HU193843B - Process for preparing new imidazo/1,2-a/pyrimidines and salts thereof, furthermore pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing new imidazo/1,2-a/pyrimidines and salts thereof, furthermore pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU193843B
HU193843B HU854857A HU485785A HU193843B HU 193843 B HU193843 B HU 193843B HU 854857 A HU854857 A HU 854857A HU 485785 A HU485785 A HU 485785A HU 193843 B HU193843 B HU 193843B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
HU854857A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40437A (en
Inventor
Roger J Gillespie
Wilfred Tully
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT40437A publication Critical patent/HUT40437A/hu
Publication of HU193843B publication Critical patent/HU193843B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazo[ 1,2-a] pirimidinek, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő — ahol R, jelentése 1,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, amelyek 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek vagy l,2,4-oxadiazol-3-il- vagy 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, amelyek adott esetben 1-3 szénatomos alkil- vagy -CF3 csoporttal lehetnek szubsztituálva;
R2 és R3 lehet azonos vagy különböző és jelentésük 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képezhetnek;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil- vagy propilcsoport lehet.
A 2-5 szénatomos alkenilcsoport lehet például vinil-, allil- vagy butenilcsoport.
A 3-5 szénatomos alkiléncsoport például propilén-, butilén- vagy pentametilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R, metil-oxadiazolil-, propil-oxadiazolil-, 5-trifluormetil-l,2,4-oxadiazol-3-il-, 5-tri fluormetil-l,3,4-oxadiazol-2-il- vagy metil-tiadiazolil-csoport és különösen előnyösek azok, ahol R, jelentése 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-, 5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-trifluormetil -1,2,4-oxadiazol-3-il-, 5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-il- vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek közül különösen jelentősek azok a vegyületek, ahol
R2 és R3 1-3 szénatomos alkilcsoportot képez és
X jelentése oxigénatom.
Különösen előnyösek a következő (I) általános képletű vegyületek: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxa diazol-5-il)-imidazo[l,2-a]pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-trifluormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin
6-etil-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -7-metiltio-imidazo[ 1,2-a]pirimidin, 7-metoxi-5-metil-2-(5-metil -1,2,4-oxadiazol-3-i 1)-6 -propil-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6-etil-5-metil-2- (5-metil-1,2,4-oxa diazol-3-i 1) -7-metil tio -imidazo [1,2-a] pirimidin és 6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-2- (5-metil -l ,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [1,2-a] kinazolin.
A találmány szerint előállított vegyületek szolvátjaik formájában is előfordulnak, például hidrátjaik formájában, tehát a ta2 lálmány ezen szolvátok előállítására is kiterjed.
A találmány szerinti eljárás a következő:
a) Az olyan vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, (IV) általános képletű vegyülettel, ahol Alk1 és Alk2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és
A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk és így (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R2, R3> R4- X és A jelentése a fenti, amelyet hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatva (Ia) általános képletű vegyületet kapunk ahol
R2, R3, R4, X és A jelentése a fenti. f
Erre az előállítási módra jellemző, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját magasabb hőmérsékleten végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyület és a hidroxil-amin-hidroklorid reakcióját bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, oldószerben, például dioxánban végezzük, valamint egy társoldószer jelenlétében, például ecetsav jelenlétében, az (1a) általános képletű vegyületeket előzetes izolálás és/vagy a közbenső termék tisztítása nélkül állíthatjuk elő.
Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése 1,2,4-oxadiazol-3 - il-csoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CF3 csoporttal lehet szubsztituálva, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol ‘
R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol ’
R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű sav reakcióképes származékával reagáltatjuk, ahol D jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -CF3 csoport, és így (IB) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti.
Erre az eljárásra jellemző, hogy a (VIII) általános képletű vegyület és a hidroxilamin-hidroklorid reakcióját a reakcióelegy szerves oldószerben történő melegítésével végezzük visszafolyató hütő alatt bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében;
a DCOOH általános képletű sav reakcióképes származékát savanhidriddel vagy egy (VII) általános képletű amidacetállal reagáltatjuk, ahol
Alk' és Alk2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és D jelentése a fenti;
-2193843 az (V) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű sav reakcióképes származékának reakcióját a reakcíóelegy melegítésével hajtjuk végre;
az (V) általános képletű vegyületet és a (VI) általános képletű sav reakcióképes származékát szerves oldószerben, például diklór-metánban visszaiolyató hűtő alatt reagáltatjuk, bázis, például tríetilamiri jelenlétében, hogyha a reakcióképes származék erős dehidrálószer, például trifluor-ecetsav-anhidrid.
Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése 1,3,4-oxadiazol-2 - il - csoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CF3 csoporttal lehet szubsztituálva, egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol R2. R3. R4 és X jelentése a fenti,
R jelentése észterezőcsoport, hidrazinhidrátta 1 reagáltatunk és (XI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2. R3. R4 és X jelentése a fenti, amelyet ca, egy (VI) általános képletű savanhidriddel vagy -kloriddal reagáltatunk, ahol D jelentése a fenti, és így (IX) általános képletű vegyületet kapunk, vagy eb, egy (XII) általános képletű ortoészterrel reagáltatunk, ahol Alk3 1-3 szénatomos alkilcsoport és D jelentése a fenti, és így (X) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti, majd a (IX) vagy (X) általános képletű vegyületet hő hatására ciklizáljuk,és így (IC) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti.
Erre az eljárásra jellemző, hogy az R észterezőcsoport 1-3 szénatomos alkil-, különösen etilcsoport, a (XIII) általános képletű vegyület és a hidrazinhidrát reakcióját a reakcíóelegy melegítésével végezzük, szerves oldószerben és visszafolyató hütő alatt, például etanolban;
hogyha a (XI) általános képletű vegyülettel, reagáló reakcióképes származék erős dehidrálószer, például trifluor-ecetsavanhidrid, akkor a (IX) vagy (X) általános képletű vegyületet anélkül, hogy a reakcióelegyet izolálnánk in situ alávetjük az ezt követő ciklizálási reakciónak bázis, például trietilamin és szerves oldószer, például diklór-metán jelenlétében végezzük a ciklizációt, 2545°C-on;
ha a (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatott reakcióképes származék nem erős dehidrálószer, akkor a (IX) vagy (X) általános képletű terméket izoláljuk, és a ciklizálási reakciót magasabb hőmérsékleten (120°C vagy ennél magasabb hőmérsékleten) végezzük, foszforilklorid vagy előnyösen egy erős savas szer, például polifoszforsav jelenlétében.
Azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése 1,3,4-tiadiazol-2 - il - csoport, amely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szub5 sztituált, egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3. R4 és X jelentése a fenti, egy (VI') általános képletű vegyüjet reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol 1θ A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, így egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R2,R3,R4, X és A jelentése a fenti, amelyet Lawesson-féle reagenssel reagálta15 tünk szerves oldószer jelenlétében,és így (ID) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rí- R3· R4. X és A jelentése a fenti.
Az eljárásra jellemző, hogy a reakcióban Lawesson-reagenst használunk, amely A kép20 letü 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid és a reakciót szerves oldószerben, például toluolban végezzük viszszafolyató hűtő alatt.
Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek igen érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős szorongásoldó hatásuk van, és bizonyos esetekben nyugtató, illetve hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a tulajdonságokat mutatja a I. táblázat.
1. táblázat
Példa szám Geller konfliktus (minimális hatásos dózis mg/kg P.o.)
1 5
2 5
3 10-50
4 2
5 10
6 10-50
7 2
8 >50
9 50
10 5
11 50
12 10
13 50
14 5
15 2
16 10
17 5
18 10
A szorongásoldó hatás screen-elését Geller és Seifter konfliktus módszerének módo60 sításával végeztük (Psychorpharmacologia, 1960, I, 482). Az I. táblázatban adott értékek azok a minimális hatásos dózisok, amelyeknél a kontrolihoz képest a sokk növekedését figyeltük meg (MED mg/kg p.o.). Az θ2 (1) általános képletű vegyületek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használ3
-3193843 hatók. Az (I) általános képletű vegyületekből gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több inért gyógyászati hordozóval vagy segédanyaggal összekeverve. Hatóanyagként különösen az alábbi (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk, ahol R, jelentése metil-oxadiazolil-, 5-trifluormetil -1,2,4 - oxadiazol-3-il, 5 - trifluormetill,3,4-oxadiazol-2-il-, propil-oxadiazolilvagy metil-tiadiazolil-csoport, különösen pedig 3-metil-l,2,4-oxadiazoi-5-il-, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-, 5-trifluormetil-l,2,4-oxadiazol-3-il-, 5-propil-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il- vagy 5-metil -1,3,4-tia dia zol-2-il-csoport.
Különösen megemlíthetők hatóanyagként gyógyászati készítményben azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 1-3 szénatomos alkilcsoportot és X oxigénatomot jelent, és különösen előnyös hatóanyagok a következők: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6 -etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-trif luormeti 1-1,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil -1,3,4-oxadiazol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin, 7-metoxi-5-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-i 1) -6-propil-imidazo [1,2-a] pirimidin.
Szintén előnyösek a következő hatóanyagok: 6-etil-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7-metiltio-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6 -etil-5-metil-2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -7-metiltio-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-2- (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo [1,2-a] kinazolin.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket szorongásos állapotok kezelésére, erős nyugtalansággal kísért krónikus szorongás kezelésére, iritálhatóság és agressziós állapot kezelésére, álmatlansággal kísért szorongás, izomfeszültség és kimerültség kezelésére is használhatjuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket szilárd vagy folyékony formában, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva és kikészíthetjük. A kompozíciókat például orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. Előnyösek az egyszerű tabletták, a bevont tabletták, kapszulák, beleértve a zselatinkapszulákat, továbbá granulátumok, kúpok és oldatok, például injekciós oldatok.
A hatóanyagokat bedolgozhatjuk a szokásos segédanyagokba, például talkumba, gumiarábikumba, laktózba, keményítőbe, magnézium-sztearátba, kakaóvajba, vizes vagy vízmentes oldószerekbe, állati vagy növényi eredetű, zsíros anyagokba, parafinszármazékok4 ba, glikolba, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy ernulgeáló szerekbe, és/vagy tartósítóanyagokba. A készítményeket előnyösen dózisegység formájában állíthatjuk elő és minden egyes egység a hatóanyag előre rögzített dózisát tartalmazza. Felnőttek számára a megfelelő dózisegységek 0,1 mg-100 mg, előnyösen 0,1-20 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az orális napi adag, amely a vegyülettől függően változhat, továbbá függvénye a kezelendő betegnek és a szóbanforgó panasznak, 0,1-200 mg/nap lehet felnőtteknél. Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti tünetek kezelésére alkalmazhatjuk oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
A (III) általános képletű vegyületek közül néhány leírása megtalálható az II Farmaco Ed. Sci., 35, 654, (1980) irodalmi helyen; a (III) általános képletű vegyületek, amelyek még nem ismertek, előállíthatók az II Farmaco Ed. Sci., 35, 654, (1980) irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon, vagy a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületből kiindulva. Erre az eljárásra példa az alábbiakban közölt l(i) példának B lépése.
A (VIII) általános képletű vegyületek újak előállíthatók például úgy, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, hidroxilamin-o-szulfonáttal reagáltatunk víz jelenlétében, majd például nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Erre az eljárásra az 1 (i) példa A lépése ad útmutatást. A (XIII) és (XV) általános képletű vegyületeket leírták az irodalomban. Előállíthatjuk ezeket például a 2 128 989 A. számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint.
A (XIV) általános képletű vegyületek például a (IX) általános képletű vegyületek előállítására közölt módszerrel állíthatók elő. A (II), (V), (VIII), (IX), (XI) és (XIV) általános képletű vegyületek hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállítására,és ezek a vegyületek újak.
A találmány további részeit a következő, nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk.
1. példa (i) 6-E'til-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirim idin-2-karboxamid
A lépés: 6-Etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-a] pirimidin.-2-karbonitril
19,84 g 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxaldehid 300 ml vízzel készített, gyorsan kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten egy adagba hozzáadjuk 13;30 g hidroxilamino-O-szulfonsav 250 ml vízzel készített oldatát. 40 perc múlva, amikor a közbenső termék kicsapódott, 8 g szilárd .nátrium-hidroxidot adunk hozzá, es az intermedier feloldódik. I óra múlva, amikor a termék kicsapódik, az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, majd etil193843 acetátból átkristályosítjuk. 16,18 g (83%)
6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-karbonitrilt kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában. Op.: 166-168°C. Talált: C 61,11% H 5,65% N 25,94%
Számított: C 61,10% H 5,60% N 25,91% a ChH12N4O összegképletre vonatkoztatva.
B lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-karboxamid
10,0 g 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a]pirimidin-2-karbonitril (A lépés szerinti termék) és 20 g 1RA-400 Amberlite (bázis forma) 200 ml vízzel készített szuszpenzióját gyorsan keverjük visszafolyató hűtő alatt. Másfél óra múlva az elegyet lehűtjük, kloroformot adunk hozzá, hogy feloldjuk a kivált terméket és a kétfázisú elegyet az Amberlite eltávolítása céljából leszűrjük. A rétegeket elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk,és az egyesített kloroformos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk,és 10,5 g (97%)
6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-karboxamidot kapunk fehér tűk formájában. Op.: 256-259°C.
Talált: C 56,27% H 6,01% N 23,79%
Számított: C 56,40% H 6,02% N 23,92% a ChH14N4O2 összegképletre vonatkoztatva, (ii) 6-Etil-7-metoxi-5-metil-2-(3-metil-l,2,4-oxa diazol-5-iI) -imi dazo [ 1,2-a] pi rimid in
5,40 g li példa szerinti 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-karbox amid és 11,0 g dimetil-acetamid-dimetilacetál elegyét 110°C-on 1 óra hosszat keverjük, fnajd az elegyet szárazra pároljuk, és így sűrű, barna olajat kapunk intermedierként. Az intermediert 2,24 g hidroxilamin-hidrokloriddal, 40 ml dioxánnal és 40 ml jégecettel, majd 16,7 ml 2 mólos nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és a kapott oldatot 90°C-on 1,75 óra hosszat melegítjük. 60 ml vizet adunk a forró elegyhez, amelyet ezután lehűtünk és a termék kikristályosodik. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, és így 3,97 g (63%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(3-metil -1,2,4-oxadiazol-5-il) -imidazo [1,2-a] pirimidint kapunk fehér mikrotíík formájában. Op.: 204-205°C.
2. példa
6-Etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-1,2,4 -oxadiazol-3-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin
A lépés: 6-Etil-N-hidroxi-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pi rimidin-2-karboxamidin g li lépése szerinti 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin - 2 - karbonitril, 2,82 g hidroxilamin-hidroklorid és 2,28 g kálium-hidroxid 100 ml etanollal készített szuszpenzióját keverés közben 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és a kivált terméket leszűrjük, vízben szuszpendáljuk 15 percig keverés közben, majd leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk és vákummban szárítjuk. 7,96 g (86%) 6-etil-N-hidroxi-7-metoxi -5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxamidint kapunk. Op.: 249250°C.
B lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) -imtdazo [1,2-a] pirimidin
1,70 g A lépés szerinti 6-etil-N-hidroxi-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxamidin és 3,5 ml dimetilacetamid-dimetilacetát elegyét 100°C-on melegítjük 15 percig, majd a kapott elegyet szárazra pároljuk és flash-kromatografálással tisztítjuk. A kapott szilárd anyagot vizes metanolból átkristályosítva 1,76 g (95%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [1,2-a] pirimidint kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. Op.: 176177°C.
3. példa
6-Etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-propi 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin
A lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-a] pirim idin-2-ka rbohidrazid
10,0 g 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a]pirimidin-2-karboxilátot (lásd 2 128 989. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentést) és 20 ml hidrazin-hidrátot 150 ml etanolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat. Az etanol nagy részét lepároljuk, 100 ml vizet adunk hozzá,és a kapott csapadékot szűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, és így 8,15 g (86%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbohidrazidot kapunk fehéres színű, szilárd anyag formájában.
B lépés: 2-butiril-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pi rimid in-2-i 1) -karbohidrazid g A lépés szerint előállított hidrazid 1,7 ml trietilaminnal készített oldatát és 1,96 ml vajsav-anhidrid 200 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hütő alatt melegítjük 2 óra hosszat, majd jégben hűtjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és így 2,3 g (90%) 2-butiril-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il)-karbohidrazidot kapunk fehéres, szilárd anyag formájában.
C lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-propil- l,3,4-oxadiazol-2-il) -imidazo[ 1,2-a] pirimidin
2,3 g B lépés szerinti 2-butiril-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il) -karbohidrazid és 50 g polifoszforsav elegyét 120°C-on keverjük 1 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, nátrium5
-5193843 karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk és a kapott terméket flash-kromatografálássai tisztítjuk, majd etilacetáttal átkristályosítjuk, és így 1,62 g (75%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-propil -1,3,4-oxadiazol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirim idint kapunk fehéres,kristályos,szilárd anyag formájában. Op.: 180-181,5°C. Ezt a ciklizálást foszfori 1 klorid alkalmazásával is végrehajthatjuk, bár a termelés alacsonyabb.
4. példa
6-Etil-7-metoxi-5-metil-2 - (5-meti 1-1,3,4 oxadiazol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin A 3. példa B és C lépése szerint járunk el, de 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbohidrazidból és ecetsavanhidridből indulunk ki. fgy 34%-os termeléssel kapjuk a 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-metil -1,3,4-oxadiazol-2-i 1)-imidazo [1,2-a] pirimi dint.
5. példa
6-Eti 1-7-metoxi-5-metil-2 - (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin
2,67 g a 3. A és B példa analógiájára előállított 2-acetil- (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il)-karbohidrazid szuszpenzióját és vajsav-anhidrid helyett ecetsav-anhidridet és 4,70 Lawesson reagenst 90 ml vízmentes toluolban melegítünk visszafolyató hütő alatt 45 percig. Ezután az elegyet leöntjük,és 100 ml kloroform és 100 ml víz között kirázzuk. A szerves réteget 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, híg nátriumhidroxid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott terméket flash-kromatografálássai tisztítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk és 0,25 hidrát formájában 6-etil-7-metoxi-5-met il-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) - imidazo [1,2-a] pirimidint kapunk 0,90 g mennyiségben 34%-os termeléssel barnás-sárga por formájában. Op.: 210,5-212°C.
6. példa
6-Etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-trifluormetil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin
1,20 g (4,81 mmól) 3.A példa szerint előállított 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a] pirimidin-2-karbohidrazid és 0,8 ml trietilamin 30 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 1,7 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az elegyet 45°C-on melegítjük 30 percig, majd lehűtjük, és háromszor mossuk vízzel, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert bepároljuk. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, és így 1,50 g (82%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-trif 1 uormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il) -imidazo [1,2-
-a] pirimidint kapunk vattaszerű fehér, szilárd anyag formájában.Op.: 210-211°C.
7. példa
6-Etil-7-metoxi-5-metil-2 - (5-tri fi uormetil- 1,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin • A 6. példa szerinti módszer szerint já10 runk el, de kiindulási anyagként a 2. A példa szerinti 6-etil-N-hidroxi-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a] pirim idin-2-karboxamidint használunk. Termelés: 90%. Op.: 197-200°C.
8. példa
6-Etil-7-metoxi-5-metil-2-(l,3,4-oxadiazol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin
2,50 g, 3. A példa szerinti 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbo20 hidrazid 20 ml ortohangyasav-trietilészterrel készített szuszpenzióját 125°C-on 6 óra hoszszat melegítjük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Etil-N- [ (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo25 [1,2-a] pirimidin-2-il)-karboxamido] -formimidátot kapunk 2,88 g mennyiségben (94%).
1,88 g fenti imidát 50 g polifoszforsavval készített szuszpenzióját 120°C-on 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük és szilárd nátrium-karbonáttal pH=7 -re semlegesítjük. Kloroformmal háromszor extraháljuk,és az egyesített kloroformos réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, le35 szűrjük és bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk, majd etilacetátból átkristályosítva 1,10 g (69%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-( 1,3,4-oxa diazol-2-il) -imidazo [1,2-a]pirimidint kapunk fehér kristályos szilárd 4θ anyag formájában. Op.: 198,5-199°C.
9. példa
6-Eti 1-2- (5-etil -1,3,4-oxadiazol-2-il) -7-met45 oxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin
A 3. példa B és C lépése szerint járunk el, de propionsav-anhidridet használunk vajsav-anhidrid Helyett. A cím szerinti terméket
46%-osan kapjuk. Op.: 170-172°C.
A 3. példa B és C lépése szerint járunk el, de a megfelelő (XI) általános képletű hidrazidból és ecetsav-anhidridből kiindulva a 10-13. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő.
10. példa
6-Eti I-5-meti 1-2- (5-metil-1,3,4-oxa diazol50 -2-il) -7-metiltio-imidazo [1,2-a] pirimidin
11. példa
6,7,8,9-Tetrahidro-5-metoxi-2- (5-meti 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-imidazo [1,2-a] kina65 zolin
-6193843
12. példa
7-Metoxi-5-metil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-6-propil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin
13. példa g
7-Metoxi-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-6- (1-propenil) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin
A 2. példa szerinti módszerrel a megfelelő (Vili) általános képletü karbonitril- 10 bői kiindulva a 14-17. példák szerinti vegyületeket állítottuk-elő.
14. példa
7-Metoxi-5-metil-2-(5-metil-l,2,4-oxadi azol-3-il)-6-propil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin 15
15. példa
6-Etil-5-metil-2- (5-metil -1,2,4-oxa diazol -3-il) -7-metiltio-imidazo [ 1,2-a] pirimidin
16. példa
6-Allil-7-metoxi-2- (5-metil-1,2,4-oxadiazol
-3-il) -5-metil-imidazo [ 1,2-a ] pirimidin
17. példa
6,7,8,9-Tetrahidro-5-metoxi-2- (5-metil -1,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo [1,2-a] kinazolin
A 18. példa szerinti vegyületet a következőképpen állítottuk elő:
18. példa
6-Allil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin 3,58 g (0,0137 mól) 6-allil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbohidrazid és 25 ml orto-ecetsav-trietilészter elegyét 150-180°C-on melegítjük egész éjjel. Az elegyet ezután lehűtjük, szárazra pároljuk és a kapott nyers terméket ílash-kromatográfiásan tisztítjuk. 1,47 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Op. 186-188°C.
Az 1-18. példák szerinti vegyületek adatait a II. táblázat tartalmazza.
II. táblázat /1/ általános képletü vegyületek Példaszám Rx R2 R3 Ru X Termelés IR (KBr)cm*1
(képi. csoport) («
Kii) (1) Me Et Me 0 63 3145, 1638, 1613
2 (2) Me Et Me 0 95 3170, 1638, 1603
3 (3) Me Et Me 0 75 3120, 2960, 2940, 2870, 1635, 1608
4 (4) Me Et Me 0 34 3140, 2980, 2955 1630
5 (5) Me Et Me 0 34 3102, 2960, 2925, 2875, 1635
6 (6) Me Et Me 0 82 3125, 2975, 2950, 1640, 1605
7 (7) Me Et Me 0 95 3150, 2990, 2950, 1635, 1600
8 (8) Me Et Me 0 69 3120, 2970, 2945, 1635, 1605
9 (9) Me Et Me 0 46 3150, 2978, 2950, 1625
10 (4) Me Et Me s 81 3160, 2960, 2930, 1615
11 (4) - •ch2ch :2CH2CH2- Me 0 77 3175, 2990, 2940, 2880, 1640, 1627
12 (4) Me Pr Me 0 93 3125, 3100, 2950, 2930, 2870, 1635, 1610
13 (4) Me CH3CH= =CH- Me 0 48 2955, 1630, 1615
14 (W) Me Pr Me 0 87 3155, 2950, 2870, 1636, 1600
15 (10) Me Et Me s 89 2960, 2930, 1613
16 í 10) Me allil Me 0 80 3000, 2950, 1635, 1600
17 (10) - CH2CK<:H2CHr Me 0 75 2945, 2880, 1643, 1600
18 (4) Me allil Me 0 34 3122, 3102, 2950, 2925, 1635, 1610
-7193843
Példa- számított/talált
szám Op.(C°) Összegképlet Mólsúly C H N S/F
1(ü) 204-205 Ci 3II15N5O2 273.3 57.13 5.53 25.62
57.14 5.53 25.58
2 176-177 Ci3F15H5C2 273.3 57.13 5.53 25.62
57.08 5.59 25.64
3 180-181.5 C15H19N5O2 301.3 59.79 6.35 23.24
60.07 6.33 23.26
4 193.5-195 Ci3K15NsO2 273.3' 57.13 5.53 25.62
57.35 5.50 25.59
5 210.5-212 Ci3H15N5OS 293.8 53.14 5.32 23.83 10.91
+ 1/4 H2O 53.31 5.15 23.79 11.19
6 210-211 C13H12N5O2F3 327.3 47.71 3.70 21.40 17.42
47.56 3.73 21.44 17.44
7 197-200 Ci 3Hi ?NsO jF3 327.3 47.71 3.70 21.40 17.42
47.79 3.78 21.39 17.25
8 198.5-199 Ct 259.3 55.59 5.05 27.01
9 170-172 Ci ι*Ηι 7N5O2 287.3 58.53 5.97 24.37
10 175-175.5 Ci3H15N5OS 289.35 53.96 5.34 24.20 11.08
53.96 5.28 24.21 11.08
11 222-226 CiuHi5N5O2 285.31 58.94 5.30 24.55
58.92 5.34 24.60
12 219-220 Ci ι»Ηι 7N5O2 287.33 58.53 5.97 24.37
58.56 5.99 24.43
13 202-210 C1UH15N5O2 285.31 58.94 5.30 24.55
58,64 5.36 24.15
14 185-185.5 C14H17N5O2 287.33 58.53 5.97 24.37
58.59 5.99 24.47
15 209-210 Ci3H15N5OS 289.30 53.96 5.23 24.20 11.08
53.91 5.24 24.23 11.03
16 147-150 CiuHi5N5O2 297.32 56.55 5.54 23.55
+2/3 H2O 56.69 5.26 23.67
17 218-222 Ci^Hi5N502 285.31 58.94 5.30 24.55
58.95 5.35 24.55
18 186-188 Ci4H15N5O2 285.31 58.94 5.30 24.55
58.88 5.35 24.46
19. példa
A tablettákat a következő összetétellel 45 állítjuk elő:
— l(ii) példa szerinti vegyület 20 mg — segédanyag egy tablettához 150 mg 50 (Segédanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát).
20. példa
A tablettákat a következő összetétellel 55 állítjuk elő:
— 4. példa szerinti vegyület 20 mg — segédanyag egy tablettára 150 mg θθ (Segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát).

Claims (11)

1. Eljárás (I) általános képietű vegyü- θ5 letek előállítására, ahol 8
R, jelentése 1,2,4-oxadiazol-5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, amelyek 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek vagy i,2,4-oxadiazol-3-il- vagy 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, amelyek adott esetben 1-3 szénatomos alkil- vagy -CF3 csoporttal lehetnek szubsztituálva
R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képez,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) azon (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése l,2,4-oxadiazol-5 - il - csoport, amely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és
R2, R3. R4 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képietű vegyületet, ahol R2, R3. R4 és X jelentése a fenti
-8193843 egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol Alk1 és Alk2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és
A jelentese 1-3 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, valamint A jelentése a fenti hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk, és a kapott (Ia) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4, X és A jelentése a fenti elkülönítjük, vagy
b) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CF3 csoporttal szubsztituált l,2,4-oxadiazol-3-ii-csoport egy (Vili) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a tárgyi kör szerinti hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3. és X jelentése a fenti egy (VI) általános képletű sav reakcióképes származékával, ahol
D jelentése hidrogénatom -CF3 vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk,és a kapott (Ib) általános képletű vegyületet, ahol
R2> R3· R 4, X és D jelentése a fenti, elkülönítjük, vagy
c) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CF3 csoporttal szubsztituált l,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, és a többi szubsztituens a tárgyi kör szerinti egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol r2, r3, R4 és X jelentése a fenti és R jelentése észterezőcsoport hidrazin-hidráttal reagáltatunk és a kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol R2> R3. R4 és X jelentése a fenti ca) egy (VI) általános képletű sav anhidridjével vagy kloridjával reagáltatjuk, ahol D jelentése a b) eljárásnál megadott, vagy eb) egy (XII) általános képletű ortoészterrel, ahol
Alk3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és D jelentése a fenti (X) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, ahol
R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti és egy ca) eljárással kapott (IX), vagy egy eb) eljárással kapott (X) általános képletű vegyületet termikusán ciklizálunk és az (Ic) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti, elkülönítjük, vagy
d) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazoI-2-il-csoport, és a többi szubsztituens a tárgyi kör szerinti egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4 és X jelentése a fenti egy (VI') általános képletű sav reakcióképes származékával, ahol
A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4, X és A jelentése a fenti,
Lawesson reagenssel reagáltatjuk szerves oldószer jelenlétében, majd az (Ld) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3- R41X és A jelentése a fenti, elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált l,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3- R4 és X jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol Alk* és Alk2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és
A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4 és X jelentése a fenti és A jelentése a fenti, hidroxiamin-hidrokloriddal reagáltatjuk és a kapott (Ia) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3. R4. X és A jelentése a fenti elkülönítjük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyülete két magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk egymással a kapott (11) általános képletű vegyületet és a hidroxilamin-hidrokloridot bázis jelenlétében oldószerben társoldószer jelenlétében reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése l,2,4-oxadiazol-3 - il - csoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CF3 csoporttal lehet szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypont b) eljárásában megadott, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk,és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti egy (VI) általános képletű sav reakcióképes származékával, ahol
D jelentése hidrogénatom,-CF3 vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk és a kapott (Ib) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4, Xés D jelentése a fenti elkülönítjük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet és a hidroxilamin-hidrokloridot a reakcióelegy melegítésével reagáltatjuk szerves oldószerben visszafolyató hütő alatt bázis jelenlétében és a D-COOH általános képletű sav reakcióképes származékaként savanhidridet vagy (VII) általános képletű amidacetált használunk, ahol
Alk1 és Alk2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és
D jelentése a 4. igénypont szerinti továbbá az (V) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű reakcióképes származék reakcióját a reakcióelegy melegítésével végezzük, az (V) és (VI) általános képletű származék reakcióját szerves oldószerben végezzük, visszafolyató hűtő alatt, bázis jelenlétében, ha a reakcióképes származék erős dehidrálószer.
6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás (1) általános képletű vegyületek, ahol
R) jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy -CF3 csoporttal szubsztituált 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypont c) eljárásánál megadott, és
R jelentése észterezőcsoport hidrazin-hidráttal reagáltatunk, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti ca) egy (VI) általános képletű sav anhidridjével vagy kloridjával reagáltatjuk, ahol D jelentése az 1. igénypont c) eljárásánál megadott, vagy eb) egy (XII) általános képletű ortoészterrel reagáltatjuk, ahol
Alk3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és D jelentése a fenti, és egy eb) eljárással kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti, vagy egy ca) eljárással kapott (IX) általános képletű vegyületet termikusán ciklizálunk (Ic) általános képletű vegyületté, ahol R2. R3. R4· X és D jelentése a fenti.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterező R csoport 1-3 szénatomos alkilcsoport;
a (XIII) általános képletű vegyületet és a hidrazinhidrátot melegítés közben reagáltatjuk, szerves oldószerben, visszafolyató hűtő alatt; és ha a használt reakcióképes származék a (XI ) általános képletű vegyülettel való reakció során előnyös dehidrálószer, a (IX) vagy (X) általános képletű vegyületet az elegyben izolálás nélkül in situ alávetjük a kővetkező ciklizálási reakciónak, bázis jelenlétében és szerves oldószerben;
ha a reakcióképes származék, amelyet használunk, nem erős dehidrálószer, a (IX) vagy (X) általános képletű vegyületet izoláljuk és a ciklizálást magasabb hőmérsékleten foszforilklorid vagy előnyösen erősen savas szer jelenlétében végezzük.
8. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypont
d) eljárásáéan megadott, egy (VI') általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk, ahol A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4, X és A jelentése a fenti, Lawesson-féle reagenssel reagáltatjuk szerves oldószer jelenlétében és a kapott (Id) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4, X és A jelentése a fenti, elkülönítjük.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lawesson reagensként A képletű 2,4-bisz (4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot használunk szerves oldószerben visszafolyató hűtő alatt.
10. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(3-metil•l,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazoll,2-a]pirimidin, 6-etil-7 -metoxi-5-meti 1-2-(5-trif luor metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin, 6-eti 1 -7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxa diazol-2-il) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin, 6-etil-5-metil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7-meti!tio-imidazo [1,2-a]pirimidin, 7-metoxi-5-metil-2-(5-me ti l-1,2,4-oxadi a zol -3-il) -6-pro pil-imid azo [ 1,2-a]pirimidin, 6-etil-5-metil-2-(5-metil-l,2,4 -oxadiazol-3-il) -7-metiltio-imidazo [ 1,2-a] pirimidin, 6,7,8-tetrahidro-5-metoxi-2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo [ 1,2-a] kinazolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott a megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU854857A 1984-12-19 1985-12-18 Process for preparing new imidazo/1,2-a/pyrimidines and salts thereof, furthermore pharmaceutical compositions containing such compounds HU193843B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848432073A GB8432073D0 (en) 1984-12-19 1984-12-19 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40437A HUT40437A (en) 1986-12-28
HU193843B true HU193843B (en) 1987-12-28

Family

ID=10571440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854857A HU193843B (en) 1984-12-19 1985-12-18 Process for preparing new imidazo/1,2-a/pyrimidines and salts thereof, furthermore pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4703049A (hu)
EP (1) EP0197230B1 (hu)
JP (1) JPS61180786A (hu)
AT (1) ATE49971T1 (hu)
AU (1) AU581713B2 (hu)
CA (1) CA1248528A (hu)
DE (1) DE3575726D1 (hu)
DK (1) DK588785A (hu)
ES (2) ES8705432A1 (hu)
FI (1) FI82247C (hu)
GB (2) GB8432073D0 (hu)
GR (1) GR853021B (hu)
HU (1) HU193843B (hu)
PT (1) PT81693B (hu)
SU (1) SU1650013A3 (hu)
ZA (1) ZA859650B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8613591D0 (en) * 1986-06-04 1986-07-09 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DK522187D0 (da) * 1987-10-06 1987-10-06 Ferrosan As Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse
GB8905130D0 (en) * 1989-03-07 1989-04-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5185446A (en) * 1990-09-04 1993-02-09 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brainreceptor ligands
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
WO2019155066A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal oxadiazoles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
IL69417A (en) * 1982-08-27 1987-12-20 Roussel Uclaf 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2170199B (en) 1988-03-16
AU5148785A (en) 1986-06-26
ATE49971T1 (de) 1990-02-15
CA1248528A (en) 1989-01-10
PT81693A (en) 1986-01-01
FI855060A0 (fi) 1985-12-18
GB2170199A (en) 1986-07-30
PT81693B (pt) 1988-02-17
FI855060A (fi) 1986-06-20
GR853021B (hu) 1986-04-15
GB8531161D0 (en) 1986-01-29
FI82247B (fi) 1990-10-31
EP0197230A1 (fr) 1986-10-15
FI82247C (fi) 1991-02-11
SU1650013A3 (ru) 1991-05-15
ES8705432A1 (es) 1987-05-01
US4703049A (en) 1987-10-27
ES8900049A1 (es) 1988-11-16
ES550100A0 (es) 1987-05-01
JPS61180786A (ja) 1986-08-13
DE3575726D1 (de) 1990-03-08
DK588785A (da) 1986-06-20
AU581713B2 (en) 1989-03-02
ZA859650B (en) 1987-02-25
ES557324A0 (es) 1988-11-16
EP0197230B1 (fr) 1990-01-31
GB8432073D0 (en) 1985-01-30
HUT40437A (en) 1986-12-28
DK588785D0 (da) 1985-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2427576C (en) Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators
Tully et al. 2-(Oxadiazolyl)-and 2-(thiazolyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidines as agonists and inverse agonists at benzodiazepine receptors
US3647809A (en) Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US8202990B2 (en) Polo-like kinase inhibitors
JP2007523183A (ja) 縮合複素環式化合物及び代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのその使用
US4831027A (en) Imidazo-benzoxazinones, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU198042B (en) Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances
JPH0657710B2 (ja) イミダゾジアゼピン誘導体
CZ284757B6 (cs) Nové deriváty triazolpyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické směsi je obsahující
JPH072727B2 (ja) キナゾリン化合物の製造に有用なオキサジアゾール誘導体
HU193843B (en) Process for preparing new imidazo/1,2-a/pyrimidines and salts thereof, furthermore pharmaceutical compositions containing such compounds
JPS6366183A (ja) 新規の２−チアゾリルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法並びにそれらの医薬としての使用
HU190377B (en) Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
JPH0225486A (ja) 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用
US5276028A (en) Imidazoquinoxaline compounds
US5057526A (en) Pharmaceutically active pyridinyl substituted 5,7-dihydropyrrolo-[3,2-f]benzoxazole-6-ones
IL98428A (en) Compounds 3-) 1,2, 4- Exadiazolyl (imidazo] A1,5 [quinazolinamine and quenoxalaminamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CZ180793A3 (en) Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives
SK285913B6 (sk) Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu
KR102524669B1 (ko) 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물
IE861307L (en) Imidazobenzodiazepines
JPH0559056A (ja) キサンチン誘導体
US6339083B1 (en) Multiheterocyclic pharmAceuticals
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
GB2090826A (en) New heterocyclic compounds useful as anti-allergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee