SK8142001A3

SK8142001A3 - Antihistaminic spiro compounds

Info

Publication number: SK8142001A3
Application number: SK814-2001A
Authority: SK
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Elisabeth Leenaerts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-12-19
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2002-04-04
Also published as: ES2242443T3; JP4601175B2; CZ20012069A3; DK1144411T3; BR9916371A; CN1331694A; CA2355939C; BG65133B1; CA2355939A1; EG24605A; EE04917B1; US7148214B1; NO20012710L; MY129663A; US7087595B2; PL348295A1; US20050026901A1; AU3041200A; TR200101711T2; HU229406B1

Description

Predložený vynález sa týka spirozlúčenín, ktoré majú antihistamínové účinky. Ďalej sa týka spôsobu ich použitia ako liečiva, ich prípravy rovnako ako prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

DoteraiSí stav techniky

Dokument WO 97/24356, zverejnený 10. júla 1997, opisuje

4-(imidazolazepín)piperidínové spiro-deriváty ako medziprodukty pri príprave 1 -(1,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-(imidazoazepín)piperidínových spiro-derivátov, ktoré majú tachykinín antagonistickú aktivitu.

Podstata vynálezu

Prekvapivo bolo zistené, že spiro-deriváty 4-(imidazoazepín)piperidínu podľa predloženého vynálezu vykazujú zaujímavý profil antihistamínovej aktivity.

Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca (I) na použitie ako liečivo, ktorý je charakterizovaný tým, že zlúčeniny vzorca (I) sú definované ako

(D e r ’ , ich proliečivá, N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy, kde

R¹ je vodík, Ci-ealkyl, halogén, formyl, karboxyl, Ci.ealkyloxykarbonyl, Cj-galkylkarbonyl, N(R³R⁴)C( = O)-,

N(R³R⁴)C( = O)N(R⁵)-, etenyl substituovaný karboxylom alebo Ci-ealkyloxykarbonylom, alebo Cj-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylom, Ci-ealkyloxyskupinou, Cj-ealkyloxykarbonyl, N(R³R⁴)C(=O)-, Ci.6alkylC(=O)N(R⁵)-, Ci_6alkylS(=O)₂N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

kde každé R³ a každé R⁴ nezávisle sú vodík alebo Ciualkyl; R⁵ je vodík alebo hydroxyskupina;

R² je vodík, Ci.galkyl, hydroxyCi_₆alkyl, Ci.₆alkyloxyCi_6alkyl, N(R³R⁴)C( = O)-, aryl alebo halogén;

n je 1 alebo 2;

-A-B- predstavuje dvojväzný radikál vzorca

-Y-CH = CH- (a-1);

-CH = CH-Y- (a-2; alebo

-CH=CH-CH = CH- (a-3);

pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R⁶, pričom R⁶ je vybraný z Ci.ealkylu, halogénu, hydroxyskupiny, Ci.ealkyloxyskupiny, etenylu substituovaného karboxylom alebo Ci-6alkyloxykarbonylu, hydroxyCi.galkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylCi-ealkylu;

každé Y nezávisle je dvojväzný radikál vzorca -0-, -Salebo -NR⁷-;

pričom R⁷ je vodík, Ci-ealkyl alebo Ci-ealkylkarbonyl;

Z je dvojväzný radikál vzorca

-(CH₂)_p- (b-1),

-CH = CH- (b-2),

-CH₂CH0Hch₂-oCH₂-C( = O)CH₂-C(=N0H)(b-4), (b-5), alebo (b-6),

s tou podmienkou, že dvojväzné radikály (b-3), (b-4), (b-5) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH₂-časť; kde p je 1, 2, 3 alebo 4;

L je vodík; Ci-ealkyl; C₂-6alkenyl; Ci.₆alkylkarbonyl; Ci-₆alkyloxykarbonyl; Ci-₆alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, karboxylu, Ci.₆alkyloxyskupiny, Ci.ealkyloxykarbonylu, arylu, aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo R⁸HN- , kde R⁸ je vodík, Ci.ealkyl, Ci-ealkyloxykarbonyl, Ci-ealkylkarbonyl; alebo

L predstavuje radikál vzorca

-Alk-Y-Het

- Alk-NH-CO-Het²

-Alk-Het³ (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde

Alk označuje Ci.₄alkándiyl;

Y označuje O, S, alebo NH;

Het¹, Het² a Het³ každý označuje furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, alebo imidazolyl, každý prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C i.₄alkylo vými substituentmi; pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyCi.₄alkylom, hydroxykarbonylom, Ci.₄alkyloxykarbonylom alebo jedným alebo dvoma Ci.₄alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci.₄alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, každý prípadne substituovaný Ci-₄alkylom, Ci.₄alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a

Het³ môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný Ci.₄alkylom, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-yl alebo radikál vzorca r « r e r F r - r

A-Z označuje S-CH = CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH, alebo CH2-CH2-CH2-CH2;

Aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z halogénu, hydroxyskupiny, C1.4alkylu, polyhalogénCi.4alkylu, kyanoskupiny, aminokarbonylu, Ci.₄alkyloxyskupiny alebo polyhalogénCi.₄alkyloxyskupiny.

Zlúčeniny vzorca (I) sú považované za nové s tou podmienkou, že 5,6-dihydrospiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepín11 [11H], 4'-piperidín] a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli nie sú zahrnuté. A preto sa predložený vynález tiež týka zlúčenín vzorca (I), ako sú definované hore s tou podmienkou, že nezahŕňa

5,6-dihydrospiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepín-ll[llH],4'piperidín] a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli.

Termín proliečivo, ako sa používa v tomto texte, znamená farmakologicky prijateľné deriváty, ako estery a amidy, takže výsledný produkt biotransformácie derivátu je účinné liečivo, ako je definované v zlúčeninách vzorca (I). Odkaz - Goodman a Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8.vyd., McGraw-Hill. Medz. vyd. 1992, Biotransformation of Drugs”, str.13-15) opisuje proliečivá všeobecne, a je týmto zahrnutý.

Ako sa tu používa, Ci.₄alkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov, majúci od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl a podobné; termín Ci.galkyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov, majúci od 1 do 6 atómov uhlíka, ako sú skupiny definované pre Ci.₄alkylové radikály a 2r r metylpropyl, 2-metylbutyl, pentyl, hexyl a podobné; C₂.₆alkenyl ako skupina alebo časť skupiny definuje priamy alebo vetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich jednu dvojnú väzbu a majúcich od 2 do 6 atómov uhlíka, ako je etenyl, 2propenyl, 2-butényl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butényl,

3-hexenyl a podobné.

Ako sa používa hore, termín ( = 0) tvorí karbonylová časť, ktorá je naviazaná na uhlíkový atóm a sulfonylová časť, keď je naviazaná na atóm síry. Termín (=N0H) tvorí hydroxylimínová časť, keď je naviazaná na atóm uhlíka.

Termín halogén je generické označenie fluóru, chlóru, brómu a jódu. Ako sa bude používať ďalej, polyhalogénCi.₄alkyl ako skupina alebo časť skupiny je definovaná ako mono- alebo polyhalogénsubstituovaný Ci.4alkyl, predovšetkým metyl s jedným alebo viacerými fluór-atómami, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl. V prípade, že viac ako jeden halogénový atóm je naviazaný na alkylovú skupinu pri definovaní polyhaloC 1.4alkylu, môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Keď sa premenné (napr. R³, R⁴ atď.) vyskytujú viac ako raz v niektorej zložke, každá definícia je nezávislá.

Je zrejmé, že niektoré zo zlúčenín vzorca (I), ich proliečiv, N-oxidov, adičných solí, kvartérnych amínov a stereochemicky izomérnych foriem môžu obsahovať jedno alebo viac center chirality a existujú ako stereochemicky izomérne formy.

Termín stereochemicky izomérne formy”, ako sa tu používa, definuje všetky možné izomérne formy, v ktorých sa zlúčeniny vzorca (I), ich proliečivá, adičné soli, kvartérne amíny alebo fyziologicky funkčné deriváty môžu vyskytovať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo spomenuté inak, označuje chemické označenie zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, uvedené zmesi obsahujúce všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry, rovnako ako každú z individuálnych izomérnych foriem vzorca (I), ich proliečiv, N-oxidov, adičných solí alebo kvartérnych amínov v podstate bez iných izomérov, mienené spojených s menej ako 10 %, prednostne menej ako 5 %, konkrétne menej ako 2 % a najvýhodnejšie menej ako 1 % iných izomérov. Stereochemické izomérne formy zlúčenín vzorca (I) sú všeobecne uvažované za zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

Na terapeutické použitie sú adičné soli zlúčenín vzorca (I) tie, kde protión je farmaceutický prijateľný. Avšak soli a kyseliny a zásady, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, môžu rovnako nájsť použitie, napríklad v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľných zlúčenín. Všetky soli, nech farmaceutický prijateľné, alebo nie, sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Farmaceutický prijateľné kyselinové a bázické adičné soli, ako boli uvedené hore, sú mienené, že zahŕňajú formy terapeuticky účinných netoxických kyselinových a bázických adičných solí, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín môžu byť bežne získané spracovaním bázickej formy s vhodnou príslušnou kyselinou. Príslušné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako kyseliny halogenovodíkové, čiže chlorovodíkovú alebo bromovodíkovú kyselinu; sírovú, dusičnú, fosforečnú a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, oxalová (čiže etándiová), malónová, jantárová (Čiže butándiová kyselina), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, r r r ŕ r r r r r r r r

J · r * t r p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Obrátene môžu byť uvedené formy solí premenené s príslušnou bázou na formu voľnej bázy.

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce kyslý protón môžu byť tiež premenené na ich netoxickú kovovú alebo amínovú adičnú formu soli spracovaním s príslušnými organickými alebo anorganickými bázami. Príslušné bázické soľné formy obsahujú napríklad amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, ako je soľ benzatínu, N-metyl-D-glukamínu, hydrabamínové soli, a soli s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom, lyzínom a podobné.

Termín adičné soli, ako sa tu používa, zahŕňa tiež solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca (I), rovnako ako ich soli, tvoriť. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) môžu rovnako existovať v svojich tautomérnych formách. O týchto formách, hoci nie sú explicitne uvedené v hore uvedenom vzorci, sa predpokladá, že sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Zaujímavá skupina zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca (I), kde L je vodík, Ci-ealkyl, Ci.ealkylkarbonyl, Ci.galkyloxykarbonyl alebo Ci-galkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylom, Ci.ealkyloxyskupinou alebo Ci.ealkyloxykarbonylom.

Iná zaujímavá skupina zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín vzorca (I), kde -A-B- je dvojväzný radikál vzorca -CH = CH-CH(a-3).

r r . ' '^r

Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde -A-B- je dvojväzný radikál vzorca -CH=CH-Y- (a-2).

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Z je _(CH₂)_p- (b-1), -CH=CH- (b-2), alebo -CH₂-O- (b-4).

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde L je vodík, Ci.ealkyl, karboxyCi-ealkyl, Ci.₆alkyloxykarbonyl alebo Ci.ealkylalkyloxykarbonylCi.ealkyl.

Opäť zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde L hydroxy C i-ealkyl alebo Ci-ealkyl substituovaný arylom a Ci.galkyloxykarbonylom.

Tiež ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je hydroxyCi-ôalkyl, formyl, C i-ôalkyloxykarbonyl, N(R³R⁴)C( = O)-, halogén alebo vodík.

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je Ci.₆alkyloxyCi.6alkyl.

Osobitnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde platí jedno alebo viac nasledujúcich obmedzení:

-A-B- je dvojväzný radikál vzorca -CH = CH-CH- (a-3), kde každý vodík môže byť nezávisle nahradený Ci-ealkylom, Ci.galkyloxyskupinou, halogénom alebo hydroxyskupinou;

Z je -(CH₂)_p, kde p je 1,2,3, alebo 4, -CH₂-C(=O)-, -CH₂CHOH-, -CH=CH-, -CH2-O-; L je vodík, Ci.ealkyl alebo C1 .galkyloxykarbonyl;

R¹ je vodík, formyl, karboxyl, amid, halogén, Ci-ealkyloxykarbonyl, Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou,

Ci-óalkyloxyskupina, -NH-C( = O)-Ci-6alkyl, -NH-C( = 0)-NH2, -NH-SOj-Ci.ealkyl;

R² je hydroxyCi.ealkyl, C i-6alkyloxy C i-ealkyl, halogén, amid.

Najvýhodnejšími zlúčeninami sú :

5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3karboxamid dihydrochlorid (zlúč.17);

'-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2, l-b][3]benzazepín-ll[llH], 4'-piperidín](zlúč.3);

6,11 -dihydro-1 '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-

11,4'-piperidín]cyklohexylsulfamát (1:2), (zlúč.l);

6,11 - dihydrospiro[5-imidazo[2,1 - b][3]benzazepín-11,4'piperidín]-3-metanol] (E)-2-buténdioát (2:1) (zlúč.18a);

3-chlór-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'piperidín] (E)-2-buténdioát (1:1) (zlúč.20);

6,11 - dihydro-3 - (metoxymetyl) spir o [5 H-imidazo [2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín] (E)-2-buténdioát (1:1) (zlúč.58);

6,ll-dihydro-l'-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-3-karboxamid (zlúč.62);

6,11 -dihydro -1 '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-

11,4'-piperidín]-3-karboxamid monohydrát (zlúč.80);

etyl 3-(aminokarbonyl)-6,1 l-dihydro-alfa-fenylspiro-[5Himidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín]-l'-propanoát monohydrochlorid (zlúč.64);

3-(aminokarbonyl)-6,ll - dihydrospiro[5H-imidazo[2, 1-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín]-1'-karboxylát (zlúč. 79);

r r spiro[10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepín-10,4'-piperidín] (zlúč.56a);

6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'piperidín]-2,3-dikarboxamid dihydrochlorid monohydrát (zlúč.53);

proliečivo, ich N-oxid, adičná soľ, kvartérny amin alebo stereochemicky izomérna forma.

Predložený vynález sa tiežtýkanových zlúčenín vzorca

ich N-oxidov, adičných solí, kvartérnych amínov a stereochemicky izomérnych foriem, kde

R¹ je vodík, Ci.ealkyl, halogén, formyl, karboxyl, Cj-ealkyloxykarbonyl, Ci.galkylkarbonyl, N(R³R⁴)C(=O)-, N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)etenyl substituovaný karboxylom alebo Ci-ôalkyloxakarbonylom, alebo Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylom, aminoskupinou, Ci-ealkyloxyskupinou, C i .ôalkyloxykarbonylom, N(R³R⁴)C(=O)-, Ci.6alkylC(=O)N(R⁵)-, Ci_6alkylS(=O)₂N(R⁵)alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

pričom každý R³ a každý R⁴ nezávisle sú vodík alebo Ciualkyl;

R⁵ je vodík alebo hydroxyskupina;

-Α-B-, Z, R², n sú ako je definované pre zlúčeniny vzorca (I); a

P označuje chrániacu skupinu, napríklad benzyl, alebo tie chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 ”Protective Groups in Organic Synthesis” od T. Greene a P. Wuyts (John Wiley a synovia, Inc.1991), r

r - * r ŕ r *r •r s tým, že 6,ll-dihydro-l'-(fenylmetyl)-5H-spiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín] (E)-2-buténdioát (1:2) nie je zahrnutý.

Zlúčeniny vzorca (Il-a) sú vhodné na prípravu zlúčenín vzorca (I).

Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (Π-a), kde P je benzyl.

Zaujímavými zlúčeninami sú tiež tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde R¹ je vodík, halogén, formyl, N(R³R⁴)C(=O)-, alebo C i .galkylsubstituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C1.6alkylC( = O)N(R⁵)-, Ci.6alkylS( = O)₂N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-.

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde -A-B- je dvojväzný radikál vzorca (a-3), kde každý atóm vodíka môže byť nezávisle nahradený Ci.galkylom, halogénom, hydroxyskupinou, alebo Ci-ealkyloxyskupinou.

Opäť ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (II-a), kde Z je dvojväzný radikál vzorca (b-1) a n je 1.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu vzorca (II), kde P je chrániaca skupina, napríklad benzyl, alebo tie chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 Protective Groups in Organic Synthesis” od T. Greene a P. Wuyts (John Wiley and sons, Inc.1991). Uvedené reakcie odstraňovania chrániacich skupín sa môžu vykonávať napríklad katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátoru v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodný katalyzátor v hore uvedených reakciách je napríklad platina na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí, a podobné. Vhodným reakčne inertným r r rozpúšťadlom pre uvedené reakcie je napríklad alkohol, ako metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako etylacetát a podobné, kyselina, ako kyselina octová, a podobné. Takto získané zlúčeniny s odstránenou chrániacou skupinou môžu byť prípadne ďalej derivatizované buď nahradením vodíka na piperidíno vom dusíku častí zodpovedajúcou L, alebo zavedením imidazolovej časti a R¹ skupiny alebo R² skupiny alebo R¹ a R² skupiny, alebo derivatizáciou obidvoch, piperidínové časti a imidazolové časti.

Medziprodukt vzorca II môže tiež byť najskôr derivatizovaný na imidazolovej časti zavedením R skupiny alebo R skupiny alebo R¹ a R² skupiny, rezultujúcich v medziprodukte vzorca (Π-a), a potom môže byť odstránená chrániaca skupina, po ktorej nasleduje prípadne derivatizácia na piperidínovom dusíku.

r² (H-a)

Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzný radikál vzorca -CH2-C( = O)-, (b-5), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a), pripravené cyklizáciou medziproduktu vzorca (III) v prítomnosti kyseliny, ako trifluórmetánsulfónovej kyseliny a podobných.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť ďalej pripravené konvertovaním zlúčenín vzorca (I) navzájom transformačnými reakciami známymi zo stavu techniky.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy nasledujúcimi, zo stavu techniky známymi, postupmi na konverziu trojväzného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže zvyčajne vykonávať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová, alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxová kyselina, napr. 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, ako terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkoholy, ako etanol r ·· * r r » r r r · * r r t r t r f - e a podobné, uhľovodíky, ako toluén, ketóny, ako 2-butanón, halogénované uhľovodíky, ako dichlórmetán, a zmesi takých rozpúšťadiel.

Zlúčeniny vzorca (I), kde L je iné ako vodík, uvedené L je reprezentované L_a a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b), môžu byť pripravené reakciou zlúčenín vzorca (I), kde L je vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-c),. s reakčným činidlom vzorca L_a-Wi (IV), kde Wj je vhodná odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, napr. chlór, alebo mezylát, tozylát, trifluórmetánsulfonát.

Uvedená reakcia môže byť bežne uskutočnená v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad aromatický uhľovodík, alkanol, ketón, éter, dipolárne aprotické rozpúšťadlo, halogénovaný uhľovodík, alebo zmes takých rozpúšťadiel. Spolu s príslušnou bázou, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid alebo oxid, alebo organická báza, ako je napríklad amin, môžu byť použité na zaistenie kyseliny, keď je uvoľňovaná počas reakcie. V niektorých prípadoch je vhodná adícia jodidovej soli, prednostne jodidu alkalického kovu. Niekedy môžu zvýšiť rýchlosť reakcie zvýšené teploty a miešanie.

r r r φ · e r r r f r r f r

- - r r r

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je prípadne substituovaný Ci.^alkyl, uvedené L_a je reprezentované L_ai a uvedené zlúčeniny vzorcom (I-b-1), môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I-c) dealkyláciou a následnou karbonyláciou zlúčenín vzorca (I-b-1) s reakčným činidlom vzorca (V), kde W₂ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako chlór, a L_a2predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako chlór, a L_a2 predstavuje Ci.galkyloxykarbonyl, rezultuje v zlúčeninách vzorca (I-b-2) a nasleduje hydrolýza takto získaných zlúčenín vzorca (I-b-2).

Reakcia s reakčným činidlom (V) sa bežne vykonáva za miešania a zahrievania východiskových materiálov s reakčným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy. Príslušnými rozpúšťadlami sú, napríklad, aromatické uhľovodíky, ako je metylbenzén, dimetylbenzén, chlórbenzén; étery, ako 1,2dimetoxyetán; metylénchlorid a podobné rozpúšťadlá. Vhodnými bázami sú napríklad uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, hydrogenuhličitany, hydroxidy, alebo organické bázy ako je Ν,Ν-dietyletánamín, N-( 1 -metyletyl)-2propánamín a podobné. Zlúčeniny vzorca (I-b-2) sú hydrolyzované v kyslom alebo zásaditom prostredí bežnými postupmi. Napríklad môžu byť použité koncentrované kyseliny, ako je bromovodíková, chlorovodíková kyselina alebo kyselina sírová, alebo alternatívne môžu byť použité bázy, ako sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín vo vode, alkanol alebo zmesi voda16 alkanol. Vhodnými alkanolmi sú metanol, etanol, 2-propanol a podobné. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zahrievať reakčnú zmes, konkrétne na teplotu refluxu.

Zlúčeniny vzorca (I-b-2) môžu byť rovnako pripravené reakciou zlúčenín vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (V) v prítomnosti vhodnej bázy, ako Ν,Ν-dietyletánamínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, alebo reakciou zlúčenín vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (VI), ako t-butyloxyanhydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. metylénchlorid.

alebo kl-O—(VI)

L,2-W₂ (V)

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde R¹ alebo R¹ a R² predstavuje hydroxymetyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-3) a (I-b-4), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde L je L_a a R¹ a R² sú vodík, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-5), s formaldehydom, prípadne v prítomnosti zmesi príslušnej karboxylovej kyseliny - karboxylátu, ako je napr. kyselina octová - octan sodný a podobné. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zahrievať reakčnú zmes do teploty refluxu.

Takto získané zlúčeniny vzorca (I-b-3) a (I-b-4) môžu byť ďalej oxidované na zodpovedajúci aldehyd, reprezentovaný vzorcom (I-b-6) a (I-b-7) alebo zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, reprezentovanú vzorcom (I-b-8) a (I-b-9), reakciou

Γ s vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad oxid manganičitý či dusičnan strieborný.

Zlúčeniny vzorca (I-b-8) a (I-b-9) môžu byť ďalej konvertované na zodpovedajúci amid, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-10) a (I-b-11), reakciou s vhodným karbodiimidom, ako je 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, v prítomnosti amoniaku a vhodného katalyzátoru, napr. Ν,Ν-dimetylaminopyridínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid.

r

ry

| oxidácia

ry

ry ry

o r e

Zlúčeniny vzorca (I), kde L je L_a, a R¹ alebo R¹ a R² sú halogén, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-12) a (I-b-13), môžu byť pripravené halogenáciou zlúčeniny vzorca (I-b-5) s vhodným halogenačným činidlom v reakčne inertnom rozpúšťadle.

Vhodným halogenačným činidlom v uvedených reakciách je napríklad N-halogénovaný amid, ako je N-brómsukcínimid. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom na uvedenú halogénačnú reakciu je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, metylénchlorid a podobné. Iným vhodným halogenačným činidlom je napríklad tetrabutylamóniumtribromid v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 3-metyl-2-butanón alebo zmes dichlórmetán/voda.

Zlúčeniny vzorca (I-b-12) môžu byť konvertované na zlúčeninu vzorca (I-b-10) reakciou s CuCN v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je zmes N,N-dimetylformamid/ voda.

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde R¹ je Ci-ôalkyloxykarbony 1etenyl, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-4), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-b-6) s reakčným činidlom vzorca (VII) v prítomnosti bázy, ako je piperidín, pyridín a podobné.

í r * r *· r

ry f r r

Zlúčeniny vzorca (I-b-14) môžu byť ďalej hydrolyzované na zlúčeninu vzorca (I-b), kde R¹ je karboxyetenyl, v prítomnosti kyseliny alebo bázy v prípade že L_a je Ci-ealkyl, alebo v prítomnosti báze, v prípade že L_a je Ci.galkyloxykarbonyl.

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je substituovaný etyl, uvedený L_a je reprezentovaný L_a3-CH2-CH2-, a uvedené zlúčeniny vzorcom (I-b-15), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-c) s reakčným činidlom vzorca (VIII) v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamín, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo vhodný alkanol, ako je metanol.

Zlúčeniny vzorca (I-c) môžu byť tiež konvertované na zlúčeniny vzorca (I-b-5), kde L_a3 je hydroxyskupina, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-b-15-1) reakciou s etylénoxidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je alkanol, napr. metanol.

F f

Zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzný radiál vzorca -CH2-CHOH- (b-3), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d), môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny vzorca (I-a) v prítomnosti redukčných činidiel, ako je bórhydrid sodný, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metanol a podobné.

Zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzný radikál vzorca -CH2-C(=N-OH)- (b-6), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-e), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-a) s hydroxylamínom alebo jeho soľou, ako je hydrochloridová soľ, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je pyridín a podobné.

ňh₂oh

-------->

r r

Zlúčeniny vzorca (I), kde Z je dvojväzný radikál vzorca

-CH=CH- (b-2), uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-f), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I-d) v prítomnosti kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina a podobné.

ry ry r r-

Zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je Ci_₆alkyl substituovaný s Ci.ealkyloxykarbonylom alebo Ci-ealkyloxykarbonylNH-, môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I-b), kde L_a je Ct.ealkyl alebo aminoCi-ôalkyl, hydrolýzou opísanou hore na prípravu zlúčenín vzorca (I-c).

V hore uvedených a nasledujúcich prípravkoch je reakčná zmes spracovávaná nasledujúcimi zo stavu techniky známymi postupmi a reakčný produkt je izolovaný a, pokiaľ je to nezbytné, ďalej purifikovaný.

Ako je opísané hore, môžu byť medziprodukty vzorca (II) derivatizované na imidazolovej časti, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (Π-a), predtým, ako sú zbavené chrániacej skupiny.

Zavedenie R¹ alebo R¹ a R², kde R¹ a R² reprezentujú hydroxymetyl, formyl, karboxyl alebo amid, v zlúčenine vzorca (II), sa môže vykonať, spôsobom opísaným hore na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6), (I-b-7), (I-b-8), (I-b-9), (I-b-10), (I-b-11).

9 ·

Medziprodukty vzorca (Il-a), kde R je aminometyl a R je vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (II-b), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II-c) s vodíkom a zmesou metanolu/amoniaku v prítomnosti vhodného katalyzátoru, napr. rodia na hliníku, v prítomnosti katalytických jedov, napr. roztoku tiofénu.

Medziprodukty vzorca (Il-a), kde R¹ je -CH2NHC( = O)NH2 a R² je vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-d), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II-b) s izokyanátom draselným vo vhodnej kyseline, ako je kyselina chlorovodíková.

Medziprodukty vzorca (II-b) môžu byť tiež konvertované na medziprodukt vzorca (Il-a), kde R¹ je CH2NHC( = O)Ci-6alkyl a R²je vodík, uvedený medziprodukt j e reprezentovaný vzorcom (Il-e), reakciou s činidlom vzorca (IX), kde W₃ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je Ν,Ν-dietyletánamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid.

r

Medziprodukty vzorca (ΙΙ-b) môžu byť ďalej konvertované na medziprodukt vzorca (II-a), kde R¹ je -CH2NHS( = O)2Ci-6alkyl a R² je vodík, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (ΙΙ-f), reakciou s činidlom vzorca (X), kde W4 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, napr. chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, napr. Ν,Ν-dietyletánamínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid.

Medziprodukty vzorca (II) mohou byť tiež halogenované postupmi opísanými na prípravu zlúčenín vzorca (I-b-12) a (I-b-13), rezultujúcimi v medziprodukte vzorca (ΙΙ-g) a (Il-h).

r

Medziprodukty vzorca (ΙΙ-g) a (ΙΙ-h) môžu byť konvertované na medziprodukt vzorca (Π-i) a (ΙΙ-j) reakciou pod atmosférou amoniaku a oxidu uhoľnatého pri zvýšených teplotách v prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je kyselina octová, kyselina paládiová, a vhodného ligandu, napr. 1,3-bis(difeny 1fosfín)propánu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.

V nasledujúcich odsekoch je opísaných niekoľko metód prípravy východiskových materiálov v následných prípravách.

Medziprodukty vzorca (II), kde Z je dvojväzný radikál vzorca

-(CH2)_p-(b-1), uvedené Z je reprezentované Zi a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (ΙΙ-k), môžu byť pripravené cyklizáciou alkoholu vzorca (XI). Medziprodukty vzorca (Il-k) môžu byť prípadne derivatizované na imidazolovej časti rezultujúcej v medziprodukte vzorca (II-a-1) podľa postupov ·

r opísaných na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6) až (I-b-11) a medziprodukt vzorca (ΙΙ-b) až (Il-j).

Uvedená cyklizačná reakcia sa bežne vykonáva spracovaním medziproduktu vzorca (XI) s príslušnou kyselinou, za získania reaktívneho medziproduktu, ktorý cyklizuje na medziprodukt vzorca (ΙΙ-k). Vhodnými kyselinami sú napríklad silné kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina, trifluóroctová kyselina, a predovšetkým superkyslé systémy, ako je trifluórmetánsulfónová' kyselina, alebo Lewisove kyseliny, ako je AICI3 alebo SnCU. Zvyčajne iba tieto zlúčeniny vzorca II, kde P je stabilné za daných reakčných podmienok, môžu byť pripravené podľa hore uvedeného reakčného postupu.

Medziprodukty vzorca (XI) môžu byť pripravené reakciou imidazolového derivátu vzorca (XII) s ketónom vzorca (XIII).

(XI)

Uvedená reakcia bežne prebieha v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napr. tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropylamid lítny a butyllítium.

Medziprodukty vzorca (II), kde Z predstavuje dvojväzný radikál vzorca -(CH2)_P (b-1), alebo -CH2-O- (b-4), uvedené Zje reprezentované Z₂ a uvedené medziprodukty sú reprezentované · vzorcom (II-1), môžu byť tiež pripravené reakciou tricyklickej časti vzorca (XIV) s reakčným činidlom vzorca (XV), kde W5 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, ako je chlór, pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad diizopropylamid lítný a butyllítium. Medziprodukty vzorca (II-1) môžu byť voliteľne derivatizované na imidazolovej časti, čo rezultuje v medziprodukt vzorca (II-a-2) podľa postupu opísaného na prípravu zlúčeniny vzorca (I-b-3), (Ib-4), (I-b-6) až (I-b-1 1) a medziprodukt vzorca (ΙΙ-b) až (Il-j).

Medziprodukty vzorca (XIV) môžu byť pripravené cyklizáciou medziproduktu vzorca (XVI) podľa postupu opísaného na prípravu medziproduktov vzorca (Il-k).

cyklizácia

--(XIV) (XVI)

Medziprodukty vzorca (XVI) môžu byť pripravené redukciou zo zodpovedajúcich aldehydov, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XVII).

redukcia

----------ý (XVI)

Uvedená redukcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. metanol, v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je tetrahydroboritan sodný.

Medziprodukty vzorca (XVI) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XVIII) s 38% roztokom formalínu pod tlakom.

7formalín z* t J¹ \=/ ----------> (xvi) (XVIII)

Alternatívne môžu byť tricyklické časti vzorca (XIV), kde Z predstavuje dvojväzný radikál vzorca -CH2-, uvedené Z je. reprezentované Z3, a uvedené tricyklické časti sú reprezentované vzorcom (XlV-a), pripravené tiež najskôr cyklizáciou medziproduktu vzorca (XVII), kde Z₂ predstavuje Z3, uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (XVII-a), spracovaním medziproduktu s príslušnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, vedúce k medziproduktu vzorca (XIX), následne redukciou v prítomnosti vhodného redukčného činidla.

r “ f r r •r

Uvedená redukčná reakcia sa môže vykonať.v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátoru v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorem v hore uvedenej reakcii je, napríklad, platina na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom pre uvedenú reakciu je napríklad alkohol, ako je metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako je etylacetát a podobné, kyselina, ako je kyselina octová a podobne.

Medziprodukty vzorca (III) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XX) s reakčným činidlom vzorca (XXI), kde We predstavuje príslušnú odstupujúcu skupinu, ako je halogénový atóm, napr. chlór, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrid sodný, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je N,Ndimetylformamid a podobné.

Medziprodukty vzorca (XX), kde R¹ a R² sú vodík, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XX-a), môžu byť pripravené debenzyláciou medziproduktu vzorca (XXII).

debenzylácia

----------> (XX-a)

Uvedená reakcia debenzylácie sa môže uskutočňiť napr. katalytickou hydrogenácíiou v prítomnosti vodíka a príslušného katalyzátoru v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom v hore uvedenej reakcii je napríklad platina na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí a podobné. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom na uvedenú reakciu je napríklad alkohol, ako je metanol, etanol, 2-propanol a podobné, ester, ako je etylacetát a podobné, kyselina, ako je kyselina octová a podobne.

Medziprodukty vzorca (XXII) môžu byť pripravené tvorbou imidazolu z medziproduktu vzorca (XXIII) v kyseline, ako je kyselina chlorovodíková.

(XXIII) (XXII)

Medziprodukty vzorca (XXIII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XXIV) s 2,2-dimetoxyetylamínom v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N-dimetylformamid a podobné.

f- I*

(XXIII)

Medziprodukty vzorca (XXIV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (XXV) s tionylchloridom.

(XXIV)

Medziprodukty vzorca (XXV) môžu byť pripravené náhradou medziproduktu vzorca (XXVI) benzylamínom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je Ν,Ν-dietyletánamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid a podobné.

(XXV)

Čisté stereochemicky izomérne formy zlúčenín vzorca (I) môžu byť získané použitím zo stavu techniky známych postupov.

Diastereoméry môžu byť oddelené fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia, a chromatografickými technikami, ako je protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné.

r Γ e r r ' r r « - · - r r

t ^r

Zlúčeniny vzorca (I), ako sú pripravené v hore opísaných postupoch, sú zvyčajne racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť oddelené od seba navzájom následujúcimi zo stavu techniky známymi rezolučnými postupmi. Racemické zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú dostatočne bázické alebo kyslé, môžu byť konvertované na zodpovedajúce formy diastereomérnej soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou, resp. chirálnou bázou. Uvedené formy diastereomérnej soli sú postupne separované, napr. selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou, a enantioméry sú z nich uvolnené alkáliou alebo kyselinou. Alternatívny postup oddelovania enantiomérnych foriem zlúčenín vzorca (I) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, predovšetkým kvapalinovú chromatografiu využívajúce chirálne stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť tiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov, s tým, že reakcia prebieha stereošpecificky. Prednostne, pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomér, uvedená zlúčenina bude syntetizovaná stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto metódy budú s výhodou využívať enantiomérne čisté východiskové materiály.

Rad medziproduktov a východiskových materiálov sú komerčne dostupné alebo známe zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené podľa bežných reakčných postupov známych všeobecne zo stavu techniky. Napríklad príprava l-(l-fenyletyl)-lHimidazolu je opísaná vo WO 92/22551.

Zlúčeniny vzorca (I), ich proliečivá, N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy vykazujú využiteľné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým sú účinnými antihistaminikami, ktorých aktivita môže byť demonštrovaná napríklad testom ”Histamin-induced Lethality in Guinea Pigs” (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 25 1, 39-5 1, 1 98 1), testom ”Protection on Rats From Compound 48/80-induced Lethality”

- r • I» r * (Árch. Int. Pharmacodyn. Ter., 234, 167-176, 1978) a testom ”Ascaris Allergy In Dogs” (Árch. Int. Pharmacodyn.Ter., 25 1, 3951, 1981 a Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1 986).

Rovnako niektoré z medziproduktov vzorca (Π-a) majú tiež zaujímavé farmakologické vlastnosti.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú selektívnu väzbovú afinitu pre Hi receptor, presnejšie, majú nízku afinitu pre 5HT₂a serotonín receptor a 5HT₂c serotonín receptor. Táto disociácia medzi väzbovou afinitou Hi receptoru a väzbovou afinitou 5HT₂c a 5HT₂a receptoru obmedzuje pravdepodobnosť spôsobovať stimuláciu chuti a nežiadúci nárast hmotnosti pri použití predložených zlúčenín, ktorá sa uvádza pri niektorých iných H i-antagonistoch.

Dôležitým prínosom predložených zlúčenín je nedostatok upokojovacích vlastností v terapeutických dávkach, problematických vedľajších účinkov spojených s mnohými antihistaminickými a antialergickými zlúčeninami. Nesedatívne vlastnosti predložených zlúčenín môžu byť napr. doložené výsledkami získanými pri štúdiu cyklu spánok-bdelosť pri potkanoch (Psychofarmakológia, 97, 436-442, (1989)) a stavu bdelosti (ostražitosti) použitím EEG spektra pri bdelých potkanoch (Sleep Research 24A, 1 1 8, (1995)).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež charakterizované absenciou relevantných kardio-hemodynamických a elektrofyziologických účinkov, ako je QTc predĺženie.

Ďalšou výhodou niektorých predložených zlúčenín je to, že vykazujú malé alebo žiadne metabolické transformácie v pečeni zvierat a ľudí, čo indikuje malé riziko metabolických interakcií.

r i·

Iný zaujímavý znak predložených zlúčenín sa týka ich rýchleho nástupu pôsobenia a vynikajúceho priebehu ich pôsobenia. Táto druhá charakteristika umožňuje podávanie zlúčeniny raz denne.

Predložené zlúčeniny majú vynikajúci fyzikálne-chemický profil, najmä čo sa týka rozpustnosti a chemickej stability.

S ohľadom na ich fyzikálne-chemické a farmakologické vlastnosti sú zlúčeniny vzorca (I), ich proliečivá, N-oxidy, adičné soli a kvartérne arníny a ich stereochemicky izomérne formy veľmi vhodné na liečenie širokého spektra alergických chorôb, ako je napríklad alergická nádcha, alergický zápal spojiviek, chronická žihľavka, svrbenie, alergická astma a podobné.

Rovnako z hľadiska svojich výhodných fyzikálne-chemických a farmakologických vlastností môžu byť predmetné zlúčeniny formulované za účelom podávania do rôznych farmaceutických foriem. Na prípravu antialergických kompozícií podľa tohto vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme adičnej soli s kyselinou alebo bázou, ako účinnej zložky, spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom nosič môže mať rad foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej na podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodne v jednotnej dávkovej forme, vhodnej na orálne, parenterálne, perkutánne, rektálne podávanie alebo topicky na systémové pôsobenie, alebo topické pôsobenie. V prípade kvapalných farmaceutických prostriedkov v orálnej dávkovej forme zahŕňajúcich suspenzie, sirupy, elixíry, roztoky a emulzie môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné;

v prípade orálnych pevných farmaceutických prostriedkov, zahŕňajúcich prášky, pilulky, kapsuly a tablety, môžu byť použité excipienty ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a podobné. Pre ľahkosť svojho podávania r p t * r p r r r r p r t i ^r i r reprezentujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, pričom v tomto prípade sa zvyčajne používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade injekčných farmaceutických prostriedkov obsahuje zvyčajne nosič sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, pričom môžu byť zahrnuté aj iné prísady, ako sú semipolárne rozpúšťadlá, napríklad na uľahčenie rozpustnosti. Príklady nosičov pre roztoky podávané injekciou zahŕňajú fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovateľné roztoky obsahujúce zlúčeniny hore uvedených vzorcov môžu byť tiež formulované ako oleje s predĺženým pôsobením. Vhodnými olejmi na tieto účely sú napríklad arašidový olej, sezamový olej, olej bavlníkových semien, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom, a zmesi uvedených a ďalších olejov. Na prípravu injekčných suspenzií sa použijú vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie výhodne obsahuje nosič látky zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zvlhčujúce činidlá, výhodne kombinované s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v menších množstvách, pričom tieto prísady nevykazujú závažné škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu napomáhať príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané rôznymi cestami, napr. ako je transdermálna náplasť, ako miestna aplikácia alebo ako masti alebo ako gél.

V prípade farmaceutických prostriedkov na rektálne podávanie môžu byť použité ktorékoľvek z obvyklých excipientov, zahŕňajúcich excipienty na báze tuku a vo vode rozpustné excipienty, výhodne spojené s vhodnými aditívami, ako sú činidlá napomáhajúce rozpustnosti alebo zvlhčovacie činidlá. Ako vhodné prostriedky na topické podávanie môžu byť uvedené všetky prostriedky zvyčajne používané na topicky podávané liečivá, ako sú krémy, gély, dresingy, omývacie vody, šampóny, tinktúry, pasty, masti, mazania, prášky, inhalácie, nosové spreje, očné kvapky a podobné. Polopevné prostriedky, ako sú mazania, krémy, gély, masti a podobné sú zvyčajne používané, ale aplikácia uvedených prostriedkov môže byť rovnako r r aerosolom, napr. s propelentom ako je dusík, oxid uhličitý, freón, alebo bez propelentov, ako sú mechanické spreje alebo kvapky.

Osobitne výhodné je formulovať hore uvedené farmaceutické prostriedky na uľahčenie podávania a jednotnosť dávok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma, ako sa používa v opise a nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné ako jednotné dávkovania, keď každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky vyrátané na zaistenie požadovaného liečebného účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príkladmi takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilulky, vrecká s práškom, čapíky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby teplokrvných živočíchov trpiacich alergickými ochoreniami podávaním uvedeným teplokrvným živočíchom účinného antialergického množstva zlúčeniny vzorca (I), jej proliečiva, N-oxidu, adičnej soli, kvartérneho amínu alebo stereochemicky izomérnych foriem.

Predložený vynález sa ďalej týka zlúčenín vzorca (I), ich proliečiv, N-oxidov, adičných solí, kvartérnych amínov a ich stereochemicky izomérnych foriem na použitie ako liečivo, a preto je súčasťou tohto vynálezu tiež použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiva na liečbu teplokrevných živočíchov trpiacich alergickými chorobami.

Všeobecne sa predpokladá, že účinné antialergické množstvo bude od asi 0,001 mg/kg do asi 2 mg/kg telesnej hmotnosti, a výhodnejšie od asi 0,01 mg/kg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. V každom prípade bude účinné antialergické množstvo závisieť od typu a závažnosti choroby, ktorá sa má liečiť, a zhodnotenia lekára predpisujúceho uvedené liečivá na liečbu.

r r

Nasledujúce príklady sú uvedené za účelom doloženia rozsahu predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V ďalej uvedených postupoch budú používané nasledujúce skratky: ”TF” pre tetrahydrofurán, ”DIPE” znamená diizopropyléter, ”DMF” znamená Ν,Ν-dimetylformamid, ”DIPA” znamená diizopropylamín.

A. Príprava medziprodukov

Príklad Al

a) Zmes DIPA (1,4 mol) v TF (3000 ml) bola miešaná pri -70 °C pod prietokom N2. Po častiach bolo pridané butyllítium 2,5 M/hexán (1,3 mol) pri teplote pod -40 °C. Zmes bola miešaná pri -70 °C 15 minút. 1-Fenyletyl-lH-imidazol (1 mol) rozpustený v TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri -70 °C počas 1 hodiny, 1 -(fenylmetyl)-4-piperidínon (1,2 mol) rozpustený v TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri teplote -70 °C počas 1 hodiny, potom bola ohriata na teplotu miestnosti, miešaná pri teplote miestnosti cez noc a rozložená H2O. Organické rozpúšťadlo bolo odparené. Vodný koncentrát bol extrahovaný CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSCU), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE (1100 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá DIPE a sušená, bolo získaných 271 g 4-[l-(2-fenyletyl)-lH-imidazol-2-yl]-l(fenylmetyl)-4piperidinolu (75%) (medziprodukt 1).

b) Zmes medziproduktu (1) (0,75 mol) v trifluórmetánsulfónovej kyseline (1500 ml) bola miešaná pri 65 °C počas 120 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad, alkalizovaná s NaOH (50%) a extrahovaná s CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE/CH3CN (99:1) (1200 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 169,6 g 5,6-dihydro-l '-(fenylmetyl)spiro(l 1H-im i d azo [2,1 -b] [3]benzazepín11,4'-piperidínu] (66%) (medziprodukt 2).

Príklad A2

- (Fény lmety 1)-4-(1 -fenylmetyl)-lH-imidazol-2-yl]-4-piperidínol (0,124 mol) a AICI3 (0,31 mol) boli miešané v tavenine pri 120 °C počas 1 hodiny. Zmes bola ochladená, AICI3 (0,31 mol) bol pridaný a zmes bola miešaná pri 120 °C počas 1 hodiny. Zmes bola naliata na ľad, alkalizovaná s NaOH 50% a extrahovaná s CH2CI2. Organická vrstva bola sušená (MgSO₄), odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný HPLC (elučné činidlo: CH₂C1₂/(CH3OH/HN₃) 99:1). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:2) v (C₂Hs)₂O, za získania 0,91 g l'-(fenylmetyl)spiro[imidazo[l ,2-b]-izochinolin-l 0[5H], 4 '-piperidín] dihydrochlorid, dihydrátu (2%) (medzipr. 3; t.t. 161,2 °C).

Príklad A3

a) Zmes medziproduktu (2) (0,09 mol) v CH₂C1₂ (1000 ml) bola ochladená na 0 °C. Po častiach bol pridávaný počas 1 hodiny 1-bróm-2,5-pyrolidíndion (0,09 mol). Organická vrstva bola oddelená, premytá H₂O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH3OH 97,5:2,5 až 95:5). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v etanole a konvertovaný na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (1:1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získáných 17,3 g 3-bróm-5,6-dihydro-1 (fenylmetyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'-piperidín] (E)-2-buténdioátu (1:1) (36%) (medzipr. 4). Časť tejto frakcie (16,5 g) r r ŕ r r re r ŕ * f rŕ • n t a « t r * r rr f bola odobratá do H₂O, K2CO3 a CH2CI2. Zmes bola rozdelená podľa svojich vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH2CI2· Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO/j), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 12,9 g 3-bróm-5,6-dihydro-1 '-(fenylmetyl)spiro[l 1 H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l l,4'-piperidínu (medzipr.4a).

b) Zmes medziproduktu (4a) (0,21 mol), 1,3-propándiylbis[difenylfosfínu] (2,5 g) a kyseliny octovej, paladnatej soli (0,68 g) v TF (567 ml) bola miešaná v autokláve pri 150 °C počas 16 hodín pod NH3 (10 atm.) a CO (30 atm.). Zmes bola filtrovaná a filtrát bol odparený. Tento zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/C5H5OH 100:0 46 min. na 70:30). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené, bolo získaných 36 g 5,6-dihydro-1 '-(fenylmetyl)spiro(l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín]-3-karboxamidu (44%) (medzipr. 5).

Príklad A4

a) Zmes medziproduktu (2) (0,16 mol) a acetátu sodného (45 g) vo formalíne 38% (300 ml) a kyseline octovej /30 ml) bola miešaná a refluxovaná 6 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad a alkalizovaná roztokom NAOH. Zrazenina bola odfiltrovaná a purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/3OH 99:1). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotrený v CH3CN, odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 13 g 5,6-dihydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-11,4'-piperidín]-3-metanolu (medzipr.6).

b) Zmes medziproduktu (6) (0,032 mol) a Mn02 (65 g) v chloroforme (250 ml) bola miešaná a refluxovaná 2 hodiny, potom ochladená, filtrovaná cez dicalit a filtrát bol odparený, za získania 11 g

5,6-dihydro -1'-(fenyl mety l)spiro[l 1 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín11,4'-piperidín]-3-karboxaldehydu (medzipr.7).

e r - r* r e e ^r ’ k * * * ' ’ r ' ^r

I <

c) Zmes medziproduktu (7) (0,0296 mol) v CH3OH/NH3 (500 ml) bola hydrogenovaná pri 50 °C s RI1/AI2O3 5% (2 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (2 ml). Po vývine H2 (1 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený za získania llg 5,6dihydro-1'-(fény Imety 1) spiro [ 11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-l 1,4'piperidín]-3-metánamínu (medzipr. 8). Časť tejto frakcie bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanole a konvertovaný na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:3) s 2-propanolom/HCl. Zmes kryštalizovala z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania

5,6-dihydro-l'-(fényImetyl)spiro[l 1 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-

11,4'-piperidín]-3-metánamínu hydrochloridu (1:3) hydrátu (1:1) (medzipr. 8a).

d) Zmes medziproduktu (8ú /0,0198 mol) v HCI IN (50 ml) bola miešaná pri 50 °C. Po častiach bol pridávaný KOCN (0,023 mol) (4 x 0,5 g). Zmes bola miešaná pri 50 °C 2 hodiny, potom bola ochladená, neutralizovaná roztokom NaHCO3 a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95:5). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,3 g N-[[5,6dihydro -1 '-(fenylmetyl)spiro[ 11 H-imidazo[2,1 - b][3]benzazepin]-3yljmetylj-metylmočoviny (medzipr. 9).

Príklad A5

Zmes medziproduktu (8) (0,0295 mol) a trietylamínu (0,035 mol) v CH2CI2 (140 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Roztok acetylchloridu (0,03 mol) v CH2CI2 (10 ml) bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a naliata na H2O. Bol pridaný K2CO3 (2 g). Zmes bola extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou r r r r - r ŕ ŕ C r r

R f «· r · na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH) 97:3). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené. Časť zvyšku (1,3 g) bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 95:5). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozotrený v DIPE, odfiltrovaný a sušený za získania N-[[5,6-dihydro-1 '-(fenylmetyl)spiro[ 1 lH-imidazo[2,lb][3]benzazepín-l l,4'-piperidín]-3-yl]metyl]acetamidu (medzipr. 10).

Príklad A6

Zmes medziproduktu (8) (0,012 mol) a trietylamínu (0,015 mol) v CH2CI2 (150 ml) bola miešaná pri 0° C pod prietokom N2. Metánsulfonylchlorid (0,013 mol) bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná 2 hodiny. Bola pridaná H2O a zmes bola extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, premytá H2O, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH) 98:2). Čisté frakcie boli spojené, rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2,1 g N-[[5,6-dihydro-1'-(fenylmetyl)spiro[1 lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-3 yljmetyl]metánsulfónamidu (medzipr. 11).

Príklad A7

a) 1 -Metyl-4-fenyl-4-piperidínkarbonylchlorid (0,49 mol) bol pridávaný po častiach pri teplote miestnosti do miešanej zmesi benzénmetánamínu (0,49 mol) a trietylamínu (1,223 mol) v CH2CI2 (2500 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Boli pridané K2CO3 (150 g) a H2O. Zmes bola miešaná a rozdelená do vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 144 g 1 -metyl-4-fenyl-N-(fenylmetyl)-4-piperidínkarboxamidu (95%) (medzipr. 12).

b) Zmes medziproduktu (12) (0,47 mol) v tionylchloride (750 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené.

Dvakrát bol pridaný toluén a zasa odparený za získania 190 g N[chlór(l -mety 1-4 -f eny 1-4 -piperidinyl) -mety lén] b enzé nm etán amínu monohydrochloridu (100%) (medzipr. 13).

c) Zmes medziproduktu (13) (0,47 mol) v DMF (750 ml) bola ochladená v ľadovom kúpeli. 2,2-Dimetoxyetánamín (0,54 mol) bol rozpustený v DMF a bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené za získania 210 g N-(2,2-dimetoxyetyl)-l - mety 1-4-fényl-Ν'-(fénylmetyl)-4-piperidínkarboximidamidu dihydrochloridu (100%) (medzipr. 14).

d) Zmes medziproduktu (14) (0,47 mol) v HC1 6N (1500 ml) bola miešaná, až bol získaný zakalený roztok, potom bola premytá CH2CI2 (900 ml), miešaná pri 80 °C počas 1 hodiny, ochladená, alkalizovaná s NaOH 50% roztokom a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 38,3 g 12-metyl-4-fenyl-4-[l-(fenylmetyl)-lH-imidazol-2yl]piperidínu (25%) (medzipr. 15).

e) Zmes medziproduktu (15) (0,195 mol) v metanole (350 ml) bola hydrogenovaná pri teplote miestnosti 18 hodín s paládiom na aktívnom uhlí 10% (3 g) ako katalyzátorom. Po vývine H2 (1 ekviv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 42,3 g 4(1 H-imidazol-2-yl)-1 -metyl-4-fenylpiperidínu (90%) (medziprod.16).

f) Zmes hydridu sodného 60% (0,232 mol) v DMF (150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Medziprodukt (16) (0,145 mol) rozpustený v DMF (400 ml) bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný metyl-2-chlóracetát (0,232 mol) rozpustený v DMF (400ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 20 minút, naliata do roztoku NaHCO3 (20 g) v H2O (2000 ml) a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo c r r “ r r e * r ŕ “ r· r e r r· ŕ r r r · f <· ^r i odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 40,1 g metyl 2-(1 -metyl-4-fenyl-4-piperidinyl)-lH-imidazol-1 - acetátu (88%) (medziprodukt 17).

Príklad A8

a) Reakcia pod atmosférou N₂. Zmes DIPA (0,455 mol) v TF (500 ml) bola miešaná pri -78 °C. Butyllítium, 2,5M/hexán (0,390 mol) bol pridávaný po kvapkách pri -40 °C. Zmes bola miešaná počas 15 minút, potom bola opäť ochladená na -78 °C. Roztok l-(4-fenylbutyl)-lH-imidazolu, pripravený podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 (1975), 17, 1670-1671, (0,325 mol) v TF (350 ml) bol pridávaný po kvapkách pri -60 °C. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny, potom opäť ochladená na -78 °C. Zmes bola pridávaná po kvapkách do zmesi Ν,Ν-dimetylformamidu (0,390 mol, suchá, p.a.) v TF (500 ml), miešanej pri -78 °C. Reakčná zmes bola miešaná jednu hodinu pri teplote -78 °C, potom bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti za miešania cez noc. Nasýtený vodný roztok NH4CI (400 ml) bol pridaný a táto zmes bola extrahovaná TF. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 74,2 g l-(4- feny 1 buty 1)-1 H-imidazol-2-karboxamidu (medzipr. 18).

b) Zmes medziproduktu (18) (0,325 mol) v metanole (1400 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. NaBH4 (0,650 mol) bol pridaný po častiach a reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do vody a táto zmes bola extrahovaná CH2CI2. Oddelená organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo:CH2C12/CH3OH 100:0, 99:1, 97:3, 96:4, 95:5 a 93:7). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 49,5 g 1 -(4fenylbutyl)-1Himidazol-2-metanolu (66%) (medzipr. 19).

r r

c) Zmes medziproduktu (19) (0,417 mol) v metánsulfónovej kyseline (960 ml) bola miešaná pri 120 °C 40 hodín, potom bola ochladená, naliata na ľad a alkalizovaná NH4OH. Organická vrstva bola separovaná, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 97:3). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 15,7 g 6,7,8,13-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazonínu (18%) (medzipr.20).

d) Zmes DIPA (0,151 mol) v TF (650 ml) bola miešaná pri -78 °C pod prietokom N2. Butyllítium 2,5M v hexáne (0,144 mol) bolo pridávané po kvapkách pri teplote pod -40 °C. Zmes bola miešaná pri 78 °C 15 minút. Medziprodukt (20) (0,072 mol) v malom množstve TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -55 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C počas 1 hodiny. N,N-bis(2-chlóretyl)benzénmetánamín hydrochlorid v malom množstve TF bol pridaný po kvapkách pri teplote pod -50 °C. Zmes bola miešaná pri -78 °C počas 1 hodiny. Potom bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti cez noc a rozložená H2O. Organické rozpúšťadlo bolo odparené, sušené, filtrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo:CH2C12/CH₃OH 100:0, 99:1, 98:2, 96:4, 94:6 a 92:8). Frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 5,6,7,8-tetrahydro-ľ-(fenylmetyl)spiro[l 3Himidazo[2,1 -b][3]benzazonín-l3,4'-piperidínu] (18%) (medzipr.21).

Príklad A9

Zmes 5,10-dihydro-imidazo[2,l-b] izochinolín-7,8-diolu, získaná postupom opísaným v príklade A8 c), (0,155 mol), fenyltrimetylamóniumchloridu (0,31 mol) a K2CO3 (0,68 mol) v DMF (400 ml) bola miešaná pri 90 °C 20 hodín, ochladená, naliata na H2O a filtrovaná cez dekalit. Filtrát bol rozdelený na svoje vrstvy. Organická vrstva bola premytá H2O, sušená (MgSO₄), filtrovaná, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné • f * p * e r r r r ť r r r r p činidlo: CH2CI2/CH3OH 100:0 až 97:3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 3 g 5,10-dihydro-7,8-dimetoxyimidazo[l,2-b] izochinolínu (8,4%) (medzipr.22).

Príklad A10

Zmes medziproduktu 31 (pozri tabuľku 1), pripravená postupom písaným v príklade A8d) (0,01 mol) v HBr 48% roztoku (60 ml) bola miešaná a refluxovaná 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do malého množstva H2O. Zmes bola alkalizovaná K2CO3 a extrahovaná CH2/CH3OH. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,3 g 5,6-dihydro-1 '-(fenyl metyl) sp iro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4’-piperidín]-8,9-diolu (100%) (medzipr.23).

Príklad All

Zmes zlúčeniny (22) (0,0117 mol) a trietylamínu (0,0421 mol) v toluéne (100 ml) bola miešaná a refluxovaná. Etylester karbónchloridu (0,0702 mol) bol pridávaný po kvapkách pri teplote refluxu. Zmes bola miešaná a refluxovaná počas 1 hodiny, ochladená, naliata na H2O a K2CO3 (15 g) a rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CfhCh/etanol 96:4). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol varený v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 2,4 g [ľ-(etoxykarbonyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-

b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín)-6-yl]etylkarbonátu (33%) (medzipr.24).

Tabuľka 1 uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli pripravené podľa hore opísaných postupov.

Tabuľka 1

Medzipr. č.	Pr. č.	n	z	Rl	-A-B-
25	A8d	2	-(CH₂)₂-	H	-CH=CH-CH=CH-
.3	A2	1	-ch₂-	H	-CH=CH-CH=CH-
2	Aíb	1	-(CH₂)₂-	H	-CH=CH-CH=CH- .
26	A8d	1	-(CH₂)₂-	H	-CH=CF-CH=CH-
.27	A8d	1	-(CH₂)₂-	H	-CH=CH-CH=CCH₃- ‘
28	A8d	1	-(CH₂)r	H	-CH=CH-CH=CH-
29	A8d	1	-(CH₂)₂-	H	-COH=CH-CH=CH-
³⁰	A8d	1	-(CH₂)₂-	H	-CH=CH-COH=CH-
31	A8d	1	-(CH₂)₂-	H	-CH=COCH₃-COCH₃=CH-
32	A8d	1	-o-ch₂-	H	-CH=CH-CH=ČH-
23	A10	1	-(CH₂)₂-	H	-CH=COH-COH=CH-
6	A4a	1	-(CH₂)₂-	CH₂OH	-CH=CH-CH=CH-
7	A4b	1	-(CH₂)₂-	C(=O)H	-CH=CH-CH=CH-
i .:8	A4c	1	-(CH₂)₂-	CH₂NH₂	-CH=CH-CH=CH-
10	A5	1	-(CH₂)r	CH₂NHC(=O)CH₃	-CH=CH-CH=CH-
9	A4d	1	-(CH₂)₂-	CH₂NHC(=O)NH₂	-CH=CH-ČH=CH-
5	A3b	1	-(CH₂)₂-.	C(=O)NH₂	-CH=CH-CH=CH-
21	A8d	1	-(CH₂)4-	H	-CH=CH-CH=CH-
: 11	A6	1	-(CH₂)₂-	CH2NHSO2CH3	-ČH=CH-CH=CH-
' ;33	A8d	1	-(CH₂)-	H	-CH=COCH₃-COCH₃=CH-

B. Príprava výsledných zlúčenín

Príklad BI

Zmes medziproduktu (2) (0,02 mol) v metanole (150 ml) bola hydrogenovaná paládiom na aktívnom uhlí 10% (2 g) ako katalyzátorom

P P pri 50 °C 18 hodín. Po vývinu H₂ (1 ekv.) bol katalyzátor filtrovaný a filtrát bol odparený za získania 5,6-dihydro-spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidínu] (zlúč.6; nie je nárokovaná). Táto frakcia bola konvertovaná na soľ chlorovodíkovej kyseliny (1:1) v CH3CN za získania 5,6-dihydrospiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepín11 [ 11 H],4'-piperidin] monohydrochloridu (86%) (zlúč. 6a; nenárokovaná). Frakcia získaná týmto postupom môže byť tiež konvertovaná na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny.

Príklad B2

a) Zmes zlúčeniny (6) (0,1 mol) a N,N-dietyletánamínu (0,13 mol) v CH₂C1₂ (300 ml) bola miešaná pri teplote pod 10 °C. Etylester karbónchloridu (0,12 mol) bol pridávaný po kvapkách pri tejto teplote. Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Boli pridané voda a K₂CO₃ (10

g). Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C1₂. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 35,4 g etyl 5,6-dihydrospiro- [11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidin]-1 '-karboxylátu (100%) (zlúč.4).

b) Zmes zlúčeniny (4) (0,1 mol), acetátu sodného (0,3 mol) a kyseliny octovej (0,258 mol) vo formaldehyde 38% roztoku (165 ml) bola miešaná a refluxovaná 10 hodín. Zmes bola naliata na ľad a roztok NaOH a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/etanol 95:5 až 90:10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 16,5 g etyl 5,6-dihydro-3-(hydroxymetyl)spiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidin]-1 'karboxylátu (46%) (zlúč.5).

c) Zmes zlúčeniny (5) (0,046 mol) a hydroxidu draselného (0,46 mol) v 2-propanole (130 ml) bola miešaná a refluxovaná 7 hodín.

Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do vody a extrahovaný CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 11,5 g

5,6-dihydrospiro-[l lH-imidazo[2,1-b][3]benzazepín-1 l,4'-piperidín]-3metanolu (88%) (zlúč.18). Časť tejto frakcie (1 g) bola rozpustená v CH3OH a konvertovaná na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (2:1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania soli 5,6-dihydrospiro-[11 H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepín-11,4'-piperidín]-3-metanol (E)-2buténdiovej kyseliny (2:1) (zlúč. 18a).

Príklad B3

Zmes zlúčeniny (6) (0,01 mol) a (CH2O)_n (0,066 mol) v metanole (150 ml) a tiofénu 4% roztoku (1 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na aktívnom uhlí 10% (1 g) ako katalyzátorom pri 50 °C. Po vývine H₂ (1 ekv.) bol katalyzátor filtrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol odobratý v H2O/K2CO3/NH4OH a miešaný. Zmes bola extrahovaná CH2CI2, sušená, filtrovaná a odparená. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1:2) v 2-propanóne a rekryštalizoval dvakrát z 2-propanolu za získania 2,44 g 6,11-dihydro-1'-metylspiro-[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]cyklohexylsulfamátu (1:2) (40%) (zlúč.l).

Príklad B4

a) Zmes 1-brómbutánu (0,012 mol), zlúčeniny (6) (0,01 mol), Na2CO₃ (0,02 mol) a jodidu draselného (niekoľko kryštálov) v 2butanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Zmes bola odparená, zvyšok bol odobratý vo vode a extrahovaný CH2CI2. Organická vrstva bola sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH₃) 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1:2) v 2-propanole. Zrazenina bola filtrovaná a sušená za získania 0,7 g 1'-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b]r p r <· [3]benzazepín-l 1-[11 H],4'-piperidín] dihydrochloridu, hemihydrátu (18%) (zlúč.3).

b) Zmes 1 -(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu (0,018 mol), 5,6dihydrospiro[l 1 -H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepín-11,4'-piperidínu] (0,015 mol), Na₂CO3 (0,015 mol) a KI (10 mg) v 4-metyl-2-pentanóné (200 mg) bola miešaná a refluxovaná 18 hodín. Zmes bola naliata do vody, rozdelená a vodná vrstva bola extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola sušená (MgSO₄), filtrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH3OH 90:10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexylsulfámovej (1:2) v 2-propanóne. Bolo získaných 4,26 g l'-[3-(4fluórofenoxy)propyl]-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1[1 lH],4'-piperidín] cyklohexylsulfamátu (1:2) (37%); t.t. 180 °C (zlúč. 71).

c) Zmes 1-chlór-3-metyI-2-buténu (0,02 mol), 5,6-dihydrospiro[ 1 l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidínu] (0,015 mol), Na₂CC>3 (0,015 mol) a KI (0,015 mol) v N,N-dimetylacetamide (150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Zmes bola filtrovaná cez dikalit a odparená. Zvyšok bol odobratý do CH₂Cl₂/vody 95:5. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných: 0,86 g 5,6dihydro-I '-(3-metyl-2-butényl)spiro[imidazo[2,1-b] [3]benzazepín-l 1 [1 lH],4'-piperidín] monohydrojodidu (12,7 %); t.t. 255,4 °C (zlúč.74).

d) Zmes 1 -(2-brómetyl)-4-etyl-l ,4-dihydro-5H-tetrazol-5-onu (0,012 mol), 5,6-dihydrospiro[l 1 H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'piperidínu] (0,01 mol), Na₂CO3 (0,01 mol) a KI (10 mg) v 4-metyl-2pentanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná 18 hodín. Zmes bola naliata do vody. Zmes bola rozdelená a vodná vrstva bola extrahovaná

3-metyI-2-butanónom, sušená (MgSO₄), filtrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C1₂/CH3OH 95:5 až 93:7). Čisté frakcie boli spojené a odparené.

Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1:2) v C2H5OH. Bolo získaných 2,63 g l-[2-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3Jbenzazepín-11,4'-piperidín] -1 '-yl)etyl]-4-etyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-

5-onu dihydrochloridu (56%); t.t. 230 °C (zlúč. 75).

e) Zmes chlóracetonitrilu (0,11 mol), 5,6-dihydrospiro[l 1Himidazo-[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidínu] (0,1 mol) a N,N-dietyletánamínu (0,12 mol) v DMF (400 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 48 hodín. Zmes bola naliata do vody a extrahovaná s CH2CI2. Organická vrstva bola sušená (MgSO4), odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol purifikovaný na sklenenej frite cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 96:4). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Bolo získaných 18,5 g 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]-benzazepin-l 1-[1 lH],4'-piperidín]-l '-acetonitrilu (63%); 1.1.152,6 °C (zlúč. 76).

Príklad B5

Bis(l, 1 -dimetyletyl)dikarbonát (0,095 mol) rozpustený v malom množstve CH2CI2 bol pridaný po kvapkách do miešanej zmesi zlúčeniny (6) (0,079 mol) v CH2CI2 (250 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend, potom bola premytá Η₂Ο, sušená, filtrovaná rozpúšťadlo bolo odparené. Bol pridaný toluén a zasa odparený. Zvyšok bol miešaný v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a filtrát bol odparený. Táto frakcia bola purifikovaná cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 100:0, 99:1, 98:2 a 96:4). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v hexáne. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, za získania 15,05 g 1,1dimetyletyl-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-11,4'piperidín]-1 '-karboxylátu (54%) (zlúč.7).

Príklad B6

a) Zmes tetrahydro-2-furánmetanol metánsulfonátu (0,01 mol), zlúčeniny 6 (0,01 mol) a Na₂CO3 (0,02 mol) v 4-metyl-2-pentanóne (150 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Reakčná zmes bola filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanóne a konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1:2). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 1,48 g 5,6-dihydro-l'-[(tetrahydro-2furanyl)metyl]spiro - [imidazo[2,1 - b] [3]-benzazepín- 11-[11H],4'piperidínjcyklohexylsulfamátu (1:2) monohydrátu (20,7%); t.t. 120,2 °C (zlúč.72).

I

b) Zmes zlúčeniny 6 (0,02 mol) a 2-tiofénkarboxaldehydu (0,053 mol) v metanole (300 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (2 g) ako katalyzátorom. Po vývine H₂ (1 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 95:5). Čisté frakcie boli spojené a odparené. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny cyklohexánsulfámovej (1:1) v 2-propanóne. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok rekryštalizoval z 2-propanolu. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,72 g 5,6-dihydro-l'-(2tienyl-metyl)spiro-[imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-l l-[ 11H],4 piperidínjcyklohexylsulfamátu (1:1) (6,6%); t.t. 211,1 °C (zlúč. 73).

Príklad B7

a) Zmes zlúčeniny (9) (0,155 mol), pripravenej postupom opísaným v príklade B2 b), a MnCh (300 g) v chloroforme (1200 ml) bola miešaná a refluxovaná 90 minút. Zmes bola filtrovaná cez dikalit a filtrát bol odparený. Časť tejto frakcie (1 g) kryštalizovala z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 0,5 g 1,1-dimetyletyl-3-formyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2, l-b][3]benzazepín-l 1,4'piperidín]-1 '-karboxylátu (zlúč. 12).

b) Zmes zlúčeniny (12) (0,134 mol), NaCN (0,705 mol) a Mn02 (233 g) v metanole (2500 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Kyselina octová (45,5 ml) bola pridaná po kvapkách. Zmes bola naliata a refluxovaná 20 hodín a filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol odobratý v H2O, CH2CI2 a K2CO3. Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSOj), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 97:3). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 47,7 g metyl-(l, 1-dimetyletyl)-

5,6-dihydro-spiro[l 1 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepín-11,4'-piperidín] 3,1'-dikarboxylátu (87%) (zlúč.13).

c) Zmes zlúčeniny (13) (0,056 mol) v NaOH IN (100 ml), H2O (250 ml) a TF (250 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 18 hodín. Organické rozpúšťadlo bolo odparené. Vodný koncentrát bol neutralizovaný s HC1 IN (100 ml) a extrahovaný CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Časť tejto frakcie (2 g) kryštalizovala z CH3CN. Zrazenina bol odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,16 g 1 '-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]-5.6-dihydrospiro[ 11 H-imidazo[2,1 -

b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-3-karboxyIovej kyseliny (zlúč.14).

d) Zmes zlúčeniny (14) (0,04 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínamín (0,04 mol) v CH2CI2 (300 ml) bola miešaná do úplného rozpustenia. Bol pridaný N,N-dietyletánamín (0,05 mol). Potom bol po častiach pridávaný N'-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl-1,3-propándiamín monohydrochlorid (0,05 mol). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 30 minút. N,N-dietyletánamín (0,06 mol) bol pridaný a potom bol pridávaný po častiach NH4CI (0,05 mol). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc, naliata na H2O a rozdelená na svoje vrstvy. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2CI2. Spojená organická vrstva bola sušená (MgSC>4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 97,5:2,5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 9,5 g 1,1-dimetyletyl 3-(aminokarbonyl)-5,6

Γ · dihydrospirofl lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-1'karboxylátu (60%) (zlúč.16).

e) Zmes zlúčeniny (16) (0,023 mol) v HCl/2-propanole (25 ml) a metanole (100 ml) bola miešaná a refluxovaná 90 minút a potom ochladená. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 8 g 5,6-dihydrospirofl lH-imidazo[2,l -b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-3karboxamidu dihydrochloridu (94%) (zlúč.17). Zrazenina môže byť tiež konvertovaná na (E)-2-buténdiovú soľ kyseliny.

f) Príprava zlúčeniny 61

Zmes zlúčeniny (17) (0,0135 mol) a NaHCO₃ (0,0271 mol) v TF (100 ml) a etanolu (50 ml) bola miešaná a refluxovaná 10 minút. Bol pridaný metyl 2-propenoát (0,0149 mol). Zmes bola miešaná refluxovaná 3 hodiny a potom ochladená. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi H₂O a CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO₄), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C1₂/(CH3OH/NH3) 95:5 až 90:10). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol opäť purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C12/(CH₃OH/NH3) 99:1 až 97:3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol refluxován v CH₃OH/dietylétere 2:8 ( vyzrážanie). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dietyléterom a sušená vo vákuu pri 40 °C cez noc. Bolo získaných 2,27 g zlúčeniny 61.

g) Ν,Ν-dietyletánamín (0,0081 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,004 mol) v metanole (100 ml). Zmes bola ochladená na 0 °C. Oxirán bol prebublávaný cez zmes 45 minút. Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a potom miešaná pri teplote miestnosti 30 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C1₂/(CH3OH/NH₃) 97:3 až 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃OH/CH2C1₂ 1:4. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo' získaných 0,25 g 6,ll-dihydro-l'-(2-hydroxyetyl)spiro[5Himidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín]-3-karboxamidu (18%) (zlúč.62).

h) Príprava zlúčeniny 63

N,N-dietyletánamín (0,0113 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,0054 mol) v metanole (100 ml). Po 5 minútach bol oxirán prebublávaný cez zmes pri 0 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol suspendovaný v tbutanole (200 ml). Boli pridané metyl-chlóracetát (0,007 mol) a N,Ndietyletánamín (0,0054 mol). Zmes bola miešaná a refluxovaná 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98:2 až 95:5). Dve frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Frakcia 1 kryštalizovala z CH3OH/CH3CN 1:3. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo:

ŕ ‘

CH₂C1₂/(CH3OH/NH₃) 97:3 až 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 0,46 g zlúčeniny 63.

i) N,N-dietyletánamín (0,0271 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny 17 (0,0129 mol) a etyl alfa-metylénbenzénacetátu (0,0120 mol) v DMF (100 ml). Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol extrahovaný CH2CI2/H2O. Zmes bola rozdelená na svoje vrstvy. Zrazenina v organickej vrstve bola odfiltrovaná. Bolo získaných 2,6 g. etyl 3-(aminokarbonyl)-6,'l 1 -dihydro-alfa-fenylspiro[5H-imidazo[2,1 -

b][3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-l '-propanoát monohydrochloridu (zlúč.64).

j) Príprava zlúčeniny 65

Zmes zlúčeniny 17 (0,0027 mol), 1-(3-chlórpropyl)-l ,3-dihydro2H-benzimidazol-2-onu (0,003 mol), Na₂CO₃ (0,0027 mol) a KI (niekoľko kryštálov) v CH3CN (100 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C12/(CH₃OH/NH3) 99:1 až 95:5). Dve frakcie boli spojené a ich rozpúšťadlá boli odparené. Požadovaná frakcia bola opäť purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH₂C12/(CH3OH/NH3) 97:3 až 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 0,18 g zlúčeniny 65.

k) Príprava zlúčeniny 66

t ·“

Zmes izobutyl (2-chlóretyl)karbamoátu (0,008 mol), 5,6d ihydro spiro-[ 11 H-imidazo[2,1 -b][3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-3karboxamidu dihydrochloridu (0,004 mol), 4-metyl-2-pentanónu (50 ml), Na2CO₃ (0,020 mol) a KI (katalytické množstvo) bola miešaná a refluxovaná (olejový kúpeľ: 130 °C) cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené (vákuum, 60 °C). Bola pridaná voda. Bol pridaný CH2CI2/CH3OH 90:10. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSOz;), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH₃OH/NH₃) 95:5). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 1,5 g zlúčeniny 66 (85,4 %).

1) Príprava zlúčeniny 67

Zmes zlúčeniny 66 (0,00227 mol) a HCl/2-propanolu (3 ml) v 2propanole (30 ml) bola miešaná pri 80 °C (olejový kúpeľ). Rozpúšťadlo bolo odparené (vákuum, 40 °C). Bol pridaný 2-propanol, potom odparený (2x). Bol pridaný etanol, potom odparený. Zvyšok bol miešaný vo vriacom etanole (50 ml), potom bol odfiltrovaný cez sklenenú fritu P4 a produkt bol sušený pod prúdom dusíka. Výťažok: 0,254 g (24,0%). Filtrát bol miešaný 3 hodiny za chladenia v ľadovom kúpeli. Zrazenina bola odfiltrovaná cez sklenenú fritu P3 a sušená (vákuum, 60 °C, 3 hodiny). Výťažok: 0,304 g (28,7 %). Filtrát bol odparený. Zvyšok bol sušený (cez víkend pod prietokom N₂). Celkový výťažok : 70,4 % zlúčeniny 67.

m) Metylchlórformiát (0,0036 mol) bol pridaný pri teplote miestnosti do suspenzie zlúčeniny (17) (0,0032 mol) v CH2CI2 (100 ml).

ŕ r r

Zmes N,N-dietyletánamínu (0,0097 mol) v CH2CI2 (20 ml) bola pridávaná po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 99:1 až 98:2). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Výťažok: 0,68 g 3-(aminokarbonyl)-6,l 1 dihydrospiro[5H-imidazo[2,l - b] [3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín] -1'karboxylátu (60%) (zlúč.79).

n) Zmes zlúčeniny (17) (0,005 mol), KOAc (2 g) a paraformaldehydu (0,5 g) v metanole (100 ml) bola hydrogenovaná s paládiom na aktívnom uhlí 10% (0,5 g) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (1 ml). Po vývine H2 (1 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 97:3). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola opäť purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 97:3 až 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Výťažok: 0,43 g 6,11-dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'piperidín]-3-karboxamidu monohydrátu (28%) (zlúč. 80).

Príklad B8

a) Roztok zlúčeniny (7) (1,63 mol) v CH2CI2 (7500 ml) bol ochladený na 0 °C pod prietokom N₂. Po častiach bol pridaný 1-bróm2,5-pyrolidíndion (1,63 mol) (29 g každá). Bola pridaná H2O (3000 ml). Zmes bola miešaná cez noc. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Táto frakcia bola purifikovaná HPLC cez silikagél (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 100:0, 98:2, 90:10 a 100:0). Čistá frakcia bola spojená a rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo získaných 189 g 1,1-dimetyletyl 2,3-dibróm-5,6-dihydrospiro[l 1Himidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l l,4'-piperidín]-l '-karboxylátu (27%) (zlúč. 48). Monobrómový analóg (zlúč.60; príklad B10 a) môže byť pripravený podobným postupom.

b) Zmes zlúčeniny (48) (0,02 mol), kyseliny octovej, paladnatej soli (0,15 g) a 1,3-propándiylbis[difenylfosfínu] (0,55 g) v TF (150 ml) bola miešaná v autokláve pri 150 °C 16 hodín pod tlakom CO plynu (30 bar; 1 bar = 10⁵ Pa) a NH3 plynu (10 atm; 1 atm=9,8.1 0⁴Pa). Zmes bola ochladená, filtrovaná a filtrát bol odparený. Táto frakcia bola purifikovaná cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH3CN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bol získaný 1,1-dimetyletyl 2,3-bis(aminokarbonyl)-5,6dihydrospiro-[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín]-l'karboxylát (zlúč. 49).

Príklad B9

Dibenzoylperoxid (0,5 g) bol pridaný do miešanej zmesi zlúčeniny (7) (0,039 mol) v CH2CI2 (210 ml). 1-Chlór-2,5-pyroIidíndión (0,078 mol) v malom množstve CH2CI2 bol pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná H2O a zmes bola extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná, a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 100:0, 99:1, 98:2, 96:4 a 94:6). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Niečo z východiskového materiálu (7,5 g; 0,02 mol) bolo rekuperované. Reakcia bola opäť uskutočnená. Dibenzoylperoxid (0,5 g) bol pridaný do miešanej zmesi zlúčeniny (7) (0,02 mol) v CH2CI2 (210 ml). 1-Chlór-2,5-pyrolidíndion (0,078 mol) v malom množstve CH2CI2 bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná H2O a zmes bola extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenej frite (elučné činidlo: CH2CI2/CH3OH 100:0, 99:1, a 98,5:1,5). Čisté frakcie boli spojené a r “ rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol spojený so zvyškom získaným z prvej reakcie, bolo získaných 14 g 1,1-dimetyletyl 3-chlór-5,6dihydro spiro [11 H-imidazo[2,1 - b] [3]-benzazepín-11,4 '-piperidín]-1'karboxylátu (93%) (zlúč.19).

Príklad B10

a) CH2CI2 (87 ml) bol pridaný do g 1,1-dimetyletyl 5,6dihydro spiro-[ 1 lH-imidazo[2,1 -b] [3]-benzazepín-l 1,4 '-piperidín]-1'karboxylátu (zlúč.7) v metanole (0,0582 mol). Bola pridaná voda (58 ml). Voda (578 ml) a Na2CC>3 (0,0582 mol) boli pridané do oddelenej organickej vrstvy a zmes bola ochladená na 0-5 °C (roztok 1). Bn (0,0565 mol) bol pridaný do roztoku tetrabutylamóniumbromidu (0,0565 mol) a CH2CI2 (29 ml). Táto zmes bola miešaná 25 minút pri 15-25 °C a pridaná do roztoku 1 počas 1 hodiny. Po miešaní 1 hodinu pri 20 °C bola pridaná voda (58 ml). Oddelená organická vrstva bola odparená. 3Metyl-2-butanón (87 ml) a voda (29 ml) boli pridané do olejového zvyšku a táto zmes bola zahriata na 80 °C. Oddelená organická vrstva bola premytá vodou (29 ml) pri 80 °C. Organická vrstva bola azeotropicky delená do 116 °C. 3-Metyl-2-butanón (40,7 ml) bol oddestilovaný a produkt kryštalizoval počas 2 hodín pri 50 °C. Kryštalický produkt bol odfiltrovaný, premytý 3-metyl-2-butanónom a sušený (vákuum, 50 °C). Výťažok: 13,03 g 1,1-dimetyletyl 3-bróm-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín]-1 '-karboxylátu (51,8%) (zlúč.60).

b) Zmes zlúčeniny (60) (0,257 mol), DMF (515 ml), H2O (26 ml) a CuCN (1,287 mol) bola zahrievaná do 132 °C, miešaná počas 17 hodín a potom ochladená na teplotu miestnosti. Zmes bola naliata do 2056 ml H2O a miešaná 2 hodiny. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dvakrát vodou (149 ml) a sušená (vákuum, 100 °C). Výsledná zrazenina bola refluxovaná v 3-metyl-2-butanóne (772 ml) 30 minút, nasledovalo chladenie reakčnej zmesi na 50 °C a filtrovanie. NH4OH (129 ml) bol pridaný do filtrátu pri 50 °C a miešaný počas 30 minút. Vrstva 3-metyl2-butanónu bola oddelená a premytá NH4OH (129 ml), ako bolo opísané hore. Tento postup bol opakovaný ešte 5 krát. 3-Metyl-2-butanónová vrstva bola opäť oddelená, azeotropicky destilovaná počas 30 minút a čiastočne odparená. Výsledná zmes kryštalizovala a zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 3-metyl-2-butanónom (7,7 ml) a sušená (vákuum, 50 °C). Výťažok: 52,4 g 1,1-dimetyletyl 3-(aminokarbonyl)-5,6dihydrospirof 11 H-imidazo[2,1 - b] [3]-benzazepín-11,4'-piperidín]-1'karboxylátu (53%) (zlúč.16).

Príklad B11

a) Zmes medziproduktu (18) (0,152 mol) v trifluórmetánsulfónovej kyseline (500 ml) bola miešaná pri 158 °C 90 hodín. Zmes bola ochladená, naliata na ľad a K2CO3 (800 g) a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené na 100 ml, zatiaľ čo teplota bola udržovaná pod 40 °C. Koncentrát bol purifikovaný okamžite chromatografiou cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3)95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 18,1 g 1-metylspiro[l 1 H-imidazo[2, l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín]-6(5H)-onu (42%) (zlúč. 22). Časť tejto frakcie (1,5 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (2:3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 1,92 g soli 1-metylspiro[l 1Himidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'-piperidín]-6(5 H)-o n (E)-2buténdiovej kyseliny (2:3) (zlúč. 22a).

b) Zmes medziproduktu (24) (0,041 mol) v HBr 48% roztoku (350 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 4 hodín. Zmes bola naliata na ľad a K2CO3 a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, za získania 10,4 g spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-6(5H)-onu (95%) (zlúč. 23). Časť tejto frakcie (0,9 g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej (2:3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená za získania 0,78 g soli spirofl lH-imidazo[2,l r t

b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín]-6(5H)-on (E)-2-buténdiovej kyseliny (2:3) (zlúč. 23a).

c) Zmes zlúčeniny (23) (0,01 mol) v metanole (300 ml) bola miešaná v ľadovom kúpeli. NaBHU (0,02 mol) bol pridaný po častiach počas 15 minút. Zmes bola miešaná na ľadovom kúpeli počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené pri teplote pod 40 °C. Zvyšok bol odobratý v Η₂Ο a zmes bola extrahovaná CH2CI2/CH3OH 90:10. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSO4), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2 g 5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-

11,4'-piperidín]-6-olu (75%) (zlúč.26).

d) Zmes zlúčeniny (26) (0,0075 mol) v metánsulfónovej kyseline (50 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti počas 40 minút. Zmes bola naliata na ľad, alkalizovaná NaOH 50% roztokom a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená (MgSOzj), filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2 g spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidínu] (100%) (zlúč. 27). Časť tejto frakcie (0,3

g) bola rozpustená v etanole a konvertovaná na (E)-2-buténdiovú soľ (1:1). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 0,26 g soli spiro[11 H-imidazo[2, l-b][3]benzazepín-l 1,4'-piperidín] (E)-2buténdiovej kyseliny (1:1) (zlúč. 27a).

Príklad B12

Zmes zlúčeniny (24) (0,0128 mol) v H2SO4 (5 ml) a metanolu (100 ml) bola miešaná a refluxovaná cez víkend. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odobratý do H₂O. Zmes bola alkalizovaná roztokom NaOH a extrahovaná CH2CI2. Organická vrstva bola oddelená, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené za získania 4,4 g 5,6-dihydro-2,3bis(metoxymetyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1,4'piperidínu] (100%) (zlúč. 31).

Príklad B13

a) Zmes 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-1 1[1 lH],4'-piperidín]-l'-acetonitrilu (zlúč. 76) (0,055 mol) v NH3/CH3OH (500 ml) bola hydrogenovaná s Raney-niklom (2 g) ako katalyzátorom pri teplote miestnosti. Po vývine H₂ (2 ekv.) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Bolo získaných 20,9 g

5.6- dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1 - [ 1 lH],4'-piperidínj1'-etánamín-2-propanolátu (2:1), trihydrochlorid, seskvihydrátu; t.t. 245-,9 °C (zlúč. 77).

b) Zmes 2-chlórpyrimidinu (0,012 mol), 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b] [3]-benzazepín-l 1 - [1 lH],4'-piperidín]-l 'etánamínu (0,01 mol) a NazCCb (0,02 mol) v 4-metyl-2-pentanóne (200 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 48 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez dikalit. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanoIe a konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1:3). Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získaných 0,94 g 5,6dihydro-N-2-pyrimidiny 1 -spiro[imidazo[2,1 -b][3]benzazepín-l 1 [1 lH],4'-piperidín]-l'-etánamínu trihydrochlorid, monohydrát, 2propanolátu (1:1) (16,7%) (zlúč. 78).

c) 3-ChIór-6-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)pyridazín (0,01 mol) a

5.6- dihydrospiro[imidazo[2,1 - b][3]benzazepín-ll-[llH],4'-piperidín]-ľ-etánamínu (0,01 mol) boli miešané pri 140 °C 2 hodiny. Zmes bola ochladená a purifikovaná chromatografiou na kolóne cez silikagél (elučné činidlo: CH2C12/(CH3OH/NH3)95:5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol konvertovaný na hydrochloridovú soľ (1:4) v 2-propanole a sušený. Bolo získaných 2,22 g 2-[[2-(5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepín-l 1-[11H],4'~ -piperidín]-1 '-yl)etyl]amino]-4( 1 H)-pyrimidinónu trihydrochlorid, 2propanolát (1:1), seskvihydrátu (36,6 %) (zlúč. 68).

Nasledujúce tabuľky uvádzajú zoznam zlúčenín vzorca (I), pripravených podľa jedného z hore uvedených príkladov (pr.č.)

Zl. č.	Pr· č.	R¹	R²	L	Soľ teplota topenia
* 1	B3	H	H	ch₃	(l);£ŕ-182.8°C
• 3	B4a	H	H	ch₂ch₂ch₂ch₃	jŕ.ŕ.268.5°C
:4	B2a	H	H	C(=O)OCH₂CH₃	-
5	B2b	CH₂OH	H	C(=0)OCH₂CH₃
6	BI	H	H	H
6a	BI	H	H	H	(2);é.4.278.5°C’
7	B5	H	H	C(=O)OC(ČH₃)₃
9	B2b	CH₂OH	H	C(=O)OC(CH₃)₃
10	B2b	ch₂oh	CH₂OH	C(=O)OC(CH₃)₃
12	B7a	C(=O)H	H	C(=O)OC(CH₃)₃
13	B7b	C(=O)OCH₃	H	C(=O)OC(CH₃)₃
14	B7c	C(=O)OH	H	C(=O)OC(CH₃)₃
15	B7e	C(=O)OCH₃	H	H
15a	B7e	C(=O)OCH₃	H	H	(3);-
18	B2c/B7e	ch₂oh	H·	H
18a	B2c	ch₂oh	H	H	(4);-
19	B9	Cl	H	C(=O)OC(CH₃)₃
20	B7e .	q	H	H	(3); -
24	B7e	ch₂oh	CH₂OH	H
31	B12	ch₂och₃	ch₂och₃	H
35	BI	CH₂NHC(=O)CH₃	H	H
39	BI	CH₂NHC(=O)NH₂	H	H
43	BI	ch₂nhso₂ch₃ .	H	H
48	B8a	Br	Br	C(=O)OC(CH₃)₃
49	B8b	C(=O)NH₂	C(=O)NH₂	,C(=O)OC(CH₃)₃
51	B7e	ch₂och₃	ch₂oh	H
52	B7e	ch₂oh	ch₂och₃	H	í 1
53	B7e	C(=O)NH₂	C(=0)NH₂	H	(2);- i

(I)cyklohexylsulfamát (1:2); (2) kyselina chlorovodíková (1:2); (3) (E)2-buténdioát (1:1); (4) (E)-2-buténdioät (2:1) r

* r ŕ r p ľ r

Tabuľka 3

Zl. č.	Pr. č.	R¹	-A-B-	Soľ teplota topenia
8	BI	H	-CH=CF-CH=CH-	(5);-
11	BI	H	-ch=ch-ch=cch₃-	r
21	BI	H.	-CH=C(OH)-CH=CH-	-
29	BI	H	-C(OH)=CH-CH=CH-	-
30	BI	H	-CH=CH-C(OH)=CH-	-
32	BI	H	-CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	-
32a	BI	H	-CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	(6);-
34	BI	H	-CH=C(OH)-C(OH)=CH-	-
46	B7e	CH₂OH	-CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	-
50	B7e	Cl	-CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	-
54	B2c	H	-CH=CH-S-	-
55	BI	H	-CH=CH-N£CH₃)-_____
1 57	B2c	H	-S-CH=CH-	-
58	B12	-CH2-O-CH3	-CH=CH-CH=CH-	. -

(3) (E)-2-buténdioát (1:1); (5) kyselina chlorovodíková (1:1);

(6) (E)-2-buténdioát (2:3).

r <*

Tabuľka 4

Zl. č.	Pr. v c.	n	z	R¹.	L	Soľ teplota topenia
2	BI	2	-(CH₂)₂-	H	H	(5); 238.6°C
22	Bila	1	-C(=O)CH₂-	H	ch₃	-
22a	Bila	1	-C(=O)CH₂-	H	ch₃	(6);-
23	Bllb	1	-C(=O)CH₂- ;	H	H
23a	Bllb	1	-C(=O)CH₂-	H	H	(6);-
25	BI	1	-ch₂-	H	H
25a	BI	1	-ch₂-	H	H	(3);-
26	Bllc	1	-choh-ch₂-	H	H
27	Blld	1	-CH=CH-	H	H
27a	Blld	1	-CH=CH-	H	H	(3); -
'28	BI	1	-(CH₂)₃-	H	H
33	BI	1	-O-CH2-	H	H
33a	BI	1	-o-ch₂-	H	H	(3): -
36	B5	1	-(ch₂)₃-	H	C(=O)0C(CH₃)₃	-
37	B2b	1	-(CH₂)3-	CH₂0H	C(=O)OC(CH₃)₃	-
38	B7e	1	-(CH₂)₃-	ch₂oh	H
42	BI	1	-(CH₂)₄-	H	H
59	B3	2	-(CH₂)r	H	ch₃	119.2°C
60	B 10a	1	-(CH₂)₂-	Br	-C(=O)OC(CH₃)₃	-

(3) (E)-2-buténdioát (1:1); (5) kyselina chlorovodíková (1:1);

(6) (E)-2-buténdioát (2:3)

Tabufka 5

Zl.	Pr.	L	Soľ/teplota topenia
61	B7f	-(CH₂)₂-C(=O)OCH₃	(7)
62	B7g	-(CH₂)₂-OH	-
63	B7h	-CH₂-C(=O)OCH₃	-
64	B7i		(5)
		u
65	B7j		(7)
66	B7k	-(CH₂)₂-NH-C(=O)0C(CH₃)₃	-
67	B71	-(CH₂)₂-NH₂	(8)
16	B7d/B10b	-C(=O)OC(CH₃)₃	-
17	B7e	H	(2)«.^. 275.6°C
41	BI	H	-
79	B7m	-C(=O)OCH₃	-
80	B7n	-ch₃	(7);-

(2) kyselina chlorovodíková (1:2); (5) chlorovodíková kyselina (1:1);

(7) monohydrát; (8) kyselina chlorovodíková (1:3) monohydrát

Tabufka 6

Zl. č.	Pr. č.	L	Soľ/teplota topenia
69	B4d	ó »^CH*~	(?);A£ 260.4°C;
70	B4d	. M UHj 0	é.é. 189.0°C
71	B4b		(l);£.é 180°C;
72	B6a	Cr	(10); é.-é. 120.2°C;
73	Bôb	CiT	(11); 6ť.211.1°c
74	B4c	Y 7 T	(12>,é.é, 255.4°C
75	B4d	(2);6£.230°C
76.	B4e	0 -ch₂-cň ··’	ké 152.6’C
77	B 13a	-(CH₂)₂-NH₂	(13); U. 245.9°C
		H
78	B 13b	Cr H H	(14); 216.1°C
68	B 13c	V 0	(15);6.^261.3°C

(1) cyklohexylsulfamát (1:2); (2) chlorovodíková kyselina (1:2); (9) chlorovodíková kyselina (1:3) hydrát (2:l)etanolát (2:1); (10) cyklohexylsulfamát (1:2) hydrát (1:2); (11) cyklohexylsulfamát (1:1); (12) kyselina jodovodíková (1:1); (13) kyselina jodovodíková (1:3) hydrát (2:3) 2-propanolát (2:1); (14) kyselina chlorovodíková (1:3) hydrát (1:1) 2-propanolát (1:1; (15) kyselina chlorovodíková (1:3) hydrát (2:3) 2-propanolát (1:1)

P c

Tabuľka 7

Zl.	P r.	z	R'	-A-B-	L	Soľ
40	B5	-(CH₂)₂-	H	-CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	C(=O)OC(CH₃) ₃	-
44	B9	-(CH_?)₂-	Cl	-CH=Č(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	C(=0)OC(CH₃) j ·
44a	B7e	-(CH₂)₂-	C-l·¹	CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=:CH-	C(=O)OC(CH₃)₃	(3);-
45	B2b	-(CH₂)₂-	CH₂OH	CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	C(=O)OC(CH₃)₃	-
47	BI	-ch₂-	H	-CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	H	-
47a	BI	-ch₂-	H	-CH=C(OCH₃)-C(OCH₃)=CH-	H	(3); -
56	B2c	-CH=CH-	H	-CH=CH-S-	H	—
56a	B2c	-CH=CH-	H	-CH=CH-S-	H	(3)

(3) (E)-2-buténdioát (1:1)

C. Farmakologické príklady

Hodnoty ED50 (mg/kg) testu Ochrana potkanov pred úmrtnosťou indukovanou zlúčeninou 48/80” pre zlúčeniny vzorca (I) sú uvedené v tabuľke.

Zlúčenina č.	ED₅₀ (mg/kg)	Zlúčenina č.	ED50 (mg/kg)
1	2,5	56a	2,5
3	2,5	58	2,5
17	0,04	62	0,63
18a	0,08	64	0,31
20	0,31	79	0,04
53	0,31	80	0,6

D. Príklady zloženia prostriedkov

Nasledujúce formulácie príkladne dokladajú farmaceutické prostriedky vhodné na systémové alebo topické podávanie teplokrvným živočíchom v súlade s predloženým vynálezom.

”Účinná zložka” (Al), ako sa používa v týchto príkladoch, sa týka zlúčeniny vzorca (I), proliečivá, adičnej soli, N-oxidu, kvartérneho amínu alebo ich stereochemicky izomérnej formy.

Príklad Dl: Orálne kvapky

500 g A.I. je rozpustených v 0,5 litru 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 litru polyetylénglykolu pri 60 - 80 °C. Po ochladení na 31-40 °C bolo pridaných 35 litrov polyetylénglykolu a zmes bola dobre premiešaná. Potom bol pridaný roztok 1750 g sacharínu sodného v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania bolo pridaných 2,5 litru kakaovej príchuti a polytylénglykolu q.s. do objemu 50 litrov, za poskytnutia roztoku orálnych kvapiek obsahujúceho 10 mg/ml Al. Získaný roztok je plnený do vhodných zásobníkov.

Príklad D2: Orálny roztok g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu je rozpustených v 4 litroch vriacej purifikovanej vody. V 3 litroch tohto roztoku je rozpustených prvých 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g A.I. Tento roztok je spojený sa zostávajúcou časťou predchádzajúceho roztoku a je pridaných 12 litrov 1,2,3-propántriolu a 3 litre 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného je rozpustených v 0,5 litru vody a sú pridané 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento druhý roztok je spojený s predchádzajúcim, je pridaná voda q.s. do objemu 20 litrov za získania orálneho roztoku obsahujúceho 5 mg A.I. na obsah čajovej lyžičky (5 ml). Výsledný roztok je plnený do vhodných zásobníkov.

ΊΟ

Príklad D3: Kapsuly g A.I., 6 g laurylsufátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu kremičitého, a 1,2 g stearátu horečnatého je dohromady intenzívne miešané. Získaná zmes je postupne plnená do 1000 vhodných tvrdých želatínových kapsúl, každá obsahuje 20 mg A.I..

Príklad D4: Filmom Doťahované tablety

Príprava jadra tablety

Zmes 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobre premiešaná a potom zvlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon-K 90®) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes je presiatá, sušená a opäť presiatá. Potom sa pridá 100 g mokrokryštalickej celulózy (Avicel®) a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja (Sterox®). To všetko je dobre premiešané a zlisované do tabliet, za získania 10 000 tabliet, kde každá z nich obsahuje 10 mg účinnej zložky (A.I.).

Poťah

Do roztoku 10 g metylcelulózy (Metocel 60 HG®) v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Etocel 22 cps * ) v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztopí a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá do roztoku predchádzajúceho a potom sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie (Opaspray K-l-2109®) a to všetko sa homogenizuje. Jadrá tabliet sú potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie tabliet.

r 71

Claims

1. Zlúčenina vzorca (B proliečivo, N-oxid, adičná soľ, kvartérny amin a ich stereochemicky izomérne formy, kde

R¹ je vodík, Cj-ealkyl, halogén, formyl, karboxyl, Cj-ealkyloxykarbonyl, Ci.ealkylkarbonyl, N(R³R⁴)C(=O)-,

N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, etenyl substituovaný karboxylom alebo Ci-6alkyloxykarbonylom, alebo Ci.ôalkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylom, Ci.galkyloxyskupinou, Ci-galkyloxykarbonyl, N(R³R⁴)C( = O)-, C i .6alkylC(=O)N(R⁵)-, Cl.₆alkyIS(=O)₂N(R⁵)- alebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

kde každé R³ a každé R⁴ nezávisle sú vodík alebo Ci.₄alkyl; R⁵ je vodík alebo hydroxyskupina;

R² je vodík, Ci.ealkyl, hydroxyCi-ealkyl, Ci-ealkyloxyCi.ealkyl, N(R³R⁴)C(=O)-, aryl alebo halogén;

n je 1 alebo 2;

-A-B- predstavuje dvojväzný radikál vzorca

-Y-CH=CH- (a-1);

-CH = CH-Y- (a-2; alebo

-CH=CH-CH = CH- (a-3);

pričom každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1) až (a-3) môže byť nezávisle nahradený R⁶, pričom R⁶ je vybraný z

Ci.ealkylu, halogénu, hydroxyskupiny, C i .ealkyloxyskupiny, etenylu substituovaného karboxylom alebo Ci-ôalkyloxykarbonylom, hydroxy C i-ôalkylu, formylu, karboxylu a hydroxykarbonylCi-ealkylu;

každé Y nezávisle je dvoj väzný radikál vzorca -0-, -S- alebo -NR⁷-;

pričom R⁷ je vodík, Ci-ôalkyl alebo C i-ealkylkarbonyl;

Z je dvojväzný radikál -(CH₂)_p- -CH = CH- vzorca (b-1), (b-2), -CHzCHOH- (b-3), -CHz-O- (b-4), -CH₂-C( = O)-CHj-C(=NOH)- (b-5), alebo (b-6),

s tou podmienkou, že dvojväzné radikály (b-3), (b-4), (b-5) sú naviazané na dusík imidazolového kruhu cez ich -CH2-časť;

kde p je 1, 2, 3 alebo 4;

L je vodík; Ci.ealkyl; C₂-6alkenyl; Ci-ôalkylkarbonyl; Ci-ôalkyloxykarbonyl; Ci.ealkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, karboxylu, C i-ôalkyloxyskupiny, C i .ealkyloxykarbonylu, arylu,

A A aryloxyskupiny, kyanoskupiny alebo R HN- , kde R je vodík, Ci-ôalkyl, C i „galkyloxykarbonyl, C i .galkylkarbonyl; alebo

L predstavuje radikál vzorca

-Alk-Y-Het¹

- Alk-NH-CO-Het²

-Alk-Het³ (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde

Alk označuje C i .₄alkándiy 1;

Y označuje O, S, alebo NH;

Het¹, Het² a Het³ každý označuje furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, alebo imidazolyl, každý prípadne substituovaný jedným alebo dvoma C i ^alkylovými substituentmi;

pyrolyl alebo pyrazolyl prípadne substituovaný formylom, hydroxyC i .4 alkylom, hydroxykarbonylom, C i.4alky 1 oxykarbonylom alebo jedným alebo dvoma C1 ^alkylovými substituentmi; tiadiazolyl alebo oxadiazolyl prípadne substituovaný aminoskupinou alebo Ci.4alkylom; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl-alebo pyridazinyl, každý prípadne substituovaný Cj.4alkylom, C1 ^alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo halogénom; a /

Het³ môže tiež znamenať 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný Ci.4alkylom, 2-oxó-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-yl alebo radikál vzorca kde

A-Z označuje S-CH=CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂,

CH=CH-CH = CH, alebo CH2-CH2-CH2-CH2;

aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, každým nezávisle vybraným z halogénu, hydroxyskupiny, Ci-4alkylu, polyhalogénCi.4alkyIu, kyanoskupiny, aminokarbonylu, Cj.4alkyloxyskupiny alebo polyhalogénCi.4alkyloxyskupiny;

s tou podmienkou, že 5,6-dihydrospiro[imidazo[l,2-b][3]-benzazepín-11 [ 11 H], 4'-piperidín] a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli nie sú zahrnuté.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde L je vodík, Ci.ealkyl, Ci.ealkyl-karbonyl, Ci.galkyoxykarbonyl alebo Ci.ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylom, Ci-ealkyloxyskupinou alebo Ci-ôalkyloxykarbonylom.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde L je C i. 6 a 1 k y 1 substituovaný arylom alebo Ci.galkyloxykarbonyl.

4. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde -A-B- je dvojväzný radikál vzorca -CH = CH-CH = CH- (a-3) alebo -CH = CH-Y- (a-2).

5. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Z je -(CH₂)_P- (b-1), -CH = CH- (b-2), alebo -CH₂-O- (b-4).

6. Zlúčenina podľa nárokov 1,2,4 alebo 5, kde L je vodík, Ci-ealkyl, hydroxyCi.₆alkyl, karboxyCi.ealkyl, Ci.₆alkyloxykarbonyl alebo Ci-6alkyloxykarbonylCi_6alkyl.

7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ je hydroxyCi_₆alkyl, formyl, Ci-ôalkyloxykarbonyl, Ci.6alkyloxy-Ci.₆alkyl, N(R³R⁴)C( = O), halogén alebo vodík.

8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčenina je

5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-l 1,4'piperidín]-3-karboxamid dihydrochlorid;

l'-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll-[llH], 4'-piperidín];

6,1 1-dihydro-l '-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepínll,4'-piperidín]cyklohexylsulfamát (1:2);

6,ll-dihydrospiro[5-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'piperidín]-3-metanol] (E)-2-buténdioát (2:1);

3-chlór-6,ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-ll,4'piperidín] (E)-2-buténdioát (1:1);

6.11- dihydro-3-(metoxymetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-11,4'-piperidín] (E)-2-buténdioát (1:1);

6.11- dihydro-l'-(2-hydroxyetyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 1,4 '-piperidín] -3 - karboxamid;

6.11- dihydro-l'-metylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín11,4'-piperidín]- 3-karboxamid monohydrát;

etyl 3-(aminokarbonyl)-6, ll-dihydro-alfa-fenylspiro-[5Himidazo[2,1 - b] [3]benžazepín -11,4 '-piperidín] -1 '-propanoát monohydrochlorid;

3-(aminokarbonyl)-6, ll-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepín-1 l,4'-piperidín]-l '-karboxylát;

spiro[10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepín-10,4'-piperidín];

6,11 -dihydrospiro[5H-imidazo[2,1 - b][3]benzazepín-ll,4'piperidín]-2,3-dikarboxamid dihydrochlorid monohydrát;

proliečivo, ich N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín alebo stereochemicky izomérna forma.

9. Zlúčenina vzorca (D

R‘ proliečivo, N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín alebo ich stereochemicky izomérna forma, kde L, n, -A-Β-, Z, R¹ a R²sú definované ako v nároku 1, na použitie ako liečivo.

10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, a ako účinnú zložku obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, opísané v niektorom z nárokov 1 až 9.

11. Spôsob prípravy prostriedku podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič je dokonalo premiešaný s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny, ako je opísaná v niektorom z nárokov 1 až 9.

12. Zlúčenina vzorca proliečivo, N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín alebo ich stereochemicky izomérna forma, kde P je chrániaca skupina, a n, -A-Β-, Z, R¹ a R² sú definované ako v nároku 1, s tým, že

6,ll-dihydro-l'-(fenylmetyl)-5H-spiro[imidazo[l,2-b][3]-benzazepín-1 1,4'-piperidín] (E)-2-buténdioát (1:2) nie je zahrnutý.

13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde P je benzyl.

14. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa:

a) odstránením chrániacej skupiny medziproduktu vzorca (II), nasledovaným prípadne derivatizáciou buď piperidínovej časti, alebo imidazolovej časti, alebo obidvoch, piperidínovej časti a imidazolovej časti

R“ s tým, že -Α-B-, Z, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku

1 a P je chrániaca skupina;

b) derivatizáciou medziproduktu vzorca (II) na imidazolovej časti, vedúcou k vytvoreniu medziproduktu vzorca (Il-a), nasledovanou odstránením chrániacej skupiny z piperidínovej časti, a nasledovanou prípadne derivatizáciou piperidínovej časti s tým, že -Α-B-, Z, L, R a R² a n sú definované ako v nároku

1 a P je chrániaca skupina;

c) cyklizáciou medziproduktu vzorca (III) v prítomnosti príslušnej kyseliny, rezultujúcej v zlúčenine vzorca (I-a) s tým, že -Α-B-, L, R¹ a R² a n sú definované ako v nároku 1;

a, pokiaľ je to potrebné, konvertovaním zlúčenín vzorca (I) a (I-a) navzájom známymi postupmi transformácie, a ďalej, pokiaľ je to potrebné, konvertovaním zlúčenín vzorca (I) na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s bázou spracovaním s bázou, alebo naopak, konvertovaním formy adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou, alebo konvertovaním formy adičnej soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a, pokiaľ je to potrebné, prípravu stereochemicky izomérnych foriem alebo ich N-oxidových foriem.

15. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 12, vyznačujúci sa;

a) cyklizáciou zlúčeniny vzorca (XI) s príslušnou kyselinou, vedúcou k zlúčenine vzorca (ΙΙ-k), nasledovanej prípadne derivatizáciou imidazolovej časti, vedúcej k zlúčenine vzorca (II-a-1) s tým, že -A-Β-, R¹, R², n a P sú definované ako v nároku

13, a Zi je dvojväzný radikál vzorca -(CH2)_P-, kde p je 1,2,3, alebo 4,

b) reakciou tricyklickej časti vzorca (XIV) s reakčným činidlom vzorca (XV) pod inertnou atmosférou v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy, vedúcej k zlúčenine vzorca (II-l), nasledovanej prípadne derivatizáciou imidazolovej časti vedúcej k zlúčenine vzorca (II-a-2) r r