SK77098A3 - New phenylamidine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments - Google Patents

New phenylamidine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK77098A3
SK77098A3 SK770-98A SK77098A SK77098A3 SK 77098 A3 SK77098 A3 SK 77098A3 SK 77098 A SK77098 A SK 77098A SK 77098 A3 SK77098 A3 SK 77098A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
optionally
mono
polysubstituted
Prior art date
Application number
SK770-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282212B6 (sk
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Jennewein
Christopher Meade
Andreas Ding
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK77098A3 publication Critical patent/SK77098A3/sk
Publication of SK282212B6 publication Critical patent/SK282212B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka fenylamid í nových derivátov, spôsobov ich prípravy a ich použitia ako farmaceutických zmesí.
Podstata vynálezu
Fenylamidínové deriváty podľa tohto vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I
d) kde
A znamená X1-C H -X2-, v ktorom m je celé číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6 m 2m 1 alebo
a
X1 znamená O, NH alebo NCH3
X2 znamená O, NH, NCH3 alebo
-2X3 znamená X1-C H , v ktorom n je celé číslo 1 alebo 2;
n 2n
X4 znamená C -H -X1, kde n je celé číslo 1 alebo 2; n 2n
R1 znamená C^-cykloalkyl, Ar\ OAr\ CH2-Ar2; CR R Ar, C(CH3)2R ;
R2 znamená H, C -alkyl, OH, halogén, O-(C )-alkyl;
R3 znamená H, C -alkyl;
R4 znamená C^-alkyl, CF3, CH2OH, COOH, COO(C^)-alkyl;
R5 znamená H, C -alkyl, CF3 a
R4 a R5 môžu tiež spolu tvoriť C^-alkylénovú skupinu;
A 9 10 910
R znamená CH2OH, COOH, COO(CJ-alkyl, CONR R , CH2NR R ; R7 znamená H, halogén, OH, C -alkyl alebo C -alkoxyl;
1-61-6
R8 znamená H, halogén, OH, C -alkyl alebo C -alkoxyl;
1-61-6
R9 znamená H, C -alkyl, fenyl, fenyl-( -alkyl), COR11, COOR11, CHO, CONH ,
1-6 1-62
CONHR11, SO^C^-alkyl), SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť mono- alebo polysubstituovaný halogénom, CF3, C^-alkylom, OH, C^-alkoxylom;
R10 znamená H alebo C -alkyl a
1-6 J
10
R a R spolu môžu predstavovať C^-alkylénovú skupinu;
R11 znamená C -alkyl, C -cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaryl1-6 5-7 (C^-alkyl), kde arylová alebo heteroarylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s Cl, F, CF3, C^-alkylom, OH alebo C^-alkoxylom;
Ar1 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je monosubstituvaná halogénom, C^-alkylom alebo monosubstituovaná C^-alkoxylom;
Ar znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny;
-3Ar3 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu s výhradou, že
R1 nemôže znamenať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez C^-alkylénovú jednotku;
voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych énantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Výhodnými látkami podľa všeobecného vzorca I sú látky, kde
A znamená X1-C -H -X2, v ktorom m je celé číslo 2 m 2m alebo
X3 znamená -X1-C H -, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
n 2n
X4 znamená -C H -X1-, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
n 2n
R1 znamená C cykloalkyl, Ar\ OAr1, CH -Ar2; CR4R5Ar3, C(CH ) R6;
5*7 . 23 2
R2 znamená H, C^-alkyl, OH, Cl, O-ÍC^J-alkyl;
R znamená H, C -alkyl;
R4 znamená C -alkyl, CF , CH OH;
R5 znamená H, C -alkyl, CF , CH OH a
1*4 3 2
-4R4 a R5 spolu môžu tiež tvoriť Ο^,-alkylénovú skupinu;
e Q 10 9 10
R znamená CH2OH, COOH, COO(C1 Jalkyl, CONR R , CH2NR R ;
R7 znamená H, F, Cl, Br, OH, C -alkyl alebo C -alkoxyl;
R8 znamená H, F, Cl, Br, OH, C -alkyl alebo C -alkoxyl;
1-6 1-6
R9 znamená H, C^-alkyl;
R10 znamená H alebo C^-alkyl a
R a R spolu môžu tiež predstavovať C^-alkylénovú skupinu;
Ar1 znamená voliteľne mono-alebo polysubstituovanú arylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je monosubstituovaná halogénom, C^-alkylom a monosubstituovaná C^-alkoxylom;
Ar2 označuje voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny;
Ar3 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu, s výhradou, že
R1 nemôže predstavovať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez C alkylénovú jednotku;
voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Zvlášť výhodnými látkami podľa všeobecného vzorca I sú látky, kde
A znamená
X a
X1 je O;
-5X3 znamená -X1-CH2;
‘4 1
X znamená -CH2-X ;
R1 znamená C cykloalkyl, Ar\ OAr1, CH -Ar2; CR4R5Ar3, C(CH ) R6;
5-7 2 *3 2
R2 znamená H, OH, O-(C )-alkyl;
1-6
R3 znamená H;
R4 znamená CH3, CH2OH;
R5 znamená H, CH3, CH2OH a
R4 a R5 spolu môžu tiež znamenať C^-alkylénovú skupinu;
R Q 10 9 10
R znamená CH2OH, COOH, COO(CM)alkyl, CONR R , CH2NR R ;
R7 znamená H;
R8 znamená H;
R9 znamená H, C -alkyl;
R10 znamená H alebo C -alkyl a
1-6 J
10
R a R spolu môžu tiež predstavovať C -alkylénovú skupinu;
Ar1 znamená arylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C^-alkylom;
Ar2 znamená arylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C^-alkylom;
Ar3 znamená arylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C^-alkylom;
voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Ak to nebude konkrétne uvedené inak, sú použité nasledujúce všeobecné definície:
-6C^-alkyl, C^-alkyl a C^-alkyl, všeobecne označujú rozvetvené alebo nerozvetvené uhľovodíkové skupiny, ktoré majú 1 až 4 alebo 6 alebo 8 uhlíkových atómov, ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne. Nasledujúce uhľovodíkové skupiny sú mienené ako príklad:
metyl, etyl, propyl, l-metyletyl(izopropyl), n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 2-metylfenyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-1-metylpropyl a 1etyl-2-metylpropyl. Ak to nie je uvedené inak, sú výhodné nižšie alkylové skupiny majúce 1 až 4 uhlíkové atómy, ako napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl.
Aryl všeobecne označuje aromatickú skupinu, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov, tiež v zmesi, v ktorej aromatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými halogénovými atómami - ktoré môžu byť identické alebo rôzne; výhodnou arylovou skupinou je voliteľne substituovaná fenylová skupina, výhodné substituenty sú halogén (ako napríklad fluór, chlór alebo bróm) a hydroxyl.
Aralkyl všeobecne označuje C?i4-arylovú skupinu viazanú cez alkylénový reťazéc, v ktorej aromatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, alkoxylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými halogénovými atómami - ktoré môžu byť identické alebo rôzne. Aralkylové skupiny, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov v alifatickej časti a 6 uhlíkových atómov v aromatickej časti sú výhodné.
Ak to nie je uvedené inak, sú výhodnými aralkylovými skupinami benzyl, fenetyl a fenylpropyl alebo 2-fenyl-izopropyl.
-7Alkoxyl všeobecne predstavuje C^-uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom viazanú cez kyslíkový atóm. Výhodná je nižšia alkoxylová skupina, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy. Metoxylová skupina je zvlášť výhodná.
Ak to nie je uvedené inak, aminoskupina označuje NF-l· funkčnú skupinu, ktorá môže voliteľne byť substituovaná jednou alebo dvoma skupinami C -alkyl, 1-8 aryl alebo aralkyl, ktoré môžu byť identické alebo rôzne.
Alkylaminoskupina predstavuje ako príklad, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, 1-metylén-etylaminoskupinu, butylaminoskupinu, 1-metylpropylaminóskupinu, 2-metylpropylaminoskupinu alebo 1,1-dimetyletylaminoskupinu.
Dialkylaminoskupina označuje, napríklad dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, dibutylaminoskupinu, di-(1-metyletyl)aminoskupinu, di-(1-metylpropyl)aminoskupinu, di-2-metylpropylaminoskupinu, etylmetylaminoskupinu alebo metylpropylaminoskupinu.
Cykloalkyl všeobecne označuje nasýtenú alebo nenasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má 5 až 9 uhlíkových atómov, ktorá môže voliteľne byť substituovaná halogénovým atómom alebo viacerými halogénovými atómami, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Cyklické uhľovodíkové skupiny, ktoré majú 3 až 6 uhlíkových atómov sú výhodné. Príklady zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl a cyklononinyl.
Heteroaryl v rozsahu vyššie uvedenej definície všeobecne predstavuje 5až 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať kyslík, síru a/alebo dusík ako heteroatómy a na ktorý môže byť kondenzovaný ďalší aromatický kruh. 5- a 6-členné aromatické kruhy, ktoré obsahujú kyslík, síru a/alebo do dvoch dusíkových atómov, ktoré sú voliteľne benzokondenzované sú výhodné.
Príklady konkrétnych heterocyklických systémov zahrnujú:
-8akridinyl, akridonyl, alkylpyridinyl, antrachinonyl, askorbyl, azaazulenyl, azabenzantracenyl, azabenzantrenyl, azachryzenyl, azacyklazinyl, azaindolyl, azanaftacenyl, azanaftalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azinoindolyl, azinopyrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonaftyridinyl, benzopyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyl, benzotiepinyl, benzotiofenyl, benzylizochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaktonyl, kaprolaktamyl, karbazolyl, karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaantracenyl, diazafenantrenyl, dibenzazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzotifenyl, dičhromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroizokumarinyl, dihydroizochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, dihydrotiopyranyl, diprylenyl, dioxantylenyl, oenantolaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolyl, hydropyranyl, hydropyridinylj hydropyrolyl, hydrochinolinyl, hydrotiochromenyl, hydrotiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, izatinyl, izatogenyl, izobenzofurandionyl, izobenzfuranyl, izochromanyl, izoflavonyl, izoindolinyl, izoindolobenzazapinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftimidazopyridindionyl, naftindolizinedionyl, naftodihydropyranyl, naftofuranyl, naftyridinyl, oxepinyl, oxindolyl, oxolenyl, perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, fenantrachinonyl, ftalideizochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl, pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyranyl, pyrazolopyridinyl, pyridinetionyl, pyridinonaftalenyl, pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrolyl, pyridochinolinyl, pyronyl, pyrokolinyl, pyrolidinyl, pyrolizidinyl, pyrolizinyl, pyrolodioazinyl, pyrolonyl, pyrolopyrimidyl, pyrolochinolonyl, pyrolyl, chinakridonyl, chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rodaminyl, spirokumaranyl, sukcínimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrotiapyranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotipyranonyl,
-9tetrahydrotipyranyl, tetronyl, tiafenyl, tiachromanyl, tiadekalinyl, tianaftenyl, tiapyranyl, tiapyronyl, tiazolopyridinyl, tienopyridinyl, tienopyrolyl, tienotiofenyl, tiepinyl, tiochromenyl, tiokumarinyl, tiopyranyl, triazaantracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, tropanyl, xantenyl, xantonyl, xanthydrolyl, adeninyl, aloxanyl, aloxazinyl, antranilyl, azabenzantrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapurinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazoletionyl, benzimidazolonyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzocinolinyl, benzodiazocinyl, benzodioxolanyl, benzodioxolyl, benzopyridazinyl, benzotiazepinyl, benzotiazinyl, benzotiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinonyl, benzoxazolyl, cinolinyl, depsidinyl, diazafenantrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzotiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrotiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, ditiolanyl, ditiolenyl, ditiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykokyamidinyl, guaninyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl, hydroimidazolyl, hydroparazinyl, hyd ropy razolyl, hyd ropy rid azinyl, hydropyrimidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazochinazolinyl, imidazotiazolyl, indazolbenzopyrazolyl, indoxazenyl, inozinyl, izoaloxazinyl, izotiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolinonyl, izoxazolinyl, izoxazolonyl, izoxazolyl, lumazinyl, metyltyminyl, metyluracilyl; morfolinyl, naftimidazolyl, oroticyl, oxatianyl, oxatiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrocinolinyl, perhydropyroloazinyl, perhydropyrolotiazinyl, perhydrotiazinonyl, perimidinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatimyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, ftalazinyl, piperazindionyl, piperazinodionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyl, parazolinyl, pyrazolobenzodiazepinyl, pyrazolonyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, pyridopyrimidinyl, pyrimidinetionyl, pyrimidinyl, pyrimidionyl, pyrimidoazepinyl, pyrimidopteridinyl, pyrolobenzodiazepinyl, pyrolodiazinyl pyrolopyrimidinyl, chinazolidinyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydro
-10chinoxalinyl, tetrahydrotiazolyl, tiazepinyl, tiazinyl, tiazolidinonyl, tiazolidinyl, tiazolinonyl, tiazolinyl, tiazolobenzimidazolyl, tiazolyl, tienopyrimidinyl, tiazolidinonyl, tyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xantinyl, xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzofuroxanyl, benzotiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzotriazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, ditiadazolyl, ditiazolyl, furazanyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytriazinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxatiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, petrazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, tiadiazinyl, tiadiazolinyl, tiadiazolyl, tiadioxazinyl, tiatriazinyl, tiatriazolyl, tiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolinedionyl, triazolinyl, triazolyl, trioxanyl, trifenodioxazinyl, trifenoditiazinyl, tritiadiazepinyl, tritianyl alebo trioxolanyl.
Zvlášť výhodné heteroarylové skupiny zahrnujú napríklad tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, tiazolyl, benzotiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl a indolyl.
Tieto nové látky sa môžu pripraviť použitím nasledujúcich konvenčných metód:
1. Reakciou imidoesterov so vzorcom II
(H) kde R1 až R4, A a B sú, ako je definované skôr v tomto dokumente a R výhodne označuje C -alkylovú skupinu alebo benzyl (avšak, odborník v tejto oblasti môže tiež, ak sa to požaduje, použiť deriváty iných alkoholov), a amoniaku. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplotách medzi asi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne medzi laboratórnou teplotou a asi 100 °C
-11 alebo teplotou varu, ak je nižšia. Vhodnými rozpúšťadlami sú polárne rozpúšťadlá, ako je napríklad metanol, etanol a propanol.
Ak sú východiskové materiály dostatočne stabilné voči kyseline, reakcia sa môže uskutočniť cez zodpovedajúce kyslé imidchloridy namiesto imidoesterov.
2. Na prípravu látok so vzorcom I, kde A je naviazané cez O alebo S na najmenej jeden kruhový systém:
reagovaním (a) fenolu alebo tiofenolu so vzorcom III
(III) kde Z označuje OH alebo SH a R1, R2 a R3 sú, ako je definované skôr v tomto dokumente, s látkou so všeobecným vzorcom IV
(IV) kde A je ako je definované skôr v tomto dokumente a L označuje nukleofugnú odchádzajúcu skupinu, alebo (b) fenolu alebo tiofenolu so vzorcom V
(V) kde Z je ako je definované skôr v tomto dokumente, s látkou so vzorcom VI:
(VI) kde A, R1, R2, R3 a L sú, ako je definované skôr v tomto dokumente.
Reakcia sa uskutočňuje v aprotických rozpúšťadlách, ako sú napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkoholy, ako napríklad metanol, etanol alebo propanol, za použitia bázy (uhličitan kovov, hydroxid kovov, hydrid kovov) pri teplotách medzi asi 0 a 140 °C alebo teplotou varu reakčnej zmes.
Fenoly alebo tiofenoly sa tiež môžu použiť vo forme solí, napríklad solí alkalických kovov. Nukleofugná odchádzajúca skupina môže byť napríklad halogén, ako napríklad Br alebo Cl.
3. Redukciou amidoxímu so vzorcom VII
(VII) kde A a R1 až R3 sú, ako je definované skôr v tomto dokumente.
Katalytická hydrogenácia, zvlášť s Raneyovým niklom v nižšom alkohole, ako jé napríklad metanol, je vhodná pre krok redukcie amidoxímu.
Vhodne je amidoxím s týmto vzorcom rozpustený v metanole s prídavkom vypočítaného množstva určitej kyseliny, ktorej soľ je požadovaná ako koncový produkt, a hydrogenovaný pri laboratórnej teplote pod miernym tlakom, napríklad 0,5 MPa (5 bar), kým sa neukončí zachytávanie vodíka.
-13Východiskové materiály sa môžu získať zo známych látok konvenčnými metódami.
Teda, východiskové materiály pre proces 1 sa môžu získať zo zodpovedajúcich nitrilov reagovaním s HCI cez krok imidochloridov alebo priamo reagovaním s C^-alkoholmi alebo benzylalkoholom, napríklad v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad HCI. Reakcia nitrilov s H2S v rozpúšťadlách, ako je napríklad pyridín alebo dimetylformamid v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín s následnou alkyláciou alebo benzyláciou tiež vedie k látkam so vzorcom II.
Vychádzajúc z amidov karboxylových kyselín, ktoré naviac zodpovedajú látkam so vzorcom II, reagovaním so soľou trialkyloxónia, ako je napríklad trietyloxónium-tetrafluórboritan v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne pri laboratórnej teplote, sa získajú látky so vzorcom II.
Na prípravu východiskových materiálov so všeobecným vzorcom VII, môžu zodpovedajúce amidoxímy reagovať namiesto amidínov analogicky k procesu 1 alebo 2, alebo analogickou reakciou zodpovedajúcich nitrilov, z ktorých sa východiskové materiály so všeobecným vzorcom VII nakoniec získajú adíciou hydroxylamínu.
Zistilo sa, že látky of vzorcom I sú charakteristické svojou univerzálnosťou terapeutických aplikácií. Konkrétna zmienka sa musí urobiť o tých aplikáciách, v ktorých hrajú úlohu antagonistické vlastnosti LTB4-receptora. Tieto zahrnujú konkrétne artritídu, astmu, chronické obštruktívne choroby pľúc, napríklad chronickú bronchitídu, psoriázu, ulceróznu kolitídu, gastropatiu alebo enteropatiu vyvolanú ne-steroidnými antiflogistikami, cystickú fibrózu, Alzheimerovu chorobu, šok, reperfúzne poškodenie/ischémia, aterosklerózu a roztrúsenú sklerózu.
Tieto nové látky sa môžu tiež použiť na liečenie chorobných stavov, v ktorých je významný prechod buniek z krvi cez vaskulárny endotel do tkaniva (napríklad metastázy) alebo chorôb a stavov, v ktorých kombinácia LTB4 alebo ďalšej molekuly (ako napríklad 12-HETE) s LTB4-receptorom spôsobuje bunkové bujnenie (ako napríklad chronická myeloidná leukémia).
Tieto nové látky sa môžu použiť v spojení s inými aktívnymi zložkami, napríklad takými, čo sa používajú pre rovnaké indikácie, alebo s antialergikami, sekretolytikami, B2-adrenergikami, steroidmi podávanými inhaláciou, antihistamínmi a/alebo PAF-antagonistickými látkami. Môžu sa podávať topikálne, orálne, transdermálne, nosom, parenterálne alebo inhaláciou.
Aktivita sa môže skúmať farmakologicky a biochemický použitím testov, ako sú napríklad testy opísané v WO 93/16036, strany 15 až 17, ktorý je tu teda uvedený ako odkaz.
Terapeutická alebo profylaktická dávka je závislá nie len na sile individuálnej látky a telesnej hmotnosti pacienta, ale tiež na povahe a ťažkosti stavu, ktorý sa lieči. Pre orálne použitie je dávka medzi 10 a 500 mg, výhodne medzi 20 a 250 mg. Pre podávanie inhaláciou je dávka daná pacientovi medzi asi 0,5 a 25, výhodne medzi asi 2 a 20 mg aktívnej zložky.
Roztoky na inhaláciu všeobecne obsahujú medzi asi 0,5 a 5 % hmotnostných aktívnej zložky. Tieto nové látky sa môžu podávať v konvenčných prípravkoch, napríklad ako tablety, poťahované tablety, kapsule, pastilky, prášky, granule, roztoky, emulzie, sirupy, aerosóly na inhaláciu, masti a čapíky.
Príklady, ktoré nasledujú ukazujú niektoré možné zloženia prípravkov:
Príklady prípravkov
1. Tablety
Zloženie:
Aktívna látka podľa tohto vynálezu
Kyselina stearová
Glukóza dielov hmotnostných dielov hmotnostných
474 dielov hmotnostných
-15Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na vytvorenie tabliet vážiacich 500 mg. Ak sa to požaduje, obsah aktívnej látky sa môže zvýšiť alebo znížiť a množstvo glukózy sa môže podľa toho znížiť alebo zvýšiť.
2. Čapíky
Zloženie:
Aktívna látka podľa tohto vynálezu 1000 dielov hmotnostných
Prášková laktóza 45 dielov hmotnostných
Kakaové maslo 1555 dielov hmotnostných
Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na vytvorenie čapíkov vážiacich
1,7 g.
3. Prášky na inhaláciu
Mikronizovaná prášková aktívna zložka (látka so vzorcom I; veľkosť častíc približne 0,5 až 7 pm) sa balí do tvrdých želatínových kapsulí v množstve 5 mg, voliteľne s prídavkom mikronizovanej laktózy. Prášok sa inhaluje z konvenčných inhalátorov, napríklad podľa DE-A 33 45 722, na ktorý sa tu odvolávame.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad syntézy
-16Amidoxím: X = para-C(=NOH)NH2
2,0 g nitrilu s vyššie uvedeným vzorcom (X = para-CN) sa umiestni v 40 ml etanolu, refluxuje a po kvapkách sa pridá zmes 1 g Na2CO3 v 5 ml vody a 1,24 g hydroxylamínhydrochloridu. Po piatich hodinách refluxovania sa rozpúšťadlo oddestiluje, zvyšok sa premiešava s 50 ml vody, extrahuje 3 x s 50 ml etylacetátu a spojené organické fázy sa vysušia. Po prefiltrovaní sa látka odparí za vákua a zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou (silikagél 60, CH2CI2/metanol 9:1). Produkt sa rozpustí v etanole, okyslí s etanolickým HCI a vyzráža sa ako hydrochlorid za použitia éteru. Získaný olej sa kryštalizuje z etylacetátu. Výťažok: 2,0 g bielych kryštálov.
4-[[3-[[4-[1-(4-Hydroxyfenyl)-1-metyletyl]fenoxy]metyl]fenyl]metoxy]-benzolkarboximidamid hydrochlorid (X = para-C(=NH)-NH2)
2,0 g amidoxímu s vyššie uvedeným vzorcom (X = para- C(=NOH)-NH2) sa rozpustí v 50 ml metanolu a hydrogenuje sa s 5 g metanolom-zmáčaného Raneyovho niklu s prídavkom 1 ml roztoku 20 % hmotnostných chloridu amónneho počas 5 hodín za normálneho tlaku a pri laboratórnej teplote. Nikel sa odsatím odfiltruje a roztok sa prefiltruje cez silikágel. Po skoncentrovaní odparením za vákua sa zvyšok premieša s 50 ml vody. Kryštály sa odsatím prefiltrujú a rekryštalizujú dvakrát zo zmesi etanol/eter. Výťažok: 1,0 g amidínovej látky (vyššie uvedený vzorec, X = para-C(=NH)-NH2 ako hydrochlorid, t.t. 234 až 236 °C.
i
Nasledujúce látky sa okrem iných tiež získali za použitia tohto postupu:
číslo zlúčenina forma soli t.t. [°C] min t.t. [°C] max
2 Όγ·, NH chlorid 135 140
3 /χ0 'I NH chlorid 136
4 >i Π JU U Uy‘> N H fumarát 199 200
5 O ^/UU^YŕX ΜγΝΗ2 metánsulfonát 193 198
6 /X/1 1 1 i x/ .o. Z^X íl metán- sulfonát 118 125
/^Zx 'O Y2 HH
OCH 3
7 chlorid 156
CH, I 3 A
0. | <Υ\ I /°\ xx°xxx Y
1 | aaa. , 1 Ax> A ΖχΛ
íl HH
8 (í chlorid 218 220
χ/Χ J! xJ.
i| χχ x^
V/A r“2
II HH
9 (fx chlorid 130 132
,,ο. AA /-χ
íl XX z Y\- | Xx x/ \Z J
II Jv/ II χΑ J β
^x HH S>HH2
10 chlorid 117 121
OH íl 1
1 Ζ\. 1 xA^A x°Y^
1 J >x>h2
4cf3 íl HH
11 čX dichlorid 206
HH, .0. J'1
1 r x. Z^ \Z xX XX j]
1 1 •X/ XX“2
II NH
12 ci 0 n A o \,ΛγΝΗ2 ' HH chlorid 165
13 ľ2'“3 . n . / HH chlorid 220
14 _ n QXX Xý, \ XH OH chlorid 172 175
15 HH chlorid 199 275
16 θ^” χφ, HH chlorid 152 155
17 I u Τι 1 0 !1γΝΗ2 ΗΗ chlorid 186 193
18 ίΠ chlorid 162 165
I /ν°\/ 1 kkx ζ\ αα
1 kk k NH .nh2
20 metán- 148 154
F. χχ 1 J 1 Χχ-0' sulfonát
\<χ\ 1 L k NH xHH2
21 αα sulfát 195
1 I kJk χ-°Χ
\^>k. . II k^ k NH .nh2
21 metán- 153 156
1 ι 1 sulfonát
α>\ Χ-Ο\
ι'/''^> 1 I ί^ϊ 1
II 1 χΥ k/ k NH .nh2
22 \ . fumarát 215 240
ίι^Ί /V ι 1
II x.-^>k. kkk°-> ζ°χ Π
k/ k HH .nh2 _
23 ΧΗ metánsulfonát 221 224
24. X-UX-γ^ I ΚΗ sulfát 217
25 ΝΗ metánsulfonát 215 218
26 kAy-; I ΝΗ metán- sulfonát *178 181
27 ν! jOl Λ=λ r^Y γ^ ΝΗ metánsulfonát 138 140
28 /^λ ΥΥ ΊΠ Vy2 ' ΚΗ metánsulfonát: 123 126
29 WH chlorid 193 196
30 1 jC' jTI ;yK/'.ZZ^s'·^ ''J ' i ΚΗ metánsulfonát 133 137
31 ι ο Λ ΚΗ fumarát 225
32 3£Χ 1 ΝΗ sulfát 230
33 Λ ^Α/ΗΗ 2 k >L· JT · π ΝΗ metánsulfonát 230
34 -3.0J Y\ iT 1 /Y/ o Ύ NH ,nh2 metánsulfonát 230
35 O \ iT Ύ-Υ °\ H ^0- x~\ 1 ·1 '^^χΧ4' . NH ,nh2 metánsulfonát 230 233
36 fí'' \/0\/\Y\/0' Ή metánsulfonát 184 187
|l χΎ~ y Ύ NH ,nh2
37 I YÍXV' i n '°\AA/°\ Y metánsulfonát 175 177
1 1 γΑ 1 γγ Y NH KHj
38 YY 1 iL '0H A 0 a Y NH nh2 metánsulfonát 160 167
39 0 /? Ύ ---^0^/0^ \. -HH2 chlorid 258 259
NHj RH
40 y κη chlorid 212 213
41 °=< XX uC-«2 ΝΗ-~^-~ II \ HH fumarát 219 220
42 HF......0........3- fumarát 257
43 ^γΠ^Όγ··· Γ ΝΗ fumarát 211 212
44 ΟΖ \ . ΜΗ fumarát 258 260
45 \ ΝΗ fumarát 224 226
46 CH3-SO2 HH—ť· 1 fumarát 224 226
Ιγ-, KH
47 - í n T 1 A. /mh2 fumarát 216
0 KH
Prekvapivo mali látky v Príklade a Tabuľke vynikajúce Kj hodnoty, ktoré sú zväčša v rozsahu od 0,2 do 0,7 nmol/l (RB.LTB4-U937 bunky).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylamidinové deriváty so všeobecným vzorcom I (I) kde
    A znamená X1-C H -X2-, v ktorom m ie celé číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6 m 2m alebo
    R7 R8 a
    X1 znamená O, NH alebo NCH3
    X2 znamená O, NH, NCH3 alebo
    X3 znamená X1-C H , v ktorom n je celé číslo 1 alebo 2;
    n 2n
    X4 znamená C -H -X1, kde n je celé číslo 1 alebo 2;
    n 2n 1
    R1 znamená C -cykloalkyl, Ar1, OAr1, CH -Ar2; CR4R5Ar3, C(CH ) R6;
    5*7 23 2
    R2 znamená H, C -alkyl, OH, halogén, O-(C )-alkyl;
    1-6 1-6
    R znamená H, C -alkyl;
    1-6
    -27R4 znamená C^-alkyl, CF3, ChHDH, COOH, COO(Cij()-alkyl;
    R5 znamená H, C^-alkyl, CF3 a
    R4 a R5 môžu tiež spolu tvoriť C4^-alkylénovú skupinu;
    A 9 10 9 10
    R znamená ChHDH, COOH, COO(C J-alkyl, CONR R , CHzNR R ;
    R7 znamená H, halogén, OH, C^-alkyl alebo C^-alkoxyl;
    R8 znamená H, halogén, OH, C^-alkyl alebo C^-alkoxyl;
    R9 znamená H, C -alkyl, fenyl, fenyl-(C- -alkyl), COR11, COOR11, CHO, CONH ,
    1-6 1-6 2
    CONHR11, SO2-(C^-alkyl), SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť mono- alebo polysubstituovaný halogénom, CF3, C^-alkylom, OH, C^-alkoxylom;
    R10 znamená H alebo C -alkyl a
    1-6
    9 10
    R a R spolu môžu predstavovať C -alkylénovú skupinu;
    4-6
    R11 znamená C -alkyl, C -cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaryl1-6 5-7 (C -alkyl), kde arylová alebo heteroarylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s Cl, F, CF3, C^-alkylom, OH alebo C^-alkoxylom;
    Ar1 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je monosubstituvaná halogénom, C^-alkylom alebo monosubstituovaná C^-alkoxylom;
    Ar2 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny;
    Ar znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu s výhradou, že
    R1 nemôže predstavovať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez C alkylénovú jednotku;
    voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Fenylamidínové deriváty so všeobecným vzorcom I, kde
    A znamená X1-C -H -X2, v ktorom m je celé číslo 2, alebo m 2m '
    X Je O;
    X3 znamená -X1-C H kde n je celé číslo 1 alebo 2;
    n 9n ’ *' n 2n
    X4 znamená -G H -X1-, kde n je celé číslo 1 alebo 2; n 2n
    R1 znamená C cykloalkyl, Ar\ OAr\ CH -Ar2; CR4R5Ar3, C(CH ) R6;
    5-7 23 2
    R2 znamená,H, C -alkyl, OH, Cl, O-(C J-alkyl;
    1-6 1-6
    R3 znamená H, C -alkyl;
    1-6
    R4 znamená C -alkyl, CF , CH OH;
    R5 znamená H, C^-alkyl, CF3, CH2OH a
    R4 a R5 spolu môžu tiež tvoriť C^-alkylénovú skupinu;
    R6 znamená CH2OH, COOH, COO(C Jalkyl, CONR9R1°, CH2NR9R1°;
    R7 znamená H, F, Cl, Br, OH, C^-alkyl alebo C1 θ-alkoxyl;
    R8 znamená H, F, Cl, Br, OH, C -alkyl alebo C -alkoxyl;
    R9 znamená H, C -alkyl;
    1-6
    -29R10 znamená H alebo C -alkyl a
    1-6
    9 10
    R a R spolu môžu tiež predstavovať C4(,-alkylénovú skupinu;
    Ar1 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny, ktorá je monosubstituovaná halogénom, C^-alkylom a monosubstituovaná CM-alkoxylom;
    Ar2 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu, s výnimkou nesubstituovanej fenylovej skupiny a fenylovej skupiny;
    Ar3 znamená voliteľne mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu, s výhradou, že
    R1 nemôže predstavovať nesubstituovanú fenylovú skupinu viazanú cez C alkylénovú jednotku;
    voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
  3. 3. Fenylamidínové deriváty so všeobecným vzorcom I, kde
    A znamená
    R7 R'
    X je O;
    X3 znamená -X1-CH ;
    x4 znamená -CH--X1;
    R1 znamená C^cykloalkyl, Ar\ OAr1, CH2-Ar2; CR4R5Ar3, C(CH3)2R6;
    R2 znamená H, OH, O-(C J-alkyl;
    1-6
    R znamená H;
    -30R4 znamená CH3, CH2OH;
    R5 znamená H, CH3, ChHDH a
    R4 a R5 spolu môžu tiež znamenať C^-alkylénovú skupinu;
    R6 znamená CI-HDH, COOH, COO(CM)alkyl, CONR9R1°, CH2NR9R1°;
    R7 znamená H;
    R8 znamená H;
    R9 znamená H, C -alkyl;
    1-6
    R10 znamená H alebo C^-alkyl a
    9 10
    R a R spolu môžu tiež znamenať C^-alkylénovú skupinu;
    Ar1 znamená arylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C -alkylom;
    Ar2 znamená arylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C^-alkylom;
    Ar3 znamená arylovú skupinu voliteľne mono- alebo polysubstituovanú hydroxylom alebo hydroxylom a C -alkylom;
    voliteľne vo forme individuálnych optických izomérov, zmesí individuálnych enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich kyslých adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
  4. 4. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov so všeobecným vzorcom I, vyznačujúci sa t ý m, že imidoester so všeobecným vzorcom II (II)
    OR ( al. SR)
    R·
    -31 kde R1 až R4, A a B sú, ako je definované v nároku 1 a R výhodne predstavuje C -alkylovú skupinu alebo benžyl, reaguje s amoniakom, v organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle, najvýhodnejšie v metanole, etanole alebo propanoloch pri teplotách medzi asi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne medzi laboratórnou teplotou a asi 100 °C alebo teplotou Varu, ak je nižšia.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že namiesto imidoesterov so všeobecným vzorcom II, sa ako východiskový materiál použijú zodpovedajúce kyslé imidochíoridy.
  6. 6. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov so vzorcom I, kde A je naviazané na najmenej jeden kruhový systém cez O alebo S, vyzna- čujúci sa tým, že fenol alebo tiofenol so vzorcom III (III)
    12 3 kde Z znamená OH alebo SH a R , R a R sú, ako je definované v nároku 1, reaguje s látkou so všeobecným vzorcom IV (iv) kde A je ako je definované v nároku 1 a L označuje nukleofugnú odštiepiteľnú skupinu, v aprotických rozpúšťadlách, ako sú napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkoholy, ako napríklad metanol, etanol alebo propanol, s prídavkom bázy, výhodne uhličitanov kovov, hydroxidov kovov alebo hydridov kovov, pri teplotách medzi asi 0 a 140 °C alebo teplotou varu reakčnej zmesi, pričom sa fenoly alebo tiofenoly môžu alternatívne použiť vo forme svojich solí,
    -32výhodne solí alkalických kovov a ako nukleofugná odštiepitefná skupina môže byť výhodne použitý halogén, najvýhodnejšie Br alebo Cl.
  7. 7. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov so vzorcom I, kde A je naviazané na najmenej jeden kruhový systém cez O alebo S, vyznačujúci sa t ý m, že fenol alebo tiofenol so vzorcom V
    NH (V) kde Z je, ako je definované v nároku 6, reaguje s látkou so všeobecným vzorcom
    VI
    12 3 kde A, R , R , R a L sú ako je definované v nároku 1, v aprotických rozpúšťadlách, ako sú napríklad dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkoholy, ako napríklad metanoľ, etanol alebo propanol, s prídavkom bázy, výhodne uhličitanov kovov, hydroxidov kovov alebo hydridov kovov, pri teplotách medzi asi 0 a 140 °C alebo teplotou varu reakčnej zmes, pričom sa fenoly alebo tiofenoly môžu alternatívne použiť vo forme svojich solí, výhodne solí alkalických kovov a ako nukleofugná odchádzajúca skupina môže byť výhodne použitý halogén, najvýhodnejšie Br alebo Cl.
  8. 8. Spôsob prípravy fenylamidínových derivátov so vzorcom I, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že amidoxím so všeobecným vzorcom VII
    R1
    NOH
    A (VII)
    -331 3 kde A a R až R sú, ako je definované v nároku 1, sa redukuje katalytickým spôsobom, najvýhodnejšie v prítomnosti Raneyovho niklu v inertnom polárnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom alkohole, najvýhodnejšie v metanole, za zvýšeného tlaku, najvýhodnejšie pri tlaku 0,5 MPa (5 bar).
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 a ich kyslé adičné soli spolu s konvenčnými vehikulami a nosičmi.
  10. 10. Použitie fenylamídínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo farmaceutických zmesiach.
  11. 11. Použitie fenylamídínových derivátov podľa nároku 10, ako farmaceutických látok s LTB4-antagonistickou aktivitou.
  12. 12. Použitie fenylamídínových derivátov so všeobecným vzorcom I, ich stereoizomérov a ich kyslých adičných solí na prípravu liečiv na terapeutické liečenie artritídy, astmy, chronickej obštruktívnej choroby pľúc, napríklad chronickej bronchitídy, psoriázy, ulceróznej kolitídy, gastropatie alebo enteropatie vyvolanej ne-steroidnými antiflogistikami, cystickej fibrózy, Alzheimerovej choroby, šoku, reperfúzneho poškodenie/ischémie, aterosklerózy a roztrúsenej sklerózy.
SK770-98A 1995-12-13 1996-12-11 Fenylamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282212B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546452A DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1995-12-13 Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1996/005529 WO1997021670A1 (de) 1995-12-13 1996-12-11 Neue phenylamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK77098A3 true SK77098A3 (en) 1998-11-04
SK282212B6 SK282212B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=7779950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK770-98A SK282212B6 (sk) 1995-12-13 1996-12-11 Fenylamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6127423A (sk)
EP (1) EP1015421B1 (sk)
JP (1) JP4334016B2 (sk)
KR (1) KR100475207B1 (sk)
CN (1) CN100366606C (sk)
AR (1) AR005034A1 (sk)
AT (1) ATE263144T1 (sk)
AU (1) AU716473B2 (sk)
BG (1) BG64020B1 (sk)
BR (1) BR9611949A (sk)
CO (1) CO4750814A1 (sk)
CZ (1) CZ291860B6 (sk)
DE (2) DE19546452A1 (sk)
DK (1) DK1015421T3 (sk)
EE (1) EE04371B1 (sk)
ES (1) ES2218609T3 (sk)
HK (1) HK1016575A1 (sk)
HR (1) HRP960583B1 (sk)
HU (1) HUP9903733A3 (sk)
IL (2) IL123900A0 (sk)
MX (1) MX9803672A (sk)
MY (1) MY120683A (sk)
NO (1) NO311353B1 (sk)
NZ (1) NZ325235A (sk)
PE (1) PE23198A1 (sk)
PL (1) PL186720B1 (sk)
PT (1) PT1015421E (sk)
RS (1) RS49503B (sk)
RU (1) RU2184726C2 (sk)
SI (1) SI1015421T1 (sk)
SK (1) SK282212B6 (sk)
TR (1) TR199801039T2 (sk)
TW (1) TW438746B (sk)
UA (1) UA57013C2 (sk)
WO (1) WO1997021670A1 (sk)
ZA (1) ZA9610460B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
MXPA03006328A (es) * 2001-01-16 2004-04-05 Boehringer Ingelheim Pharma Uso de antagonista de ltb4 para tratamiento y/o prevencion de enfermedades causadas por aumento de expresion de genes de mucina.
CN1298316C (zh) * 2001-07-14 2007-02-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含有ltb4拮抗剂的药物制剂
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
EP1420773A1 (en) * 2001-08-31 2004-05-26 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CN110869362A (zh) * 2017-05-12 2020-03-06 国立研究开发法人理化学研究所 A类gpcr结合性化合物改性体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
CZ287209B6 (en) * 1992-02-05 2000-10-11 Boehringer Ingelheim Kg Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff

Also Published As

Publication number Publication date
ES2218609T3 (es) 2004-11-16
AU1369997A (en) 1997-07-03
SK282212B6 (sk) 2001-12-03
NZ325235A (en) 2000-01-28
CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
HUP9903733A2 (hu) 2000-03-28
ZA9610460B (en) 1998-06-10
HK1016575A1 (en) 1999-11-05
DE19546452A1 (de) 1997-06-19
SI1015421T1 (en) 2004-06-30
EE04371B1 (et) 2004-10-15
CN100366606C (zh) 2008-02-06
EP1015421A1 (de) 2000-07-05
DE59610963D1 (de) 2004-05-06
HRP960583B1 (en) 2002-02-28
BR9611949A (pt) 1999-03-30
AU716473B2 (en) 2000-02-24
DK1015421T3 (da) 2004-07-05
CN1204315A (zh) 1999-01-06
TR199801039T2 (xx) 1998-08-21
MX9803672A (es) 1998-09-30
ATE263144T1 (de) 2004-04-15
NO982708D0 (no) 1998-06-12
JP4334016B2 (ja) 2009-09-16
NO982708L (no) 1998-06-12
PL327171A1 (en) 1998-11-23
MY120683A (en) 2005-11-30
EE9800145A (et) 1998-10-15
PL186720B1 (pl) 2004-02-27
NO311353B1 (no) 2001-11-19
JP2000502333A (ja) 2000-02-29
PE23198A1 (es) 1998-05-13
IL123900A0 (en) 1998-10-30
BG102395A (en) 1999-01-29
WO1997021670A1 (de) 1997-06-19
YU63696A (sh) 1999-07-28
CO4750814A1 (es) 1999-03-31
US6127423A (en) 2000-10-03
IL123900A (en) 2006-07-05
RU2184726C2 (ru) 2002-07-10
HRP960583A2 (en) 1998-02-28
RS49503B (sr) 2006-10-27
HUP9903733A3 (en) 2000-07-28
PT1015421E (pt) 2004-08-31
EP1015421B1 (de) 2004-03-31
AR005034A1 (es) 1999-04-07
KR19990072100A (ko) 1999-09-27
BG64020B1 (bg) 2003-10-31
UA57013C2 (uk) 2003-06-16
CZ291860B6 (cs) 2003-06-18
KR100475207B1 (ko) 2005-09-02
TW438746B (en) 2001-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK77098A3 (en) New phenylamidine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments
AU2004247487B2 (en) N-pyrrolidin-3-YL-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
KR20090076926A (ko) 브라디키닌 길항물질인 신규 페닐설파모일 벤즈아미드 유도체
SK157998A3 (en) Compounds with anti-inflammatory and immunosuppressive activities
SK282751B6 (sk) Benzoylguanidínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
HRP20000595A2 (en) Halogenated amidino amino acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
CA2345006C (en) New benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, processes for preparing them and their use in the production of pharmaceutical compositions
US6323207B1 (en) Benzoylguanidine derivatives
CA2234611C (en) New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US5827881A (en) Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity
Fujisaki et al. Synthesis of N-[2-(1-Piperidinyl) ethyl] benzamides
US6656956B2 (en) Benzimidazole derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
Kornet et al. Synthesis of p‐aminobenzamides of several aminopyrazolidines: Potential antiarrhythmic agents related to procainamide
MXPA01001900A (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments
CZ20003287A3 (cs) Halogenované deriváty amidinoaminokyselin použitelné jako inhibitory NO-synthasy