SU1650013A3 - Способ получени имидазо(1,2- @ )пиримидинов - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению имидазо(1,2-а)пиримиди- нов ф-лы N N FV-X R ххм где R{ - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который может - быть замещен одним или несколькими атомами фтора; RЈ и одинаковые или различные Н, С -С -алкил или R2- и R -тетраметилен; Х - 0 или S; R - Cj - Cj-алкил, которые обладают анксиолитическими свойствами Цель - разработка способа получени  более активных соединений. Получение ведут реакцией имидазо(1,2-а)пиримидина с сол нокислым гидроксиламином с последующей обработкой диметилацетамидоди- метилацеталем ф-лы (CHgO) C(D)N(CH9)2 , где D - С -С -алкил, который может быть замещен одним или несколькимие атомами фтора. Новые соединени  в л/6 раз активнее известных соединений 2 табл. s /)

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых производных имидазо- (1,2-а)пиримидина, обладающих ценными анксиолитическими свойствами, которые могут быть использованы в медицине

Цель изобретени  - разработка способа получени  новых имидазо (1,2-а)пиримидинов, обладающих более высокой анксиолитической активностью

Способ осуществл ют следующим образом

Пример 1. 6-Этил-7-метокси-5- метил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З- ил)имидазо(1,2-а)пиримидин.

Стади  А: 6-этил-М-гидрокси-7- метокси-5-метилимидазо(1,2-а)пирими- дин-2-карбоксамид„

Суспензию 6-этил-7-метокси-5-ме- тилимидазо(1,2-а)пиримидин-2-карбо- нитрила (8,0 г), сол нокислого гидр- оксиламина (2,82 г) и едкого кали (2,28 г) в этаноле (100 мл) кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч Смесь охлаждают и выпавший продукт отфильтровывают , суспендируют в воде при перемешивании в течение 15 мин, отфильтровывают , а затем промывают водой и эфиром и сушат в вакууме. Получают

OS СП

Од

ы

6-зтил-М-гидрокси7-метокси-5-метил-г имидазо()пиримидин-2-карбокса- мидин (7,96 г; 86%) т.пл. 249-250°С.

Стади  Б: 6-этил-7-метокси-5-ме- тил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- имидазо(1,2-а)пиримидин„

Смесь 6-этил-М-гидрокси-7-метокси- 5-метилимидазо(1,2-а)пиримидин-2- карбоксамидина (1,70) и диметилаце- тамиддиметилацетал  (3,5 мл) нагрева- |Ют при 100°С в течение 15 мин, затем полученную смесь упаривают досуха и очищают хроматографией. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из водного метанола и получают 6- этил-7-метокси-5-метил-2-(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-3 ил)имидазо(1,2-а) пиримидин (1,76 rj 95%) в виде белого , твердого вещества, T.roio 176- .

П р и м е р 2. 6 Этил-7-метокси-5- метил-2-(5-трифторметил-1,2,4-окса- диазол 3-ил)имидазо(1,2-а)пиримидин.

Добавл ют при перемешивании при комнатной температуре 1,7 мл трифтор- уксусного ангидрида в раствор 1,2 г 6-этил-Ы-гидрокси-7-метокси-5-метил- имидазо(15 2-а)пиримидин-2-карбоксами- дина и 0,8 мл триэтиламина в 30 мл дихлорметана,, Смесь нагревают до 45°С за 30 мин, охлаждают, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха. Соединение перекристиллизовы- вают из этилацетата и получают указанное соединение с выходом 95%, т.пл0 197-200°С.

Аналогично описанному в примере 2 исход  из соответствующего карбо- нитрила получают соединени  по при- мерам 3-5.

Прим ер 3. 7-Метокси-5-метил- 2(5-метил-152,Д-оксадиазол-3-ил)-6- пропилимидазо(1,2-а)пиримидин (выход 87%), твпл0 185-185,50С„

ПримерА 6-Этил-5-метил-2- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил-)-7- метилтиоимидазоО , 2-а) пиримидин (выход 89%), т„пл„ 209-210°С.

П р и м е р 5. 6,7,8,9-Тетрагидро- 5-метокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиа- зол-3-ил)имидазо(1,2-а)хиназолин (выход 75%), т.пл. 218-222°С.

Соединени , получаемые по предлага емому способу обладают высокой анкси- олитической активностью, которую определ ли модификацией метода Геллера и Сейфтера

Данные по минимальным эффективным дозам (минимальные дозы, при которых по вл етс  эффект по сравнению с контролем ), приведены в табл.1.

Соединение примера 2 сопоставл ли с активностью известного соединени 

N N

СН О IN ;F

c2H5XT JTc

Q 5 0

5

,

5

5

по тестам:

1.Подавление стресса, вызванного ультразвуком (А).

2.Подавление конвульсий, вызванных лептазолом (В).

3.Потенцирование действи  фенобарбитала (С).

4о Врем  удержани  на вращающемс  барабане (D).

В тесте А соединени  вводили интра- перитонеально за 30 мин до начала опыта. В тестах В, С и D соединени  вводили перорально за 1 ч до начала опыта.

В табл,2 приведены дозы, обеспечивающие 50%-ный эффект.

Как следует из приведенных данных, соединени , получаемые по предлагаемому способу, про вл ют анксиолитичес- кую активность, превышающую активность известного соединени  (в 6 раз) „

Соединени  по изобретению относ тс  к группе малотоксичных веществ.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  имидазо(1,2-а)пи- римидинов общей формулы

   Кл-Х

   N N

   де Ry - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который в свою очередь, может быть замещен или несколькими атомами фтора, R2

   и R-- одинаковые или различные и  вл ютс  водородом, С,,- С -алкилом или R, и R вместе - тетрамителен;

   1650013

   X - кислород или cepaj

   R. - С -С -алкил, отличающийс  тем, что имидазо(1,2-а)пиримидин общей формулы

   FU-X

   R xJVV0

   R,W NH2

   5R2

   где X имеют указанные значени ,

   обрабатывают диметилацетамидодиметил- Ю ацеталем общей формулы

   (CH30)2CN(CH3)2

   где им610 11 указанные зна-D

   ч ени 15

   подвергают взаимодействию с сол но-где D - С -С3-алкил, который может

   кислым гидроксиламином, полученноебь ть замещен одним или нессоедийение общей формулыколькими атомами фтора

   Таблица 1

   ПримерМинимальна  эффективна  доза, мг/кг

   15

   210-50

   35

   410

   510

   Таблица2

   Доза, мг/кг Тест

   Соедине- Известное ние по соединение примеру 2

   А0,63,5

   В7,421

   С10,549

   D17200

   Составитель В. Волкова/

   Редактор А0 Огар Техред М.МоргенталКорректор Т. Палий

   Заказ 1527Тираж 247Подписное

   ВНИЙПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

   1650013