SU422157A3 - Способ получения производных 4(зн)-хиназолинона - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области получени  пролзводны.х 4(ЗИ)-.хиназолинона, которые обладают улучн.1енны.ми лекаретвенны.ми евойства .мн и .могут найти нримененне в фармацевтической нро.мышленности. Предложен основанный на известной реакции енособ нолучени  нроизводны.ч 4(ЗН)-.хина зол и но на обшей формулы ,,чЛ CH -CH-CH -R ( -г, (ГN №)л-| 11 I ЧА где R - св занный через атом азота остаток вторичного амииа алифатичеекого, циклоалифатического или аралифатического р да с 2--10 атомами углерода или остаток 5-, 6- нлн 7-Членного гстероцзпчличеекого азотсодержг:щего основани , которое может содержать в соответствующе.м случае дополнительны атом азота, атом кнслорода или атом серы; RI - водород, алкил е 1-4 ато.мамп углерода , бензиловый или феииловый остато :, причем оба последнн.х могут в еоответствую цем случае быть замещены -низшими алюиламн , низшими алкокснлами или галоидом нли же нирнднловый остаток; R2 - водород, нитро-, амино-, трифторме 1льна  группы, низший алкохс гл с 1-4 атоами углерода; Кз - алкокснл с 1-4 атома.ми углерода; т - числа 1,2 нли 3. а // - 1-4. Способ заключаетс  в том, что 2-ацилампобенза .мнд обшей формулы NH-CH -CH-CHo-K NH-CO-P.; где R, RI, Ro, RS. т и п имеют вышеуказанное значение, ;цнкл зуют в присутствии водоотни .маюших средств с последующим выделением целезы.х соединений )звестны.ми приемами в свободном виде нли в виде соле). В качестве зодоотн П1ающи.х средств нр;:гадны , 3 частиости, .хлорокнсь фосфсра, н тнхлор1 стын фосфор, хлористый тион;1Л, иолнфосфорна  кислота и т. |И. Кроме того, можно использовать ангидр.иды или хлорангидриды кислот. При иснользоваи) ангидридов ;LTH .хлораигидрндов, полученны.х из кислот обИ1ей фО:рмулы RI-СООИ, где Ri имеет вышеуказанное значение, анилиро.ванне ортоаминогруппы и последующую циклизацию соединений формулы И можно осуществить г, одну стадию.

Исходные соедине.нп  формулы II получают известными способами.

Пример: 2 - Нитро - 3,4,5 - трнметоксп - К (-Д 13тилампно-р-ок€Ипропил)-бензам: д.

82,6 г (0,3 моль) 2-на1тро-3,4,5-тр1ПД етокспбензоплхлорпда раствор ют в 200 мл безводного бензола п при размещиванпп по капл м добавл ют в раствор 43,8 г {0,3 моль) y-iuiэтиламино - J5 - оксипропилампна и 30,3 г (0,3 моль) трпэтиламина в 500 мл беззодного бензола. Затем 3 час размешивают с обратным холодильником и по охлаждении концентрируют фильтрат в вакууме. Дл  дальнеГииел очистки сырой продукт раствор ют в разбар,ленной сол ной кислоте и после фильтрации ДОВОДЯ - водным раствором поташа ло щелочной реакции. Выдел ющеес  в виде масла осисвание -раствор ют в этилацетате ц несколько раз лромывают водой. После высущнвани  над иоташем концентрируют в вакууме н получают 2-иитpo-3,4,5-тpимeтoкcн-N-(Y-диэтиламнно-|:5-оксипропил )-бензаыид в виде желтоватого масла. Выход 91 г (79%).

2-Ннтро - 3,4,6 - тр1 Л етокси-Н- у-Д1 Этпламино- .р- (3,4,5-Т|рнметоксибензоксн) - пропил -бенза .мид.

38,5 2 (0,1 моль) 2-нитро-3,4,5-триметоксн-К (Y - диэ.тилами.но-р-окси пролил) - бензамида п 15,15 г (0,15 моль) триэтиламина раствор ют в безводном бензоле (200 мл), после чего при размешивании добавл ют раствор 34,5 г (0,15 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлсрида з 150 мл. бензола. Затем реакционную смесь разогревают до кипени  н 6 час размешивают прн киненни с об1ратным холодильником. После охлаждени  реакционную смесь смешнвают с 300 мл воды, бензольный слой отдел ют. Далее бензольный слой встр хивают с -разбавленной сол ной КНСЛОТОЙ-. Водный сол нокислый раствор довод т водным раствором поташа до щелочной реакции, а выдел ющеес  в виде масла основание раствор ют з этилацетате . Полученный таким образом pacTiBOp этилацетата промывают водой и после высушивани  над Боташем концентрируют в вакууме. Дл  дальнейшей очи-стки сырой продукт перекристаллизовывают из спирта. Получают 2-нитро - 3,4,5-триметокси-К- у-диэтила.1ино-р (3,4,5-триметокснбензокси)-пропил - бензамид в виде бледножелтых кристаллов; т. ил. 107°С. Выход 46 г (79,5%).

2-Амино - 3,4,5-триметоксп - М- у-диэтиламнно-|3- (3,4,5-триметокснбензокси)-пролил - бейзам ид.

58 г (0,1 моль 2-нитро-3,4,5-триметокси-К у-диэтила .миио- 3-(3,4,5-триметоксибеизокси) .ироиил -бензамида раствор ют в 250 мл метанола н по дабавлении никел  Рене  гидрируют лри 30-40° (при 70 атм, давлени  водорода . Затем отсасывают от катализатора и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Масл нистый остаток раствор ют в этилацетате и осаждают путем добавленн  эфирной сол ной кислоты дигидрохлорид 2-aMiiiHO3 ,4,5-триметокси - Ы- у-диэтиламиио - р - (3,4,5триметоксибензокси )-проннл -бензамида в виде бесцветных игл; т. разл. 75°С. Выход 49 г (78,7%).

2-Метил-3- у-ДИЭтиламиио-р-(3,4,5-тримето ксибензокси )-иропил-6,7,8-триметокси - 4(ЗН)хиназолииои .

54,9 г (0,Ьно./гь) 2-амино-3,4,5-триметоксн-М -днэтиламн .но-р- (3,4,5-триметокси|бензокси) |ПрО|Г1Ил -бензамида раствор ют ,в 250 мл ацетангидрида , после чего 16 час размешивают с обратным холодильником. По охлаждении реакционный раствор концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с водным раствором соды , а выдел ющеес  в виде -масла основание раствор ют в этилацетате. После высушивани  над ноташем ири введении хлорводород«ого газа в раствор этилацетата получают гидро.хлорнд 2-метил-3- у - диэтилам 1но - р (3,4,5-триметокскбензокси) - пропил -6,7,8-тркметокси-4 (ЗН)-хиназолиноиа в виде бесиветиых-игл , т. п. 148°С. Выход 26 г (43,5%).

Аналогично приведенным пр-имерам можно получнть соединенн , указанные в таблиие.

О

СНгСН-СЩ-В

i

/ R, СО

П-СЕДп

(ОСНз)з

3,4,5-(ОСНз)з ( ОСИз)з

(ОСНз)з (ОСИз)з

т. 11,1. -с (лигпдрохлорп/Л

Х(СоН5)2

120

135

N .0

108

Ш Если сначала ацилировать 2-aмипo-3,4,5-тpи мeтoкcи - К- у-Диэтиламино-р-(3,4,5 - триметоксибензокси ) - пропил - бензамид с помощью ацетилхлорида, .получа  соответствующее ацетилампновое соединение, п затем циклпзовать его обычным способом с помощью уксусного ангидрида, xлoipoкиcи фосфора, тпонплхлорида , .п тихлористого фосфора или лолпфосфОрной кислоты, то это вещество также получают с большим выходом. Предмет п з о б р е т е п п   Сиособ получени  производных 4(ЗН)-хиназолнио .на общей формулы

(

где R - св занный через атом азота остаток вторичного амина алифатического, циклоалих )атического или аралифатического р да с .2-10 атомами углерода или остаток 5-, 6- или 7-членного гетероциклического азотсодержаjuero осиовани , которое может содержать

20

CD

.

}.H-CO--R;

vRb).

где R, Ri, R2, Rs, т и п имеют вышеуказанное значение, цпклнзуют в присутствии водоотщепл ющих средств, с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей. полнительио атом азота, атом кислорода или атом серы; RI - водород, алкил с 1-4 атолшмп углерода , бензиловый или фениловый остаток, причем оба последних могут в соответствующем случае быть замещеиы низшими алкилами, низшими алкоксилами или галоидом, или же пиридиловый остаток; R2 - водород, иитро-, амино-, трифторметильна  груп а, низший алкоксил с 1-4 атомами углерода: Rs - алкоксил с 1-4 атомами углерода; m - числа 1,2 или 3, а п - числа 1,4, or.ufчающийс  тем, что 2-ациламипобеизамид общей формулы