FI82247C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazo (1,2-a) pyrimidiner och salter av daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazo (1,2-a) pyrimidiner och salter av daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82247C FI82247C FI855060A FI855060A FI82247C FI 82247 C FI82247 C FI 82247C FI 855060 A FI855060 A FI 855060A FI 855060 A FI855060 A FI 855060A FI 82247 C FI82247 C FI 82247C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxadiazol
- defined above
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
1 82247
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso(1,2-a)-pyrimidiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien 5 kaavan I mukaisten anksiolyyttisesti vaikuttavien imidatso-(1,2-a)pyrimidiinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi R4~x 10 RM™~Rl jossa Rx on l,2,4-oksadiatsol-5-yyli- tai 1,3,4-tiadiatsol-15 2-yyliryhmä, jotka on mahdollisesti substituoitu Cl_3-alkyyliryhmällä, tai 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli- tai 1,3,4-oksadiatsol-2-yyliryhmä, jotka on mahdollisesti substituoitu _3-alkyyliryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä; R2 ja R3 , jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin 20 merkitsevät vetyatomia tai C3 _ 3-alkyyli- tai C2 _5-alkenyy-liryhmää, tai R2 ja R3 yhdessä merkitsevät C3 _ 5-alkenyyli-ryhmää, X merkitsee happi- tai rikkiatomia, ja R4 merkitsee C3.3-alkyyliryhmää.
25 FI-patenttijulkaisussa 74 010 on kuvattu imidatso- pyridiinejä, jotka on 2-asemassa substituoitu R-CO-ryhmäl-lä, jolloin R on erikoisesti aryyli, tienyyli tai pyridyy- li.
EP-patenttijulkaisussa 61 380 on kuvattu imidat-30 sopyrimidiinejä, jotka sisältävät ryhmän Rx 2-asemassa ja ryhmän -CO-R2 3-asemassa. R3 ja R2 merkitsevät tällöin erikoisesti fenyyliä, pyridyyliä tai tetrahydrofuryyliä. Kyseisen EP-patenttijulkaisun mukaiset yhdisteet eivät sisällä substituentteja asemissa 5, 6 eikä 7.
2 82247
Kyseiset FI-patenttijulkaisusta 74 010 ja EP-patent-tijulkaisusta 61 380 tunnetut yhdisteet poikkeavat täten rakenteeltaan olennaisesti esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä.
5 Termiin "C1 _ 3-alkyyliryhmä" tässä käytettynä kuulu vat esimerkiksi metyyli-, etyyli- ja propyyliryhmä.
Termi "C2_5-alkenyyliryhmä" tässä käytettynä sisältää esimerkiksi vinyyli-, allyyli- tai butenyyliryhmän.
Termi "C3 _ 5-alkyleeniryhmä" tässä käytettynä sisäl-10 tää esimerkiksi propyleeni-, butyleeni- tai pentametyleeni-ryhmän.
Termi "happoadditiosuola" tässä käytettynä sisältää mineraalihappojen ja orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat. Sopiviin happoihin kuuluvat esimerkiksi 15 kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, propioni-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli- ja aspartiinihappo ja aryylisulfonihapot, kuten bentseenisul-fonihappo.
20 Farmaseuttiseen käyttöön edellä määritellyn mukai set kaavan I yhdisteiden happoadditiosuolat ovat tietenkin fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, mutta muita happoadditiosuoloja on mahdollista käyttää esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti 25 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistuksessa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista kaavan I mukaisista yhdisteistä ja niiden happoadditiosuoloista edullisia ovat ne, joissa Rx merkitsee metyylioksadiat-solyyli-, propyylioksadiatsolyyli-, 5-trifluorimetyyli-30 l,2,4-oksadiatsol-3-yyli-, 5-trifluorimetyyli-l,3,4-oksa-diatsol-2-yyli- tai metyylitiadiatsolyyliryhmää; ja erityisesti ne, joissa R3 merkitsee 3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli-, 5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli-, 5-propyyli- 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli-, 5-trifluorimetyyli-l,2,4-oksa- 3 82247 diatsol-3-yyli-, 5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli- tai 5- metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyliryhmää.
Keksinnön mukaisesti saaduista kaavan I mukaisista yhdisteistä ja niiden happoadditiosuoloista erikoisen 5 edullisia ovat ne, joissa R2 ja R3 merkitsevät C1_3-alkyy-liryhmää ja X merkitsee happiatomia.
Keksinnön mukaisesti saadut erityisen edulliset yhdisteet ovat 6- etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(3-metyyli-l,2,4-oksadiat-10 sol-5-yyli)imidatso[l,2-a]pyrimidiini, 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)imidatso[1,2-a]pyrimidiini, 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-trifluorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidatso[l,2-a]pyrimidiini, 15 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiat-sol-2-yyli)imidatso[1,2-a]pyrimidiini, 6- etyyli-5-metyyli-2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)- 7- metyylitioimidatso[1,2-a]pyrimidiini, 7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-20 6-propyyli-imidatso[l,2-a]pyrimidiini, 6- etyyli-5-metyyli-2-( 5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )- 7- metyylitioimldatso[l,2-a]pyrimidiini ja 6,7,8,9-tetrahyd-ro-5-metoksi-2-( 5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidat-so[l,2-a]kinatsoliini ja 25 niiden happoadditiosuolat.
On huomattava, että keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voivat esiintyä solvaattien (esim. hydraattien) muodossa ja tällaiset solvaatit kuuluvat keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 30 että A) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj merkitsee 1,2,4-oksadiatsol-5-yyliryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu Cx _ 3-alkyyliryhmäl-lä, saatetaan kaavan III mukainen yhdiste 4 82247 R<'x νΝν=Ν\ RJ<Y»-yC0'NH2 111 5 R3 R2 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa . /CH3
10 Alk^-o N
\ / \ ch3 iv
Alk -O Na jossa Alk1 ja Alk2 molemmat merkitsevät Ca _ 3 -alkyyliryhmää 15 ja A merkitsee vetyatomia tai C3_3-alkyyliryhmää, kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi -x"· „ *3 Y N=c' XCH3 11
*2 A
jossa R2, Rj, R4 , X ja A ovat edellä määriteltyjä, joka 25 saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa kaavan IA mukaisen yhdisteen saamiseksi κ4·χ\.Ν·\^Ν jossa Rj, R3, R4, X ja A ovat edellä määriteltyjä, tai li S 82247 B) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj merkitsee l,2,4-oksadiatsol-3-yyliryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu Cx _3-alkyyliryhmäl-lä tai trifluorimetyyliryhmällä, saatetaan kaavan VIII 5 mukainen yhdiste
R4"X\^R >sri^N
10 2 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi
15 ^N-0H
X^>C-NH2 R2 20 jossa R2, R3, R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, joka saatetaan reagoimaan happoanhydridin tai kaavan VII mukaisen amidiasetaalin kanssa
Alk— 0 N J
25 C XH3 VII
2 / \
AIk -0 D
jossa Alk1 ja Alk2 merkitsevät Cx_3-alkyyliryhmää ja D merkitsee vetyatomia, C3_3-alkyyliryhmää tai trifluorime-tyyliryhmää, kaavan I® mukaisen yhdisteen saamiseksi 30 R4-xy<^Nx /-0 35 *2 6 82247 jossa R2, R3, R4 , X ja D ovat edellä määriteltyjä, tai C) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj merkitsee l,3,4-oksadiatsol-2-yyliryh-mää, joka voi mahdollisesti olla substituoitu C2_3-alkyyli-5 ryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä, saatetaan kaavan XIII mukainen yhdiste r4-x 'NV^rN\ 10 R2 jossa R2, R3, R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, ja R merkitsee esteröivää ryhmää, reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa kaavan XI mukaisen yhdisteen saamiseksi 15 R4-X^N"^ N.
Ji ^ β—C0-NH-NH2 XI
3 R2 20 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, joka saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen hapon anhydridin tai kloridin kanssa
D-COOH VI
25 jossa D on edellä määritelty, kaavan IX mukaisen yhdisteen saamiseksi
p _y N. ^ N
30 r4 ^ \
Λ--C-NH-NH-C-D
Jk Ιί H
R3T 0 0 IX
R2 35 tai kaavan XII mukaisen ortoeserin kanssa 7 82247
Alk3^c/D XII
3/ \ 3
Aik3 O-Alk·3 5 jossa Aik3 on Cx _ 3-alkyyliryhmä ja D on edellä määritelty, kaavan X mukaisen yhdisteen saamiseksi R4-X N \
\ I C-NH-N=C-D
10 r3Y^N ' ° O-Alk3 X
R2 jossa R2 , R3 , R4 , X ja D ovat edellä määriteltyjä, joka kaavan IX tai X mukainen yhdiste syklisoidaan lämpökäsittelyllä kaavan Ic mukaisen yhdisteen saamiseksi 15
R, — X . . ___^ N, .N-N
4 Ύ ,V/ h —Jr \)^c D zc 3 r2 20 jossa R2, R3, R4, X ja D ovat edellä määriteltyjä, tai D) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx merkitsee l,3,4-tiadiatsol-2-yyliryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu Cx_3-alkyyliryhmäl-25 lä, saatetaan kaavan XI mukainen yhdiste
R4-X N
I /)—co-nh-nh^ 30 r2 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan VI' mukaisen yhdisteen kanssa 35 A-COOH VI' 8 82247 jossa A merkitsee vetyatomia tai C1 _ 3 -alkyyliryhmää, kaavan XIV mukaisen yhdisteen saamiseksi
R4-X_^N N
' Λ—C-NH-NH-C-A
5 rH H
R3 0 O XIV
r2 jossa R2 , R3 , R4 , X ja A ovat edellä määriteltyjä, joka saatetaan reagoimaan Lawesson'in reagenssin, kaavan 10 ch3°^v)-K )p^O^CH! mukaisen 1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin kanssa 15 orgaanisen liuottimen läsnäollessa kaavan ID mukaisen yhdisteen saamiseksi R4"x γ·Ν ^^Ν\_/Ν_1ιί 20 R2 jossa R2, R3, R4, X ja A ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa muutetaan vaiheesta A), B), C) tai 25 D) saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi.
Menetelmässä A) reaktio kaavan III ja IV mukaisten yhdisteiden välillä suoritetaan korotetussa lämpötilassa.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa suoritetaan emäksen, kuten 30 natriumhydroksidin läsnäollessa liuottimessa, kuten diok-saanissa ja oheisliuottimen, kuten etikkahapon läsnäollessa.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa eristämättä ja/tai puhdistamatta välituotteita.
Il 9 82247
Menetelmässä B) kaavan Vili mukaisen yhdisteen reaktio hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa suoritetaan lämmittämällä reaktioseosta orgaanisessa liuottimessa palautusjäähdytyksessä emäksen, kuten kaliumhydroksidin 5 läsnäollessa.
Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reaktiivisen happojohdannaisen kanssa, joka on kaavan VII mukainen amidiasetaali tai happoanhydridi 10 1 ^CH3
AlK - 0 N -5 \ / 'V’u
Cv CH3 VII
Alk2-0^ jossa Alk1 ja Alk2 kumpikin merkitsevät C3. , -alkyyliryhmää 15 ja D on edellä määritelty.
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja happoanhydridin tai kaavan VII mukaisen amidiasetaalin välinen reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa palautusjäähdytyksessä emäksen, kuten trietyyliamiinin 20 läsnäollessa, kun tämä reaktiivinen johdannainen on voimakkaasti dehydratoiva aine (esim. trifluorietikkahappoan-hydridi).
Menetelmässä C) esteröivä ryhmä R on Cx.3-alkyyli-ryhmä, erityisesti etyyliryhmä.
25 Kaavan XIII mukaisen yhdisteen reaktio hydratsiini- hydraatin kanssa suoritetaan lämmittämällä reaktiivista seosta orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa palautus jäähdyttäen.
Kun kaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa reagoiva 30 reaktiivinen johdannainen on voimakkaasti dehydratoiva aine, kuten trifluorietikkahappoanahydridi, kaavan IX tai X mukainen yhdiste valmistetaan in situ reaktioseoksesta eristämättä ja seuraava syklisointireaktio suoritetaan emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa lämpötilassa 35 välillä 25 - 45°C.
10 82247
Kun kaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa reagoiva yhdiste ei ole voimakkaasti dehydratoiva aine, kaavan IX tai X mukainen yhdiste eristetään ja syklisointireaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa (120° C tai yli) fosfo-5 ryylikloridin läsnäollessa tai edullisesti voimakkaasti happamen aineen, kuten polyfosforihapon läsnäollessa.
Menetelmässä D) reaktio Lawesson’in reagenssin, kaavan 10 c,|3°—^0>~p\s/p^3_ocH3 mukaisen l,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin kanssa suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa 15 palautusjäähdytyksessä.
Edellä määritellyn kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida emäksenä yleensä stökiömetri-sessä suhteessa sopivan hapon kanssa tavanomaisella tavalla 20 liuottimen läsnäollessa. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa ennen yhdisteen eristämistä reaktiovällaineesta.
Edellä kuvattujen menetelmien mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat voidaan seuraavaksi eristää ja puhdistaa esim. flash-kroma-25 tografisesti ja/tai kiteyttämällä. Alun perin saadut kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan seuraavaksi muuttaa tavanomaisella tavalla kaavan I mukaisen vastaavan yhdisteen eri happoadditiosuoloiksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologi-30 sesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erikoisesti niillä on huomattavaaa tuskatiloja laukaisevaa aktiivisuutta ja joissakin tapauksissa rauhoittavia/hypnoottisia ominaisuuksia. Näitä ominaisuuksia kuvataan seuraavassa 35 taulukossa I.
Il 11 82247
Taulukko I
Geller’in konflikti
Esimerkki (pienin tehokas annos mg/kg suun kautta) 5 - 1 5 2 5 3 10-50 4 2 10 5 10 6 10-50 7 2 8 >50 9 50 15 10 5 11 50 12 10 13 50 14 5 20 15 2 16 10 17 5 18 10 25
Tuskatiloja laukaisevan aktiivisuuden testaus suoritettiin käyttäen Geller’in ja Seifter'in (Psychopharmaco-logia, I960, 1, 482) konfliktimenetelmän muunnelmia. Taulukossa I annetut arvot ovat pienimmät tehokkaat annokset, 30 joilla huomattiin lisäys hallitsemattomissa shokeissa (MED mg/kg suun kautta).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat siten sopivia käytettäviksi farmaseuttisissa seoksissa. Kaavan I mukaisia 35 yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoad- i2 82 247 ditiosuoloja voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoaadditiosuolaa 5 yhdessä yhden tai useamman inertin farmaseuttisen kantajan tai täyteaineen kanssa.
Aktiivisina aineosina voidaan mainita erityisesti ne kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happaoadditiosuolat, joissa R3 merkitsee 10 metyylioksadiatsolyyli-, propyylioksadiatsolyyli-, 5-tri-fluorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli-, 5-trifluorimetyy-li-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli- tai metyylitiadiatsolyyliryh-mää ja erityisesti ne, joissa R3 merkitsee 3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli-, 5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli-, 15 5-propyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli-, 5-trifluorimetyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli-, 5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli- tai 5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyliryhmää.
Aktiivisina aineosina esillä olevan keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa voidaan erityisimmin 20 mainita ne kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat, joissa R2 ja R3 merkitsevät C3_3-alkyyliryhmää ja X merkitsee happiatomia, jolloin erityisen edulliset aktiiviset aineosat ovat 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(3-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )imidatso[l, 2-a]pyrimi-25 diini, 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-l,2,4- oksadiatsol-3-yyli)-imidatso[l,2-a]pyrimidiini, 6-etyyli- 7-metoksi-5-metyyli-2-(5-trifluorimetyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)imidatsol[1,2-a]pyrimidiini, 6-etyyli-7-metok-si-5-metyyli-2-( 5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)imidat-30 so[1,2-a]pyrimidiini, 7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli )-6-propyyli-imidatso[l, 2-a]pyr-imidiini ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat.
Myöskin erityisen edullisia aktiivisina aineosina 35 ovat 6-etyyli-5-metyyli-2-(5-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2- n i3 82247 yyli)-7-metyylitioimidatso[1,2-a]pyrimidiini, 6-etyyli-5-metyyli-2-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-metyyli-tioimidatso[l, 2-a]pyrimidiini, 6,7,8,9-tetrahydro-5-metok-si-2-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidatso[l,2-a]-5 kinatsoliini ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat.
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset ovat käyttökelpoisia ahdistuneisuuden, kroonisen ahdistuneisuuden, johon liittyvät levottomuus, ärtyi-10 syys ja hyökkäävyys, ahdistuneisuuden, johon liittyy unettomuus ja lihasjännitys, ja tuskatilojen käsittelyssä.
Farmaseuttisesti annettaviksi kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat voidaan sisällyttää tavanomaisiin valmisteisiin 15 joko kiinteässä tai nestemäisessä muodossa, vapaavalintaisesti yhdistelminä muiden aktiivisten aineosien kanssa. Koostumukset voidaan antaa esimerkiksi suuhun, peräsuoleen tai parenteraalisesti annettavaksi sopivassa muodossa. Edullisiin muotoihin kuuluvat esimerkiksi tavalliset table-20 tit, päällystetyt tabletit, kapselit (mukaan lukien gela-tiinikapselit), rakeet, peräpuikot ja liuokset esim. ruiskeiksi.
Aktiivinen aineosa voidaan sisällyttää täyteaineisiin, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa koostu-25 muksissa, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin tai vedettömiin liuottimiin, kasvi- tai eläinalkuperää oleviin rasva-aineisiin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutus-, dispergointi- tai emulgointiaineisiin 30 ja/tai säilytysaineisiin.
Edullisesti koostumukset voidaan muotoilla annos-yksiköiksi kunkin yksikön ollessa mukaeltu tuottamaan kiinteä annos aktiivista aineosaa. Sopivat annosyksiköt aikuisille sisältävät 0,1 - 100 mg, edullisesti 0,1 - 20 mg ak-35 tiivistä aineosaa. Päivittäinen suun kautta annettava “ 82247 annos, joka voi vaihdella käytetystä yhdisteestä, käsiteltävästä kohteesta ja kyseessä olevasta vaivasta riippuen, voi olla esimerkiksi välillä 0,1 - 200 mg päivässä aikuisille.
5 Kaavan I mukaisia valmisteita voidaan käyttää käsi teltäessä potilasta, joka kärsii tai on altis kärsimään ahdistuneisuudesta, kroonisesta ahdistuneisuudesta, johon liittyvät levottomuus, ärtyisyys ja hyökkäävyys, ahdistuneisuudesta, johon liitty unettomuus ja lihasjännitys, 10 tai tuskatiloista; joka käsittely sisältää mainitulle potilaalle tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, antamisen.
Tietyt kaavan III mukaisista yhdisteistä on kuvattu 15 julkaisussa II Farmaco Ed. Sei., 1980, 35, 654. Kaavan III mukaiset yhdisteet, elleivät ne jo ole tunnettuja, voidaan valmistaa em. julkaisussa esitetyn menetelmän kanssa analogisesti tai menetelmällä, jossa lähdetään vastaavasta kaavan VIII mukaisesta yhdisteestä. Esimerkki tällaisesta 20 menetelmästä annetaan esimerkin 1 (i) vaiheessa B jäljempänä.
Edellä määritellyt kaavan Vili mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne voidaan esimerkiksi valmistaa saattamalla kaavan XV mukainen yhdiste 25 R4—
I CH0 XV
R2 30 (jossa R2, R3 , R4 ja X ovat edellä määritellyt) reagoimaan hydroksyyliamiini-o-sulfonaatin kanssa veden läsnäollessa, minkä jälkeen seos tehdään emäksiseksi esimerkiksi natrium-hydroksidilla. Esimerkki tällaisesta menetelmästä annetaan 35 esimerkin l(i) vaiheessa A jäljempänä.
Il is 82247
Kaavojen XIII ja XV mukaiset yhdisteet on kuvattu kirjallisuudessa, ne voidaan valmistaa esimerkiksi GB-hakemusjulkaisussa 2 128 989 A kuvatun menetelmän mukaisesti.
5 Kaavan XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi edellä kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kuvatun menetelmän kanssa identtisellä menetelmällä.
Kaavojen II, V, VIII, IX, X, XI ja XIV mukaiset 10 yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoad-ditiosuoloja, ovat uusia yhdisteitä.
Seuraavat rajoittamattomat esimerkit toimivat esillä olevaa keksintöä kuvaavina.
15 EtOAc = etyyliasetaatti.
16 82247
Esimerkki 1 (i) 6-etyy1i-7-metoksi-5-motyyli-iiTiidatso/~i,2-a/-pyrimidiini-2-karboksiamidi
Vaihe A: 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso-5 j],2-a7pyrimidiini-2-karbonitriili
Nopeasti sekoitettavaan 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/ΐ,2-a7pyrimidiini-2-karboksialdehydin (19,84 g) suspensioon vedessä (300 ml) huoneen lämpötilassa lisättiin yhtenä annoksena hydroksyyliamiini-O-sulfoni-10 hapon (13,30 g) liuos vedessä (250 ml). 40 minuutin kuluttua, kun välituote oli saostunut, kiinteää natrium-hydroksidia (8 g) lisättiin ja välituote liuotettiin.
1 tunnin kuluttua, kun tuote oli saostunut, seos suodatettiin, kiinteä aine pestiin vedellä, kuivattiin, kitey-15 tettiin sitten etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/1,2-a/pyrimidiini- 2-karbonitriiliä (16,18 g; 83 %) kalpean keltaisena kiinteänä aineena, sp. 166-168°C (saatu: C 61,11; H 5,65; N, 25,94. C11H12N40 vaatii C, 61,10; H, 5,60; N, 25,91 %). 20 Vaihe B: 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso- /1,2-a7pyrimidiini-2-karboksiamidi 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/1,2-a7~ pyrimidiini-2-karbonitriilin (10,0 g) (katso vaihe A) ja Amberlite IRA-400 (emäsmuoto) (20,0 g) suspensiota 25 vedessä (200 ml) sekoitettiin nopeasti palautusjäähdyttäen. 4 1/2 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin, kloroformia lisättiin saostuneen tuotteen liuottamiseksi ja kaksifaasinen seos suodatettiin Amberliten poistamiseksi. Kerrokset erotettiin, vesifaasi uutettiin kloroformilla 30 ja yhdistetty kloroformikerros kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 6-etyyli-*7-metok-si-5-metyyli-imidatso/l,2-a7pyrimidiini-2-karboksiamidia (10,5 g; 97 %) valkeina neulasina, sp. 256-259°C 35 (saatu: C, 56,27; H, 6,01; N, 23,79. c-]iH-|4N4°2 vaat;*-i C, 56,40; H, 6,02; N, 23,92 %) .
li i7 82247 (ii) 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(3-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli) imidatso/.l, 2-a7pyri-midiini 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/l,2-a7-5 pyrimidiini-2-karboksiamidin (5,40 g) (katso esimerkki 1(i)) ja dimetyyliasetamididimetyyliasetaalin (11,0 g) seosta sekoitettiin 110°C:ssa 1 tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin välituote paksuna ruskeana öljynä. Välituotetta käsiteltiin hydroksyyli-10 amiinihydrokloridilla (2,24 g), dioksaanilla (40 ml), jääetikalla (40 ml) ja lopuksi natriumhydroksidiliuoksella (16,7 ml; 2M) ja saatua seosta lämmitettiin 90°C:ssa 1,75 tunnin ajan. Vettä (60 ml) lisättiin kuumaan seokseen, joka sitten jäähdytettiin ja tuote kiteytyi. Tuote 15 kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(3-metyyli-1,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)imidatso/l,2-a/pyrimidiiniä (3,97 g; 63 %) valkoisina mikroneulasina, sp. 204-205°C.
Esimerkki 2 20 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2- (5-metyyli-1,2,4- : oksadiatsol-3-yyli)imidatso/1,2-a7pyrimidiini
Vaihe A: 6-etyyli-N-hydroksi-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/l ,2-a7pyrimidiini-2-karboksiamidiini 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatsoZl,2-a7-25 pyrimidiini-2-karbonitriilin (katso esimerkki 1(i) vaihe A) (8,0 g), hydroksyyliamiinihydrokloridin (2,82 g) ja ka-liumhydroksidin (2,28 g) suspensiota etanolissa (100 ml) palautusjäähdytettiin sekoittaen 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja saostunut tuote suodatettiin, suspen-30 doitiin veteen sekoittaen 15 minuutin ajan, suodatettiin, sitten pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 6-etyyli-N-hydroksi-7-metoksi- 5-metyyli-imidatsO/M ,2-a7pyrimidiini-2-karboksiamidiinia (7,76 g; 86 %), sp. 249-250°C.
is 82247
Vaihe B: 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidatso/1,2-a7pyrimi-diini 6-etyyli-N-hydroksi-7-metoksi-5-metyyli-imidatso- 5 /1,2-a7pyrimidiini-2-karboksiamidiinin (1,70 g) (katso vaihe A) ja dirnetyyliasetamididimetyyliasetaalin (3,5 ml) seosta lämmitettiin 100°C:ssa 15 minuutin ajan, saatu seos haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin leimahdus- kromatografisesti. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudel- 10 leen vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin 6-etyyli- 7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metvvli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-imidatso/1,2-a/pyrimidiiniä (1,76 g; 95 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 176-177°C.
Esimerkki 3 15 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-propyyli-1,3,4- oksadiatsol-2-yyli)imidatso/ΐ,2-a7pyrimidiini Vaihe A: 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso-LΪ,2-a/pyrimidiini-2-karbohydratsidi Etyyli-6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso-20 /1,2-a/pyrimidiini-2-karboksylaatin (10,0 g) (katso esim. GB-hakemusjulkaisu n:o 2 128 989 A) ja hydratsiini-nihydraatin (20 ml) liuosta etanolissa (150 ml) palautus jäähdytettiin 4 tunnin ajan. Suurin osa etanolista haihdutettiin, vettä (100 ml) lisättiin ja saatu sakka 25 suodatettiin, pestiin vedellä, sitten eetterillä ja kuivattiin tyhjössä P20^:llä, jolloin saatiin 6-etyyli-7- metoksi-5-metyyli-imidatsoZi,2-a/pyrimidiini-2-karbo-hydratsidia (8,15 g; 86 %) likaisen valkeana kiinteänä aineena.
30 Vaihe B: 2-butyryyli-(6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli- imidatso/ΐ,2-a7pyrimidin-2-yyli)karbohydratsidi Vaiheessa a valmistettua hydratsidin (2,00 g), trietyyliamiinin (1,7 ml) ja voihappoanhydridin (1,96 ml) liuosta etanolissa (200 ml) palautusjäähdytettiin 2 tun-35 nin ajan, sitten se jäähdytettiin jäissä ja saatu sakka suodatettiin, pestiin etanolilla, sitten eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-butyryyli-(6-etyy-li-7-metoksi-5-metyyli-imidatso7l,2-a/pyrimidin-2-yyli)-karbohydratsidia (2,3 g; 90 %) valkeana kiinteänä aineena.
Il 19 62247
Vaihe C: 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-pro-pyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)imidatso/1,2-a/-pyrimidiinj 2-butyryyli-(6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso-5 /1,2-a7pyrimidin-2-yyli)karbohydratsidin (vaiheesta B) (2,3 g) ja polyfosforihapon (50 g) seosta sekoitettiin 120°C:ssa 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten, kaadettiin jääveteen, neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla (x3). Kloroformikerros kuivat-10 tiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja saatu tuote puhdistettiin leimahduskromatografisesti, jota seurasi uudelleenkiteytys (EtOAc), jolloin saatiin 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-propyyli-1,3,4-oksa-diatsol-2-yyli)imidatso/ϊ,2-a?pyrimidiini (1,62 g; 75 %) 15 valkeana kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 180-181,5°C.
Tämä syklisointi voidaan myös suorittaa käyttämällä fosforyylikloridia, vaikka saannot ovatkin pienemmät. Esimerkki 4 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-1,3,4-20 oksadiatsol-2-yyli) imidatso/.ΐ , 2-a7pyrimidiini Käyttämällä samanlaista menetelmää, kuin käytet-"" tiin esimerkin 3 vaiheissa B ja C, mutta lähtemällä 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^1,2-a7pyrimidiini- 2-karbohydratsidista ja etikkahappoanhydridistä saatiin 25 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-1,3,4-oksa- diatsol-2-yyli)imidatso/ΐ,2-a7pyrimidiiniä (34 %). Esimerkki 5 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)imidatso/l,2-a7pyrimidiini 30 Suspensiota, joka sisälsi 2-asetyyli-(6-etyyli-7- metoksi-5-metyyli-imidatso/l,2-a/pyrimidin-2-yyli)karbo-hydratsidia (2,67 g) (valmistettu analogisesti esimerkkien 3A ja B yllä kanssa, mutta käyttämällä etikkahappo-anhydridiä voihappoanhydridin asemesta) ja Lawesson'in 35 reagenssia (4,70 g) kuivassa tolueenissa (90 ml), palautus jäähdytettiin 45 minuutin ajan. Sitten seos jäähdytettiin ja jaettiin kloroformin (100 ml) ja veden (100 ml) välille. Orgaaninen kerros pestiin 5 % natriumbikarbonaatilla, laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kylläs- 20 82247 tetyllä natriumkloridilla, kuivattiin sitten (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu tuote puhdistettiin leimahduskromatografisesti, jota seurasi uudelleen kiteytys (EtOAc), jolloin saatiin 6-etyyli-7-5 metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-imidatso/1,2-a/pyrimidiiniä (0,25 hydraattina) (0,90 g; 34 %) nahanvärisenä jauheena, sp. 210,5-212°C.
Esimerkki 6 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-trifluorimetyyli-10 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)imidatso/i,2-a7pyrimi- diini 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/1,2-a/-pyrimidiini-2-karbohydratsidin (katso esimerkki 3A) (1,20 g; 4,81 mmoolia) ja trietyyliamiinin (0,8 ml) 15 liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml) lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa tipoittain trifluori-etikkahappoanhydridiä (1,7 ml). Seosta lämmitettiin 45°C:ssa 30 minuutin ajan, jäähdytettiin sitten, pestiin vedellä (x3), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja liuotin 20 haihdutettiin. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-trifluorimetyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)imidatso-/1,2-a/pyrimidiiniä (1,50 g; 82 %) untuvaisena valkeana kiinteänä aineena, sp. 210-211°C.
25 Esimerkki 7 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-trifluorimetyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidatso/1,2-a7pyrimi-diini Käytettiin esimerkissä 6 kuvattuun verrattuna 30 analogista menetelmää, mutta lähdettiin 6-etyyli-N- hydroksi-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/1,2-a7pyrimidiini-2-karboksiamidiinista (katso esimerkki 2A). Otsikko-yhdisteen saanto 95 %, sp. 197-200°C.
Esimerkki 8 35 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(1,3,4-oksadiatsol- 2-yyli)imidatso/l,2-a7pyrimidiini 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/J ,2-a7-pyrimidiini-2-karbohydratsidin (katso esimerkki 3A) li _ „ Λ Λ Λ I η 2ΐ özz<*7 (2,50 g) suspensiota trietyyliortoformiaatissa (20 ml) lämmitettiin 125°C:ssa 6 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin etyyli-N-/~(6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-5 imidatso/1,2-a7pyrimidin-2-yylikarboksamidq7formimidaatti (2,88 g; 94 %) .
Yllä esitetyn imidaatin (1,88 g) suspensiota polyfosforihapossa (50 g) sekoitettiin 120°C:ssa 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen, neut-10 raloitiin pH:hon 7 (kiinteä natriumkarbonaatti), uutettiin kloroformilla (x3) ja yhdistetty kloroformikerros kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin leimahduskromatografisesti, kiteytettiin sitten uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 15 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-imidatso/1,2-a7pyrimidiiniä (1,10 g; 69 %) valkeana kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 198,5-199°C.
Esimerkki 9 6-etyyli-2-(5-etyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-20 7-metoksi-5-metyyli-imidatso/^,2-a7pyrimidiini Käytettiin esimerkin 3 vaiheissaBja C kuvattuun verrattuna analogista menetelmää, mutta käytettiin propionihappoanhydridiä voihappoanhydridin asemesta. Otsikkoyhdisteen saanto 46 %, sp. 170-172°C.
25 Käyttämällä esimerkin 3 vaiheissa B ja C kuvat tuun verrattuna analogista menetelmää, mutta lähtemällä sopivasta kaavan XI mukaisesta hydratsidista ja etikka-happoanhydridistä valmistettiin esimerkkien 10-13 yhdisteet: 30 Esimerkki 10; 6-etyyli-5-metyyli-2-(5-metyyli- 1.3.4- oksadiatsol-2-yyli)-7-metyylitioimidatso- /1 ,2-a7pyrimidiini
Esimerkki 11: 6,7,8,9-tetrahydro-5-metoksi-2- (5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)imidatso-35 /1,2-a/kinatsoliini
Esimerkki 12; 7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli- 1.3.4- oksadiatsol-2-yyli)-6-propyyli-imidatso- /1,2-a/pyrimidiini 22 82247
Esimerkki 13: 7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-1,3f4-oksadiatsol-2-yyli)-6-(1-propenyyli)imidatso-/1,2-a7pyrimidiini Käyttämällä esimerkissä 2 kuvattuun verrattuna 5 analogista menetelmää, mutta lähtemällä sopivasta yleisen kaavan VIII mukaisesta karbonitriilistä valmistettiin esimerkkien 14-17 yhdisteet:
Esimerkki 14: 7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-6-propyyli-imidatso- 10 /1,2-a7pyrimidiini
Esimerkki 15: 6-etyyli-5-metyyli-2-(5-metyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-7-metyylitioimidatso-/1,2-a7pyrimidiini
Esimerkki 16: 6-allyyli-7-metoksi-2-(5-metyyli-15 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-imidatso- 1~Λ , 2-a7pyrimidiini
Esimerkki 17: 6,7,8,9-tetrahydro-5-metoksi-2-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)imidatso-(Λ ,2-a/kinatsoliini 20 Esimerkin 18 yhdiste valmistettiin myös seuraa vasti :
Esimerkki 18 6-allyyli-7-metoksi-5-metyyli-2-(5-metyyli-l ,3,4-oksadiatsol-2-yyli) imidatso/l , 2-4,7pyrimidiini 25 6-allyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/1,2-a7- pyrimidiini-2-karbohydratsidin (3,58 g; 0,0137 moolia) ja trietyyliortoasetaatin (25 ml) seosta lämmitettiin yli yön 150-180°C:ssa. Sitten seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin ja saatu raakatuote puhdistettiin lei-30 mahduskromatografisesti, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,47 g; 38 %) kalpean keltaisena kiinteänä aineena, sp. 186-188°C.
Tiedot esimerkeissä 1-18 valmistetuista yhdisteistä on esitetty alla taulukossa II.
23 82247
Taulukko II
Rl r2
Esi- Saanto merkki R1 R„ R-, R. X IR (KBr) cm 1 1 2 3 4 _{%)_ l(ii) /°^N Me Et Me 0 63 3145,1638,1613 \\ 1
Me //*"0 Me Et Me 0 95 3170,1638,1603
2 -< I
NÄSte 3 _//N^N MS Et Μθ ° 75 3120'2960'2940' \ il 2870,1635,1608 O—^ _ nPr ,N—N Me Et Me 0 34 3140,2980,2955, 4 n-^M 1630 O ^ Me 5 //"-J Me Et Me 0 34 3102,2960,2925, 'e-Jv 2875,1635
Me 6 J/'ΐ Μβ Et MS ° 82 3125'2975'2950' \JL 1640,1605
O'CF
3 7 /^O Me Et Me 0 95 3150,2990,2950, 1635,1600 2
,N—N
8 -P |i Me Et Me O 69 3120,2970,294 5, 0 ^ h 1635,1605 9 jj Me Et Me O 46 3150,2978,2950, O^Et 1625 (jatkuu..)
Taulukko II (jatkoa) 24 82247 R2 R^ R^ X Saanto IR (KBr) cm ^
Esim·_(%)_ N—..
10 -(/ m Me Et Me S 81 3160, 2960, O—^Me 2930 , 1615 n /""N -CH2CH2CH2CH2- Me 0 77 3175,2990,2940, O-^Me 2880,1640,1627 12 ./""N Me Pr Me 0 93 3125,3100,2950, O-^-Me 2930,2870,1635, 1610
N—N
13 || Me CH CH=CH- Me O 48 2955,1630,1615
O-^Me J
/N"0 14 J Me Pr Me O 87 3155,2950,2870, N "Kie 1636,1600 ° 15 Me Et Me S 89 2960,2930,1613 N -^"Me lg //* ? Me allyyli Me O 80 3000,2950, 1635,1600 17 -CH2CH2CH2CH2- Me O 75 2945,2880,1643,
Me 1600 18 · —\ Me allyyli Me O 34 3122,3102,2950, 0 Me 2925,1635,1610 ( jatkuu...)
II
Taulukko II (jatkuu) 25 82247
Teoria/saatu
Esim. Sp.(°C) Kaava MP C H N S/F
1(ii) 204-205 c13H15N502 273,3 57,13 5,53 25,62 57,14 5,53 25,58 2 176-177 C13H15N502 273,3 57,13 5,53 25,62 57,08 5,59 25,64 3 180-181,5 C15H19N502 301,3 59,79 6,35 23,24 60,07 6,33 23,26 4 193,5-195 Cj^H^NgC^ 273,3 57,13 5,53 25,62 57,35 5,50 25,59 5 210,5-212 C13H15N5OS 293,8 53,14 5,32 23,83 10,91 +X/4 H20 53,31 5,15 23,79 11,19 6 210-211 CnH -N 0 F.. 327,3 47,71 3,70 21,40 17,42 47.56 3,73 21,44 17,44 7 197-200 c13h12N502F3 327,3 47,71 3,70 21,40 17,42 47,79 3,78 21,39 17,25 8 198,5-199 C12H13N5°2 259,3 55,59 5,05 27,01 9 170-172 c14h17N5°2 287,3 58,53 5,97 24,37 10 175-175,5 £13Η15Ν505 289,3553,965,34 24,20 11,08 53,96 5,28 24,21 11,08 11 222-226 ci4H15N5°2 285,31 58,94 5,30 24,55 58,92 5,34 24,60 1 219-220 ci4Hi7N5°2 287,33 58,53 5,97 24,37 58.56 5,99 24,43 (jatkuu...) 26 82247
Taulukko II (jatkuu)
Teoria/saatu
Esim. Sp. (“c) Kaava MP c H N S/F
13 202-210 C14H15N502 285,31 58,94 5,30 24,55 58,64 5,36 24,15 14 185-185,5 c14H17N502 287,33 58,53 5,97 24,37 58,59 5,99 24,47 15 209-210 Cl3H15N5OS 289,30 53,96 5,23 24,20 11,08 53,91 5,24 24,23 11,03 16 147-150 C14H15N502 297,32 56,55 5,54 23,55 +2/3 H20 56,69 5,26 23,67 17 218-222 C14H15N5C>2 285,31 58,94 5,30 24,55 58,95 5,35 24,55 18 186-188 C14H15N502 285,31 58,94 5,30 24,55 58,88 5,35 24,46
Esimerkki 19
Valmistettiin tabletteja valmistuskaavan mukaan: 25 - yhdiste esimerkistä 1(ii) 20 mg - täyteaine q.s. yhteen tablettiin 150 mg (Täyteaineen yksityiskohdat: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
Esimerkki 20 30 Valmistettiin tabletteja valmistuskaavan mukaan: - yhdiste esimerkistä 4 20 mg - täyteaine q.s. yhteen tablettiin 150 mg (Täyteaineen yksityiskohdat: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
li
Claims (3)
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten anksiolyyt-tisesti vaikuttavien imidatso(l,2-a)pyrimidiinien ja niiden 5 happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa Rj on 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli- tai 1,3,4-tiadiatsol-2-yyliryhmä, jotka on mahdollisesti substituoitu C:. 3 -15 alkyyliryhmällä, tai 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli- tai 1,3,4-oksadiatsol-2-yyliryhmä, jotka on mahdollisesti substituoitu Cj.3-alkyyliryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä; R2 ja R3 , jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin merkitsevät vetyatomia tai C2 _ 3-alkyyli- tai C2.5-alkenyy-20 liryhmää, tai R2 ja R3 yhdessä merkitsevät C3 _ 5-alkenyyli-ryhmää, X merkitsee happi- tai rikkiatomia, ja R4 merkitsee C2.3-alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että
25 A) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis tamiseksi, joissa R2 merkitsee 1,2,4-oksadiatsol-5-yyliryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu C2_3-alkyyliryhmällä, saatetaan kaavan III mukainen yhdiste 28 82247 R4"X \
5. R2 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa /CH3
10 Alk1-0 N \ / \ ch3 IV Alk -0 XA jossa Alk1 ja Alk2 molemmat merkitsevät C3_3-alkyyliryhmää 15 ja A merkitsee vetyatomia tai C3_3-alkyyliryhmää, kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi „ "Yy ;>_ y y·· n-cA*3 11 R2 A jossa R2 , R3 , R4 , X ja A ovat edellä määriteltyjä, joka 25 saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa kaavan 1^ mukaisen yhdisteen saamiseksi R/,”X /°^n 30 raJ1M3- jossa R2, R3, R4, X ja A ovat edellä määriteltyjä, tai li 29 8 2 2 4 7 B) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx merkitsee l,2,4-oksadiatsol-3-yyliryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu C3_3-alkyyliryhmäl-lä tai trifluorimetyyliryhmällä, saatetaan kaavan VIII 5 mukainen yhdiste R4-X f CN VIII 10 2 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi 15 .«-OH r2 20 jossa R2, R3, R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, joka saatetaan reagoimaan happoanhydridin tai kaavan VII mukaisen amidiasetaalin kanssa 1 ^CH3 AIk- O N 25 x' CH3 VII 2 / \ AIk-O D jossa Alk1 ja Alk2 merkitsevät C3_3-alkyyliryhmää ja D merkitsee vetyatomia, C3.3-alkyyliryhmää tai trifluorime-tyyliryhmää, kaavan Ig mukaisen yhdisteen saamiseksi VIfYVi R-> 35 2 30 82247 jossa R2, R3, R4, x ja D ovat edellä määriteltyjä, tai C) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj merkitsee 1,3,4-oksadiatsol-2-yyliryh-mää, joka voi mahdollisesti olla substituoitu C2 _3-alkyyli-5 ryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä, saatetaan kaavan XIII mukainen yhdiste 10 *2 jossa R2, R3, R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, ja R merkitsee esteröivää ryhmää, reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa kaavan XI mukaisen yhdisteen saamiseksi
15 N I I \—co-nh-nh2 XI R3Y" ^ r2 20 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, joka saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen hapon anhydridin tai kloridin kanssa D-COOH VI 25 jossa D on edellä määritelty, kaavan IX mukaisen yhdisteen saamiseksi n _ y N v. / N 30 r4 v I ,) C-NH-NH-C-D S R2 35 tai kaavan XII mukaisen ortoesterin kanssa II si 82247 Alk3^r/D XII 3/ \ 3 Aik3 O-Alk 5 jossa Aik3 on C3_3-alkyyliryhmä ja D on edellä määritelty, kaavan X mukaisen yhdisteen saamiseksi R4-X WN v Λ— C-NH-N=C-D ^ . ' // Il II 3 10 *3^ 0 O-Alk3 X r2 jossa R2, R3 , R4 , X ja D ovat edellä määriteltyjä, joka kaavan IX tai X mukainen yhdiste syklisoidaan lämpökäsittelyllä kaavan Ic mukaisen yhdisteen saamiseksi 15 R, — X ^ ^ N. .N-N 4. y* \_γ 1 -1/ ° *C 3 *2 20 jossa R2, R3, R4, X ja D ovat edellä määriteltyjä, tai D) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R: merkitsee 1,3,4-tiadiatsol-2-yyliryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu Cx _3-alkyyliryhmäl-25 lä, saatetaan kaavan XI mukainen yhdiste RrxY/NV\ Tl /)—CO-NH-NHo r3 XI 30 r2 jossa R2 , R3 , R4 ja X ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan VI' mukaisen yhdisteen kanssa
35 A-COOH VI' 32 82247 jossa A merkitsee vetyatomia tai Cx_3-alkyyliryhmää, kaavan XIV mukaisen yhdisteen saamiseksi R4-X^N N ς I /V-C-NH-NH-C-A
5 Il H R3 0 0 XIV R2 jossa R2 , R3 , R4 , X ja A ovat edellä määriteltyjä, joka saatetaan reagoimaan Lawesson'in reagenssin, kaavan 10 C"3° mukaisen 1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin kanssa 15 orgaanisen liuottimen läsnäollessa kaavan ID mukaisen yhdisteen saamiseksi *4-*tn^nwn1
20 R3Jy-^c A Id *2 jossa R2 , R3 , R4 , X ja A ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa muutetaan vaiheesta A), B), C) tai 25 D) saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-etyyli-7-metok-si-6-metyyli-2-( 5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )imidat-so[l,2-a]pyrimidiini tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,7,8,9-tetra-hydro-5-metoksi-2-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-imidatso[l,2-a]kinatsoliini tai sen happoadditiosuola. li 33 82247
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848432073A GB8432073D0 (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | Chemical compounds |
| GB8432073 | 1984-12-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI855060A0 FI855060A0 (fi) | 1985-12-18 |
| FI855060A FI855060A (fi) | 1986-06-20 |
| FI82247B FI82247B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82247C true FI82247C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=10571440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI855060A FI82247C (fi) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazo (1,2-a) pyrimidiner och salter av daerav. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703049A (fi) |
| EP (1) | EP0197230B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61180786A (fi) |
| AT (1) | ATE49971T1 (fi) |
| AU (1) | AU581713B2 (fi) |
| CA (1) | CA1248528A (fi) |
| DE (1) | DE3575726D1 (fi) |
| DK (1) | DK588785A (fi) |
| ES (2) | ES8705432A1 (fi) |
| FI (1) | FI82247C (fi) |
| GB (2) | GB8432073D0 (fi) |
| GR (1) | GR853021B (fi) |
| HU (1) | HU193843B (fi) |
| PT (1) | PT81693B (fi) |
| SU (1) | SU1650013A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA859650B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8613591D0 (en) * | 1986-06-04 | 1986-07-09 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| DK522187D0 (da) * | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Ferrosan As | Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse |
| GB8905130D0 (en) * | 1989-03-07 | 1989-04-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5185446A (en) * | 1990-09-04 | 1993-02-09 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brainreceptor ligands |
| US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
| BR112020016234A2 (pt) * | 2018-02-12 | 2020-12-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Oxadiazóis fungicidas |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| IL69417A (en) * | 1982-08-27 | 1987-12-20 | Roussel Uclaf | 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
-
1984
- 1984-12-19 GB GB848432073A patent/GB8432073D0/en active Pending
-
1985
- 1985-12-12 US US06/808,844 patent/US4703049A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 JP JP60281254A patent/JPS61180786A/ja active Pending
- 1985-12-16 GR GR853021A patent/GR853021B/el unknown
- 1985-12-17 PT PT81693A patent/PT81693B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 ES ES550100A patent/ES8705432A1/es not_active Expired
- 1985-12-18 SU SU854005003A patent/SU1650013A3/ru active
- 1985-12-18 HU HU854857A patent/HU193843B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 DK DK588785A patent/DK588785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-18 GB GB08531161A patent/GB2170199B/en not_active Expired
- 1985-12-18 FI FI855060A patent/FI82247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 ZA ZA859650A patent/ZA859650B/xx unknown
- 1985-12-18 CA CA000498010A patent/CA1248528A/en not_active Expired
- 1985-12-19 AT AT85402558T patent/ATE49971T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 EP EP85402558A patent/EP0197230B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-19 AU AU51487/85A patent/AU581713B2/en not_active Ceased
- 1985-12-19 DE DE8585402558T patent/DE3575726D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-16 ES ES557324A patent/ES8900049A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2170199B (en) | 1988-03-16 |
| FI82247B (fi) | 1990-10-31 |
| ES8705432A1 (es) | 1987-05-01 |
| FI855060A0 (fi) | 1985-12-18 |
| GB8531161D0 (en) | 1986-01-29 |
| ES8900049A1 (es) | 1988-11-16 |
| DK588785A (da) | 1986-06-20 |
| DE3575726D1 (de) | 1990-03-08 |
| ES550100A0 (es) | 1987-05-01 |
| GB8432073D0 (en) | 1985-01-30 |
| AU5148785A (en) | 1986-06-26 |
| EP0197230A1 (fr) | 1986-10-15 |
| HU193843B (en) | 1987-12-28 |
| EP0197230B1 (fr) | 1990-01-31 |
| SU1650013A3 (ru) | 1991-05-15 |
| CA1248528A (en) | 1989-01-10 |
| ZA859650B (en) | 1987-02-25 |
| PT81693A (en) | 1986-01-01 |
| GB2170199A (en) | 1986-07-30 |
| HUT40437A (en) | 1986-12-28 |
| DK588785D0 (da) | 1985-12-18 |
| ATE49971T1 (de) | 1990-02-15 |
| PT81693B (pt) | 1988-02-17 |
| JPS61180786A (ja) | 1986-08-13 |
| ES557324A0 (es) | 1988-11-16 |
| AU581713B2 (en) | 1989-03-02 |
| GR853021B (fi) | 1986-04-15 |
| FI855060A (fi) | 1986-06-20 |
| US4703049A (en) | 1987-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tully et al. | 2-(Oxadiazolyl)-and 2-(thiazolyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidines as agonists and inverse agonists at benzodiazepine receptors | |
| EP1362048B1 (en) | Triazolo compounds as mmp inhibitors | |
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| JP2988739B2 (ja) | １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体 | |
| US4831027A (en) | Imidazo-benzoxazinones, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| WO2008057775A2 (en) | Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors | |
| CS231958B2 (en) | Manufacturing process of new heteroclic compoundes | |
| PL209822B1 (pl) | Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie | |
| AU2006283884B2 (en) | (Indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid CB1 receptor | |
| CA2342830C (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| FI82247C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazo (1,2-a) pyrimidiner och salter av daerav. | |
| JPS6366183A (ja) | 新規の２−チアゾリルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法並びにそれらの医薬としての使用 | |
| JPH072727B2 (ja) | キナゾリン化合物の製造に有用なオキサジアゾール誘導体 | |
| EP0163240A2 (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds | |
| CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| US5057526A (en) | Pharmaceutically active pyridinyl substituted 5,7-dihydropyrrolo-[3,2-f]benzoxazole-6-ones | |
| CZ180793A3 (en) | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives | |
| US7022724B2 (en) | Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A α5 receptor subunit ligands | |
| AU2004208825A1 (en) | Novel substituted 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| JP2986184B2 (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 | |
| IE861307L (en) | Imidazobenzodiazepines | |
| EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| US6339083B1 (en) | Multiheterocyclic pharmAceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |