KR20060130108A

KR20060130108A - 4-(2-디프로필아미노에틸)-1,3-디하이드로-2ｈ-인돌-2-온하이드로클로라이드의 제조 방법

Info

Publication number: KR20060130108A
Application number: KR1020067014523A
Authority: KR
Inventors: 벤카타수브라마니안 라드하크리쉬난 타루르; 드하난자이 고빈드 사데; 하리쉬 카쉬나트 몬드카; 라제쉬 간파트 보팔카; 사마드한 다울라트 파틸
Original assignee: 유에스브이 리미티드
Priority date: 2004-01-20
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2006-12-18
Also published as: ATE416766T1; WO2005067922A1; DE602004018386D1; CA2548982A1; US20050159605A1; CN1909901A; US7378439B2; AU2004313729A1; PL1706113T3; EP1706113B1; EP1706113A1; JP2007518793A

Abstract

본 발명은 일반적으로 로피니롤 (I) 로 알려진 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제조하기 위한 신규한 방법, 신규한 중간체, 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 개시한다. 또한 본 발명은 심혈관 장애 및 파킨슨 질환의 치료 방법도 개시한다.

Description

4-(2-디프로필아미노에틸)-1,3-디하이드로-2Ｈ-인돌-2-온 하이드로클로라이드의 제조 방법 {A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-(2-DIPROPYLAMINOETHYL)-1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE HYDROCHLORIDE}

관련 출원

본 출원은 2004. 1. 20. 자로 출원한 인도 특허 출원 제 60/MUM/2003 호를 우선권으로 청구한다.

기술 분야

본 발명은 일반적으로 로피니롤 (Ropinirole) 로 알려진 4-[2-(디-n-프로필 아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제조하기 위한 신규한 방법 및 신규한 중간체에 관한 것이다.

로피니롤은 US 4,452,808 에서는 심혈관 치료법에 유용한 것으로, US 4,824,860 에서는 파킨슨 질환의 치료에 유용한 제제로 기술되어 있다. 로피니롤 HCl 및 그 유도체의 제조 방법은 이미 기술되어 있다. US 4,452,808 은 상이한 두 방법에 의해 4-아미노알킬-7하이드록시-2(3H)-인돌론 또는 2-메틸-3-니트로-벤젠 아세트산으로부터 출발하는 4-아미노알킬-2(3H)-인돌론의 제조를 기술하고 있다. 특히 EP 0300614 및 WO 91/16306 에 기술된, 아세틸 클로라이드 및 철 (III) 클로 라이드의 존재 하 니트로스티렌 중간체의 환원적 고리화가 관여하는 방법은 매우 관련되어 있다. 본 발명은 로피니롤의 제조를 위한 신규한 경로 및 신규한 중간체를 개시한다. 본 발명은 목적하는 부분이 얻어지는 6 개 단계를 포함한다.

US 특허, 즉 US 4452808, US 5336781, US 4997954, US 4314944 는 로피니롤로 불리는 분자를 다루고 있다. 본 발명의 목적을 위해서는, US 4452808 및 US 4314944 가 가장 관련되어 있다. 주로 치료 방법의 측면에서 로피니롤을 다루는 특허는 거의 없으므로, 본 발명에 직접 관련되지 않는다.

WO 91/16306 및 EP 0300614 는 환원적 고리화의 측면에서 관련되어 있으며, 이후 적절한 곳에서 다루게 된다.

로피니롤 HCl 및 그 유도체의 제조 방법은 이미 기술되어 있다. US 4,452,808 은 상이한 두 방법에 의해 4-아미노알킬-7-하이드록시-2(3H)-인돌론 또는 2-메틸-3-니트로-벤젠 아세트산으로부터 출발하는 4-아미노알킬-2(3H)-인돌론의 제조를 기술하고 있다. 반응식 1 에 나타낸 바와 같이, 7-하이드록시 중간체 (i) 를 먼저 그 테트라졸로 유도체 (ii) 로 전환시킨 후 수소화하여 로피니롤을 얻는다. US4314944 에는 p-메톡시 페네틸아민으로부터 출발하는 일련의 단계에 따른 7-하이드록시 중간체 (i) 의 제조가 기술되어 있다. US4452808 에 기술된 두번째 방법으로는 2-메틸-3-니트로 벤젠아세트산으로부터 출발하는 일련의 단계에 따라 로피니롤이 제조된다.

본 발명에 관한 한, EP 0300614 및 WO 91/16306 에 기술된 아세틸 클로라이드 및 철 (III) 클로라이드의 존재 하 니트로 스티렌 중간체의 환원적 고리화가 관여되는 방법이 특히 관련되어 있다.

반응식 2 는 EP0300614 에 개시된 경로를 도시한다. EP0300614 는 4-[2-(브로모에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (iii) 과 디-n-프로필 아민 (iv) 의 축합에 의한 로피니롤의 제조를 기술하고 있다. 중간체 (iii) 는 2-(2-브로모에틸)벤즈알데히드로부터 출발하는 일련의 단계에 따라 제조된다. 주된 단점은 반응식 2 에 나타낸 바와 같은 HBr 의 손실로 인해 제거 산물이 형성될 수 있다는 것이다. 상기 반응은 목적 산물의 순도에 영향을 미칠 수 있고, 수율 측면에 영향을 줄 수 있다.

WO 91/16306 에 기술된 바와 같은 방법은 이소크로만 (Isochroman) 으로부터 출발하여 최종 산물인 로피니롤을 얻는 총 8 개의 여러 단계를 포함하는, 개선된 로피니롤의 제조 방법이다. 이는 디-n-프로필아민과 화학식 v 의 신규한 중간체의 축합이 수행되는 경로를 개시하고 있다. 중간체 (v) 는 이소크로만으로부터 출발하는 일련의 단계에 의해 제조된다. 이 방법은 7 개를 훨씬 넘는 단계가 관여하므로, 더 긴 것이다.

발명의 개요

본 발명의 방법은 2-(2'-브로모에틸)벤즈알데히드 및 포타슘 프탈이미드와 같은 이미드의 알칼리 금속염을 축합 반응시켜 프탈이미도 유도체를 얻는 것을 포함한다. 원활한 반응을 위해 적합한 용매를 사용한다. 프탈이미도 유도체는 변형된 헨리 반응 (Henry reaction) 에 의해 니트로스티렌 유도체로 전환된다. 이는 로이여 반응 (Royer reaction) 을 수행하여 클로로-옥스인돌 유도체를 얻기 위해 수행된다. 상기 클로로-옥스인돌 유도체의 탈염소화로 프탈이미도 옥스인돌 산물이 얻어진다. 옥스인돌로부터의 프탈이미드 부분의 제거로 아미노에틸옥스인돌이 형성된다. 아미노에틸옥스인돌의 환원적 알킬화 또는 직접적 알킬화를 포함하는 N-알킬화 반응으로 로피니롤이 얻어진다.

또한 4-[2-(디-n-프로필 아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물도 개시된다.

파킨슨 질환 또는 심혈관 장애의 치료 방법으로서, 환자에게 상기 방법에 의해 제조되는 4-(2-디프로필아미노에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 또는 그의 염을 포함하는 방법-한정-산물 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 본 발명의 일부로서 포함된다.

발명의 상세한 설명

가브리엘 합성 (Gabriel synthesis) 은 당분야에 널리 공지되어 있으며, 알킬 할라이드를 포타슘 프탈이미드로 처리하여 중간체 N-알킬 프탈이미드를 형성한 후, 탈보호하여 일차 알킬 아민을 얻는 것으로 이루어진다.

본 발명에서는 가브리엘 합성을 이용하여 에틸 측쇄의 2-위치에 아미노기를 도입한다. 본 발명에 개시된 방법은 시판 2-(2'-브로모에틸)벤즈알데히드로부터 6 개의 합성 단계로 로피니롤을 제조하는 것을 기술하고 있으며, 경제적이다.

본 발명의 신규한 방법을 반응식 3 에 나타낸 바와 같이 도시할 수 있다.

반응식 3 의 단계 A 는 용매, 바람직하게는 이극성 비양성자성, 저급 지방족 알코올, 방향족 탄화수소 또는 저급 지방족 케톤 군으로부터의 임의 용매 중에서 0 내지 150℃ 범위 온도에서 1 내지 12 시간 수행되는 2-(2'-할로에틸)벤즈알데히드 및 이미드의 알칼리 금속염, 예컨대 포타슘 프탈이미드 또는 포타슘 말레이미드 사이의 축합 반응으로, 물로의 희석 후 여과에 의해 또는 용매의 증발에 의해 산물을 고체로 직접 단리하는 단계가 뒤따른다. 반응은 바람직하게는 30~60℃ 범위 온도에서 5 내지 12 시간 동안 이극성 비양성자성 용매, 보다 바람직하게는 DMF 중에서 2-(2'-브로모 에틸)벤즈알데히드 (II, X=Br) 및 포타슘 프탈이미드 사이에서 수행된 후, 반응물을 수중에서 켄칭하고 이어서 여과하여 III 을 단리한다.

이극성 비양성자성 용매는 당업자에게 널리 알려진 용매를 의미하는 것으로 간주된다. 그 비제한적 예로는 DMSO, DMF, 아세톤이 있다.

저급 지방족 알코올은 분기쇄 알코올을 포함하여 4 개 이하의 탄소수를 포함하는 분자식을 갖는 알코올을 의미하는 것으로 간주된다. 그 비제한적 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, tert-부틸 알코올, 이소-부틸 알코올이 있다. 방향족 탄화수소는 불포화 특징부와 폐환 구조를 갖는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 그 비제한적 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌이 있다. 저급 지방족 케톤은 총 탄소수가 3 내지 6 개인 케톤을 의미하는 것으로 간주된다. 그 비제한적 예로는 아세톤, 에틸 메틸 케톤이 있다.

상기 방법으로 제조되는 화합물 (III) 은 바람직하게는 화합물 (VIII) 이다.

단계 B 는 변형된 헨리 반응이다. 상기 변형은 단계 말기에 달성될 최종 산물의 특정 목적에 적합하다. 이는 저급 지방족 알코올, 바람직하게는 메탄올 중 III 의 현탁액에 몰 당량의 니트로메탄, 아세트산, n-부틸아민 및 1 내지 2 몰 과량의 트리메틸 오르토포르메이트를 순차적으로 충전하고, 30 내지 80℃ 범위 온도에서 15 내지 30 시간 동안 반응이 종료할 때까지 교반하는 것으로 이루어진다. 반응의 종료는 종래 TLC 기법으로 판단할 수 있다. 산물 (IV) 는 여과에 의해 단 리된다.

상기 방법으로 제조되는 화합물 (IV) 는 바람직하게는 화합물 (IX) 이다.

단계 C 는 디클로로메탄 중 3 내지 5 몰 당량의 염화 제2철과 니트로스티렌 (IV) 의 교반 용액에, 저급 지방족 산 클로라이드, 예컨대 발레릴 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 피발릴 클로라이드, 바람직하게는 발레릴 클로라이드를 0 내지 5℃ 에서 충전하고, 반응물을 -10 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 10℃ 에서 약 18 내지 24 시간 동안 반응이 종결할 때까지 교반하는 것으로 이루어지는 (IV) 의 환원적 고리화이다. 반응은 혼합물을 물에 첨가하여 켄칭되며, 산물 (V) 는 여과에 의해 단리된다.

상기 방법으로 제조되는 화합물 (V) 는 바람직하게는 화합물 (X) 이다.

단계 D 는 수소화 촉매, 예컨대 래니 (Raney) 니켈 지지 팔라듐 또는 백금, 바람직하게는 목탄 (charcoal) 상에 지지된 팔라듐, 5 내지 10 몰 과량의 수성 수소 공여체, 예컨대 나트륨 하이포포스파이트, 하이드라진 하이드레이트, 포르메이트, 바람직하게는 나트륨 하이포포스파이트를 순차적으로 에틸 아세테이트 중 (V) 의 용액에 충전하고, 환류 하에 약 2 내지 4 시간 동안 반응이 종료될 때까지 교반하는 것을 포함하는 탈염소화 단계이다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 고온 아세트산 중에서 추출하고, 촉매를 여과하고, 아세트산 여과액을 수중에서 켄칭한다. 산물 (VI) 은 여과에 의해 단리된다.

또한 단계 D 는 다른 방식으로 수행될 수 있다. 상기 대안적 경로는 환원 촉매, 예컨대 래니 Ni, 지지된 백금 또는 팔라듐의 존재 하, 또는 대기압 내지 10 Kg, 바람직하게는 5 Kg 범위 수소압 하에서 실온 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 온도에서 DMF 중 (V) 의 용액을 수소화시키고, 촉매를 여과하고 DMF 를 증발시켜 산물 (VI) 을 단리하는 것으로 이루어진다.

상기 단계 D 로 제조되는 화합물 (VI) 은 바람직하게는 (XI) 이다.

단계 E 는 (VI) 의 알코올계 용액, 바람직하게는 메탄올계 용액을 1 내지 4 몰 당량의 하이드라진 하이드레이트와 30 내지 60℃ 에서 침전이 종료될 때까지 교반하는 것을 포함하는 탈보호 단계이다. 생성 현탁액을 1 내지 10 몰 과량의 산, 예컨대 염화수소산, 수성 브롬화수소산, 아세트산, 바람직하게는 아세트산으로 처리하고, 물질을 30~80℃ 에서 0.5 내지 2 시간 동안 소화시킨다. 반응물을 여과하고, 여과한 용매를 증발시키고, 잔류물을 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트 중에서 슬러리화한다. 산물 (VII) 은 산 부가염으로서 여과에 의해 단리된다.

탈보호 단계 E 는 또한 알코올계 용액, 바람직하게는 메탄올계 용액을 2 내지 2.5 몰 당량의 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에 반응이 종료될 때까지 환류하는 것으로 이루어질 수 있다. 용매를 증발시키고, 산물을 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에서 추출한다.

N-알킬화 반응인 단계 F 는 환원적 알킬화 또는 직접적 알킬화, 바람직하게는 환원적 알킬화를 포함한다. 환원적 알킬화는 하이드라이드 환원제 또는 촉매성 환원, 바람직하게는 촉매성 수소화를 이용하여 알코올, 아세트산 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 메탄올 중에서 4-(2-아미노에틸)-2(3H)-인돌론 (VII) 또는 그의 산 부가염과 프로피온알데히드 사이의 반응으로 생성되는 시프 염기 (schiff's base) 의 환원을 포함한다. 촉매성 수소화는 촉매, 예컨대 래니 Ni, 지지체가 있거나 없는 귀금속 촉매, 바람직하게는 지지체가 있는 귀금속 촉매, 가장 바람직하게는 "활성탄" 상에 지지된 팔라듐을 이용하여 대기압 내지 100 psi 범위 수소압 하에서, 실온 내지 100℃ 범위 온도에서 5 내지 10 시간 동안 반응이 종료될 때까지 수행된다. 이어서 촉매를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 저급 지방족 알코올, 바람직하게는 이소프로필 알코올로 분쇄하여 (I) 를 얻는다.

직접적 알킬화는 알킬 할라이드 (본 경우에는 프로필 할라이드) 또는 알킬 설포네이트 에스테르, 바람직하게는 프로필 브로마이드, 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 트리알킬 아민 또는 피리딘, 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 가장 바람직하게는 탄산나트륨을, 적합한 용매, 예컨대 물, 이극성 비양성자성 용매, 저급 지방족 알코올, 케톤, 방향족 탄화수소, 에스테르 또는 에테르, 바람직하게는 이극성 비양성자성 용매, 가장 바람직하게는 DMF 중 (VII) 또는 그 산 부가염의 용액에 순차적으로 충전하고, 0 내지 100℃ 범위 온도에서 약 2 내지 24 시간 동안 반응이 종료될 때까지 교반하는 것을 포함한다. 반응물은 혼합물을 물에 첨가하여 켄칭하고, 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하고, 선택적으로 추출물에 무기산 또는 유기산, 바람직하게는 염화수소산을 처리하여 이를 그 산 부가염으로 전환시킨다.

실시예-1:

2-(2'-프탈이미도에틸)벤즈알데히드 (VIII) 의 제조

DMSO (2.5 ℓ) 중 포타슘 프탈이미드 (1.3 Kg, 7 mol) 의 교반 현탁액에 110℃ 에서 2-(2'-브로모에틸)벤즈알데히드 (1 Kg, 4.69 mol) 를 0.5 시간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 110℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 0.5 시간에 걸쳐 물 (7.5 ℓ) 중에 첨가했다. 크림색 고체를 흡인 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고 하룻밤 동안 70℃ 에서 건조하였다. 이로서, 회백색 고체 형태의 표제 화합물 1.07 Kg (81.6%) 을 얻었다.

MS-m/z M+H = 280

NMR (200 MHz) DMSO δ 3.43 (t, 2H, CH2-Ar); δ 4.0 (t, 2H, CH2N); δ 7.25-7.89 (m, 8H, Ar-H); δ 10.27 (s, 1H, -CHO).

실시예-2:

2-(2'-프탈이미도 에틸)β-니트로스티렌 (IX) 의 제조

메탄올 (9.0 ℓ) 중 2-(2'-프탈로이미도에틸)벤즈알데히드 (900 g, 3.22 mol) 의 교반 현탁액에 실온에서 니트로메탄 (521 ㎖, 9.65 mol), 아세트산 (349 ㎖, 6.1 mol), n-부틸 아민 (486 ㎖, 4.72 mol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (499 ㎖, 3 mol) 를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 30~40℃ 에서 30 시간 동안 교반하였다. 녹색 고체를 흡인 여과하고 냉각 메탄올 (700 ㎖) 로 세척하여 50℃ 에서 8 시간 동안 건조하였다. 이로서, 크림색 고체 형태의 표제 화합물 649 g (62.5%) 을 얻었다.

MS-m/z M+H = 323

NMR (200 MHz) DMSO; δ 3.17 (t, 2H, CH2-Ar); δ 3.91 (t, 2H, CH2N); δ 7.26-7.64 (m, 8H Ar-H); δ 8.39 (d, 2H, CH=CH).

실시예-3:

4-(2'-프탈이미도에틸)-3-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (X) 의 제조

디클로로메탄 (500.0 ㎖) 중 2-(2'-프탈이미도 에틸)-β-니트로스티렌 (25 g, 0.0776 mol) 의 교반 용액에 실온에서 염화 제2철 (62.5 g, 0.385 mol) 을 첨가하였다. 반응물을 3℃ 로 냉각하고, 여기에 발레릴 클로라이드 (25 ㎖, 0.206 mol) 를 충전하였다. 이어서 반응 혼합물을 2~5℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후 빙냉수 (750 ㎖) 에 첨가하였다. 켄칭한 반응 혼합물을 5℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 황색 고체를 흡인 단리하고 냉수 (2 ℓ) 로 세척하여 50℃ 에서 14 시간 동안 건조하였다. 이로서, 크림색 고체 형태의 표제 화합물 14 g (53%) 을 얻었다.

MS-m/z M+H = 341

NMR (200 MHz) DMSO; δ 3.07 (t, 2H, CH2-Ar); δ 3.99 (t, 2H, CHz-N); δ 5.7 (s, 1H COCH)

δ 6.83 (d, 1H, Ar-H); δ 6.95 (d, 1H, Ar-H); δ 7.29 (t, 1H, Ar-H); δ 7.9 (s, 4H, ArH); δ 10.85 (s, 1H, NH).

실시예-4

4-(2'-프탈이미도 에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (XI) 의 제조

4-(2'-프탈이미도에틸)-3-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (47 g, 0.138 mol) 및 10% Pd/C (50% w/w 물 포함, 8 g) 을 에틸 아세테이트 (940 ㎖) 중에서 교반하고 가열 환류하였다. 상기 혼합물에 물 (168 ㎖) 중 나트륨 하이포포스파이트 (47 g, 0.443 mol) 의 수용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 분 더 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 왓트만 여과지를 통해 여과하고, 케이크를 아세트산 (425 ㎖) 에 첨가하였다. 아세트산 현탁액을 1 시간 동안 110℃ 에서 가열한 후 셀라이트층을 통해 고온 여과하였다. 탄소층을 고온 아세트산 (100 ㎖) 으로 세척하였다. 여과액을 실온으로 냉각한 후 빙냉수 (5 ℓ) 에 첨가하였다. 켄칭한 물질을 10℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 형성된 황색 고체를 흡인 수집하고 중성이 될 때까지 물로 세척하여 70℃ 에서 14 시간 동안 건조하였다. 이로서, 황색 고체로 표제 화합물 36 g (85%) 을 얻었다.

MS-m/z M+H = 307

NMR (200 MHz) DMSO; δ 2.8 (t, 2H, CH2-Ar); δ 3.46 (s, 2H, CH2-CO); δ 3.79 (t, 2H CH2N)

δ 6.6-7.02 (m, 3H, Ar-H); δ 7.8 (s, 4H, Ar-H); δ 10.3 (s, 1H, CONH).

실시예-5:

10 ℓ 압력 반응기에 건조 Pd/C (30 g), 4-(2'-프탈이미도에틸)-3-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (300 g, 0.882 mol), 트리에틸아민 (133 g, 0.952 mol) 및 디메틸포름아미드 (6 ℓ) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 30~50℃ 및 70~75 psi 에서 2 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 50℃ 에서 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 물 (1.5 ℓ) 을 잔류물에 첨가하고, 슬러리를 30 분 동안 30℃ 에서 교반하였다. 고체를 흡인 여과하고 물로 세척하여 60~70℃ 에서 오븐 내에 건조하고, 황색 고체로 표제 화합물 (225 g, 83.3%) 을 얻었다.

실시예-6:

4-(2'-아미노에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 하이드로클로라이드 (VII) 의 제조

메탄올 (800 ㎖) 중 4-(2'-프탈이미도에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (35 g, 0.114 mol) 의 교반 현탁액에 메탄올 (75 ㎖) 중 하이드라진 하이드레이트 (18 ㎖, 0.369 mol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 로 가온하고 40~42℃ 에서 17 시간 동안 유지하였다. 이어서 아세트산 (87 ㎖) 을 충전한 후 60℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 30 분 더 교반한 후 0℃ 로 냉각하였다. 침전물을 여과하고 케이크를 메탄올 (100 ㎖) 로 세척하였다. 여과액을 농 축 건조하고, 잔류물에 이소프로필 알코올 (250 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 를 첨가하였다. 고체 현탁액을 2 시간 더 0~5℃ 에서 교반하였다. 갈색 고체를 흡인 여과하고 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 세척하여 60℃ 에서 5 시간 동안 건조하였다. 이로서, 갈색 고체로 산물 물질 18 g (70%) 을 얻었다. 고체를 5~10℃ 에서 에탄올계 HCl (100 ㎖) 과 함께 2 시간 동안 교반하고 흡인 여과하여, 고체를 냉각 (5℃) 에탄올로 세척하였다. 연황갈색 고체물을 단리한 후, 60℃ 오븐에서 5 시간 동안 건조하였다. 이로서, 표제 화합물 (12 g)(75%) 을 얻었다.

MS-m/z M+H = 177

NMR (200 MHz) DMSO; δ 2.87-2.99 (m, 4H, N-CH₂ & Ar-CH₂); δ 3.51 (s, 2H, CH₂-CO);

δ 6.76 (d, 1H Ar-H); δ 6.86 (d, 1H, Ar-H); δ 7.15 (t, 1H, Ar-H); δ 8.27 (s, 2H, NH₂); δ 10.49 (s, 1H, CONH).

실시예-7:

4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2-인돌-2-온 하이드로클로라이드 (I) 의 제조

메탄올 (200 ㎖) 중 4-(2'-아미노에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 하이드로클로라이드 (5 g, 0.0235 mol), 프로피온알데히드 (5 ㎖, 0.0687 mol) 및 10 % Pd/C (물로 50% 습윤됨) 1 g 의 혼합물을 5 kg/cm² 수소압 및 실온에서 24 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 이 층을 메탄올 (20 ㎖) 로 세척하였다. 여과액을 농축 건조하고, 5~10℃ 에서 에탄올 (40 ㎖) 중에 슬러리화하였다. 크림색 고체를 흡인 수집하고 에탄올 (20 ㎖) 로 세척하여 건조하였다. 수율: 회백색 고체로 2.86 g (41%). 순도 90%

실시예-8:

물 (25 ㎖) 중 4-[2-(디-n-프로필 아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2-인돌-2-온 하이드로클로라이드-I (2.86 g, 0.084 mol) 의 투명한 교반 용액에 수산화나트륨 용액 (2.5 g, 2.5 ㎖ 수중) 을 0 내지 5℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 그 온도를 25℃ 내지 35℃ 로 승온시키고, MDC 로 추출하였다 (2×25 ㎖). 상기 MDC 추출물에 아세트산 무수물 (0.625 ㎖, 0.006 mol) 을 25℃ 내지 35℃ 온도에서 적가하고, 동일 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. MDC 층을 2×12.5 ㎖ 중탄산나트륨 용액, 이어서 물 12.5 ㎖ 로 세척하였다. MDC 층을 진공 하 45℃ 내지 50℃ 에서 회전 증발기 상에서 용매가 완전 제거될 때까지 증발시켰다. 수득한 잔류물에, 이소프로필 알코올 12.5 ㎖ 을 첨가하고 25℃ 내지 35℃ 에서 10~15 분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 5℃~10℃ 로 더 냉각하고, 상기 냉각 용액에 에탄올계 하이드로클로라이드 9 ㎖ 을 적가하여, 표제 화합물의 하이드로클로라이드염 침전물을 얻고 더 건조했다. 수율: 청백색 고체로 2.12 g (85%), 순도 95%, MS-m/z = 261

NMR (200 MHz) DMSO; δ 0.92 (t, 6H, CH3); δ 1.69 (m, 4H, -CH₂); δ 3.01-3.15 (m, 8HN(CH₂)3, Ar-CH₂); δ 3.55 (s, 2H, COCH₂); δ 6.7 (d, 1H, Ar- H); δ 6.8 (s, 1H, Ar-H); δ 7.14 (t, 1H, Ar-H); δ 10.78 (s, 1H, NH).

종래 방법으로 제조되는 4-[2-(디-n-프로필 아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 또는 그의 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물도 본 발명의 범위에 포함된다.

파킨슨 질환 또는 심혈관 장애의 치료 방법으로서, 환자에게 상기 방법에 의해 제조되는 4-(2-디프로필아미노에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 또는 그의 염을 포함하는 방법-한정-산물 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

청구의 범위를 포함하는 명세서에서, "약학적 조성물" 이라는 문구는 각각 파킨슨 질환 또는 심혈관 장애의 치료에 적합한 하나 이상의 약학적 조성물 (또는 둘 이상을 포함할 수 있음) 을 의미함을 주지한다.

Claims

하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물 및 그의 산 부가염, 구체적으로 하이드로클로라이드염의 제조 방법:

A) 화학식 II 의 화합물과 이미드의 임의의 알칼리 금속염을 용매 중에서 축합하여 화학식 III 의 화합물을 형성하는 단계:

(여기서, X 는 이탈기이다),

B) 극성 용매 중 RCOOH, R¹NH₂ 및 HC(OR²)₃ 의 존재 하에 (III) 을 니트로메탄으로 처리하여 화학식 IV 의 화합물을 형성하는 단계:

(여기서, R 은 C_1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이며, R1 은 C_1-4 알킬, 바람직하게는 부틸이고, R² 는 C_1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이다),

C) 디클로로메탄 중에서 (IV) 를 FeCl₃ 및 R³COCl 로 처리하여 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계:

(여기서, R³ 은 C_1-4 알킬, 바람직하게는 부틸이다),

D) 에틸 아세테이트 중 환원 촉매의 존재 하에 화합물 (V) 를 수소 공여체로 처리하여 화학식 VI 의 화합물을 형성하는 단계:

E) 화합물 (VI) 을 하이드라진 하이드레이트 또는 알칼리 금속 수산화물, 이어서 수성 할로산, 예컨대 염화수소산으로 처리하여 화학식 VII 의 화합물을 형성하는 단계:

F) 용매, 예컨대 저급 지방족 알코올 중 환원 촉매의 존재 하 환원 조건 하에서 화합물 (VII) 을 프로피온알데히드로 처리하여 화학식 I 의 화합물을 형성하는 단계:

[화학식 I]

G) (I) 을 그 하이드로클로라이드염으로 전환하는 단계,

H) (I) 의 하이드로클로라이드염을 정제하는 단계.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 X 는 할로, 가장 바람직하게는 브로모인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 사용되는 용매는 이극성 비양성자성, 저급 지방족 알코올, 방향족 탄화수소, 지방족 케톤 또는 이들의 혼합물인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 사용되는 용매는 디메틸 설폭사이드인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 사용되는 용매는 디메틸 포름아미드인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 사용되는 용매는 아세톤인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 용매는 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드 및 아세톤의 혼합물인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, t-부탄올인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 선택적으로 사용되는 용매는 톨루엔 또는 벤젠인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 선택적으로 사용되는 용매는 아세톤 또는 에틸메틸 케톤인 방법.
제 1 항에 있어서,

B 단계에서 용매는 저급 지방족 알코올로부터 선택되는 방법.
제 1 항 및 제 11 항에 있어서,

B 단계에서 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서,

C 단계에서 선택되는 용매는 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 이 들의 혼합물인 방법.
제 1 항에 있어서,

D 단계에서 수소 공여체는 수소, 나트륨 하이포포스파이트, 또는 암모늄 포르메이트, 나트륨 포르메이트와 같은 포르메이트, 포름산 또는 하이드라진 하이드레이트인 방법.
제 1 항에 있어서,

D 단계에서 촉매는 목탄 (charcoal) 상 5% 내지 20% 팔라듐인 방법.
제 1 항 및 제 15 항에 있어서,

D 단계에서 목탄 상 팔라듐의 보다 바람직한 백분율은 10% 인 방법.
제 1 항에 있어서,

D 단계에서 환원 촉매는 디메틸포름아미드인 방법.
제 1 항에 있어서,

D 단계에서 촉매는 목탄 상 5% 내지 20% 팔라듐인 방법.
제 1 항 및 제 18 항에 있어서,

D 단계에서 목탄 상 팔라듐의 보다 바람직한 백분율은 10% 인 방법.
제 1 항에 있어서,

F 단계에서 사용되는 용매는 메탄올인 방법.
제 1 항에 있어서,

F 단계에서 사용되는 용매는 에탄올인 방법.
제 1 항에 있어서,

F 단계에서 촉매는 목탄 상 5% 내지 20% 팔라듐인 방법.
제 1 항 및 제 22 항에 있어서,

F 단계에서 목탄 상 팔라듐의 보다 바람직한 백분율은 10% 인 방법.
제 1 항에 있어서,

F 단계에서 환원 조건은 0 내지 10 kg/cm² 범위의 압력 하 수소로 이루어지는 방법.
제 1 항에 있어서,

F 단계에서 보다 바람직한 수소압 조건은 4 내지 6 kg/cm² 인 방법.
제 1 항에 있어서,

A 단계에서 사용되는 이미드의 알칼리 금속염 중에는 포타슘 프탈이미드가 있는 방법.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

화합물 (VIII) 및 화합물 (VIII) 을 제조하기 위한 방법:

[화학식 VIII]
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

화합물 (IX) 및 화합물 (IX) 를 제조하기 위한 방법:

[화학식 IX]
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

화합물 (X) 및 화합물 (X) 을 제조하기 위한 방법:

[화학식 X]
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

화합물 (XI) 및 화합물 (XI) 을 제조하기 위한 방법:

[화학식 XI]
상기 실시예 1~8 을 참조하여 본원에 실질적으로 기재된, 화학식 I 의 화합물 및 그 산 부가염, 구체적으로 하이드로클로라이드염의 제조 방법:

[화학식 I]
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항의 방법으로 제조되는 4-(2-디프로필아미노에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 또는 그의 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
파킨슨 질환 또는 심혈관 장애의 치료 방법으로서, 환자에게 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항의 방법으로 제조되는 4-(2-디프로필아미노에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 또는 그의 염을 포함하는 방법-한정-산물 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
제 32 항의 상기 약학적 조성물을 이용하는, 파킨슨 질환 또는 심혈관 장애의 치료 방법.