HU180371B - Process for producing n-bracket-amino-alkyl-bracket closed-indole derivatives - Google Patents

Description

dr. Heinemann Henning, dr. Ohlendorf HeinrichWilhclm, vegyészek, Hannover, dr. Wolf Klaus-Ulrich, állatorvos, Hanigsen, Német Szövetségi Köztársaság

Szabadalmas:

Káli-Chemie Pharma GmbH., Hannover, Német Szövetségi Köztársaság

Eljárás N-(amino-alkil)-indol-származékok előállítására

Találmányunk uj N-/amino-alkil/-indol-gzármazékok. gyógyászatnak alkalmas sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk célkitűzése értékes farmakológia! és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező uj N-/amino-alkil/-indolszármazékok előállítása.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható uj vegyületek a gyomor motilitására kedvező hatást fejtenek ki.

Találmányunk tárgya eljárás /1/ általános képletü uj H-amlno-alkil-lndol-származékok /mely képletben

R, jelentése hidrogénatom, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alki1-csoport vagy acetil-csoport;

B₂ jelentése hidroxl-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ciano-csoport, amino-karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot illetve csoportokat tartalmazó monoalkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino— -karbonil-csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R^ hidroxi-karbonil-csoportot képvisel, úgy R. hidrogénatomtól eltérő jelentésű; ^x

A jelentése 2-5 azénatomos alkilén-csoport;

Rz és IL azonos vagy különböző lehet és jelentésük külön-külön ² hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy R, és R^ a szomszédos nitrogénatómmal együtt, melyhez kapcsolód-1180.371 nak, 5-6 tagú telített ciklikus csoportot képeznek;

hidrogénatomot jelent/

portok egyenes- vagy elágazólánca 1-4 szénatomos alklí-csoportok lehetnek /pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-» 1-metll-propil-, 2-metil-propll- vagy tercier butll-csöpört; különösen előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy tercier butil-csoport/.

Amennyiben R. jelentése fenil-csoporttal helyettesített alkil-csoport, előnyösen benzil- vagy fenil-etil-csoportot kép* visel. Az R_? helyén levő mono- vagy dialkil-amino-karbonll-cso* portok alkifrésze a fentiekben meghatárotott valamely alkil-cs^port - előnyösen metil—, efcil-_r n-pröpil- vagy izopropil-osopojt - lehet.

A jelentése egyenes- vagy elágazóláncu 2-5 szénatomos alkilén-csoport, mely a fentiekben felsorolt csoportokon kívül pentil- vagy neopentil- vagy izopentil-csoportból származtatható le.

alkoxi-csoport előnyösen metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport lehet; illetve.....ezen alkíl-c.soportokból származtatható le; di-szubsztitució esetében előnyös a metil-csoport.

Az -NR^R. képletü ciklikus csoport előnyösen pirrolldino- vagy plperldino-csoport lehet.

Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyászat ilag alkalmas savaddiciós sói közül előnyösek a hidrokloridok, hldrogénbromidok, hidrogénez alfát ok, nitrátok, foszfátok valamint a szerves savakkal /pl. ciklohexilaminoszulfonsavval, maleinsavval, p-toluolszulfonsavval vagy amidoszulfonsavval/ képezett sók.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az /1/ általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely /11/ általános képletü indolszájp mazék /mely képletben R^ és Βθ jelentése a fent megadott; ^R1 jelentése adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkil-csoport vagy acetil-csoport és Ra jelentése alkoxi-karbonilvagy ciano-csoport/ alkálifémsóját iners oldószerben a/ egymásután egy /111/ általános képletü dihalogén-alkánnal /ahol A______jelentése a fent; megadott, X^ és Xg azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom/ és egy /IV/ általános képletü aminnal /mely képletben R, és B^ jelentése a fent megadott/ reagáltatunk, vagy egy /V/ altalános képletü halogén-alkil-aminnal hozzuk reakció ba /mely képletben jelentése a fent megadott; Bj és R lentése a fent megadott, kivéve hidrogénatom és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom/ és ily módon olyan

-2180.371 /1/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben A, B^, B^, B^ és Bg jelentése a fent megadott; B^ jelentése adott esetben fenll-csoporttal helyettesített alkil-csopórt, vegy acetll-csoport és B₂ jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport; majd

1/ kívánt esetben egy B_? helyén levő alkoxi-karbonllcsoportot hidxoxi-karbonll-csoporttá alakítunk; vagy

11/ kívánt esetben egy helyén levő alkoxi-karbonllvagy hidroxi-karbonil-csoportot adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó amino-karbonll-csoporttá alakítunk; vagy

111/ kívánt esetben egy, az a/ vagy 11/ eljárás szerint előállított, B-, helyén acetil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő 3-hídroxi-vegyületté alakítunk; vagy ív/ kívánt esetben egy, az a/ vagy 11/ eljárás szerint előállított /1/ általános kepletü 3-benzil-oxl-származékot hi&rogenolizissel a megfelelő J-hidroxi-vegyületté alakítunk; vagy v/ kívánt esetben egy, az a/ vagy ΐΐ/ eljárás szerint előállított 3-alkoxi-származekot hidcolizissei a megfelelő J-hidroxl-vegyületté alakítunk; majd vi/ kívánt esetben egy /1/ általános képletű bázist megfelelő savaddiclós sóvá alakítunk.

A kiindulási anyagként felhasznált /11/ általános képletű indol-származékok ismertek. E vegyületek pl. a megfelelő N— -alkoxi-karbonil-metil-antranilsav-eszterek gyürüzárasa, majd a képződő enolátok éterezése utján állíthatók elő /lásd pl. az 1,503.908 sz. francia szabadalmi leírást^, ahol a /11/ általános kepletü indol-származékokat mint közbenső terméket írták le/.

A /11/ általános képletű 3-hidroxl-lndol~származékokat átalakításuk előtt védőcsoporttal látjuk el és előnyösen 3-acetoxi-származék alakjában használjuk fel.

Az a/ eljárás szerint az alkil-amino-csoportot önmagában ismert alkilezés segítségével visszük be az indol-gyürü 1-helyzetü nitrogénatomjára. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a /11/ általános képletű indol-szarmazék alkálifémsóját képezzük.. Az alkálifémsó előállítását célszerűen iners oldószerben

ti hőmérsékleten, előnyösen -10 0° és +10 C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Bázisként alkálifém-alkoholátokát /pl. nátrium-metilátót, nátrium-etilátot vagy kálium-tereier-butilátot/, alkálifém-amidókat /pl. nátrium-ami dót vagy litium-diiz(>propilamidot/ vagy alkálifem-hidrideket /pl. nátrium-hldridet/ használhatunk.

Az alkilamino-csopört bevitelét oly módon végezhetjük el-y hogyafentl oldatot egymásután-egy dlhalogén-aíkánnal.és egy aminnal vagy közvetlenül a megfelelő halogen-alkll-aminnal reagáltatjuk.

Az első esetben hozzáadjuk a /111/ általános képletű dihalógén-alkánt és előnyösen 60-90 0°-ra melegítjük normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt.

A fenti reakciókörülmények között egy /VI/ általános képletű N-/halogén-alkil/-lndol-száj!mazék keletkezik /mely kép-3180.371 letben Β^’, R_r, és A jelentése a feni megedott és X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, vagy brómatom/. és Xg helyén különböző halogén-atomodat tartalmazó /111/ általános képletü dihalogén-alkunok felhasználása esetén a /VI/ általános képletben X jelentése a kevésbé reakcióképes halogénatom, előnyösen klóratom.

Az N-/ha4.ogén-alkil/-indol-szárraazékot az ammóniával vagy a megfelelő alkllamlnnal történő reagáltatás előtt a reak·? cloelegybol izolálhatjuk és adott esetben tisztíthatjuk. A /VI/ általános képletü vegyület és a /IV/ általános képletü arain reakcióját iners oldószerben /pl. dlmetil-formanldban, szulfolánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, toluolban, dimetil-szulfoxidban vcjy ezek elegy ében/ normál nyomáson vagy nagyobb nyo4 más alatt végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen 40-60 C°-oé hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként alkálifém- vagy alkállfölÓfém-karbonátokat /pl. nátrium-karbonátot, kálium-kar bonátot vagy kalcium-karbonátot/, tercier-aminokat /pl. trietilamint vagy piridint/ vagy a /IV/ általános képletü amin feleslegét alkalmazhatjuk. Utóbbi esetben a savmegkötőszer feleslege az oldószer szerepét is betöltheti.

Az a/ eljárás második foganatositási módja szerint a /11/ általános képletü indol-szarmazék alkálifém-sójának oldatához egy /^J általános képletü’halogén-alkil-amlnt adunk, szobák óm ér a ékjra és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklete®, előnyösen b^-90 C°-on, normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt.

Az 1/ eljárás szerint B^ helyén hidxoxi-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ általános kepletü vegyületeket a megfelelő I?2 helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ általános kepletü vegyületek hidrolízisével állítunk elő. Az észtereket előnyösen önmagában ismert módon savas vagy bázikus közegben hidrolizálhatjuk. A savas hidrolízist előnyösen híg sósavval vagy kénsavval 60-100 C°-os hőmérsékleten végezhetjük el. Beakcioközegként előnyösen kis szénatomszámu alkanolokat, tetrahidrof uránt, 1,4-dioxánt vagy ezek viszel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A bázikus hidrolízist előnyösen vizes bázissal /pl. nátrium-hidroxld, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát/ 15-100 0°-os hőmérsékleten - előnyösen 5θ-?0 0°-ob - hajthatjuk végre. Lúgos hidrolízis esetében a megfelelő karbonsavak alkálifém-sóit kapjuk, melyekből az /1/ általános képletü karbonsavat ásványi savval /pl. sósavval vagy kénsavval/ vagy szerves savval /pl. ecetsavval/ történő megsavanyitáasal szabadíthatjuk fel.

Az 11/ eljárás szerint az R₂ helyén adott esetben helyettesített amino-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületeket a megfelelő, B₂ helyén alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü. vegyületekből állítjuk elő. Az /1/ általános képletü alkoxi-karbonil-származékokht önmagában ismert módon ammonollzissei vagy amlnollzissel ammóniával vagy a megfelelő primer vagy szekunder aminnal normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt történő reagáltatással alakíthatjuk a megfelelő amidokká.

Az adott esetben helyettesített amidokat különösen előnyösen állíthatjuk elő a megfelelő hldroxi-karbonll-vegyületekből. A karboxil-csoportnak amido-csoporttá történő átalakítását

-4180.371 önmagában ismert módon a szabad sav és ammónia vagy egy primer vagy szekunder alkil-amln reakciójával közvetlenül végezhetjük el.

A fenti átalakítást előnyösen két lépésben végezhetjük el oly módon, hogy a karbonsavat előbb a savamidok előállítására alkalmas reakcióképes származékává /pl. savhalogeniddé, különösen előnyösen savkloriddá, vagy reakcióképes savanhidrlddé* savimidazoliddá vagy Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiimiddel képezett kondenzációs termékévé/ alakítjuk, majd a kapott savszarmazékot in sitii ammóniával vagy egy alkilaminnal hozzak reakcióba.

A savanhidrldek előállítása célszerűen oly módon történt hét, hogy az /1/ általános képletü karbonsavat egy klór-hangya* sav-alkilészterrel /pl. klór-bangyasav-etllészterrel/ reagálta|juk. A reakciót pl. -5 C° és szobahőmérséklet közötti hömarsék* létén végezhetjük el. Reakcióközegként iners oldószereket /pl. kloroformot, toluolt, tetrahidrof uránt ? dimetil-formamidot/ al* kalmazhatunk. Az imidazoliddá történő átalakítást pl. karbonil* -diimidazóllal iners oldószerben /pl. tetrahidrofuránban vagy kloroformban/ -10 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő roagáltatással végezhetjük el; hasonló hőmérsékleten hajthatjuk végre az /1/ általános képletü karbonsav és Ν,Ν’-dl* ciklohexilkarbodiimld iners szerves oldószerben /pl. metilén-kloridban, 1,4-dioxánban, toluolban, vagy ezek elegyében/ történő kondenzációját is.

A fentiek szerint előállított savszármazékok és ammónia vagy primer vagy szekunder alkilaminok reakcióját előnyösen -5 0° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten oldószeres közegben /pl. vízben, kloroformban, toluolban, tetrahidrofuránba, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében/ hajthatjuk végre. Elő* nyöaen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióban résztvevő említ fölöslegben alkalmazzuk, mikor is a savmegkötőszer szerepét is betölti. A reakciót azonban külön hozzáadott savmegkötőszer /pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hilroxid, trietilamin vagy piridin/ jelenlétében is elvégezhetjük* A fölöslegben alkalmazott amin oldószerként is szolgálhat.

Az iii/ eljárás szerint az R-^ helyén hidrogénatomot és Rn helyén ciano-csoportot, alkoxi-karbonil-csoportot vagy adott esetben helyettesített amino-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü-vegyületekat- /ahol-Rj_T R^-,-R^ és Πθ jelentése a fent megadott/ az a/ vagy 11/ eljárás-változat szerint előállltott vegyületekbŐl az acetil-védőcsoport lehasltásával állíthatjuk elő. Az /1/ általános képletü enol-acetátot előnyösen oldószerben /pl. vízben, metanolban, etanolban, acetonban, tetrahidrofuránban, 2,4-dioxánban vagy ezek elegyében/ egy alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonáttal /pl. nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal vagy ammónlum-karbonáttal/ reagáltatjuk 0-4<) C -os hőmérsékleten.

^A-.iv/.eljárás_.szaxintügyVI/—által ánosképletübenzilenol-étert iners szerves oldószerben /pl. metanolban, etanolbaj, etilacetátban vagy 1,4—dioxánban/, adott esetben katalizátor /pl. szénhordozóra felvitt palládium/ jelenlétében, normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt szobahőmérséklet és 150 C° közötti hőmérsékleten - előnyösen 40-80 C°-on - történő hidrogénez éssel a megfelelő /1/ általános képletü J-hidroxi-indol-szájpmazékká alakítunk.

-5180.371

Az v/ eljárás szerint az /1/ általános képletü 3-hidroxi-vegyületekot a megfelelő J-alkoxl-indol-vegyületek és nem-oxldáló ásványi sav szerves oldószerben /pl. tömény sósavval metanolban, etanolban vagy 1.4-dloxánban/ a reakclóelegy forráspontjának közelében levő hőmérsékleten - előnyösen a reakclóelegy visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben végrehajtott reakciójával állíthat jak elő.

A vi/ eljárás szerint az /1/ általános képletü vegyületeket savaddlclos sóikká alakítjuk.

Az /1/ általános képletü uj vegyületek és sóik fontos közbenső termékek vagy értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig elsősorban a gyomor-bél-traktus motilitáazavaralra kifejezetten kedvező hatást fejtenek ki.

Ismeretes, hogy a gyomox-bél-rendszerrel kapcsolatos pár· nászok nagy része funkciós zavarokon alapul. A gyomor-b él-rend*· szer különböző megbetegedéseinek okát egyre fokozódó mértékben ,a motilitászavarokban - elsősorban a gyomor és a gyomor-záróizom zavaraiban - látják /lásd mé.j, gyomor, bélrendszer 8, /197fc/ 4 Sz. 177-182 és 184-190. oldal, illetve Internist 20, 71979/ 10-17· oldal/iA különböző zavarok pathofiziológiai okaival foglalkozó közleményekben mindenekelőtt a duodenogasztrikus reflexért felelős pilorus-inkompetencia foglal el fontos helyet /lásd Dig. Diseases 21, /1976/, 2. sz., 165-173· oldal?· így refluxgastritis, ulcus ventriculi és ulcus duódén!, továbbá telítettségi érzés, hányinger és épigasztrikus fájdalmak 111. zavarok keletkeznek, vagy azok lefolyása súlyosabbá válik anélkül, hogy a gyomor-bél-traktusban anatómiailag kimutatható zavarok lennének.

Az alkalmazandó terápia célja a fiziológiai gyomormotllitás és a gyomron való zavartaian áthaladás helyreállítása.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható uj vegyületek a fenti hatással rendelkeznek, állatkísérletekben az /1/ általános képletü vegytiletek hatására a gyomor perisztaltikus hullámzása erősödik, s a mozgások frekvenciája az erősebb, mélyebben átható hullámzások javára csökken. Ezekből a hatásokból a gyomor kiürülésének javulására lehet következtetni.

A faxmakológlal kísérleti módszerek leírása

1/ Akut toxicitás

Az akut 7 napos toxicitást egyszeri intraperitoneálls beadagolás után éber fehér NMRI-egereken határozzuk meg. Az LDcf) értékek kiszámítását EDV-n keresztül Problt-analizissei (Í?^uOavall-Sf orza, Gustav-Fisoher-Verlag, Stuttgart /1964/, Grundbegriffe dér Biometrie 153· oldal ff/7 végezzük el.

2/ Gyomor-perisztaltika vizsgálata

A_ gyompr-perisztaltikaineghat ár ozása céljából kb. 200 g súlyú, ketamino-hldrokloríd/xilazin narkózisban Tevő patkányok Véna jugularisába tartányos katétert és tracheájába tracheáiig katétert vezetünk. A gyomorba gyomorszondát kötünk be, mely három irányban elforduló csapon keresztül egy Statham-nyomásleadóval /P 25 DB/ van összeköttetésben. A gyomrot a piloruson és a cardián llgaturán keresztül lezárjuk. A gyomrot 3 ml 0,9 %-ob vizes nátrium-klórid-oldattál töltjük meg. A gyomor által kifejtett nyomáshullámokat Watanabe-multicorder /MC 641/ segit

-6180.371

Bégével folyamatosan regisztráljuk. A teszt-vegyületet fiziológiás nátrium-klórid-oldatban oldjuk vagy tilóz MH 50-ben azuszpendáljuk és 20 mg/kg dózisban intraperltoneálisan adujuk be. A gyomor nyomáshullámainak a teszt-vegyület beadása előtt és után fellépő amplitúdóit és frekvenciáit összehasonlitíuk.

A kiértékelés azt mutatja, hogy az /1/ általános képle-» tü vegyületek beadása után röviddel az amplitúdó számottevő emelkedése következik be. Ez a hatás különbözőképpen kifejezett frekvenclesüllyedéssel együtt a gyomron való áthaladás megjavulásához vezet.

A teszthez az alábbi /1/ általános képletü vegyületeket alkalmazzuk:

A-vegyület: = l-/.?-dlmetilamino-etil/-2-metoxi-karbonil-3-nietoxi-indol-hidroklorid;

B-vegyület: = l~/j-dimetil-amino-etil/-2-metoxi-karbonll-3-metoxi-ö-metll-lndol-hldroklorid;

C-vegyület: = l-/-dimetilamlno-etil/-2-metoxi-karbonil-5-Btoxl-5-klór-indol-hid.roklorid;

D-vegyület: « l-/^-dlmetilamino-etil/-2-metoxl-karbonil-3-izopropiloxi-5-metil-indol-hidroklorid;

E-vegyület: = l-/-'-dimetilamino-efril/-2-metoxi-karbonll-3~benziloxi-5-klór-indol-p-toluolszulfonát;

F-vegyület: = l-/^;-dlmetilamlno-etil/-2~etoxi-karbonll-3-etoxi-6-klór-lndol-p-toluolszulfonát;

.G-vegyület: - l-/'-izopropilamino-propil/-2-met oxi-kar bont 1-3-metoxi-indol-hldroklorid;

H-vegyület: = 1-/- -dimetilamino-butil/-2-metoxi-karbonil-3~metoxi-indol-p-toluolszulfonát;

l-vegyület: = 1-/? -N-piper idino-propil/-2-“metroxi-karbonil-3— -metoxi-indol-maleinát;

K-v egy illet: = 1-/?-dimetilamino-etil/-2-hidroxi-karbonll-3-metoxi-indol;

L-vegyület: = l-/,'-dimetilamlno-etll/-2-amino-karbonll-3-metoxi-indol;

M-vegyület: = 1-/^?-dimetilamino-etil/-2-metilamino-karbonll-3-metoxi-indol.

Táblázat

Gyomornyomás mérése

Tesztvegyület	Amplitúdóemelkedés faktora	Frekvenciasüllyedés %-ban	ld50 mg/k,
A	6,2	3,3	171
B	22,7	7,0	68
C	1,4	9,0	141
D	5,9	19,0	137
E	0,6	- 2,0	283
F	10,9	5,0	226
G	8,3	29,0	91
H	3,5	11,0	164
I	8,6	15,0	141
K	3,6	21,0	967
L	13,9	28,0	68
M	21,4	13,0	68

-7180.371

A fenti táblázat adatai egyértelműen igazolják, begy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható /1/ általános képletü vegyületek es savaddiciós sóik már kis dózisban a gyomor perisztaltikus hullámzásának szignifikáns erősödését 1dézik elő, ugyanakkor az /1/ általános képletü vegyületek nagyfokú hatékonysága és csekély toxicltása jó elviselhetőségre u~ tál. További előnye, hogy a hatás gyorsan fellép,

A fenti faimakológial hatásokból az a következtetés vonható le, hogy az /1/ általános képlett! vegyületek emberen a gyomo.r-bél-müködés zavarait /jpl. pilorus-sztenózis, duodenogasztrikus reflux, továbbá atoniás állapotok/ megszüntetik. Kedvező gyógyászati hatás várható továbbá felsőhastaji fájdalmakhoz, hányingerhez, telítettségi őrzéshez és más rossz érzésekhez vezető különböző funkcionális panaszoknál is. Ide tartoznak az Ulcus ventriculi és Ulous duodeni, gastritis és Ideges eredetű gyomorIngerlékenység esetében fellépő tünetek is. Az /1/ általános képletü vegyületek segítségével elérhető továbbá a gyomor-bél-rendszer röntgendiagnosztikai vizsgálatainál kívánatos fokozott áthaladási sebesseg.

Az /1/ általános képletü vegyületeket és gyógyászatllag alkalmas savaddlclós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos iners gyógyászati hordozó- és/vagy higltóanya^okat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolható formában /pl. tabletta, kapszula, szirup, száraz porkeverék, injekciós és infúziós oldat vagy szuszpenzió alakjában/ lehetnek jelen. Kúpokat is készíthetünk. Általában előnyösek az orális adagolásra szolgáló készítmények.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható készitmények adagolása több tényezőtől függ - pl. az alkalmazás módjától, a betegség súlyosságától vagy á hatóanyag aktivitásától. Orális alkalmazás esetén az egyszeri dózis általában kb. 1-50 mg, előnyösen kb. 2-20 mg.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

-formamidban oldunk és 0 C°-on keverés közben részletekben 3 g 80 %-os nátxiumhidxiddel elegyítünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 g l-bxóm-J-klór-propánt adunk hozzá, további 12 órán át 80 G°-on melegítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A reakcióelegyet etilacetát-viz eleggyel szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott nyersterméket golyós hívtővel ledesztilláljuk. 24,7 g olajos l-/_c7-klór-propil/-2-metoxl-karbonil-3-metoxi-indolt kapunk. A nyert terméket 100 ml dimetil-formamidban oldjuk és 20 g dietilamln hozzáadása után 5 6rán át 60 C°-on melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 10 %-os sósavval elegyítjük és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist ezután natrium-karbonát-oldattal meglugositjuk. etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfat felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Olaj alakjában 25,8 g /81 %/ l-/?-dietilamlno~propil/-2-metoxi-karbonil-3-metoxl-lndolt kapunk. A termék malelnátja 110-112 C°-on olvadó kristályos anyag.

A fenti eljárással analóg módon 1-/’'-klór-propil/-2-metoxl-kajcbonll-5-metoxi-indolt metilaminnal vagy ammóniával reagálhatva, majd adott esetben valamely savval kezelve az alábbi

-8180.371 vegyületeket állítjuk elő:

1-/· —met ilamino-pr opil/-2-metoxi-kaxbonil-3-metoxi-lndol, IR: 1695, 3300 cm-1 /karbonil/NH/, 1255¹ /enoléter - olaj. l-/^,'-amino-propll/-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-indol-hldroklorl<, op.: 184—186 C^b.

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 20,5 g 2-metoxi-karbonil-3-metoxl-indolt 100 ml dimetil-formamidben 3 g 80 %-os nátriuin-hidr iddel 03 22 g l-bróm-4-klór-butánnal reagálhatunk. Olaj alakjában 25,1 g l-/^?-klór-butll/-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-indolt kapunk, melyet 100 ml dimetll-formamidban oldunk és 50 OO-on dlmetllaminnal reagáltatunk. A terméket toluolszulfonátja alakjában kristályosítjuk 29,4 g /62 %/ l-/d-dimet llamino-butil/-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-indol-p-toluolszulfonátot kapunk.

Op.: 133-135 0°.

3· példa

20,5 g 2-metoxi-karbonil-3-metoxi-indolt 60 ml dlmetil~formamidban oldunk, majd keverés és jéghütés közben részletekben 3 g 80 %-os nátrlum-hidridet adunk hozzá. 15 perc elteltével 12 g l-dimetll-amino-2-klór-etánt adunk hozzá, majd 2 órán át 60 C°~on melegítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 %-os sósavval megsavanyitjuk és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-karbonát-oldattal meglugosltjuk, etilacetáttal extraháltjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Olaj alakjában 23,7 g /86 %/ 1-t^J-dlmet ilamlno-et íl/-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-indolt kapun le.

Sóképzés céljából a kapott olajat 100 ml metanolban oldjuk és az oldatba sósavgázt vezetünk. A kiváló sót szűrjük, metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Az előző bekezdésben leírt bázis monohldrokloridját kapjuk, op.: 202-203 C° /bomlás/.

4. példa

Az 1-3· példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő indol-ssármazékok al^álifémsóiból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1—/$ -dietilamino-etil/-2-etoxi~karbonil-3-etoxl-indol-malelnát, op.: 110-112 C°;

l-/^-dimetilamino-etll/-2-izopropiloxi-karbonll“3-metoxi-indol, IB: 1685 cm”¹· /karbonil/, 1245 cm^-·¹· /enoléter/ olaj;

l-/$-dimetilamino-etil/-2-metoxi-karbpnil-3~izopropiloxl-5-metil-lndol-hidroklorld, op.: 206-208 C°;

!-/·?<-dimet ilaiAlno-etlí/-2-metoxl-karbonil-3-metoxi-6-metll-ln~ dol-hidroklorid; op.: 198-200 C<>· l-/.j -dlmetilamino-etll/-2-metoxi-karbonll-3“etoxl-5-klór-lndol-hidroklorld, op.: 175-177 C°;

1-/,) -d ime 11 lám i no-e 11l/-2~me t oxi-kar bon i1-3-b en z11oxi-5-klór-indol-p-toluol-szulfonát, op.: 175-177 0°j l-/á-dimetilamino~etil/-2-etoxi-karbonil-3 -etoxi-6-klór-lndol-p-toluolszulfonát, op.: 152-154 CO.

-9180.371

1-/ '-dlme üllamino-etil/-2-metoxi-karbonil-3-mθtoxl-5-bróm-lndol·-hicLroklor id, op.í 190-191 0°;

1-/.-dimet ilamlno-etil/-2-netoxi-karbonll-3-metoxi-5-nitro-lndol,τ π

IR: 1690 cm /0=0/ 1250 cm’ /enoléter/, olaj;

l-/$ -dinié t1 lamin o-e 111/-2-met oxi-kar b on i 1-3,5-dime t oxi-indolhidroklorid, op.: 182-184 C°;

l-/j-dimetilamino-etil/-2-metoxi-karbon11-3,5,θ-trímetoxi-lndol-hidroklorid, op.: 203-204 C,

1-/)-dimetilamino-etil/-2-metoxi-karboni1-3-metoxl-5—bróm-6-metil-indol-hidroklorid, op.: 200-202 C°? .

l-/^-dimetilamlno-etil/-2-ciano-3-metoxi-indol, IR: 2230 cm /nltril/, 1260 cm“l /enoléter/, olaj;

1-/¹-dimetilamino-propil/-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-lndol-hlcL·roklorid, op.: 154-155 C°;

l-/i-dimetilamino-propil/-2-metoxi-karbonil-3-metoxi-lndol-hidroklorid, op.: 186-188 C°;

l-//-diizopropilamino-propil/-2-metoxi-karboni1-3-metoxl-lndol, IR: 1700 cm¹ /karbonil/, 1240 cm¹ /enoléter/, olaj;

1-/. <-pirrolidino-propil/-2-metoxi-karboni1-3-metoxl-indol,

IR: 1700 cm¹ /karbonil/, 1250 cm¹ /enoléter/, olaj;

1-/2-pi pe r i d i n o-pr op i l/-2-me t oxi-kar b on i 1-3-me t oxi- indo 1-mal einát, op.: 104-106 C°;

1—/?*—1z opr 0pi1am in o-pr opi1/-2—me t oxi-karbon!1-3-metoxl-indol-hidroklorld, op.: 148-149 0°.

5. példa

23,3 g 2-metoxi-karbonil-3-acetoxi-indolt dimetil-formamidos oldatban a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 3 g nátrlum-hidriddel, majd l-dimetilamino-2-klór-etánnal reagáltatunk. A kapott l-//-dimetilamlno-etil/-2-metoxi-karbonil-3-acetoxl-indol 165-167 C°-on olvad. A kapott terméket 150 ml metanolban oldjuk, 10 g nátrium-karbonátnak 100 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A pH-t híg sósavval 8-ra állítjuk be, az oldószert amennyire lehetséges ledesztilláljuk és a maradékot szokásos módon etilacetáttal és vízzel feldolgozzuk. A kapott kristályos 1-/J-dimetilamino-etil/-2-metoxi-karbonil-3-hidroxi-lndol-maleinát 156-158 C°-on olvad. Kitermelés: 26,8 g /71 %/·

6. példa g l-/7-dimetilamino-etil/-2-metoxi-karbonil-3-benz11oxi-5-klor-indolt 50 ml etilacetátban oldunk és 2 g 5 %-os pal> ládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort 2 óra múlva leszűrjük és a szürletet bepároljuk; Enyhén sárgaszinü olaj alakjában 1,5 g l-/J-dimetilamino-etll/-2-metoxl-karbonll-3-hict“ roxi-5-klór-indol maradvissza.

IR: 1710 cm^-1 karbonil, 3300 cm^-1 hidroxl.

7. példa

3,5 g 1-/>-dietllamino-propil/-2-etoxi-karbonil-3-etoxi-indolt 50 ml etanolban oldunk és 2,5 ml tömény sósavval 12 6rán át visszaíolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert amennyire lehet ledesztilláljuk, a maradékot szobahőmérsékleten nátrium-karbonát-oldattal meglugositjuk és dlklór—

-10180 371 metánnal szokásos módon feldolgozzuk. Olaj alakjában 2,7 g

1-/ '-dietilamino-piopll/-2-etoxl-karbonll-3-hidroxi-lnaolt kapunk. Kitermelés: 85 %.

IR: 1717 cm“^ karbonil, 3280 cm“”^ hidroxi.

8. példa

27»6 g l-/j-dimetilamlno-etil/-2-metoxi-karbonll-3-metoxi-lndolt I50 ml metanolban oldunk és 4,4 g nátrium-hidroxidnak 40 ml viszel képezett oldatával elegyítjük· A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ecetsavval pH 7-X© állítjuk be és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, ammónium-szulfáttal telítjük és etllacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, 24,7 6 1-/.'·-diniét ilamlno-etil/-2-hldroxl-karbonil-3-metoxi-indolt kapunk. Kitermelés: 94%. Op.: 188-190 0°.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

l-//'-dimetllamino-propil/-2-hidroxi-karbonll-3-metoxi-lndol, olají ,.

IR: 1690 cm¹ /karbonil/, 3450 cm-¹ /hidroxi/; l-/5-dimetilamino-etil/~2-hidroxi-karbonil-3-etoxi-indol, op.: 160-165 0°.

1-/’-dimetilamino-etll/-2-hldroxi-karbonil-3-benzlloxi-indol, olaj;_ii

IR: 1675 cm /karbonil/, 3400 cm- /hidroxi/; l-/j-dimetilamino-etil/-2-hidrcxi-karbonil-3-metoxi-5-klór-indol, olaj, .“

IR: 1680 cm~^x /karbonil/, 3450 cm”¹ /hidroxi/; l-/J-dinietllamino-etil/-2-hidroxi-karbonil-3-metoxi-6-klór-indol, olaj; .,

IR: 1685 cm /karbonil/, 3350 om” /hidroxi/;

l-/^-dimetilamino-etll/-2-hldroxi-kai!bonil-3-metoxi-5-metll-indol, op.: 159-163 C°_; l-/^-dimetilamino-etil/-2-hldroxi-karbonll-3-metoxi-5-me toxi-lhdol, olaj; ,_

IR: 1690 cm^-1 /karbonil/, 3400 cm”¹ /hidroxi/; l-/^-dimetilamino-etil/-2-hidrcxi-karbonll-3-metoxi-5,6-dime

3450 cm”·¹· /hidroxi/;

1-/J-di e11lamino-e til/-2-hidr oxi-karb on i1-3-met oxi-indo1, olaj; IR: 1685 cm¹· /karbonil/, 3350 cm^-1- /hidroxi/; l-/7Í-metilamÍno-etll/-2-hidroxl-karbonil-3-metoxi-lndol, olaj. IR: 1680 cm-l /karbonil/, 3400 cm-l /hidroxi/.

9. példa

2,6 g l-/^-dimetilamino-etil/-2-hidroxi-karbonll-3-metoxi-indolt 50 ml diklórmetánban oldunk 1 g trletilamin jelenlétében. Az oldathoz 10 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, 0 0°-ra hütjük és keverés közben 1,1 g klór-hangyasav-etilésztért adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szokásos módon diklóimétán-viz

-11180.371 eleggyel feldolgozzuk. A kapott terméket metilénklorld-éter elegyből kristályosítjuk. 1,7 g l-/y-dlmetilamlno-etil/-2-amlno-karbonil-3-metoxi~lndolt kapunk*

Kitermelés: 65 %* Op.í 113-115 0°.

A fenti eljárással analóg módon 1-//-dlmetilamlno-etil/-2-hidroxi-karbonll-3-metoxi-lndol és metilamin reakciójával l-/,!-dlmetil-amino-etil/-2-metilamlno-karbonil~3-ni.®toxl-indolt állítunk elő.

Op.: 175 C° /bomlás/.

10. példa

2,6 g 1-/J-dimetilamino-etll/-2-hldroxi-karbonil-3-metox|.-indolt és 2,3 g diciklohexilkarbodiimidet 50 ml dlklórmetánbap oldunk és az oldatot 0 C°-ra hütjük. Ezután 30 perc elteltével keverés közben 6,5 ml dietllamint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, bepároljuk és szokásod módon etilacetáttal és vízzel feldolgozzuk. A maradékot aluminiumoxidon kxomatográfáijuk és clklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. 1,7 g l-/'/-dimetilamlno-etil/-2-dietilamino-karbonll·· -3-metoxi-indolt kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 1620 cm-1 /karbonll/, 1250 cm”¹ /enoléter/.

11. példa

2,9 g l-/./-dlmetilamino-etil/-2-metoxi-kaxbonil-3-metoxi-5-met11-indolt 65 ml diizopropilamlnban 5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat kovaaavgél oszlopon kxomatografáljuk és éter-petroléter eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,7 g l-//-dimetilamino-etil/-2-diizonropilamino-karbonil-3-metoxi-5-metll-lndolt kapunk. Kitermelés: 47 %. IR: 1615 cm”¹- /karbonll/, 1260 cm-¹ /enoléter/.

A 9-11. példában Ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

l-/^-dimetllamino-etll/-2-dletilamino-karbonll-3-metoxi-6-metil· -indol; .

IR: 1635 cm^-1 /kaxbonil/, 1245 cm^-1 /enoléter/;

1-/3 -dimet 1 lám in σ-e t il/-2-di et iΙε-mino-kar bont l“3*e t oxi-5~kl ór-lndol; _

IR: 1620 cm^-1 /karbonll/, 1250 cm”¹ /enoléter/;

l-/y-dimetilamino-etil/-2-dietilamino-karbonil-3~lzopropiloxl-5-metil-lndpl;

IR: 1615 cm”¹ /karbonll/, 1235 cm^-1 /enoléter/;

1-/3-dimetilamino-etll/-2-dietilamino-karbonil-3-benziloxi-5“ -klox-indol;

IR: 1630 cm-¹ /karbonll/, 1245 cm*¹ /enoléter/;

I-/T-I zöpí opilamln o—pr opil/-2-di et llamlno-kar b ontl-J-inet oxr-lndol;

IR: 1635 cm”¹ /karbonil/, 1240 cm^-1 /enoléter/;

1-/í-dimetilamino-butll/-2-dietilamlno-karbonil-3-metoxi-lndols IR: 1620 cm”¹ /karbonil/ 1255 cm”¹ /enoléter/;

1-/'-N-piperidino-propil/-2-dietilamino-karbonll-3-metoxi-lndol. IR: 1615 cm”¹ /karbonil/, 1270 cm^-1 /enoléter/.

-12180.371

12. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk

Komponens

Mennyiség /rész/ l-/?-dimetilamino-etil/-2-metoxlkaroonil-3-metoxi-indol-hidroklcrid Laktóz

Szárított kukoricakeményltő

Oldható keményítő

Uagnézium-sztearát

Kapszulák összsúlya 120 mg

Kapszulák hatóanyagtartama 10 mg

A hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakemsnyitővel öazszekeyerjük. A kapott keveréket oldható keményítő 15 %-os vizel oldatával átnedvesitjük és granuláljuk. A nedves masszát 1,6 mm-es szitán átnyomjuk, 40 C°-or tálcán szárítjuk, majd 1,0 mmes szitán átnyomjuk. A granulátumot a magnézium-sztearáttal östszekeverjük, majd a kapott keveréket 10 mg hatóanyagtartalmu, 120 mg összsúlyú kapszulákba töltjük.

Claims (12)

1. Szabadalmi igénypontok ^E1 b₂

   1/ Eljárás /1/ általános képletü N-/amino-alkil/-indol— származékok /mely képletben jelentése hidrogénatom, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy acetilcsoport; jelentése hidroxi-karboni1-osoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, cianocsoport, amino—karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos alki1csöpörtót. illetve csoportokat tartalmazó monoalkil-amlno-karbonil- vagy dialkil-amino-kaxbonil-csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R_? hidxoxi-kaxbonil-csoportot képvisel, úgy R, hidrogénatomtól· eltért jelentésű; ^x ,jelentése 2-5 szénatomos alkiléncsoport;

   és R_z, azonos vagy különböző lehet és jelentésük külön-külön hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R^ és R^ a szomszédos nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 5-6. tagú telitett ciklikus, .csoportot képeznek ;

   A ^e5

   Rj és Rg azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport vagy Rr és Rg közül az egyik nitrocsoportot és a másik hidrogénatomot jelent/ és savaddiciós sóik előállítására, azzal jelemezve. hogy valamely /11/ általános képletü indolszármazék /mely képletben R^ és Rg jelentése a fent megadott; R£ jelentése adott esetben fentlesoporttál helyettesítettalkil-osoport vagy acetilcsoport és R^ jelentése alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport/ alkálifémsóját iners oldószerben a/ egymásután e§y /111/ általános képletü dihalogén-alkánnal /ahol A jelentése a fent megadott, X, és X„ azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom, előnyösen klór- Vagy brómatom/ és egy /IV/ általános képletü aminnal /mely képlet13

   -13180.371 ben ΐΐ-r és R^ jelentése a fent megadott/ reagáltatunk; vagy egy /V/ általános képletü halogén-alkil-aminnal hozzuk reakcióba /mely képletben jelentése a fent megadott, Ib és R, jelentése a fent megadott, kivéve hidrogénatom és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom/ és ily módon olyan /1/

   Rzp és Rg jelentése a fent megadott; R·^ jelentése adott'⁷©setben fenilosoporttal helyettesített alkilcsoport vagy acetilcsoport és R„ jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport; majd

   1/ kívánt esetben egy R₂ helyén levő alkoxi-karbonll-csexportot hidroxi-karbonil-csoporttá alakítunk; vagy ii/ kívánt esetben egy I?₂ helyén levő alkoxl-karbonllvagy hidroxi-karbonil-csoportot adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó amlno-karbonll-csoporttá alakítunk; vagy

   Ili/ kívánt esetben egy, az a/ vagy 11/ eljárás szerint előállított, R^ helyén acetilcsoportót tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet hidrolízissel a megfelelő 3-hidroxl-vegyület té alakítunk; vagy

   Ív/ kívánt esetben egy, az a/ vagy 11/ eljárás szerint előállított /1/ általános kepletü J-benzil-oxi-származékot hidrogenolizlssel a megfelelő J-hldxoxi-vegyületté alakítunk; vagy v/ kívánt esetben egy, az a/ vagy 11/ eljárás szerint előállitott 3-alkoxl-származekot hidrolízissel a megfelelő 3-hidroxi-vegyületté alakítunk; majd

   ......yl/ kívánt esetben egy /1/ általános képletü bázist megfelelő savaddiclős sóvá alakítunk.
2. 2/ Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítást módja 1-/J -dimetilamino-et il/-2-meboxi-karbonil-
3. 3-metoxi -5F-6B-indol-származékok előállítására /mely képletben F jelentése hidrogénatom, brómatom vagy metoxicsoport és B jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport vagy F jelentése nitrocsoport és B jelentése hidrogénatom/ azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/, /IV/ és /V/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R| jelentése metilcsoport; R£ jelentése metoxi-karbonil-csöpört; R^ és R^ jelentése metllcsoport; A jelentése etiléncsoport; R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxi-csopőrt és Rg jelentése hidrogénatom, brómatom vagy metoxicsoport, vagy R_fi jelentése nitrocso- módja l-/^-dimetilamino-etil/-2-metoxi-karbonil-3C-5F-indol-szarmazékok előállítására /mely képletben C jelentése etoxi-, izopropiloxl- vagy benziloxi-csoport és F jelentése klóratom vagy metllcsoport/ azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/, /IV/ és /V/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R-f jelentése etil-, izopropll- vagy hAYT7. ó 1 — r><a nr>r>T>F . ΏΛ -íc.1 ont· fene moh _lra V h r>r>4 1 nnnr +: · T) As R^

   -14180.371 uése hidrogénatom éa Rg jelentése klóratom vagy metllcsoport és X, X^ éa Xg jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. 4/ Az 1. Igénypont szerinti a/ eljárás foganatosltáai módja l-/$-dimetilamino-etil/-2-θtoxi-karbonll-3-θtoxl-6-klór-indol előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/, /IV/ és /V/ általános képletü vegvületeket alkalmazunk, amelyekben R| jelentése etilcsoport; R£ jelentése etoxi-karbonil-csoport; R, és R^ jelentése metllcsoport; R5 jelentése klóxatom; Rg jelentése hidrogénatom; A jelentése etiléncsoport és X, Xj_ és Xg jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. 5/ Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítás! mód j a 1-/I -dime t ilamln o-θ 111/-2-1 z opr opoxi-kar b on i l-J-me t oxl-indol előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/, /IV/ és /V/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rj jelentése metllcsoport; R£ jelentése izopropoxi-karbon11-csoport; R, éa R. jelentése metilcsoport; A jelentése etiléncsoport; Rt^ és Rg jelentése hidrogénatom és X, X^ és X₂ jelentése az 1? igénypontban megadott.
6. 6/ Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatositási módja 1-/.. -dietilaraino-etil/-2-etoxi-karbonll-3~etoxl-indol előállitására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/, /IV/ és /V/ általános képletü vegyületeket alkaljnB&nnk. ampl VRlrhAn Rí Ί <=>1 ont: όα o oh i 1 n.q nnnv t: · T? > -ίο! οιΐ-άαα tése etiléncsoport; R^ és Rg jelentése hidrogénatom és X, X^ és Xg jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. 7/ Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatositási mód;ja l-D-2-metoxi-karbonil-J-metoxi-lndol-származékok előállítására /mely képletben D jelentése $-dimetilamino-propil-, J- ami n o-pr opi1-, -me 11 1amin o-pr opll-, 9-dime t i lám in o-pr opi 1-, //-dietilamino-propil-, y-izopropilamino-propil-, 'ü-diizopropií*· amin o-pr opi 1-, y-N-plrrolidino-propil-, .T-IT-piperidino-pr opil- vagy y-dimetil-amino-butil-csoport/ azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/, /IV/ és /V/ áltaΊ ón ΙτΔτλΊλΙ-Ϊί τιλ τΊ λΊάΙτλΙ* ni Ι/ηΊ ταοπ· rirJz q m λ Ί -n ü IrK ön D -5 _Λ Ί 4- X pil-, ^-amlno-propil-, 2-metil-amÍno-propil·-, y''-dimetilamlno»-propil-, y-dietllamino-propil-, ^izopropilamlno-propil-, y-diizopropilamino-propil-, ,Τ''-JÍ-pirrolidino-propil-, J'-N-plperidino-propil- vagy y-dlmetilamino-butil-csoport; R^ és Rg jelentése hidrogénatom és X, X, és Xn jelentése az 1. igénypontban.....megadott.
8. 8/ Az 1. igénypont szerinti 1/ eljárás foganatosítás! módja l-/J-dlmetllamino-etil/-2-hidroxi-karbonil-3-metoxl-lndol előállítására azzal jellemezve, hogy valamely l-/i—dimetil»amino-etil/-2-alkoxi-karbonil-3~metoxl-indolt hidrélizálunk,
9. 9/ Az 1. igénypont szerinti 11/ eljárás foganatositási módja 1-/'-dimetilamino-etil/~2E-3-metoxl-5Ij’~indol-származékok

   -15180.371 előállítására /mely képletben E jelentése amlno-karbonll ^etilamin o-kar bon il-, dietilamlno-karbonil- vagy diizopropllamino-karbonil-csoport és F jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport/ azzal jellemezve, hogy valamely, R^ helyén metilcsoportot; ÍL helyén alkoxl-karbonil- vagy hicLroxi-karbonll-csoportot; R, ea R. helyén metilcsoportot; A helyén etiléncsoportot; Be helyén hidrogénatomot és Rg helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet ammóniával, metilaminnal, dietilaminnal yagy dilzopropil-aminnal. reagálhatunk.
10. 10/ Az 1. igénypont szerinti 111/, iv/ vagy v/ eljárás foganatositásl módja l-/(-dimetllamino-etil/-2-metoxi-karbonil-3-hidroxi-5F-indol-sz'áxmazékok előállítására /mely képletben F jelentése hidrogén- vagy klóratom/ azzal jellemezve, hogy klindulási anyagként R. helyén acetil-, benzil- vagy alkilcaopor.tot, Rg helyén metoxi-karbonil-csoportot, R, és R^ helyén metilcsoportiot, A helyén etiléncsoportot, Re helyén hidrogénatomot és Rg helyén hidrogén- vagy klóratomot tartalmazó /1/ áltatlános képletü vegyületet alkalmazunk.
11. 11/ Az 1. igénypont szerinti iii/, iv/ vagy v/ eljárás foganat ősit ás i módja l-/J-dietllamino-propil/-2-etoxi-karbonil*· -3-hidroxl-inclol előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R. helyén acetil-, benzil- vagy alkilósoportót, R₂ helyén etoxi-karbonll-csoportot, R, és R^ helyén etllcsoportot, A helyén propiléncsoportot, Rr és Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet alkalmazunk.
12. 12/ Eljárás gyógyászati készítmények előállítás ára azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képletü vegyületet /mely képletben Rjj Rg, Rj, R^, Rr, Rg és A jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy gyógyiszatilag alkalmas savaddlciós sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

    1 db rajz