CN1909901A - 4－(2－(二丙基氨基乙基)－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮盐酸盐的制备方法 - Google Patents

4－(2－(二丙基氨基乙基)－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种用于制备通常称为罗匹尼罗(I)的4－[2－(二－正丙基氨基)乙基]－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮的新方法和新中间体以及包含该物质的药物组合物。此外，本发明也公开了用于治疗心血管疾病和帕金森病的方法。

Description

4-(2-(二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备
                       方法
相关申请
本申请要求04年1月20日提出的印度国家专利申请序列号60/MUM/2003的优先权。
技术领域
本发明涉及用于制备通常称为罗匹尼罗(I)(Ropinirole)的4-[2-(二-正丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的新方法和新中间体。
背景技术
罗匹尼罗在US 4,452,808中作为用于心血管病治疗和在US 4,824,860中作为可用于治疗帕金森病的制剂被描述。用于制备盐酸罗匹尼罗及其衍生物的方法先前已有描述。US 4,452,808描述了从或是4-氨基烷基-7羟基-2(3H)-吲哚酮或是2-甲基-3-硝基-苯乙酸开始，通过两种不同的方法制备4-氨基烷基-2(3H)-吲哚酮。尤其在EP 0300614和WO91/16306中所述的涉及在乙酰氯或氯化铁(III)存在下硝基苯乙烯中间体的还原性环化的那些方法是极其相关的。本发明公开了一种用于制备罗匹尼罗的新方法和新中间体。本发明由导致所需部分的6个步骤组成。
美国专利即US4452808、US5336781、US4997954、US 4314944涉及被称为罗匹尼罗的分子。为此目的，US 4452808和US4314944更相关。几乎没有专利主要从治疗方法的观点涉及罗匹尼罗，因而不与本发明直接相关。
从还原性环化的观点出发，WO 91/16306和EP0300614是相关的，在此后的适当位置涉及到。
用于制备盐酸罗匹尼罗及其衍生物的方法先前已有描述。US 4,452,808描述了从或是4-氨基烷基-7-羟基-2(3H)吲哚酮或是2-甲基-3-硝基-苯乙酸开始，通过两种不同的方法制备4-氨基烷基-2(3H)-吲哚酮。7-羟基中间体(i)首先被转变为其四唑并衍生物(ii)，然后将该四唑并衍生物氢化以得到罗匹尼罗，如图解1所示。US 4314944中描述了通过按照从对甲氧基苯乙胺开始的一系列步骤，制备7-羟基中间体(i)。在US 4452808中描述的第二种方法通过按照从2-甲基-3-硝基苯乙酸开始的一系列步骤，可制备罗匹尼罗。
图解1
Figure A20048004069800091
就此发明所涉及的，尤其在EP0300614和WO 91/16306中所述的涉及在乙酰氯或氯化铁(III)存在下硝基苯乙烯中间体的还原性环化的那些方法是相关的。
图解2描述了公开在EP0300614的路线。EP0300614描述了通过4-[2-(溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(iii)与二-正丙胺(iv)缩合来制备罗匹尼罗。中间体(iii)通过按照从2-(2-溴乙基)苯甲醛开始的一系列步骤来制备。主要的缺点是由于HBr的损失可能形成消去产品，如图解2所示。这样的反应能影响所需产品的纯度并能影响产率方面。
图解2
如在WO 91/16306中所述的方法是对由总步骤数为8步构成的从异色满开始的制备罗匹尼罗的改进方法，以得到最终产品罗匹尼罗。它公开了其中进行二正丙胺与式(v)的新中间体的缩合的路线。中间体(v)通过从异色满开始的一系列步骤来制备。该方法常常涉及7个以上的步骤，因而是较多步骤的一种方法。
Figure A20048004069800102
发明内容
本发明方法包含2-(2′-溴乙基)苯甲醛与酰亚胺的碱金属盐如邻苯二甲酰亚胺钾的缩合反应，以得到苯二(甲)酰亚氨基衍生物。适当溶剂的使用是为了平稳地反应。通过改进的Henry反应，苯二(甲)酰亚氨基衍生物被转变成硝基苯乙烯衍生物。这样进行以经受Royer反应得到氯代羟吲哚衍生物。该氯代羟吲哚衍生物脱氯得到苯二(甲)酰亚氨基羟吲哚产物。从羟吲哚中脱去邻苯二(甲)酰亚胺部分导致氨基乙基羟吲哚的形成。由氨基乙基羟吲哚的还原烷基化或直接烷基化构成的N-烷基化反应得到了罗匹尼罗。
此外，也公开了包含治疗有效量的4-[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的药物组合物。作为本发明的部分，也关注治疗帕金森病或心血管疾病的方法，该方法包含给病人服用有效量的包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐的物质的方法限定的产品组合物，其中所述的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐由所述的方法制造。
具体实施方式
Gabriel合成是本领域公知的，包括用邻苯二甲酰亚胺钾处理烷基卤，形成中间体N-烷基邻苯二甲酰亚胺，接着脱保护，得到初级的烷基胺。
Figure A20048004069800111
本发明中，利用Gabriel合成，在乙基侧链的2位上引入氨基。本发明公开的方法描述了在六步合成步骤中从商购的2-(2′-溴乙基)苯甲醛制备罗匹尼罗，因此该方法是经济的。
本发明的新方法可如图解3所示进行描述。
图解3
图解3的步骤A是2-(2′-卤乙基)苯甲醛与酰亚胺碱金属盐如邻苯二甲酰亚胺钾或马来酰亚胺钾之间的缩合反应，在有溶剂下进行，优选在偶极非质子或低级脂肪醇或芳烃或低级脂肪酮类的任何溶剂中，在温度范围0至150℃下反应1至12小时，接着通过用水稀释，再过滤或蒸发溶剂，将产物直接作为固体分离。该反应优选在偶极非质子的溶剂中，更优选在DMF中，在30-60℃的温度范围内，在2-(2′-溴乙基)苯甲醛(II，X＝Br)与邻苯二甲酰亚胺钾之间进行5至12小时，接着通过在水中骤冷反应物质，然后过滤分离III。
要解释的偶极非质子的溶剂意指由本领域熟练的技术人员意识到的那些溶剂。非限定性实例为DMSO、DMF和丙酮。
要解释的低级脂肪醇意指具有由4个或小于4个的碳原子数构成的分子式的醇，包括支链醇。非限定性实例为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇。要解释的芳烃意指具有不饱和特性和封闭环结构的芳烃。非限定性实例为苯、甲苯和二甲苯。要解释的低级脂肪酮意指其中碳原子总数为3至6的酮。非限定性实例为丙酮和乙基甲基酮。
由所述方法制备的化合物III优选为如下化合物VIII：
Figure A20048004069800131
步骤B是改进的Henry反应。这些改进适应最终阶段要获得的最终产品的特定目的。它由下列构成：将摩尔当量的硝基甲烷、乙酸、正丁胺和1至2摩尔过量的原甲酸三甲酯依次投入III在低级脂肪醇优选甲醇中的悬浮液，并在30至80℃的温度范围搅拌15至30小时，直到反应完全。反应完全可由传统的TLC技术判断。产物IV通过过滤分离。
通过所述方法制备的化合物IV优选为如下化合物IX
步骤C是IV的还原性环化，其由下列构成：将低级脂肪酸氯化物如戊酰氯、乙酰氯、新戊酰氯，优选戊酰氯在0至5℃下投入经搅拌的硝基苯乙烯(IV)和3至5摩尔当量氯化铁的二氯甲烷溶液中，并在-10至30℃，优选0至10℃的范围内搅拌该反应约18至24小时，直至该反应完全。将该反应通过将混合物加至水中骤冷，产物V通过过滤分离。
通过所述方法制备的化合物V优选为如下化合物X
Figure A20048004069800141
步骤D是脱氯步骤，包含将氢化催化剂如阮内镍(RaneyNickel)碳上负载的钯或铂，优选碳上负载的钯、5至10摩尔过量的氢给体如次磷酸钠、水合肼和甲酸盐，优选次磷酸钠的水溶液依次装至V的乙酸乙酯溶液中，并回流搅拌2至4小时，直至反应完全。悬浮液经过滤，滤饼在热乙酸中萃取，将催化剂过滤，乙酸滤液在水中骤冷。产物VI通过过滤分离。
步骤D也可以另一方式进行。此可选择的路线由下列构成：在还原催化剂如阮内镍或负载的铂或钯存在下，或在氢压力范围从大气压至10kg，优选5Kg下，在室温至100℃，优选60℃的温度下，氢化V的DMF溶液，并将产物VI通过过滤催化剂和蒸发DMF来分离。
通过所述方法D制备的化合物VI优选为如下XI
Figure A20048004069800142
步骤E是去保护步骤，包含在30至60℃下搅拌VI的醇溶液，优选具有1至4摩尔当量水合肼的甲醇溶液，直到反应完全。所得的悬浮液用1至10摩尔过量的酸如盐酸、水、氢溴酸、乙酸，优选乙酸处理，该物质在30-80℃下熟化0.5至2小时。反应物质经过滤，滤液的溶剂被蒸发，将残留物悬浮在溶剂如乙醇、异丙醇和乙酸乙酯中。产物VII通过过滤作为酸加成盐分离。
步骤E即去保护也可由下列构成：在2至2.5摩尔当量的碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，优选氢氧化钠存在下，回流醇溶液，优选甲醇溶液，直至反应完全。蒸发溶剂，在适当的溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷，优选乙酸乙酯中萃取产物。
步骤F即N-烷基化反应包含还原烷基化或直接烷基化，优选还原烷基化作用。还原烷基化包含在醇或乙酸或乙酸乙酯，优选甲醇中，利用氢化物还原剂或催化还原，优选催化氢化，还原通过4-(2-氨基乙基)-2-(3H)-吲哚酮(VII)或其酸加成盐与丙醛之间反应产生的席夫碱。催化氢化使用催化剂如阮内镍、具有或不具有载体的贵金属催化剂，优选具有载体的贵金属催化剂，最优选在“活性炭”上负载的钯，在氢气压力范围从大气压至100psi下，温度范围从室温至100℃下，进行5至10小时，直至反应完全。然后过滤催化剂，蒸发溶剂，残留物用低级脂肪醇优选异丙醇研碎，以得到(I)。
直接烷基化包含将烷基卤(此情况下为丙基卤)或烷基磺酸酯，优选丙基溴、碱如碱金属氢氧化物或碳酸盐或二碳酸盐或三烷基胺或吡啶，优选碱金属碳酸盐，最优选碳酸钠依次装至VII或其酸加成盐在适当的溶剂中如水、偶极非质子的溶剂、低级脂肪醇、酮、芳烃、酯或醚，优选偶极非质子的溶剂，最优选DMF中的溶液，在范围0至100℃的温度下搅拌约2至24小时，直至反应完全。该反应通过将混合物加入水中骤冷，用有机溶剂如乙酸乙酯萃取，可选择地通过用无机酸或有机酸、优选盐酸处理萃取物，将其转变为其酸加成盐。
实施例
实施例1
制备2-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)苯甲醛(VIII)(2-(2′-phthalimidoethyl)benzaldehyde)
将2-(2′-溴乙基)苯甲醛(1Kg，4.69mol)通过滴液漏斗在0.5小时内加至于110℃下邻苯二甲酰亚胺钾(1.3Kg，7mol)在DMSO(2.5L)中的经搅拌的悬浮液中。然后将反应混合物在110℃下搅拌2.5小时，并在经0.5小时时间加入水(7.5L)中前冷却至室温。将膏状着色的固体抽滤，用水洗涤至中性，在70℃下干燥过夜。这样得到1.07Kg(81.6％)黄白色固体形式的标题化合物
MS-m/z M+H＝280。
NMR(200MHz)DMSO；δ3.43(t，2H，CH2-Ar)；δ4.0(t，2H，CH2N)；δ7.25-7.89(m，8H，Ar-H)；δ10.27(s，1H，-CHO)。
实施例2
制备2-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)β-硝基苯乙烯(IX)
在室温下，将硝基甲烷(521ml，9.65mol)、乙酸(349ml，6.1mol)、正丁胺(486ml，4.72mol)和原甲酸三甲酯(499ml，3mol)加入经搅拌的2-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)苯甲醛(900gm，3.22mol)的甲醇(9.0Lt)溶液中。然后将反应混合物在30-40℃下搅拌30小时，将绿色着色的固体抽滤，用已冷的甲醇(700ml)洗涤，并在50℃下干燥8小时。这样得到649gm(62.5％)的膏状着色固体形式的标题化合物。
MS-m/z M+H＝323。
NMR(200MHz)DMSO；δ3.17(t，2H，CH2-Ar)；δ3.91(t，2H，CH2N)；δ7.26-7.64(m，8H Ar-H)；δ8.39(d，2H，CH＝CH)。
实施例-3
制备4-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(X)
将氯化铁(62.5gm，0.385mol)在室温下加至经搅拌的2-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)β-硝基苯乙烯(25gm，0.0776mol)的二氯甲烷(500.0ml)溶液中。将反应物质冷却至3℃，并将戊酰氯(25ml，0.206mol)投入其中。然后将反应混合物在加至冰水(750ml)前，在2-5℃下搅拌24小时。该骤冷的反应混合物在过滤前在5℃搅拌1小时。将黄色的固体抽吸分离，用冷水(2Lt)洗涤，并在50DC下干燥14小时。这样得到14gm(53％)膏状着色固体形式的标题化合物。
MS-m/z M+H＝341
NMR(200MHz)DMSO；δ3.07(t，2H，CH2-Ar)；δ3.99(t，2H，CHz-N)；δ5.7(s，IH COCH)
δ6.83(d，1H，Ar-H)；δ6.95(d，1H，Ar-H)；δ7.29(t，1H，Ar-H)；δ7.9(s，4H，ArH)；δ10.85(s，1H，NH)。
实施例-4
制备4-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(XI)
将4-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(47gm，0.138mol)和10％Pd/C(含有50％w/w水，8gm)在乙酸乙酯(940ml)中搅拌并加热回流。将次磷酸钠(47gm，0.443mol)在水(168ml)中的水溶液在20分钟内加至此混合物中。反应混合物在冷却至室温前进一步加热90分钟。将该反应混合物通过Whatmann滤纸过滤，滤饼加至乙酸(425ml)中。乙酸悬浮液在通过硅藻土床热过滤前在110℃下加热1小时。将木炭床用热乙酸(100ml)洗涤。将滤液在加至冰水(5Lt)之前冷却至室温。将经骤冷的物质在10℃下搅拌15分钟。将形成的黄色固体抽吸收集，用水洗涤直到中性，并在70℃下干燥14小时。这样得到36gm(85％)黄色固体形式的标题化合物。
MS-m/z M+H＝307
NMR(200MHz)DMSO；δ2.8(t，2H，CH2-Ar)；δ3.46(s，2H，CH2-CO)；δ3.79(t，2H CH2N)
δ6.6-7.02(m，3H，Ar-H)；δ7.8(s，4H，Ar-H)；δ10.3(s，1H，CONH)。
实施例-5
制备4-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(XI)
将干燥的Pd/C(30gm)、4-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(300gm，0.882mol)、三乙胺(133gm，0.952mol)和二甲基甲酰胺(6L)装入10L压力反应器。将该反应混合物在30-50℃和70-75psi下氢化2小时。将催化剂在50℃过滤，滤液在真空中浓缩。将水(1.5L)加至残留物中，将浆料在30℃搅拌30分钟。将该固体抽滤，用水洗涤，并在60-70℃在炉中干燥，以得到(225gm，83.3％)黄色固体形式的标题化合物。
实施例-6
制备4-(2′-氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(VII)
将水合肼(18ml，0.369mol)的甲醇(75ml)溶液加至经搅拌的4-(2′-苯二(甲)酰亚氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(35gm，0.114mol)在甲醇(800ml)中的悬浮液中。将该反应混合物加热至40℃，并在40-42℃保持17小时。然后将乙酸(87ml)在被加热至60℃前装入。该反应混合物冷却至0℃前，在60℃下进一步搅拌30分钟。过滤沉淀，滤饼用甲醇(100ml)洗涤。浓缩滤液干燥，并将异丙醇(250ml)和乙酸乙酯(150ml)加至残留物中。将固体悬浮液在0-5℃进一步搅拌2小时。将褐色的固体抽滤，用乙酸乙酯(100ml)洗涤，并在60℃干燥5小时。这样得到18gm(70％)褐色固体形式的产物材料。该固体用盐酸化乙醇(100ml)在5-10℃搅拌2小时，抽滤，固体用冷(5℃)乙醇洗涤。将淡褐黄色固体物质分离，然后在60℃在烘箱中干燥5小时。这样得到标题化合物(12gm)(75％)。
MS-m/z M+H＝177
NMR(200MHz)DMSO；δ2.87-2.99(m，4H，N-CH2&Ar-CH2)；δ3.51(s，2H，CH2-CO)；
δ6.76(d，1H Ar-H)；δ6.86(d，1H，Ar-H)；δ7.15(t，1H，Ar-H)；δ8.27(s，，2H，NH2)；
δ10.49(s，1H，CONH)。
实施例-7
制备4[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2-吲哚-2-酮盐酸盐
将4(2′-氨基乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(5gm，0.0235mol)、丙醛(5ml，0.0687mol)和1gm的10％Pd/C(50％水湿气)在甲醇(200ml)中的混合物在5Kg/cm2的氢压力下在室温氢化24小时。将该混合物通过硅藻土床过滤，该床用甲醇(20ml)洗涤。浓缩滤液至干燥，于5-10℃下在乙醇(40ml)中悬浮。抽吸收集膏状着色固体，用乙醇(20ml)洗涤，并干燥，产率：黄白色的固体2.86gm(41％)，纯度90％。
实施例-8
将氢氧化钠溶液(2.5gm，2.5ml水中)于0至5℃下在30分钟内加至经搅拌的4-[2-(二正丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐-I(2.86gm，0.084mol)的清澈水(25ml)溶液中，升高温度至25℃至35℃，以用MDC萃取。对于此MDC萃取，将乙酸酐(0.625ml，0.006mol)于25℃至35℃的温度下逐滴加入，并在相同温度下保持3小时。将MDC层用2×12.5ml的碳酸氢钠溶液、接着用12.5ml水洗涤。将MDC层在真空下于45℃至50℃下在旋转蒸发仪上蒸发，直至完全除去溶剂。将12.5ml的异丙醇加至所获得的残留物中，并在25℃至35℃下搅拌10-15分钟，得到清澈的溶液。反应混合物进一步冷却至5℃-10℃，将9ml的盐酸化乙醇逐滴加入此冷溶液中，得到标题化合物的盐酸盐沉淀，进一步干燥。产率：蓝黄白色固体2.12gm(85％)，纯度95％。MS-m/z＝261
NMR(200MHz)DMSO；δ0.92(t，6H，CH3)；δ1.69(m，4H，-CH2)；δ3.01-3.15(m，8HN(CH2)3，Ar-CH2)；δ3.55(s，2H，COCH2)；δ6.7(d，1H，Ar-H)；δ6.8(s，1H，Ar-H)；δ7.14(t，1H，Ar-H)；δ10.78(s，1H，NH)。
包含通过传统方法制备的治疗有效量的4-[2-(二-正丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐的药物组合物同样作为本
发明的范围加以关注。
一种治疗帕金森病或心血管疾病的方法，该方法包含给病人服用包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐的方法限定的产品的物质组合物，其中由所述的方法制备所述4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐同样作为本发明的范围加以关注。
注意在包括权利要求书的本说明书中，短语“药物组合物”意指适于分别治疗帕金森病或心血管疾病的至少一种药物组合物(或可以包括多于一种)。

Claims (34)

1.一种用于制备结构式(I)的化合物
Figure A2004800406980002C1
及其酸加成盐，尤其是盐酸盐的方法，其包括以下步骤：
A)在溶剂中缩合其中X为离去基团的式II的化合物
与酰亚胺的任何碱金属盐，形成式III的化合物，
B)在RCOOH、R1NH2和HC(OR2)3存在下，在极性溶剂中用硝基甲烷处理III，形成式IV的化合物，其中R为C1-4的烷基，优选甲基，R1为C1-4的烷基，优选丁基，R2为C1-4的烷基，优选甲基，
C)在二氯甲烷中，用FeCl3和R3COCl处理IV，形成式V的化合物，其中R3为C1-4的烷基，优选丁基，
Figure A2004800406980003C1
D)在还原催化剂存在下，在乙酸乙酯中，用氢给体处理化合物V，形成式VI的化合物，
E)用水合肼或碱金属氢氧化物，接着用含水的卤酸如盐酸处理化合物VI，形成式VII的化合物，
Figure A2004800406980003C3
F)在溶剂如低级脂肪醇中，在还原催化剂存在下，在还原条件下用丙醛处理化合物VII，形成式(I)的化合物，
G)将I转变为其盐酸盐；
H)纯化I的盐酸盐。
2.根据权利要求1A所述的方法，其中，X为卤，最优选溴。
3.根据权利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶剂为偶极非质子或低级脂肪醇或芳烃或脂肪酮或它们的混合物。
4.根据权利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶剂为二甲亚枫。
5.根据权利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶剂为二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶剂为丙酮。
7.根据权利要求1A所述的方法，其中，所使用的溶剂为二甲亚枫、二甲基甲酰胺和丙酮的混合物。
8.根据权利要求1A所述的方法，其中，溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
9.根据权利要求1A所述的方法，其中，可选择使用的溶剂为甲苯或苯。
10.根据权利要求1A所述的方法，其中，可选择使用的溶剂为丙酮或乙基甲基酮。
11.根据权利要求1B所述的方法，其中，溶剂选自低级脂肪醇。
12.根据权利要求1B和11所述的方法，其中，溶剂选自甲醇或乙醇或它们的混合物。
13.根据权利要求1C所述的方法，其中，所选溶剂为氯仿或四氯化碳或二氯乙烷或它们的混合物。
14.根据权利要求1D所述的方法，其中，氢给体为氢或次磷酸钠或甲酸盐如甲酸铵、甲酸钠，或甲酸或水合肼。
15.根据权利要求1D所述的方法，其中，该催化剂为在木炭上的5％至20％的钯。
16.根据权利要求1D和15所述的方法，其中，在木炭上的钯更优选的百分比为10％。
17.根据权利要求1D所述的方法，其中，还原催化剂为二甲基甲酰胺。
18.根据权利要求1D所述的方法，其中，该催化剂为在木炭上的5％至20％的钯。
19.根据权利要求1D和18所述的方法，其中，在木炭上的钯更优选的百分比为10％。
20.根据权利要求1F所述的方法，其中，所使用的溶剂为甲醇。
21.根据权利要求1F所述的方法，其中，所使用的溶剂为乙醇。
22.根据权利要求1F所述的方法，其中，该催化剂为在木炭上5％至20％的钯。
23.根据权利要求1F和22所述的方法，其中，在木炭上的钯更优选的百分比为10％。
24.根据权利要求1F所述的方法，其中，还原条件由压力在0至10kg/cm2范围下的氢组成。
25.根据权利要求1F所述的方法，其中，更优选的氢压力条件为4至6kg/cm2之间。
26.根据权利要求1A所述的方法，其中，在所使用的酰亚胺的碱金属盐中是苯邻二甲酰亚胺钾。
27.根据权利要求1至26所述的用于制备化合物VIII的方法和化合物VIII
28.根据权利要求1至26所述的用于制备化合物IX的方法和化合物IX
Figure A2004800406980006C2
29.根据权利要求1至26所述的用于制备化合物X的方法和化合物X
Figure A2004800406980006C3
30.根据权利要求1至26所述的用于制备化合物XI的方法和化合物XI
31.一种用于制备结构式(I)的化合物及其酸加成盐，尤其盐酸盐，其在此处参考前面实施例1-8大体上描述，
Figure A2004800406980007C2
32.一种包含通过根据权利要求1至31的任一项所述的方法制备的治疗有效量的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐的药物组合物。
33.一种治疗帕金森病或心血管疾病的方法，该方法包含给病人服用有效量的包含4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐的物质的方法限定的产品组合物，其中所述的4-(2-二丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮或其盐由根据权利要求1至31的任一项所述的方法制造。
34.一种治疗帕金森病或心血管疾病的方法，其使用根据权利要求32所述的所述药物组合物。
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