuszczalniku, w obecnosci czynnika sililu- jacego i jednoczesnie, lub tez w dalszej kolejnosci 9375193751 na mieszanine reakcyjna dziala sie srodkiem za¬ kwaszajacyim.Sulfotlenek penicyliny okresla wzór 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodo¬ ru, rodnik alkanoilowy o 1—8 atomach wegla, azy- doacetylowy, cyjanoacetylowy, chlorowcoacetylowy, rodnik o wzorze Ar-CH2-CO-, w którym Ar ozna¬ cza rodnik fenylowy, tienylowy, furylowy, piro- lilowy, fenylowy, podstawiony 1—3 podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu, jodu, rod¬ nik trójfluorom^tylowy, acyloksylowy o 1—3 ato¬ mach wegla, alkilowy o 1—3 atomach wegla, al- koksylowy o 1—3 atomach wegla, grupa wodoro¬ tlenowa,. .chanowa luib nitrowa, rodnik o wzorze Ar'-Y-CHj-CÓ-, w kl^rym Ar' oznacza rodnik fe¬ nylowy, pirydylow5% fenylowy podstawiony takimi podstawnikami n jak okreslono powyzej, Y oznacza atór^tti^frtriu^-eiarki, rodnik o wzorze Ar-CHB- -CQ», w^kfór^rm' Ar posiada wyzej podane znacze¬ nie, B oznacza rodnik acyloksylowy o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe wodorotlenowa, karboksylowa, zesfcryfikowana grupe karboksylowa, cyjanowa, grupy o wzorach -N3, -NH2 lub -NHR, w której R oznacza rodnik benzyloksykarbonylowy, alko- ksykarbonylowy o 2—4 atomach wegla, cykloal- 25 koksykarbonylowy, trójfenylometylowy, rodnik o wzorze -C/CH3/=CH-COOCH3, 2,2,2,-trójchlorotok- sykarbonylowy, /3-sydnono/alkanoik)wy, w którym rodnik alkanoilowy posiada 2-—3 atomów wegla, rodnik o wzorze 3, w którym R' oznacza atom wo- 30 doru lub rodnik metoksyiówy, 2-/lH-tetrazolilo- -1/acetylowy, lulb R3 i R4 laczenie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza rodnik ftalimidowy, rodnik cyklicznego imidu kwasu dwukanboksylo- wego o 3—,12 atomach wegla taki jak 2,2-dwume- 3S tylo-5-keto-4-ifenyloimidazolidynylowy-l lub 2,2- -dwumetylo-3-niitrozo-5-keto-4^fenyloimidazolidyny- lowy-1, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, i,2,2Htrójchlorowcoetylowy, 2-jodoetylowy, benzylowy, niltrobenzylowy, cztero- 40 wodoropiranylowy, 9nfluorenylowy, bursztynoimi- dometylowy, ftalimidometylowy, trójfenylometylo¬ wy, metoksybenzylowy, dwuimetoksybenzylowy, cy- janometylowy, benzhydrylowy, nitrofenylowy, dwu- hitrofenylowy, 2,4,6-trójniitrofenylowy, dwu-/p-me- 45 toksyfenylo/-metylowy, benzyloksymetylowy, alka- noiloksymetylowy o 2—6 atomach wegla, alkano¬ ilowy o 2—1 atomach wegla, fenacylowy lub rod¬ nik o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników Ri niezaleznie oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato- 5° mach wegla lub fenylowy.Jako czynniki sililujace stosuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym Rx oznacza niezaleznie rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub fenylowy, R'" oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 M atomach wegla, fenylowy, X oznacza rodnik o wzo¬ rze -NIRiii, w którym J oznacza atom wodoru lub rodnik o wzorze 2, lub X oznacza rodnik o wzo¬ rze -CW3, w którym W oznacza niezaleznie atom wodoru, rodnik trójfluorometylowy lub alkilowy 60 o 1—3 atomach "wegla, zwiazki o wzorze 5, w któ¬ rym R: i W maja znaczenie okreslone powyzej, zwiazki o wzorze Z-SI/R1/3, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca, rodnik alkenyloksylowy o 2—3 atomach wegla, * rodnik o wzorze Alk-S03-, w którym Alk oznacza rodnik alkilowy .0 1—3 atomach wegla, rodniki o wzorach -O-SI/R1/3, -S-Si/Ri/3, lub -NR5R6, w którym R5 oznacza aitom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub rodnik -Si/Ri/3, lub R5 i R6 lacznie z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone tworza pierscien heterocykliczny o 5—6 atomach, z których nie wiecej niz 3 oprócz wy¬ mienionego powyzej atomu azotu oznaczaja nie¬ zaleznie atom azotu, tlenu lub siarki.Morin i wspólpracownicy w Journal of the Ame¬ rican Chemical Society 91, (1969) 1401—1407, szcze¬ gólowo opisali powiekszenie pierscienia penicylin do cefalosporyn. Zachodzi ono poprzez zerwanie, podczas utleniania, wiazania C2-S, utworzenie nie¬ trwalego kwasu sulfenowego posiadajacego wiaza¬ nie podwójne przy atomie wegla C2 i bedacego produktem posrednim. Nastepnie ten produkt po¬ sredni poddaje sie zamykaniu pierscienia i uzys¬ kuje A3-cefalosporyne. Ustala sie charakterystycz¬ na równowaga reakcji, której ulega posredni kwas sulfenowy, z jednej strony do A3-cefalosporyny, z drugiej do wyjsciowej penicyliny. Dlatego jest bardzo korzystne przeprowadzenie posredniego kwasu sulfenowego w zwiazek trwaly, który na¬ stepnie przeprowadza sie w pozadana cefalospo- ryne. W Tetirahedron Letiters 21 1779—82, 1970 Gu¬ towski opisal epimeryzacje estrów sulfotlenków penicylin poddanych dzialaniu czynników sililuja- cych w temperaturze w ciagu szeregu dni.W belgijskim opisie patentowym nr 763104 przedstawiono reakcje sulfotlenku penicyliny za¬ chodzaca podczas ogrzewania w temperaturze po¬ nizej 160°C, w srodowisku bezwodnym, w obec¬ nosci zwiazku zawierajacego krzem i chlorowiec, oraz w obecnosci przynajmniej jednej zasady za¬ wierajacej azot w ilosci co najmniej 5 moli w sto¬ sunku do 1 mola sulfotlenku. Sposobem wedlug wynalazku czynnik sililujacy stosuje sie do sililo- wania posredniego produktu bedacego kwasem sul- fenowym, który powstaje przez rozklad termiczny sulfotlenku penicyliny. Kazdy czynnik sililujacy zawiera przynajmniej jeden rodnik o wzorze 2, w którym Ri posiada znaczenie okreslone powyzej, tak polozony w czasteczce czynnika sililujacego, aby umozliwic utworzenie sililowego estru kwasu azetydynosulfenowego-2. Korzystnie stosuje sie mieszanine takich czynników sililujacych, ze kaz¬ dy z nich daje takie same grupy blokujace grupe karboksylowa.Najkorzystniej jako czynniki sililujace stosuje sie zwiazki 0^ wymienionych powyzej wzorach, w których Ri oznacza rodnik fenylowy lub metylo¬ wy, zwlaszcza rodnik metylowy. Jako typowe czyn¬ niki sililujace w sposobie wedlug wynalazku sto¬ suje sie N,0-dwu/itrójmetylosililo/acetamid, N,0- -dwu/-trójetylosililo/-acetamid, N,O-dwu/trójfenyl0- sililo/-acetamid, N,0-dwu/tTÓjmetylosililo/trójfluo- roacetamid, N,0-dwu/itrójpropylosililo/rtróijfluoroace- tamid, N,0-dwu/trójfenyiosiMlo/tr6jfluoroacetamid, N-trójmetylosililoacetamid, N-trójbutylosililoaceta- mid, Nntrójfenylosililoacetamid, N-metylo-N-itrój- metylosililoacetamid, N-etylo-N-trójetylosililoaceta- mid, N-metylo-N-trójfenylosililoacetamid, N^tróJ^5 93751 6 metylosililo-N,N'-dwufenylomocznik, n-trójfenylosi- lilo-N^-dwufenylomocznik, propenoksytrójinetylo- silan, etenoksytrójetylasilan, propenoksytrójfenylosir lan, siarczan trójmetylosililometanu, siarczan trój- propylosililoetanu, siarczan trójfenylosililopropanu, trójmetylochlorosilan, trójimetylochlorosilan, tr6j-. etylochlorosilan, trójfenylochlorosilan, szesciomety- lodwusilazan, szescioetylodwusilazan, szesciofenylo- dwusilazan, N-trójmetylosililo-III-rz.butyloamina, N-trójfenylosililo-IIIrz.butyloamina, N-fcrójpropylo- sililo-IIlTz.buityloamina, N-trójmetylosililodwuetylo- amina, N-trójetylosililodwumetyloaniina, N-trójfe- nylosililometyloetyloamina, N-trójmetylosililoimi- dazol, "N-trójetylosililoimidazol, N-trójfenylosililo- imidazol, szesciometylodwusiloksan, szesciopropylo- dwusiloksan, szesciofenylodwusiloksan, szesciome- tylodwusiltian, szescioetylodwusiltian, szesciofeny- lodwusiltian i tym podobne.Transformacje sulfotlenku penicyliny sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie przez ogrzewalnie w temperaturze od okolo 75° do okolo 150°C z wy¬ branym czynnikiem sililujacym, w odpowiednim, obojetnym calkowicie bezwodnym rozpuszczalniku.Rozpuszczalnik dobiera sie tak aby byl obojetny w stosunku zarówno do sulfotlenku penicyliny jak i do czynnika sililujacego, oraz posiada dostatecz¬ nie wysoka temperature wrzenia, by umozliwic osiagniecie pozadanej temperatury reakcji. Jako rozpuszczalniki stosuje sie benzen, toluen, aceto- nitryl, dioksan., dwumetyloformamid, dwumatylo- acetamid, i tym podobne. Mozna stosowac takze mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Mie¬ szanine reakcyjna zawierajaca sulfotlenek penicy¬ liny ogrzewa sie w obecnosci czynnika sililujace¬ go, w temperaturze okreslonej powyzej, w okresie czasu niezbednym do osiagniecia transformacji.Stosuje sie czas reakcji bardzo krótki lub nieco dluzszy. Zwykle mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w czasie okolo 0,5—24 godzin dostarczone cieplo powoduje zerwanie wiazania C2-S i utworzenie posredniego kwasu sulfenowego podatnego na dzia¬ lanie czynnika sililujacego. W wyniku dzialania czynnika sililujacego na produkt posredni powstaje stabilny ester sililowy. Na kazda czasteczke kwa¬ su sulfenowego stosuje sie jedna czasteczke zwiaz¬ ku krzemu. Dlatego czynnik sililujacy w stosunku do kwasu sulfenowego stosuje sie w proporcji mo¬ lowej wynoszacej co najmniej 1:1.Czynniki sililujace moga zawierac równiez w czasteczce dwie lub wiecej grupy sililujace. Te czynniki sililujace stosuje sie w ilosciach równo¬ waznikowych. Zwykle na jeden równowaznik sul¬ fotlenku penicyliny stosuje sie 1,1—4 równowaz¬ ników czynnika sililujacego. Sulfotlenki penicylin moga posiadac dodatkowe grupy ulegajace sililo- waniu i wtedy czynnik sililujacy stosuje sie w ilosci zdolnej do sililowania wszystkich mozliwych grup.Ester sililowy produktu posredniego izoluje sie z sililujacej mieszaniny reakcyjnej lub mieszanine reakcyjna bez izolowania poddaje sie dzialaniu kwasu i przeprowadza zamkniecie pierscienia. Na poczatku reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie razem z sulfotlenkiem penicyliny kwas. Jesli kwas dodaje sie pózniej, ester sililowy produktu posredniego bedzie produktem przejsciowym i zam¬ kniecie pierscienia polaczone z rozkladem estru sililowego bedzie zachodzilo zasadniczo równoczes¬ nie z formowaniem estru sililowego.W sposobie wedlug wynalazku do zamykania pierscienia stosuje sie kwasy, takie jak kwas mi¬ neralny, np. siarkowy, fosforowy i inne podobne kwasy sulfonowe, np. kwas metanosulfonowy, p- -toluenosulfonowy, ' benzenosulfonowy, naftaleno- sulfonowy i inne, trójfluorek boru, chlorek zela¬ zawy, chlorek glinowy i inne kwasy Lewisa, oraz inne zwykle stosowane reagenty kwasowc. Szcze¬ gólnie korzystnie stosuje sie kwasy sulfonowe, ta¬ kie jak weglowodorosulfonowe o 1—12 atomach wegla, np. alkanosulfonowe o 1—il2 atomach we¬ gla, takie jak metanosulfonowy, etariosulfonowy, heksanosulfonowy, nonanosulfonowy, dodekanosul- fonowy i tym podobne, cykloaikanosulfonowe o 4^-7 atomach, wegla, takie jak cyklobutanosulfonowy, cyklopentanosulfonowy, cykloheksanosulfonowy, cy- kloheptanosulfonowy, arylo- lub alkilo-arylosulfo- nowe o 6—12 atomach wegla, takie jak benzeno- sulfonowy, dodecylobenzenosulfonowy, a- i 0-naifta- lenosulfonowy, dwufenylosuMonowy, p-toluenosul- fonowy i tym podobne kwasy dwusulfonowe, .ta¬ kie jak metanodwusulfonowy, benzenodwusulfono- wy i tym podobne, benzenotrójsulfonowy, miesza¬ nine kwasów sulfonowych, oraz kwasy podstawio¬ ne grtipami, 'które nie biora udzialu w reakcji za¬ mykania pierscienia, takimi jak atom chloru i bro¬ mu, grupy nitrowa i cyjanowa i tym podobne, kwasy sulfonowe takie jak p-chlorobenzenosulfo- nowy, 3,5-dwuchlorobenzenosulfonowy, 4-nitro-a- -naftalenosulfonowy, oraz 4-cyjanobenzenosulfono- wy. Z ekonomicznego punktu widzenia, korzystnie stosuje sie kwasy alkanosulfonowe o 1—6 atomach wegla, takie jak metanosulfonowy, etanosulfono- wy, proste kwasy arylo- i alkiloarylosulfonowe ta¬ kie jak benzenosulfonowe, p-toluenosulfonowe i tym podobne.Substancje o charakterze kwasowym stosuije sie w szerokim zakresie proporcji w stosunku do ilos¬ ci estru sililowego, stanowiacego produkt posredni.Zwykle ester sililowy stanowiacy produkt posre¬ dni stosuje sie w ilosci okolo 1^100 w stosunku molowym do i czesci substancji kwasowej. Korzyst¬ nie stosuje sie stosunek molowy estru sililowego produktu posredniego do kwasu od okolo 5,1 do okolo 15,1. Ester sililowy produktu posredniego sto¬ suje sie w wiekszosci rozpuszczalników w bardzo szerokim zakresie stezen, ale korzystnie stosuje sie w ilosci 1—20% wagowych w stosunku do mie¬ szaniny reakcyjnej.Okreslone wzorem 1 podstawniki R2, R3, R4 sta¬ nowia tylko czesc grup i rodników dobrze zna¬ nych w chemii penicylin i cefalosporyn. Powiek¬ szenie pierscienia sposobem wedlug wynalazku po¬ lega na stosowaniu sulfotlenków penicylin zawie¬ rajacych podstawniki wybrane sposród powyzej wymienionych.Jak wspomniano w sposobie wedlug wynalazku, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie sufotlenek kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA) o wzorze 6. Czasteczka tego zwiazku posiada trzy miejsca ulegajace sililowaniu. Sposobem wedlug wyna-« 40 45 50 55 60r 93751 8 lazku trwale sililowe pochodne produktów posred¬ nich uzyskuje sie po termicznymi rozkladzie sulfo- tlenków penicylin otrzymujac zwiazki o grupach aminowych i karboksylowych zablokowanych przez rodniki sililowe. W warunkach zamykania pierscienia i uzyskiwania dezacetoksycefalospory- ny, obydwa sililowe rodniki odrywaja sie i otrzy¬ muje sie bardzo pozadany kwas 7-a'minodezaceito- ksycefalo'sporanowy (7-ADCA).Sposób wedlug wynalazku pozwala kierowac transformacja sulfotlenku 6-APA do 7-ADCA.Oczywiscie w warunkach tej specyficznej trans¬ formacji, niezbednym jest7 zastosowanie czynnika sililujacego w ilosci co najmniej trzykrotnie wie¬ kszej w stosunku molowym w porównaniu z ilos¬ cia sulfotleku 6-APA. Jako zwiazek wyjsciowy mozna stosowac sulfotlenek panicyliny z wolna grupa aminowa przy atomie wegla C-6 lub wolna grupe karboksylowa przy atomie wegla C-3.W takich przypadkach czynnik sililujacy stosuje sie w ilosciach molowych przynajmniej dwukrot¬ nie wiekszych od ilosci sulfotlenku. Jesli R3 w wyjsciowym sulfotlenku oznacza atom wodoru, R4 moze oznaczac atom wodoru lub sililowy rodnik blokujacy taki jak trójmetylosililowy, trójetylo- sililowy i tym podobne. Jesli R3 i R4 sa takie sa¬ me i oznaczaja atomy wodoru to podczas sililo- wania jeden z tych atomów wodoru wymienia sie na rodnik sililowy. Jesli R4 w wyjfsciowym sulfo¬ tlenku oznacza sililowy rodnik blokujacy, to po przeprowadzeniu sililowania rodnik ten pozostaje w estrze sililowym produktu posredniego. Podczas zamykania pierscienia do dezacetoksycefalospory- ny, pewne rodniki sililowe, przylaczone do grupy aminowej przy atomie wegla C-7, zostaja odla¬ czone i uzyskuje sie pochodna cefalosporyny, w której R3 i R4 oznaczaja atom wodoru.We wzorach, uzyskiwanych sposobem wedlug wynalazku, sililowych estrów produktów posred¬ nich, jak równiez we wzorach wyjsciowych sulfo- tlenków penicylin oraz uzyskiwanych sposobem wedlug wynalazku dezacetoksycefalosiporynach, R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy, n^propylowy, izopropylowy, nnbutylowy, Ilrz.-bu/tylowy, izobu- tylowy, Illrz.-butylowy, amylowy, heksylowy, 2, 2,2,^trójchloroetylowy, 2,2,2,-trójforomoetylowy 2- -jodoetylowy, benzylowy, p-nitrobenzylowy, cztero- wodoropiranylowy, bursztynoimidomeitylowy, fitali- midometylowy, p-metoksylbenzylowy, cyjanomety- lowy, 3,4-dwumeitoksybenzylowy, p-nitrofenylowy, 2,4-dwunitrofenylowy, 2,4,6-trójnitrofenylowy, dwu- -/p-metoksyfenylowy/Hmetylowy, trójfenylometylo- wy, benzhydrylowy, benzylokisymetylowy, acetoksy- metylowy, proponoksymeitylowy, acetylowy, pro- pionylowy, fenacylowy i tym podobne. W wyj¬ sciowym sulfotlenku R2 moze oznaczac sililowa grupe blokujaca, taka jak trójmetylosililowa, trój- etylosililowa, trójfenylosililowa i tym podobne. Je¬ sli stosuje sie substrat tego typu to uzyskuje sie ester sililowy produktu posredniego z odpowiednio zablokowana grupa karboksylowa. Jesli zas R* ozna¬ cza atom wodoru to czynnik sililujacy wprowa¬ dza odpowiedni rodnik sililowy takze do grupy karboksylowej.Podczas dzialania kwasem na ester sililowy pro¬ duktu posredniego zachodzi zamykanie pierscienia oraz jednoczesnie zachodzi odrywanie rodnika sili- lowego, blokujacego grupe karboksylowa i powsta¬ je odipowiednia cefalosporyna w postaci wolnego kwasu.W przypadkach, gdy R2 oznacza atom wodoru lub sililowy rodnik blokujacy, dezacetoksycefalo- sporyne uzyskuje sie w postaci wolnego kwasu.Jesit to bardzo korzystne i ulatwia izolacje deza- cetoksycefalosporyny w postaci soli, szczeg61nie w postaci soli litowej. Jakkolwiek sposobem we¬ dlug wynalazku, korzystnie dezacetoksycefalospo- ryne wytwarza sie w postaci wolnej, to jednak izoluje sie ja z mieszaniny reakcyjnej z pewna trudnoscia i odpowiednio do tego z pewna strata produktu. Wady te mozna czesciowo zmniejszyc przez przeprowadzenie obecnego w mieszaninie reakcyjnej zwiazku w postaci odpowiedniej soli, szczególnie soli litowej. Osiaga sie to przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej produkt w postaci wolnego kwasu, zwiazku litu przynaj¬ mniej w takiej ilosci, by wystarczyla do przepro¬ wadzenia calej ilosci produktu w odpowiednia sól.Zwykle stosuje sie nastepujace zwiazki litu: octan, wodorotlenek, mleczan, 2-etylokapronian i tym podobne. Zwiazki te dodaje sie do mieszaniny reak¬ cyjnej w positaci suchej lub w postaci roztworu, lub w postaci roztworu do pozoisitalosci po miesza¬ ninie reakcyjnej, zawierajacej cefalosporyne w postaci wolnego kwasu.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie sul- fotlenki penicylin, oraz uzyskuje dezacetoksycefa- losporyny, w których R3 oznacza atom wodoru, zas R4 rodniki takie jak formylowy, acetylowy, propionylowy, maslowy, azydoacetylowy, cyjano- acetylowy, chloroacetylowy, bromoacetylowy, wa¬ lerianowy, kaproilowy, fenyloacetylowy, 2-tienylo- acetylowy, 3-tionyloacetylowy, 2-furyloaceitylowy, 3-furyloacatylowy, 2-piroliloacetylowy, 3-pirolilo- 40 acetylowy, 4-chlorofenyloacetylowy, 3-trójfluoro- metylofenyloacetylowy, 4-hydroksyfenyloacetylowy, 3-toliloacetylowy, 4-kamyloacetylowy, 4-metokisy- fenyloacetylowy, 3-cyjanofenyloacetylowy, 4-nitro- fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, tiofenyloacety- 45 Iowy, pirydyloksyacetylowy, p-nitrofenoksyacetylo- wy, a-aiminofenyloaceftylowy, a-benzyloksykarba- midofenyloacetylowy, a-IIIrzjbutoksykarbamidofe- nyloacetylowy, a-farmydoksyfenyloacetylowy, a-cy- janofenyloaicetylowy, a-azydofenyloacetylowy, 3- 50 -sydnonoacetylowy, 2-/lH-tetrazolilo-l/acetylowy, 2-nitrofenylotiolowy, 2-nitro-4-metoiksyfenylotiolo- wy i tym podobne.Jesli R3 oznacza atom wodoru to R4 bardzo ko¬ rzystnie oznacza rodnik fenylooctowy lub fenoksy- 55 acetylowy. Ester sililowy produktu posredniego moze równiez zawierac wyzej wymienione pod¬ stawniki, tak jak i wiele innych, z wyjatkiem rod¬ ników oznaczonych symbolem R*, R3, R4, w któ¬ rych reaktywne grupy funkcyjne moga ulec sililo- 60 waniu podczas tworzenia produktu posredniego.Podczas zamykania pierscienia, utworzony ester si¬ lilowy produktu posredniego przeksztalca sie w dezacetoksy-cefaloisporyne, dodatkowo rodniki sili¬ lowe odrywaja sie, wytwarzajac cefalosporyne o 65 podstawnikach R2, R3 i R4 posiadajacych takie sa-9 93751 mo znaczenie jak we wzorze wyjsciowego sulfotlen¬ ku penicyliny.Opisana powyzej sytuacja ilustruje sie na przy¬ kladzie wymienionych zwiazków, w których wzo¬ rze R3 oznacza aitom wodoru, zas R4 rodnik a-ami- nofenyloacetylowy. W tym przypadku, grupa a- -aminowa sililuje sie podczas tworzenia estru sili- lowego produktu posredniego. Nastepnie podczas zamykania pierscienia, rodnik sililowy odrywa sie i powstaije cefalosporyna z przylaczonym do atomu azotu przy atoimie wegla C-7 rodnikiem a-aminofe- fiyloacetylowym. Z tego powodu, okreslenie R2iR4 odnosnie sulfotlenku penicyliny i estru sililowego produktu posredniego, ogólnie biorac zgadzaja sie, z wyjatkiem tych przypadków w których wyjscio¬ wy sulfatlenek penicyliny posiada grupy mogace ulec sililowaniu. Takie grupy R2 i R4 w sililowych estrach posrednich sa zmienione ze wzgledu na uleganie srodkom sililujacym. Przykladami rodni¬ ków w których R3 i R4 polaczone sa z atomem azotu sa ftalimidowy, bursztynimidowy, 2,2-dwu- metylo-5-keto-4-fenyloimiidazolidynylowy-l i tym podobne.Wczesniej opisane tysiace penicylin, które spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w dezacetoksycefalosporyny. Pewne sulfotlenki peni¬ cylin, stosowane nastepnie jako surowce w sposo¬ bie wedlug wynalazku, wytwarza sie korzystnie znanymi sposobami. Na przyklad penicyline G /benzylopenicyline/ lub penicyline V /fenoksymety- lopenicyline/ przeksztalca sie w odpowienie ich sulfotlenki, które nastepnie sitosuje sie jako zwiaz¬ ki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku. Oby¬ dwie penicyliny G i V wytwarza sie biochemicz¬ nie lub syntetycznie i stosuje korzystnie i do otrzy¬ mywania 6-APA. 6-APA mozna utlenic i zastoso¬ wac nastepnie jako zwiazek wyjsciowy w sposobie wedlug wynalazku. 6-APA mozna acylowac w po¬ staci C-6 i/lub estryfikowac w pozycji C-3 zgodnie ze znanymi sposobami uzyskujac zasadowe zwiaz¬ ki penicylinowe, które mozna utlenic zgodnie ze sposobami opisanymi poprzednio i wytwarzac sul¬ fotlenki penicylin. Dezacetoksycefalosporyny wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku z odpowied¬ nich sulfotlenków penicylin po usunieciu rodników blokujacych grupe karboksylowa i/lub inne obecne grupy, stosuje sie jako srodki (terapeutyczne prze¬ ciwko Gram-dodatnim i Gram-ujemnym drobno¬ ustrojom. Kwas 7-amiinodezacetoksycefalosporyny (7ADCA) wytwarzany z sulfotlenku 6-APA spo¬ sobem wedlug wynalazku stosuje sie jako produkt posredni do wytwarzania innych dezacetoksycefa- losporyn.Ponadto pewne dezacetoksycefalosporyny rozkla¬ da sie i wytwarza sie 7-ADCA. Otrzymany w ten sposób 7-ADCA acyluje sie na przyklad przy uzy¬ ciu chlorku 2-tiofenacylowego i uzyskuje kwas 7/2- -tienylo/acetamido-3-metylo- A3 -cefemokarboksylo- wy-4, który jest znanym antybiotykiem.Typowe transformacje sulfotleników penicylin w dezacetoksycefalosporyny, prowadzone sposobem wedlug wynalazku podano ponizej. Z estru p-nitro- benzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacefta- mido-S^-dwumetylopenonokarboksylowego-S otrzy¬ muje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksy- e5 acetamido-3-metylo-A3-cefemokariboksylowego-4. Z estru t-butyiowego sulfotlenku-1 kwasu 6-^-tieny* lo/ace4amido-2,2^wumetylopenam'ókartbotesylowe!go- -3 otrzymuje sie ester t-butylowy kwasu 7-/2-tie- nylo/acetamado^-metylo-A^cefemokaTboksylowego- -4. Z estru 2,2,2-ftrójchloroetyloweigo sulfotlenku-1 kwasu 6-a-aminofenyloacetamido-2^,-dwumetyao- penamokarboksylowego-3 otrzymuje sie ester 2,2,2- -trógchloroetylowy kwasu 7-a-aminofenyloaceitami- do-3-meitylo-A3^efe(mokarb0ksylowegO-4. Z estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-/2'-2'- -dwumetylo^5-keto-4nfenylimidazolidynylo/2,2-dwu- metylopenamokaTiboksylowego-3 otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-/2,,2/-dwumetylo-5/-ke- to-4/-fenylimidazolidynylo-l7-3-metyIo- A3 -cefemo- karboksylowego-4. Z estru benzhydrylowego sulfo¬ tlenku-1 kwasu 6/aHformyloksy/fenyloacetaimido-2^- -dwumetylopenomokarboksylowego-3 otrzymuje sie esiter benzhydrylowy kwasu 7-/«Hformyloksy/feny- loacetamido-3-metylo-A3-cefemokarboksylowego-4. Z estru benzylowego sulfotlenku-l kwasu 6-/3-syd- none / acetamido-2,2-dwumetylopenamokaTboksylo^ wego-3 otrzymuje sie ester benzylowy kwasu 7-/3- sydnono/acetam;ido-3-metylo- A3 -cefemokariboksylo- wego-4. Z estru 2-jodometyilowego sulfotlenku-1 kwasu 6-/2-/lH-tetrazolilo/acetamido-2,2-dwumety- lopenamokairboksylowego-3 otrzymuje sie ester 2- jedometylowy kwasu 7-/2-/lH-tetrazolilo/acetarni- do-3-imetylo-A3-cefemokarboksylowego-4. Z estru trójfenylometylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-suk- cynimido- 2,2 -dwumetylopenaimokarboksylowegb-3 otrzymuje sie ester trójfenylometylowy kwasu 7- sukcynimiido-3-meitylo- A3 -cefemokarbotosylowego-4.Z sulfotlenku kwasu 6-amino-2^^dwumetylopena- mokarboksylowego-3 otrzymuje sie kwas 7-amino- -3-metylo-A3-cefemokanboksylowy-4. Z estru trój- metylosililowego sulfotlenku-1 kwasu 6Htiofenotosy- acetamido-2^-dwumetylopenamokarbokisylowegoi -3 otrzymuje sie kwas 7-tiofenoksyacetaimido-3-mety- ilo-A3-cefemokarboksylowego-4. Z estru metylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-/2Hfurylo/-acetaimido-2,2- -dwumetylopenamokarboksylowego-3 otrzymuje sie ester metylowy kwasu 7-/2-furylo/acetamido-3nme- tylo-A3-cefemoka[rboksylowego-4. Z estru p-nitro¬ benzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-/N-trójimetylo- sililo/amino- 2,2 - dwumetylopenamokarboksylowe- go-3 otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-amino-3-metylo-A3-cefemokarboksylowego-4.Z estru benzyhydrolowego sulfotlenku-1 kwasu 6 ^fenyloacetamido-2,2-dwumetyiopenamokarboksy- lowego-3 otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-fenyloacetam^ido-3-metylo-A3-cefemokarboksy- lowego-4. Z estru benzylowego sulfotlenku-1 kwa¬ su 6-/2-nitrofenylo/sulfonamido-2,2-dwumetylopen- amokarboksylowego-3 otrzymuje sie ester benzylo¬ wy kwasu 7-/2-nitrofeinylo/sulfonamido/-3-metylo- -A3-cefemokarboksylowego-4. Z estru p-nitroben¬ zylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-/2-nitro-4-meto- ksyfenylo/sulfenomido-i2^-dwumetylopenamokarbo- ksylowego-3 otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-/2-nitro-4-metoksyfenylo/sulfena,mido-3- metylo-A3-cefemokarboksylowego-4.Ponizsze przyklady ilusitruja wynalazek.Przyklad I. W kolbie trójszyjnej umieszcza sie 752 mg /2 milimole/ estru metylowego sulfo- 40 45 50 5593751 11 12 tlenku-1 kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylopenamo- karboksylowego-3 w 10 ml benzenu, a nastepnie dodaje sie 0,26 ml 12 milimole/ trójimetylochloro- silarnu i 0,21.ani /l milimol/ szesciometylodwusila- zanu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrze- 5 nia przez noc, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac bardzo lep¬ ki syrop- o jasnej barwie. Widmo IR potwierdza obecnosc pierscienia |3-lafktamowego. Widmo ma- 10 *ówe charakteryzuje sie nastepujacymi wartoscia¬ mi in/e: 448, 433, 389, 327, 359, 290, 293, 262, 239, 204,187, 172,.160, 152, 130, 120, 113, 104, 89, 73. Wid¬ mo NMR potwierdza strukture otrzymanego estru trojnietyilosililowego. ^ "Otrzymany sposobem opisanym wyzej ester trój- nietylosilitowy traktuje sie jednym równowazni¬ kiem kwasu metanosulfonowego rozpuszczonego w mieszaninie benzenu i dwunietyloacetamidu w sto¬ sunku objetosciowym 1:1. Mieszanine pozostawia 20 sie w temperaturze pokojowej na noc, a nastepnie oddestylbwujje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i w temperaturze okolo 55°C. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci benzenu i umieszcza sie w kolumnie o wymiarach 1,5 X 25 X 21 tm, wypelnianej zelem krzemionkowym. Na¬ niesiona próbke eluuje sie z kolumny stosujac 100 HaL porcje roztworu o nastepujacym skladzie: 5Vt octan etylu w benzenie, 10% octan etylu w benzenie, 15% octan etylu w benzenie, zbiera- sie 30 frakcje 6 objetosci 20 ml. Z frakcji o numerach 7; 8, 9 i 10 otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 50% ester metylowy kwasu 7-ftalimido-3Hmetylo-A3-ce- femokarbofcsylowego-4. Analiza: NMR/CDC13/ //2,34 /s, 3n/, 3,30 /s, J = 16 i 47, 2H/, 3,85 /S, ?H/, 35 ,12 /d, J = 4£, lHj/, 5,4J2 7d, J ^ 4A 1H/ i 7,82 /m 4H/. Waikno w podczerwieni /CHCL*/ 3020, 2970, 1800/ 1785^ 1725, 1390, 1220, 1110 i 907 cm-1.Przyklad II. Mieszanine 752 mg 12 milimole/ estru metylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-ftalimido- *° -2,Z^dwumetylopenamokarboksylowego-3 303 mg /3 milimole/ N-tr6jmetylosililoacetamidu i 10 ml ben¬ zenu ogrzewa sie do wrzenia w temperaturze 78°C w czasie okolo 16 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i oddesty- 45 lowuje rozpuszczalnik, pod zmniejszonym cisnie¬ niem, do chwili uzyskania szklistej stalej pozosta¬ losci. Widmo NMR potwierdza obecnosc estru trój- metylosiiilowsgo w produkcie reakcji. Szklista po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 10 ml benzenu i dodaje M sie roztwór 20 mg /0,2 milimole/ kwasu metanosul¬ fonowego w 2 ml mieszaniny benzenu i dwumety- loacetamidu w stosunku 60 :40. Otrzymana miesza¬ nine miesza sie w temperaiturze pokojowej w cia¬ gu 16 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa 55 mieszaniny reakcyjnej wykazuje obecnosc estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylo-A3-cefe- mokarboksylowego-4 w ilosci- wiekszej niz 70%.Przyklad III. Do 40% roztworu acetonitrylu w toluenie dodaje sie 1,25 g /2,5 milimoli/ estru 60 p-niftr©benzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-feno- ksyacetamido-2,2-dwuimetylQpenamokartK)ksylowe- go-3, 1,0 g/7,5 milimoli/N-trójmetylosililoacetamidu i 0^19 ml /1,5 milimoli/ trójmetylochlorosilanu.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia /87°C/ i utrzy- « muje we wrzeniu w ciagu okolo 20 godzin, a na¬ stepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i po dodaniu 0,17 ml kwasu metanosulfonowego mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu okplo 16 godzin. Niewielka ilosc osadu, powstalego w mieszaninie, odsacza sie a przesacz bada chroma¬ tograficznie. Chromatografia cienkowarstwowa /TDC/ wykazala obecnosc w przesaczu duzych ilosci estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetemido-3-metylo-A3-cefeni)Okariboksylowego-4.Przyklad IV. Do roztworu 25 ml benzenu w 18 ml dwumetyloacetamidu dodaje sie 2,5 g /5 mi-, limoli/ estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumety11openamo- karboksylowego-3, 2 g /okolo 15 milimoli/ N-trój¬ metylosililoacetamidu i 0,19 ml /1,5 milimoli/ trój¬ metylochlorosilanu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia /91°C/ w ciagu okolo godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury po¬ kojowej i dodaje 0,11 go. Otrzymany w ten sposób roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 go¬ dzin, oddestylowuje nastepnie rozpuszczalnik ipod zmniejszonym .cisnieniem, a otrzymana pozostalosc Tozpuszcza w okolo 20 ml ben¬ zenu. Niewielkie ilosci nierozpuszczoneij sub¬ stancji krystalicznej odsacza sie, a przesacz nakla¬ da na kolumne chromatograficzna wypelniona ze¬ lem krzemionkowym. Nalozona substancje eluuje sie z kolumny kolejno: 200 ml 5% roztworu octa¬ nu etylu w benzenie, 10OO ml 10% octanu etylu w" benzenie i 400 ml 15% octanu etylu w benzenie, otrzymujac ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-feno- ksy acetamido-3-metylo-A3-cefemokar,boksylowe- go-4.Przyklad V. W kolbie trójszyjnej na 250 ml umieszcza sie 25 ml dwumetyloacetamidu, 62,5 ml suchego toluenu, 1,84 g /14 milimoli/ N-trójmety¬ losililoacetamidu i 0,091 ml /1,4 milimoli/ kwasu metanosulfonowego, a nastepnie dodaje 5,0 g /10 milimoli/ estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamo- kanboksylowego-3. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia /115°C/ w ciagu okolo 1,5 godzin, z powstalego roztworu o barwie ciemnoczerwonej oddestylowuije rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac okolo 10 g pozostalosci, która po schlodzeniu zaszczepia sie niewielka iloscia estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3^metylo-A3 - cefemokariboksy- lowego-4, w celu calkowitej krystalizacji produktu, dodaje sie powoli 50 ml etanolu, a otrzymane kry¬ sztaly odsacza, przemywa etanolem, suszy (pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2j6 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- metylo-A3-cefemokarboksylowego-4.Przyklad VI. Mieszanine 25 ml dwumetylo¬ acetamidu, 62 ml suchego toluenu, 1,31 g /10 mili¬ moli/ N-trójmetylosililoacetamidu i 5,0 g /10 mili¬ moli/ estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1. kwa¬ su 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamokar- boksylowego-3, ogrzewa sie w temperaturze 118°C w ciagu okolo 0,5 godzin, a otrzymany roztwór o barwie jasnobrazowej chlodzi do temperatury Okolo 80°C i po dodaniu 0,065 ml /l milimoli/ kwa-93751 13 14 su irhetanosulfonowego, utrzymuje we wrzeniu /118PC/ w ciagu 1 godziny. Z powstalego roztworu o barwie brazowej oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10 g pozostalosci, która krystalizuje po ochlodzeniu i za- 5 szczepieniu. Po powolnym dodaniu 50 ml etanolu, osad odsacza sie, przemywa etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie 2,0 g estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylo-A3-cefemokaribo- 10 ksylowego-4.Przyklad VII. Do mieszaniny 50 ml benze¬ nu 37,5 ml dwumetyloacetamidu dodaje sie 5,0 g /10 milimoli/ estru p-nitrobenzylowego sulfotlen¬ ku-1 kwasu 6^fenoksyacetamido-2,2-dwumetylo- 15 penamokarboksylowego-3, 1,26 ml /10 milimoli/ trójmetylochlorosilanu i 1.05 /5 milimoli/ szeseio- metylodwusilazanu. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia /95°C/ w ciagu 14,5 godzin, a nastepnie mieszanine o barwie ciemnoczerwonej 20 chlodzi sie do temperatury pokojowej i po dodaniu 0,058 ml /0,9 milimoli/ kwasu metanosulfonowego, miesza sie w' ciagu 15 minut w temperaturze 30°C, a nastepnie w ciagu IGO minut w temperaturze 55°C, po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pod 25 zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie 10 ml etanolu. Krystalizacja rozpoczyna sie po uplywie 1 godziny, wtedy dodaje sie 30 ml etano¬ lu i mieszanine utrzymuje sie w niskiej tempera¬ turze w ciagu 3 dni. Osad odsacza sie, rozpuszcza 30 w 5 md dioksanu i dodaje 15 ml etanolu, wytwo¬ rzone krysztaly odsacza sie, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje sie 550 mg estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo-A3-ce- femokarfboksylowego-4. 35 Przyklad VIII. Mieszanine 5,0 g /10 milimo¬ li/ estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido - 2,2 - dwumetylopenamokaribo- ksylowego-3 w 60 ml dioksanu ogrzewa sie do temperatury 40°C i dodaje 1,26 ml 710 milimoli/ 40 trójmetylochlorosilanu i 1,05 ml /5 milimoli/ szes- ciometylodwusilazanu, a nastepnie wolno ogrze¬ wa do temperatury lO0°C i pozostawia w tej tem¬ peraturze w ciagu 5 godzin. Barwa roztworu z jas- nozóltej staje sie jasnobrazowa. Po ocholdzeniu do 45 temperatury 40°C dodaje sie 0,04 ml eteratu trój- fluorku boru. Roztwór o barwie jasnoczerwonej miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu oko¬ lo 16 godzin, a nastepnie odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, w wyparce ob- 50 rotowej. Pozostalosc krystalizuje sie z 20 ml mie¬ szaniny dioksanu i etanolu w stosunku 1:3, z do¬ datkiem 1 ml dwumetyloacetamidu, otrzymujac ester p-nitrofoenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido- -3-metylo-A3-cefemokarboksylowego-4. 55 Przyklad IX. Mieszanine o skladzie: 25 ml benzenu, 19 mi dwumetyloacetamidu, 2,45 g /5 mi¬ limoli/ estru 2,2,2Htrójchloroetylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamo- karboksylowego-3, 1,7 g /okolo 10 milimoli/ N-trój- 60 metylosililoacetamidu i 0,035 ml /0,5 milimoli/ kwa- ' su metanosulfonowego, ogrzewa sie w temperatu¬ rze 95—96°C w ciagu 15,5 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna ekstrahuje sie trzy razy woda, a faze ben¬ zenowa suszy siarczanem magnezu. Analiza NMR & i TLC potwierdza obecnosc w fazie bekraenowej, estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-tfenoksy¬ acetamido - 3 - metylo-A3-cefemokarbofcsylowego ¦». 4* NMR/CDCL3/ Ihl 2,20 /s, 3H/, 3,20 i 3,57 /2d, 2H/, 4,55 /s, 2H/, 4,85 /d, 2H/, 5,03 /d, J = 4,5, 1H/, 5,83 /d, J = 4,5 i 8,0, 1H/, 6,80 = 7,40 /m, 5H/, 7,94 AJ, J = 8,0, 1H/.Przyklad X. Do mieszaniny 1,41 g /3 milir mole/ estru p-nitrobenzylowego suliotdenku-1 su 6-fenyloacetamido-2,2-dwumetylopenamokattx)^ ksylowego-3 w 30 ml dioksanu dodaje sie 17 nil suchego benzenu, 730 mg /4,5 milimoli/ N^trójmer tylosililoacetamidu i 0,06 ml trójmetylochlorosjia* nu, ogrzewa w temperaturze 84°C w ciajgu 1& go-: dzin. Mieszanine reakcyjna o barwie jasnozoltej ochladza sie do temperatury okolo. 50°C, dodaje 0,002 ml kwasu metanosulfonowego. Miesza sie ;w temperaturze 50°C w ciagu dwóch godzin, a na* stepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Produkt o konsystencji gumy, nie krystalizujacy z etanolu, zawiera ester p-niteo- benzylowy kwasu 7-fenyloacetam1do-3-metylo-'A3- -cefemokarboksylowego-4, co stwierdzono za poT moca chromatografii cienkowarstwowej /TLC/.Przyklad XI. Mieszanine 700 mg /3 milimb- le/ sulfotlenku-1 kwasu 6-aminopenicylanowego w ml dioksanu ogrzewa sie do temperatury okolo 60°C, a nastepnie dodaje krople kwasu trógfiuoro- octowego i 1,3 g /okolo 10 milimoli/ N-trójrhetylosi- liloacetamidu. Kwas trójfluorooctowy dodaje sie w celu zobojetnienia trójetyloaminy zanieczyszczajacej N-trójmetylosililoacetamid. W ten sposób otrzyma¬ na mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu okolo 3 godzin, a nastepnie z klarownej mieszani¬ ny o barwie brazowoczerwonej oddestylowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, uzysku¬ jac produkt w postaci gumy o barwie czerwonej, który rozpuszcza sie w 20 ml suchego benzenu, do¬ daje 0,02 ml kwasu metanosulfonowego i miesza w temperaturze 50°C w ciagu 2,5 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna ochladza sie do temperatury poko¬ jowej, skrapla sie 10 ml metanolu, 5 ml wody i zawiesine utworzonego osadu miesza 20 minut.Osad odsacza sie, a przesacz zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc zawie¬ sza sie w wodzie, a pH roztworu doprowadza do wartosci 8,0, za pomoca wodnego roztworu'kwasne¬ go weglanu sodu. Po rozpuszczeniu osadu, pH roz¬ tworu doprowadza sie do wartosci 3,5 za pomoca kwasu. Z roztworu wypada osad, który odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 40 mg kwasu 7-amino-3-metylo-A3-cefer mokarboksylowego-4, co stwierdzono na podstawie chromatografii TLC, IR i UV. Widmo w podczer¬ wieni /tabletka/ 2960, 2870, 1800, 1620, 1530, 1350, 795 i 786 cm-1, w nadfiolecie /pH 6,8 bufor/ 202 m /= 72,200/ 245 m /= 62,500/.Przyklad XII. Mieszanine 100 ml toluenu z 3,82 g sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwu)metylopfinamokaribaksylowego-3, 4 g N- trójmetylosililoacetamidu i 0,07 ml kwasu metano¬ sulfonowego, ogrzewa sie do wrzenia w temperatu¬ rze 111°C wr ciagu 16 godzin, a nastepnie do miesza¬ niny - reakcyjnej o barwie ciemnobrazowej dodaje17 93751 18 pla sie, uprzednio przygotowane, 100 ml roztworu N-trójmetylosililoacetamidu w ciagu okolo 90 mi¬ nut, a nastepnie mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 105 minut. Po uplywie tego cza¬ su mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatu¬ ry pokojowej w kapieli lodowej, dodaje sie 1-00 ml metanolu, miesza sie okolo 15 minut i oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C.Do otrzymanej, oleistej pozostalosci dodaje sie g octanu litu w 100 ml metanolu i miesza oko¬ lo 1 godziny w temperaturze pokojowej. Wytwo¬ rzony, krystaliczny produkt odsacza sie, suszy na powietrzu, a nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze pokojowej, otrzymujac 13,6 g /okolo 74% wydajnosci/ surowego produktu.Produkt ten zawiesza sie w 25 ml acetonu, od¬ sacza, przemywa eterem i otrzymuje sie 12,1 g soli litowej kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo- -A3-cefemokarboksylowego-4, co stanowi 65,5% wy¬ dajnosci. PL
Claims (12)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dezacetoksycefalospory- ny, ewentualnie w postaci soli litowej, na drodze transformacji sulfoitilenku penicyliny, znamienny tym, ze sulfotlenek penicyliny o wzorze 1, w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkanoilowy o 1—8 atomach we¬ gla, azydoacetylowy, cyjanoacetylawy, chlorowco- acetylowy, rodnik o wzorze Ar-GH2-CO-, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy lufo fenylowy podstawiony 1—3 pod¬ stawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bro¬ mu, jodu, grupa nitrowa, wodorotlenowa, cyjano¬ wa, rodnikiem trójfluorometylowym, acyloksylo- wym o 1—3 atomach wegla alkilowym o 1—3 atomach wegla lub alkoksylowym o 1—3 atomach wegla, albo R4 oznacza rodnik o wzorze Ar'-Y- -CH2-CO-, w którym Ar' oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy lub fenylowy .podstawiony wymienio¬ nymi podstawnikami, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, albo tez R4 oznacza rodnik o wzorze Ar- -CHB-CO-, w którym Ar ma wyzej podane znacze¬ nie, B oznacza rodnik acyloksylowy o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe wodorotlenowa, karboksylowa, zestryfikowana grupe karboksylowa, grupe cyja- nowa, aminowa, grupe o wzorze -N3 lub grupe o wzorze -NHR, w 'którym R oznacza rodnik ben- zyloksykarbonyloiwy, alkoksykarfoonylowy o 1—4 atomach wegla, cykloalkoksykarfoonylowy, trójfe- nylometylowy, rodnik o wzorze -C/CH3/=CH- -COOCH3, albo rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylowy, lub R4 oznacza rodnik 3-sydnono/alkanoi- lowy o 2—3 atomach wegla w czesci alkanoilowej, rodnik o wzorze 3, w którym R' oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metoksylowy, albo rodnik 2-/1H- -tetrazolilo-1/acetylowy, lub R3 i R4 lacznie z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone, tworza rod¬ nik ftalimidowy, cykliczny rodnik imidowy utwo¬ rzony z kwasu dwukarfooksylowego o 3^12 ato¬ mach wegla, 2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenyloimida- zolidynylowy-1, R^ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, 2,2,2-trójchlorow- coetylowy, 2-jodoetylowy, benzylowy,. nitrobenzy- lowy, czterowodoropirynylowy, 9-fluoronylowy, bursztynimidometylowy, ftalimidometylowy, meto- 5 ksybenzylowy, dwumetoksybenzylowy, cyjanomety- lowy, nitrofenylowy, dwunitrofenylowy, 2,4,6-trój- nitrofenylowy, bis-/-p-metoksyfenylo/ metylowy, trójfenylometylowy, benzhydrylowy, benzyloksy- metylowy, alkanoiloksymetyflowy o 2—6 atomach 10 wegla w czesci alkanoilowej, alkanoilowy o 2—4 atomach wegla, fenacylowy lub rodnik o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników Ri oznaczaja niezaleznie rodnik alkilowy o 1-^i atomach wegla lub fenylowy,-ogrzewa sie w obojejtnym, praktycz- 15 nie bezwodnym rozpuszczalniku, w temperatu¬ rze 75—150°C, w obecnosci czynnika sililujaceigo o wzorze 4, w którym kazdy z .podstawników Ri oznacza niezaleznie rodnik alkilowy b 1—4 ato¬ mach wegla lub fenylowy, R'" oznacza atom wo- 20 doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub fenylowy, a X oznacza rodnik o wzorze -NR^J, w którym J oznacza atom wodoru lufo rodnik o wzorze -Si/R^, lub X oznacza rodnik o wzorze -CW3 w którym kazdy z podstawników W ozna- 25 cza niezaleznie atom wodoru, rodnik trójfluorame- tylowy, lub alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo o wzorze 5, w którym Ri i W maja wyzej podane znaczenie, albo o wzorze Z-Si/Ri/3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlo- 30 rowca, rodnik alkenyloksylowy o 2—3 atomach wegla, rodnik o wzorze Alk-S03-, w którym Alk oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodniki o wzorach -0-Si/Ri/3, -S-Sa/Ri/3 lub -NRcR6, w których R5 oznacza atom wodoru lufo rodnik 35 alkiloiwy o 1—3 atomach wegla, R6 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik o wzorze -Si/Ri/3, lub tez R5 i R6 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien heterocykliczny o 5—6 atomach z których nie wie- 40 cej niz trzy, oprócz wymienionego atomu azotu, oznaczaja niezaleznie atom azotu, siarki lub tlenu i jednoczesnie lub nastepnie traktuje mieszanine reakcyjna srodkiem zakwaszajacym oraz ewentual¬ nie, dezacetoksyfalosporyne w postaci wolnego 45 kwasu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem litu.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik sililujacy stosuje sie N,0-dwu/trój- metylosililo/acetamid, N,OHdiwu/trójmetylosililo/trój- fluoroacetamid, N-trójmetylosililoacetamid, Nnme- 50 tylo-N-trójmetylosililoactamid, N-trójmetylosililo- 3. -N,N'-dwufenylomocznik, propenoksytrójmetylosi- lan, ester trójmetylosililowy kwasu metanosulfono- wego, trójmetylochlorosilan, dwumetylochlorosilan, szesciometylodwuisilazan, N-trójmetylosililo-IIlTz. 55 butyloamine, N-trójmetylosililodwuetyloamine, N- -trójmetylosililoiimidazol, szesciometylodwusiiloksan, szesciometylodwusilitian lub mieszanine wyzej wy¬ mienionych zwiazków. 60
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek zakwaszajacy stosuje sie kwas sul¬ fonowy.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie kwas weglowodorosulfonowy o 1—12 as atomach wegla.93751 19 20 10 15
- 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie kwas metanosulfonowy.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek litu stosuje sie octan litu.
- 7. Sposób wytwarzania dezacetoksycefalospory- ny, ewentualnie w postaci soli litowej, na drodze transformacji sulfotlenku penicyliny, znamienny tym, ze sulfotlenek penicyliny o wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza, atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, 2,2,2-trójchlorowcoetylowa, 2-jodoetylowa, benzylowa, nitrobenzylowa, cztero- wodoropiiranylowa, 9-fluorenylowa, sukcynimido- metylowa, ftalimidometylowa, metoksybenzylowa, dwumetoksybenzylowa, cyjanometyiowa, nitrofe- nylowa, dwunitrofenylowa, 2,4,6-trójnitrofenylowa, bis-/p-metoksyfenylo/metylowa, trójfenylometylo- wa, benzhydrylowa, benzyloksynnetylowa, alkanoi- loksymetylowa o 2—6 atomach wegla w czesci al- kanonowej, alkanoilowa i 2—4 atomach wegla, fe- nacylowa lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy 20 Ri niezaleznie oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub fenylowa, a R3 i R4 razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe 2,2-dwuimetylo-3-nitrozo-6Jketo-4-fenylimi- dozolidynylowa-l, ogrzewa sie w obojetnym prak- 25 tycznie bezwodnym rozpuszczalniku, w tempera¬ turze 75—150°C, w obecnosci czynnika sililujacego o wzorze 4, w którym kazdy z podstawników Ri oznacza niezaleznie rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub fenylowy, R'" oznacza atom wo- 30 doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub fenylowy, a X oznacza rodnik o wzorze -NR'"J, w którym *J oznacza atom wodoru lub rodnik o wzorze -SÓ/R1/3, lub X oznacza rodnik o wzorze -CW3, w którym kazdy z podstawników W oznacza 35 niezaleznie atom wodoru, rodnik trójtfluorometylo- wy lub alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo o wzo¬ rze 5, w którym Ri i W maja wyzej podane znacze¬ nie albo o wzorze Z/Si/Ri/3, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca, 40 rodnik alkenyloksylowy o 2-3 atomach wegla, rodnik o wzorze Alk-S03-, w którym Alk oznacza rodnik al¬ kilowy o 1-3 atomach wegla, rodniki o wzorach -O-Si/ /R1/3, -S-S1/R1/3 lub^NRg|Re, w których R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, R« oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik o wzorze -S1/R1/3 lub tez R« i R6 lacznie z atomem azotu, do którego sa przyla¬ czone, tworza pierscien heterocykliczny o 5—6 ato¬ mach, z których najwyzej 3, oprócz wymienionego atomu azotu, oznaczaja takze inny atom azotu, siarki lub tlenu i jednoczesnie lub nastepnie trak¬ tuje mieszanine reakcyjna srodkiem zakwasza¬ jacym oraz ewentualnie dezacetoksycefalosporyne w postaci wolnego kwasu, podaje sie reakcji ze zwiazkiem litu.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako czynnik sililujacy stosuje sie N,0-bis/trójme- tylosililo/acetamid, N,0-bis/trójmetylosililo/trójfluo- roacetamid, N-trójmetylosililoacetamid, N-metylo- -N-trójmetylosililoacetamid, N-trójmetylosililo-N,N- -dwufenylomocznik, propenoksytrójmetylosilan, ester trójmetylosililowy kwasu metanosulfonowego, trójmetylochlorosilan, dwumetylochlorosilan, szes- ciometylodwusilazan, N-trójmetylosililo-IIIrz.buty- loamine, N-trójmetylosililodwuetyloamine, N-trój- metylosililoimidazol, szesciometylodwusiloksan, szes- ciometylodwusilitian lub mieszanine wyzej wymie¬ nionych zwiazków.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek zakwaszajacy stosuje sie kwas sulfo¬ nowy.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako srodek zakwaszajacy stosuje sie kwas weglo- wodorosulfonowy o 1—12 atomach wegla.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako srodek zakwaszajacy stosuje sie kwas meta- nosulfonowy.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako zwiazek litu stosuje sie octan litu.93751 R, R, :N er O i S R N Wzór 1 NO s- Wzór 3 COOR; RrSi Wzór 2 ? X X-C-N^ Si(Ri)3 Wzór 4 O-Si R13 i W3C-C=N-Si(R,)3 Wzór 5 H,N 0 i y-N- 0' '' COOH PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/349,876 US3944545A (en) | 1972-05-10 | 1973-04-12 | Process for preparing desacetoxycephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL93751B1 true PL93751B1 (pl) | 1977-06-30 |
Family
ID=23374344
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18779173A PL94083B1 (pl) | 1973-04-12 | 1973-05-29 | |
| PL16291973A PL93751B1 (pl) | 1973-04-12 | 1973-05-29 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18779173A PL94083B1 (pl) | 1973-04-12 | 1973-05-29 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (2) | PL94083B1 (pl) |
| RO (2) | RO62888A (pl) |
| SU (1) | SU578891A3 (pl) |
-
1973
- 1973-05-21 RO RO7485473A patent/RO62888A/ro unknown
- 1973-05-21 RO RO7384475A patent/RO68143A/ro unknown
- 1973-05-29 PL PL18779173A patent/PL94083B1/pl unknown
- 1973-05-29 PL PL16291973A patent/PL93751B1/pl unknown
-
1975
- 1975-10-09 SU SU7502178999A patent/SU578891A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO62888A (fr) | 1978-02-15 |
| PL94083B1 (pl) | 1977-07-30 |
| RO68143A (ro) | 1981-08-30 |
| SU578891A3 (ru) | 1977-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK157027B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf | |
| DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
| JP2004520293A (ja) | セファロスポリン調製に有用なカップリング方法と中間体 | |
| Gordon et al. | Sulfenyl transfer rearrangement of sulfenimines (thiooximes). A novel synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins and 6. alpha.-methoxypenicillins | |
| US4683303A (en) | Reduction process for the preparation of 4-unsubstituted azetidin-2-ones | |
| US5162524A (en) | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives | |
| IE46611B1 (en) | Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
| US5162521A (en) | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives | |
| US5359058A (en) | Cephem derivatives | |
| CS197217B2 (en) | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same | |
| PL93751B1 (pl) | ||
| AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| IE49656B1 (en) | Method for the production of 2-substituted penems and penams | |
| US4051132A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| JPH03220195A (ja) | ３―フルオロスルホニルオキシセフ―３―エム置換法 | |
| JPS6284057A (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| US4167630A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products | |
| US5266691A (en) | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives | |
| US4159267A (en) | Novel silyl ester azetidine-2-sulfenate intermediates and process for preparing desacetoxycephalosporins | |
| AU618624B2 (en) | Process for 1-carba(dethia)cephalosporins | |
| CA1059990A (en) | 7 .alpha.-ALKOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| SE445738B (sv) | Forfarande for framstellning av en 3-karbamoyloximetylcefalosporinforening |