SU416937A3 - Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способам получени  пиридоксина - одного из витаминов группы Вб. Известен способ получени  пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей взаимодействием 4-замещенных-5-алкоксиоксазолов с соединени ми общей формулы 1 где RI и R2 представл ют собой водород, низший алкил или фенил, проход щий по схеме диенового синтеза. Целевой продукт выдел ют известными способами . С целью упрощени  процесса, предлагаетс  в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов использовать оксазолы общей формулы 2 N-трСНгСООН где Кз - водород или карбоксильпа  группа R4-иизща  алкильна  группа, и процесс вести в присутствии соединений общей формулы 3 А-СН СН-В где А и В - электроноакцепторные группы, например CN, COOR, имеющих транс-конфигурацию, и полученный аддукт перевод т в пиридоксин, например , гидролизом. Использование вместо менее доступного 4метил-5-алкоксиоксазола более доступных оксазолов , содержащих карбоксильные группы, позвол ет упростить процесс, так как не требует нагревани  в автоклаве и сокращает несколько врем  процесса, поскольку в присутствии соединепий формулы 3 оксазолы, содержащие карбоксильные группы, постепенно декарбоксилируютс  и образующийс  при этом 4-метил-5-алкоксиоксазол вступает в реакцию уже по известной схеме. Необходимые дл  этого соединени  формулы 2 получают, например, из эфиров аспарагина его формилированием или оксалкилировапием с последующей циклизацией. В качестве соединений общей формулы 3 используют такие, в которых А и В - электроноакцепторные группы, например сложноэфирные группы COOR (R предпочт1 тельно  вл етс  радикалами от СНз до СйНц); нитрильные группы, ацильные и сульфонильные остатки . В качестве примеров таких соединений можно назвать дибутилфумарат, дибензилфумарат , г/уанс-дибензилэтилен, транс-бензальацетофенон , транс-1,2-б«с-(п-толилсульфонил) этилен, но особенно эффективны фумародииитрил и диметил- или диэтилфумараты. Характерно, что эти соединени , сами  вл ющиес  диенофилами, в данном способе не вступают в реакцию с оксазолами и действуют лишь как декарбоксилнрующие средства . В процессе нагревани  реакционной смеси наблюдаетс  выделение С02, что свидетельствует о протекании реакции декарбоксилировани . Наиболее оптимальными услови ми проведени  реакции  вл етс  нагревание при 150- 200°С, а в случае использовани  в качестве соединени  формулы 1,2-изопроцил-4,7-дигидро-1 ,3-диоксепина реакцию осуществл ют просто нри кин чении смеси (температура ), обычно примен ют 5-20-кратный избь1ток соединени  формулы 1. Соединени  формулы 3 берут обычно в каталитических количествах, однако дл  увеличени  скорости их можно примен ть и в соотношении 0,1-0,5 моль на 1 моль оксазола. Соединени  1 и 2 предпочтительно использовать в соотношении 15:1. Полученный в рез льтате реакции аддукт имеет структуру СН2- Нг-0 Вг Он превращаетс  в пиридоксин известным способом, например, в результате гидролиза в слабокислой среде при возможно «изкой ( комнатной или ниже) температуре. Дл  создани  слабокислой среды обычно добавл ют 10%-ный раствор хлоргидрата пиридоксина. Пример 1. В круглодонной колбе емкостью в 500 мл, снабженной термометром, обратным холодильником и газоподводной трубкой , кип т т с обратным холодильником в атмосфере аргона смесь 213,6 г 2-изонропил-4,7дигидро-1 ,3-диоксепина (1,5 моль), 17,1 г 5этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) и 3,6 г диметилфурмата (0,025 моль) на масл ной бане нри 190°С в течение 3 час. Отгон ют ненрореагировавшие исходные соединени . К остатку от перегонки (аддукту Дильса-Альдера) прибавл ют 200 мл воды и воду оп ть отгон ют дл  удалени  с азеотропом следов диметилфумарата. В четырехгорлую колбу емкостью 300 мл, снабл енную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводной трубой, прибавл ют в атмосфере аргона 500 мг иирндксин-гидрохлорида , 10 мл воды и 12 мл 94%ого этилового спирта и к полученному расвору прикапывают при 25°С (вод на  бан ) аствор указанного аддукта Дильса-Альдера 6 мл 94%-ного метилового снирта в течеие 2 час. Массу перемешивают еще 15 час ри комнатной температуре, рН полученной смеси довод т до 3, добавл   3 н. сол ную кислоту, и спирт отгон ют в вакууме водоструйного насоса. К полученному таким образом раствору гидохлорида ниридоксинизобутиральдегидацетал  прибавл ют 30 мл 3 и. сол ной кислоты, отгон ют в вакууме изомасл ный альдегид, носле чего упаривают смесь в вакууме досуха (вод на  бан  70С). Кристаллический остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу при в течение иочи. На следующее утро суспендируют сухой продукт в 20 мл абсолютного этилового спирта и оставл ют сто ть в течение 10 час при -20°С. После этого отсасывают нродукт на нутче и сушат до посто нного веса. Получают 14,7 г пиридоксин-гидрохлорида , т. пл. 204-206°С. Выход 14,7-0,50 -14,2 г (71,5%). Пример 2. Аналогично провод т реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 3,8 г диэтилфумарата (0,025 моль). Получают 13,5 г пиридоксии-гидрохлорида (65,7%), т. пл. 203-205°С. Н р и м е р 3. Аналогично нримеру 1 нровод т реакцию 213,6 г 2-изонропил-4,7-дигидро1 ,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 11,4 г ди- -бутилфумарата (0,05 моль). Получают 11,6 г пиридоксингидрохлорида (56,4%), т. пл. 202-204°С. Пример 4. Аналогично примеру 1 провод т реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро1 ,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 1,95 г фумардинитрила ( 0,025 моль). Получают 12,8 г пиридоксии-гидрохлорида (62%), т. пл. 205-207°С. Пример 5. Смесь 213,6 г 2-изопропил-4,7дигидро-1 ,3-диоксепина (1,5 моль), 21,5 г 2карбокси-5-этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,1 моль) и 3,6 г диметилфумарата (0,025 моль) кип т т на масл ной бане при 190°С в течение 4 час, отгон ют непрореагировавшие исходные вещества с обратным холодильнико .м, к остатку (аддукту Дильса- Альдера) прибавл ют 200 мл воды и воду он ть отгон т дл  удалени  следов диметнлфурмарата . Остаток сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. В четырехгорлую колбу емкостью 200 мл, снабженную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводной трубкой, прибавл ют в атмосфере аргона 500 мл пиридоксингидрохлорида , 10 мл воды и 12 мл 94%-ного спирта. К полученному таким образом раствору прикапывают в течение 2 час раствор полученного аддукта Дильса-Альдера в 30 мл 94%-иого спирта. Во врем  прибавлени  поддерживают температуру реакционной смеси 20-25°С, перемешивают ее еще в течение 3 час при комнатной температуре. рН получеппой смеси довод т до 3, добавл   3 н. сол пую кислоту, и спирт отгон ют Б вакууме .

К полученному раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацетал  прибавл ют 30 мл 3 и. сол ной кислоты, упаривают его досуха в вакууме (вод на  бан , ), кристаллический остаток сушат при 40°С в вакуумном сушильном шкафу, сухой продукт (20°С) суспендируют в 20 мл абсолютного этилового спирта и оставл ют сто ть в течепие 5 час при -20°С. После этого отсасывают продукт па путче и сушат до посто нного веса. Получают 14,5 г пиридоксин-гидрохлорида , т. пл. 205-208°С, выход 14,5-0,,0 г (68%).

Аналогично вместо 2-изопропил-4,7-дигидро1 ,3-диоксепина может быть использован другой 4,7-дигндро-1,3-диоксепин, например сам 4,7-дигидро-1,3-диоксепин, 2,2-диметил-4,7-дигидро-1 ,3-диоксепин или 2-фенил-4,7-дигидро1 ,3-диоксепин.

Конечный продукт получают также аналогичным способом, если вместо указанных в примерах 1-5 соединений (диметнлфумарат, диэтилфумарат, ди-н-бутилфумарат, фу.мардииитрил ) примен ют другие соответствуюш,ие формулы 3 соединени , например дибензилфумарат г/ а с-дибензоилэтилеп, транс-бензальапетофенон или транс-1,2-б«с-(п-толилсульфоНИЛ )-этилен.

Предмет изобретени 

Способ получени  ниридоксина или его кислотно-аддитивных солей нагреванием 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов с соединени ми общей формулы

о R,

где RI и Кг представл ют водород, низший алкил или фенил,

с последующим выделением целевого продукта известными способами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов используют оксазолы общей формулы

(,

где Кз - водород или карбоксильна  группа;

R, - низша  алкильна  группа, и процесс ведут в присутствии соединений общей фор.мулы

А-СН СН-В

где А и В - электропоакцепторные группы, напри.мер СХ, COOR,

имеющих гро с-коифигурацию, и полученный аддукт перевод т в пиридоксин, например, гидролизом.