SU1131468A3

SU1131468A3 - Способ получени производных @ -аминоалкилиндола или их солей

Info

Publication number: SU1131468A3
Application number: SU823472455A
Authority: SU
Inventors: Хайнеманн Хеннинг; Олендорф Хайнрих-Вильхельм; Вольф Клаус-Ульрих
Original assignee: Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date: 1979-08-02
Filing date: 1982-08-04
Publication date: 1984-12-23
Also published as: ES493276A0; DE3061506D1; HU180371B; CA1145747A; AU535961B2; EP0025501B1; NZ194330A; ZA804549B; SU1119606A3; ES8104225A1; JPS6317828B2; FI802383A; PT71598A; DK333480A; DD153686A5; EP0025501A1; US4374846A; IL60584A; IL60584A0; JPS5626873A

Abstract

Способ получени производных ; N-аминоалкилиндола обр;ей формулы I pRi R R, R, N I А R -N-RS где R - алкил с атомами углерода 1-4, который может быть замещен фенил.ьным остатком, гидроксикарбонильна группа, R-) амино- , моноалкиламиноили диалкиламинокарбонильна группа с алкильными остатками с атомами углерода 1-4; А алкиленова группа с атомами углерода 2-5; R одинаковые или .различные и означают водород или алкил с атомами углерода 1-4 или вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют пиперидин; Rg одинаковые или различные и означают водород, галоген, алкил или алкоксигруппу с атомами углерода 1-3 кажда , или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы II RS oRi Rj- алкоксикарбонильна группа, подвергают гидролизу, полученную при этом кислоту общей формулы III со 1 Од 00 или соединение (II) обрабатывают амином HNRyRg, где Ry j - независимо друг от друга означают водород или алкил с атомами уг лерода 1-5, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.

Description

3 гилрохлорид , полученный аналогич но примеру 2Б, т, пл. 165-167 CJ 1-(.етиламиноэтил)-2-гидрокс карбонил-З-метокси-5-метилиндол, т. пл. 159--163°С; ... 1 - (-д метил аминоэтил) -2-гидрокс карбонил-3-метокси-5-метоксииндол, т. пл. 157-164°С, малеинат, полученньй аналогично примеру 2Б, т. пл. 130-134°С; 1-(J5-димeтилaминoэтил)-2-гидpoксикарбонил-З-метокси-5 ,6-диметоксииндол , т. пл, 110-115 С, 1-(&-Диэтштаминоэтил)-2-гидрокси карбонил-3-метоксииндол, масло, .ИКС 1685 см (карбонил) 3350 см(гидроксил )I 1-(0-метйламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндол , масло, ИКС 1680 см (карбонил), 3400 (гидроксил), 1-(-диэтйламиноэтил)-2-гидрокси карбонил-3-этоксииндол, масло, гидрохлорид , полученный аналогично .примеру 2Б, т. пл. 174-177 С. Пример 2.А.2,6 г 1 -(Э-димeтилaм нoэтил)-2-гидppкcикapбoнил-3-мeтoкc индoлa раствор ют в 50 мл дихлорметана и 1 г трйэтиламина, добавл ют 10 мл кониентрировайного водного аммиака. Смесь охлаждаетс до О С и при пере мешивании добавл етс 1,1 г этилово го эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционна смесь вновь нагреваетс до комнатной температуры и обрабаты ваетс смесью дихлорметан/вода, как обычно. 1-(-Лиметиламиноэтил)-2-аминокарбонил- -метоксииндол кристаллизуетс из смеси метиленхлорид/эЛир с т. пл. 113-1.. Выход 1,7 г (65% от теоретического). Б. 1-(-Лиметиламиноэтил)-2-аминокарбонил-З-метоксииндол раствор етс в метаноле, добавл етс насыщенный раствор хлористого водорода в эфире до прекращени бурлени . Выдел етс выпадающий осадок. Получают 1-(р -диметиламиноэтил)-2-аминокарбонил-З-метоксииндол , гидрохлорид, т. пл. 199-203 С (с разложением). Соответственно при превращении . 1- -диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндола с метилами ном получают 1-(-дйметиламиноэтил) -2-метиламинокарбонил-З-метоксииндол с т. пл. 175 С (с разложением). Пример 3. 2,6г 1-(р-диметиламиноэтил )-2-гидроксикарбонил-З8-4 -метоксииндола и 2,3 т дициклогексилкарбодиимида раствор ютс в 50 мл | дихлорметана и охлаждаютс до О С. Через 30 мин при перемешивании добав- л ютс 5 мл диэтиламина, смесь нагреваетс до комнатной температуры, сгущаетс и перерабатьшаетс со смесью этилацетат/вода, как обычно. Остаток хроматографируетс на алюминийоксиде со смесью циклогексан/этилацетет , В результате получают 1,7 г (53% от теоретического) -СЭ-Диметил аминоэтил )-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндола в виде бесдаетного масла. ИКС 1620 см (карбонил). Пример 4. 2,9г 1- -диметиламиноэтил ) -2-метоксикарбонил-3- -метокси-5-метилиндола нагреваютс в 65 мл диизопропиламина в течение ; 5 ч с обратной флегмой. Отгон етс растворитель и оставшеес масло очищаетс хроматографией на коЛонне - силикагель, растворитель: эфир (петролейный эфир). Вькод 1-(-диметиламиноэтил)-2-диизопропиламинокарбонил-3-метокси-5-метилиндол в виде бесцветного масла 1,7 г (47% от теоретического). ИКС 1615 смЧкарбонил) . I. . Аналогично примерам 1-4 могут получатьс , например, следующие соединени : I-(-диметиламиноэтил)-2-диэтипаминокарбонил-3-метокси-6-метнлин- дол, ИКС.1635 (карбонил), 1245 (енол-эфир)J 1-(Э Диметиламиноэтил)-2-диэтилами«окарбонш1-3-этокси-5-хлориндол , ИКС 1620 см(карбоншт), 1250 см (енол-эфир), 1-(Э-Диметиламиноэтил)-2-диэтиламинок ар бо нил-3 -и9 опропилолгси-З-метилиндол , ИКС .1615 (iap6oHim)i, 1235 см (енол-эфир), . 1- -диметиламиноэтш1)-2-диэтипаминокарбонил-З-бензилокси-5-хлориндол , ИКС 1630 см (карбонил)L, 1245 смЧенол-э), 1 - (изопропиламинопропип)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндол , ИКС 1635 см (карбонил), 1240 см (енол-эфир). 1- ( -диметиламинобутил)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндол , ИКС 1620 (карбонил), 1255 смЧенол-эфир ) , 1..-(-Н-пипервдинопротш)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндол . s 1 Полученные соединени укрепл ют перистальтику и сокращаемость мускулатуры желудочно-кишечного тракта, привод т к увеличению амплитуды перистальтических волн давлени в желудке, причем частота движени уменьгааетс в пользу более сильных, глубоких, затун тых волн. Это способствует лучшему освобождению желуд ка и лучшему прохождению пищи через, желудочно-кишечный тракт..Соединени вл ютс , таким образом, полезными дл лечени моторики желудочно-кишечного тракта и дл устранени чувств переполнени и тошноты, которые по вл ютс при недостаточной моторике желудочно-кишечного тракта. Фармакологические методы исследовани . 1.Остра токсичность. Остра 7-дневна токсичность оп . редел етс после одноразового внутрибрюшинного применени на белых некормленных NMRI-Mbmiax. Расчет LD - значений следует через EDV с помощью пробитанового анализа. 2.Проверка перистальтики желудк Дл определени перистальтики же лудка наркотизированным с помощью кетаминогидрохлоридксилазина крысам

Дав щие колебани желудка

Соединение после введени 20 мг/кг i.р.крысам

Фактор увеличени амплитуды

Предлагаемое

1 - (|Ь-димвтиламиноз тил) 2-гидроксикарбонил-Зметоксииндол

1- (-диметиламиноэ тил)2-аминокарбонил-З-метоксииндол

1 0 диметш1аминоэтил)2-метиламинокарбонш1-3метоксииндол

Сравнительное

метохлорамин Н- (диэтиламиноэтш1)-2метокси-4-амино-5-хлорбензамид

Токсичность LDjo i. р. мьшш, мг/кг

% снижени частоты

967

21,0

28,0

68

13,9

68

13,0

21,4

18,0

138

1,18 8 весом около 200 г в ремную вену вводитс сосудистый катетер и в трахею трахеальный катетер. В желудок вводитс желудочный зонд который через трехходовой кран св зываетс с Statham датчиком давлени (Р 231) В). Желудок в Pylorus и в Cardia закрываетс с помен ю лигатуры . Желудок наполн етс 3 мл 0,9%-ного водного раствора NaCl.Производимые желудком ударные волны непрерывно регистрируютс с помощью Watanabe-Multicorder (МС 641). Дл определени действи тестовых веществ их, растворенными в физиологическом растворе натрийхлорида или суспендированными в Xylose МН50, примен ют внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Сравнивают амплитуды и колебани ударных волн желудка, наступающие до и после дачи веществ. Обработка данных показывает, что вскоре после применени предлагаемых веществ наступает заметное увеличение амплитуды. Этот эффект в соединении с различно выражающимс снижением частоты ведет к улучшенному прохождению желудка. В таблице приведены показатели исследованных веществ.

711314688

Как видно из таблицы, уже небольпривратника, дуоденогастрический

шие дозы Г1редлагаем1,1х neriecTB и ихрефлгокс, а также атонические состо солей присоединени кислот вызываютни . Выгодный терапевтический эффект

значительное усиление перистальти-можно ожидать при различных функциоческих волн желудка, причем высока 5нальных недугах, которые ведут к

эффективность и небольша токсичностьбол м в подложечной области, тошноте,

веществ указывает на хорошую совмес-чувству переполнени и другим нетимость таковых. При этом наблюда-при тным ощущени м. К этому относ тетс быстрое наступление действи .с симптомы при зве желудка и

Фармакологически наблюдаемыегастрите и нервном раздражении жедействи могут заключатьс в том,лудка. Кроме того, достигаетс в .

что предлагаемые вещества устран ютрентгенодиагностике повьшенна желуу людей расстройства желудочно-ки-дочна проходимость контрастного

шечной функции, например стенозы tSвещества.

О зве двенадцатиперстной кишки, при

Claims

Способ получения производных ) N-аминоалкилиндола обр;ей формулы I

I

R^-N-R, где R,j - алкил с атомами углерода 1-4, который может быть за- ‘ мещен фенильным остатком,'

Rj ” гидроксикарбонильная группа, амино-, моноалкиламиноили диалкиламинокарбонильная группа с алкильными остатками с атомами углерода 1-4;

А - алкиленовая группа с атомами углерода 2-5;

В^и - одинаковые или различные и означают водород или алкил с атомами углерода 1-4 или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин;

R^h Rg - одинаковые или различные и означают водород, галоген, алкил или апкоксигруппу с атомами углерода 1-3 каждая, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

R<T N-R, где , R₃-R₆ имеют указанные значе₍, ния;

R₂ - алкоксикарбонильная группа, подвергают гидролизу, полученную при этом кислоту общей формулы III

V-N-Rj или алкил с атомами уг лерода 1-5, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

или соединение (II) обрабатывают амином HNR_?Rg, ° где R_? и Rj - независимо друг от друга означают водород