SK74595A3 - Synthetic catalytic free radical scavengers usefull as antioxidants for preventions and therapy of disease - Google Patents
Synthetic catalytic free radical scavengers usefull as antioxidants for preventions and therapy of disease Download PDFInfo
- Publication number
- SK74595A3 SK74595A3 SK745-95A SK74595A SK74595A3 SK 74595 A3 SK74595 A3 SK 74595A3 SK 74595 A SK74595 A SK 74595A SK 74595 A3 SK74595 A3 SK 74595A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salen
- metal complex
- group
- antioxidant
- antioxidant salen
- Prior art date
Links
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 168
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 title description 15
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 title description 7
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 title description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 147
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 72
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 12
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 5
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical group [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001296 polysiloxane Chemical group 0.000 claims 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 32
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 abstract 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 abstract 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 139
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 23
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 15
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 14
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 12
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 9
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 9
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 8
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 7
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 6
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 5
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 5
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 5
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 4
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 4
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000036722 left ventricular developed pressure Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108700032225 Antioxidant Response Elements Proteins 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 3
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 3
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000284 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010033024 Phospholipid Hydroperoxide Glutathione Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100023410 Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 2
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UOYQOJGTLUOLDS-GEMLJDPKSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;selenium Chemical compound [Se].OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O UOYQOJGTLUOLDS-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- PIPJRNHXQAUIFQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-(sulfanylamino)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](NS)CC1=CNC=N1 PIPJRNHXQAUIFQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N (Z)-Palmitoleic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(N)C1=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROILLNJICXGZQQ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C=O)=C1O ROILLNJICXGZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100231507 Caenorhabditis elegans ceh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930188212 Ovothiol Natural products 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004617 QSAR study Methods 0.000 description 1
- 229940081611 Radical formation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010038481 Renal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033928 Sodium-dependent dopamine transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 206010053476 Traumatic haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N [(2s,3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-2-hydroxy-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- DQEPMTIXHXSFOR-UHFFFAOYSA-N benzo[a]pyrene diol epoxide I Chemical compound C1=C2C(C3OC3C(C3O)O)=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 DQEPMTIXHXSFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000001101 cardioplegic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N chlorpropham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003414 dioxygenase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000001712 encephalitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical group 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000005427 lymphocyte apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- YDABARPWSZPQDA-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylpentylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC(=NO)C1=CC=CC=C1 YDABARPWSZPQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 125000005385 peroxodisulfate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011252 protective cream Substances 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001950 radioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
Description
Oblasť techniky « Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú malé molekuly syntetických, katalytických antioxidantov a lapačov volných radikálov, ktoré sú určené na liečenie a profylaxiu chorôb, spôsobov využitia malých molekúl antioxidantov pri prevencii a liečení patologických stavov, spôsobov využitia malých molekúl antioxidantov pri cielenej ochrane tkanív a/alebo buniek pri protirakovinovej chemoterapii a spôsobov využitia malých molekúl antioxidantov pri prevencii toxikologických poškodení jedincov, ktorí sú vystavení dráždivým oxidantom alebo iným zdrojom oxidačného poškodenia, najmä tým, ktoré sú odvodené od kyslíka, ako je hyperoxidový radikál. Prostriedky a spôsoby podľa predkladaného vynálezu sa tiež používajú pri prevencii oxidačného poškodenia pri transplantácii ľudských orgánov a na inhibíciu reoxygenačných poškodení, ktoré sú následujú reperfusi ischemického tkaniva. Prostriedky a spôsoby podľa predkladaného vynálezu sa tiež používajú pri chemoprevencii chemickej kancerogenézie a zmene metabolizmu liekov, ktorý zahŕňa epoxidové medziprodukty alebo medziprodukty s volnými kyslíkovými radikálmi.
Doterajší stav techniky
Molekulárny kyslík je esenciálnou výživnou zložkou pre nefakultatívne aeróbne organizmy ako je človek. Kyslík sa používa mnohými spôsobmi, najmä ako konečný akceptor elektrónov v oxidačnej fosforylácii, v mnohých dioxygenázových reakciách, vrátane syntézy prostaglandínov a vitamínu A z karotenoidov, v hostiteľských hydroxylázových reakciách, vrátane tvorby a modifikácie steroidných hormónov a pri aktivácii aj deaktivácii xenobiotík, vrátane kancerogénov. Rozsiahly systém P-450 využíva molekulárny kyslík v dôležitých, bunkových, hostiteľských reakciách. Podobným spôsobom využíva príroda volné radikály v mnohých enzýmových reakciách.
Nadmerná koncentrácia rôznych foriem kyslíku a volných radikálov môže spôsobiť vážne poškodenie živých systémov, vrátane peroxidácie membránových lipidov, hydroxylácie báz nukleových kyselín a oxidácie sulfurhydrylových skupín , a ďalších citlivých skupín v proteínoch. Pokiaľ ide o nekontrolovaný dej, nasledujú mutácie a bunková smrť.
. Biologické antioxidanty zahŕňajú dobre definované enzýmy ako sú hyperoxidová dizmutáza, kataláza, selénium glutathion peroxidáza a fosfolipid hydroperoxid glutathion peroxidáza. Neenzymatické biologické antioxidanty zahŕňajú tokoferoly a tokotrienoly, karotenoidy, chinóny, bilirubín, kyselinu askorbovú, kyselinu močovú a proteíny, ktoré viažu kovy. Rôzne antioxidanty, či už mastné alebo vodorozpustné, sa nachádzajú vo všetkých častiach buniek a tkanív, napriek tomu, že každý jednotlivý antioxidant často vykazuje vlastnú charakteristickú distribúciu. Tzv. ovothioly, čo sú merkaptohistidínové deriváty, tiež rozkladajú peroxidy neenzymaticky.
volných radikáloch, najmä volných radikáloch odvodených od molekulárneho kyslíka sa súdi, že hrajú zásadnú úlohu vo veľkom množstve biologických javov. Očakáva sa, že mnoho z tzv. kritických chorôb zahŕňa patofyziológiu kyslíkovými radikálmi (oxyradikál) (Zimmermen JJ (1991) Chest 100: 189S).
Oxyradikálové poškodenie môže byť dôvodom patogenézie pľúcnej toxicity kyslíka, syndrómom respiračnej tiesne dospelých (adult . respirátory distress syndróme (ARDS)), bronchopulmonárnou dysplaziou, septickým syndrómom a rôznymi ·* ischemicko-reperfúznymi syndrómami, vrátane infarktu myokardu, mŕtvice, srdečného zlyhania, transplantácie orgánov, nekrotizujúcej enterokolitídy, akútnej ľadvinovej nekrózy a ďalších chorôb. Oxyradikály môžu reagovať s proteínmi, nukleovými kyselinami, lipidmi a ďalšími biologickými makromolekulami tak, že dochádza k poškodeniu buniek a tkanív, najmä u vážne chorých pacientov.
Volné radikály sú atómy, ionty alebo molekuly, ktoré obsahujú nepárový elektrón (Pryor, WA (1976) Free Radicals in
Biol. 1: 1). Volné radikály sú obvykle nestabilné a vykazujú krátky polčas života. Kyslík ako prvok je vysoko elektronegatívny a ľahko prijíma jeden elektrón prenosom z cytochrómov a iných redukovaných bunkových zložiek, časť O2, ktorý spotrebováva bunka pri aeróbnej respirácii sa redukuje na hyperoxidový radikál ( 02~) (Cadenas E (1989) Ann, Rev. Biochem. 58: 79). Daľšou redukciou O2- vzniká peroxid vodíka (H2O2), hydroxylový radikál ( OH) a voda.
Volné radikály môžu pochádzať z mnohých zdrojov, vrátane aeróbnej respirácie, monooxygenačných reakcií liekov a xenobiotík (napr. trichlórmethylových radikálov, CCI3 , tvorených oxidáciou tetrachlórmethanu) katalyzovaných cytochrómom P-450 a ionizujúceho žiarenia. Napríklad pokiaľ' sú tkanivá vystavené pôsobeniu gama žiarenia, väčšina energie pohltenej bunkami je absorbovaná vodou a vedie k štiepeniu kovalentnej väzby kyslík - vodík vo vode, kedy jeden z elektrónov zostáva na vodíku a jeden na kyslíku tak, že vznikajú dva radikály H a OH. Hydroxylový radikál, OH, je najreaktívnejší radikál známy v chémii. Reaguje s biomolekulami a vyvoláva reťazové reakcie a môže reagovať s purínovými alebo pyrimidínovými bázami vyvolaná radikálmi žiarením môže napríklad (Breimer LH oxidatívne nukleových kyselín. Kancerogenézia byť inicializovaná poškodením volnými (1988) Brit. J. Cancer 57: 6). Tiež pretrhnutie aktivovaných neutrofilov často vedie k hyperoxidovým radikálom, o ktorých sa predpokladá, že sú zásadným faktorom cytotoxického vplyvu aktivovaných neutrofilov. Reperfúzia ischemického tkaniva tiež vedie k vysokej koncentrácii oxyradikálov, najmä hyperoxidu (Gutteridge JMC a Halliwell B (1990) Árch, Biochem, Biophys. 283: 223). Navyše hyperoxid môže byť produkovaný fyziologicky endotheliálnymi bunkami po reakcii s oxidom dusičným, fyziologickým regulátorom, za tvorby peroxodusitanu, 0N00-, ktorý sa môže rozpadať a zvyšovať množstvo hydroxylového radikálu, OH (Marletta MA (1989) Trends Biochem. Sci. 14: 488, Moncada a kol. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 1709, Saran a kol. (1990) Free Rad. Res. Commun. 10: 221, Beckman a kol. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 87: 1620). Ďaľšie zdroje oxyradikálov sú únik elektrónov z poškodených transportných reťazcov elektrónov mitochondrií alebo endoplazmatického retikula, syntéza prostaglandínov, oxidácia katecholamínov a aktivácia doštičiek.
Mnoho reakcií volných radikálov je velmi škodlivých pre bunkové zložky, dochádza k zosieťovaniu proteínov, mutagenézii DNA a peroxidácii lipidov. Pokiaľ už vzniknú, môžu volné radikály interagovať za vzniku ďalších volných radikálov a neradikálových oxidantov ako je singletový kyslík (102) a peroxidy. Odbúravanie niektorých produktov reakciou volných radikálov môže prípadne viesť ku vzniku škodlivých chemických látok. Napríklad malondialdehyd je reakčný produkt peroxidizovaných lipidov, ktorý reaguje s akoukoľvek molekulou, ktorá obsahuje amín. Kyslíkové volné radikály tiež spôsobujú oxidatívnu modifikáciu proteínov (Stadtman ER (1992) Science 257: 1220).
Aeróbne bunky obecne obsahujú množstvo obranných mechanizmov proti škodlivým účinkom oxyradikálov a ich reakčných produktov. Hyperoxid dismutázy (SOD) katalyzujú reakciu:
02- + 2 H* > 02 + H2O2 ktorá odstraňuje hyperoxid a vytvára peroxid vodíka. H2O2 nie je radikál, ale je pre bunky toxický, odstraňuje sa enzymaticky katalázou glutathion peroxidázou (GSH-Px). Kataláza katalyzuje reakciu:
H2O2 -> 2 H2O + O2 a GSH-Px) odstraňuje peroxid vodíka tak, že ho využíva k oxidácii redukovaného glutathiónu (GSH) na oxidovaný glutathion (GSSG) podľa nasledujúcej reakcie:
GSH + H2O2 > GSSG + 2 H2O
Iné enzýmy, ako je fosfolipid hydroperoxid glutathion peroxidáza (PLOOH-GSH-Px), transformujú reaktívny fosfolipid hydroperoxidy, hydroperoxidy volných mastných kyselín a hydroperoxidy cholesterolu na príslušné neškodné alkoholy odvodené od mastných kyselín. Glutathion S-transferázy sa tiež podieľajú na detoxifikácii organických peroxidov. Za neprítomnosti týchto enzýmov a v prítomnosti prechodných kovov, ako je železo alebo meď, sa môžu hyperoxid a peroxid vodíka účastniť nasledujúcich reakcií, v ktorých vzniká extrémne reaktívny hydroxylový radikál OH :
O2- + Fe3* -> 02 + Fe2*
H2O2 + Fe2* -> OH + OH' + Fe3*
Okrem enzymatickej detoxifikácie volných radikálov a oxidačných činidiel existuje tiež množstvo nízkomolekulárnych antioxidantov, ako je glutathion, askorbát, tokoferol, ubichinón, bilirubín a kyselina močová, ktoré slúžia ako prirodzené, fyziologické antioxidanty (Krinsky NI (1992) Proc, Soc. Exp. Biol. Med. 200: 248-54). Karotenoidy sú ďalšou skupinou nízkomolekulárnych antioxidantov a používajú sa ako ochrana proti oxidatívnemu stresu a pri chronických ochoreniach. Canfield a kol. (1992) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 200: 260 sumarizuje popísané vzťahy medzi karotenoidmi a rôznymi chronickými chorobami, vrátane koronárneho ochorenia srdca, kataraktu a rakoviny. Karotenoidy u niektorých pacientov výrazne znižujú vznik určitých premalignantných podmienok, ako je leukoplakia.
V úsilí o prevenciu škodlivých vplyvov pri tvorbe oxyradikálov v priebehu reoxygenácie ischemického tkaniva sa používalo vela rôznych antioxidantov.
Jedným prístupom k prevencii poškodenia vyvolaného oxyradikálmi je zabránenie tvorby oxyradikálov ako je hyperoxid. Chelátory iontov železa, ako je desferrioxamín (tiež nazývaný deferoxamín alebo Desferol) a ďalšie, inhibujú tvorbu OH závislou na iontoch železa a tak pôsobia ako inhibítory tvorby volných radikálov (Gutteridge a kol. (1979) Biochem. J. 184: 469, Halliwell B (1989) Free Radical Biol. Med. 7 : 645, Van der Kraaij a kol. (1989) Circulation 80: 158). Antioxidanty založené na amino-steroidnej bázi ako sú 21-aminosteroidy nazývané lazaroidy (napr. U74006F) boli tiež navrhnuté ako inhibítory tvorby oxyradikálov. Desferrioxamín, allopurinol a ďalšie pyrazolopyrimidíny ako je oxypurinol, boli tiež testované ako prevencia tvorby oxyradikálov v modelovom systéme myokardu (Bolli a kol. (1989) Circ. Res. 65: 607) a pri hemoarrhagickom a endotoxickom šoku (DeGaravilla a kol. (1992)
Drucr Devel. Res. 25: 139). Napriek tomu každá z týchto zlúčenín má pri terapeutickom využití značné nevýhody. Napríklad deferoxamín nie je ideálny chelátor železa a jeho priechod do bunky je obmedzený.
Iný prístup k prevencii poškodenia vyvolaného oxyradikálmi je katalytické odstraňovanie oxyradikálov ako je hyperoxid. Hyperoxid dismutáza a kataláza boli s určitým úspechom intenzívne skúmané ako ochranné činidlá pokial sa podávajú k reperfusátom v mnohých rôznych typoch experimentov alebo pokial sa podávajú preischemicky (review v Gutteridge JMC a Halliwell B (1990) Árch. Biochem. Biophys. 283: 223). Schopnosť hyperoxid dismutáza získa na cene pri podávaní SOD pri liečení alebo prevencii rôznych medicínskych stavov vrátane reperfúznych zranení mozku a miechy (Uyama a kol. (1990) Free Radic. Biol. Med. 8: 265, Lim a kol. (1986) Ann. Thorac. Surcr. 42:282), endotoxémia (Schneider a kol. (1990) Circ. Shock 30: 97, Schneider a kol. (1989) Prog, Clin, Biol, Res, 308; 913) a infarktu myokardu (Patel a kol. (1990) Am. J. Physiol. 258: H369, Mehta a kol. (1989) Am. J. Physiol. 257; Hl240, Nejima a kol. (1989) Circulation 79; 143, Fincke a kol. (1988) Arzneimittelforschuncr 38: 138, Ambrosio a kol. (1987) Circulation 75: 282) a osteoartritickej a intestinálnej ischémii (Vohra a kol. (1989) J. Pediatr. Surcr. 24: 893, Flohe L (1988) Mol. Celí. Biochem. 84: 123). 0 hyperoxid dismutáze bolo tiež popísané, že má kladný vplyv na liečenie Crohnovej choroby, lupus erythromatosus, žalúdočných vredov, popálenín, toxicity kyslíka, zlyhania obličiek následkom transplantácie a infekcie herpes vírusmi.
Alternatívny prístup k prevencii poškodenia vyvolaného oxyradikálmi je lapanie oxyradikálov ako je hyperoxid, obvykle nízkomolekulárnymi lapačmi, ktoré skôr ako katalytický, pôsobia stechiometricky. Látky odvodené od glutathiónu boli využívané u rôznych modelových zvierat na zoslabenie poškodenia spôsobeného oxyradikálmi. Napríklad o Ν-2-merkaptopropiónylglycíne bolo zistené, že má ochranný vplyv na myokardickú ischémiu a reperfúziu u psov (Mitsos a kol. (1986) Curculation 73: 1077) a N-acetylcystein (Mucomyst) bol použitý na liečenie endotoxínovej toxicity u ovci (Bernard a kol. (1984) J. Clin. Invest. 73: 1772). O dimethylthiomočovine (DMTU) a butyl-a-fenylnitrone (BPN) sa predpokladá, že lapajú hydroxylové radikály OH a ukazuje sa, že znižujú ischemicko-reperfúzne poškodenie u myokardu krýs a králikov (Vander Heide a kol. (1987) J. Mol. Celí, Cardiol. 19: 615, Kennedy a kol. (1987) J ftppl. Physiol, 63: 2426). Ako lapač volných radikálov sa tiež používal mannitol, aby sa znížilo poškodenie orgánov reoxygenáciou (Fox RB (1984) J. Clin Invest. 74: 1456, Ouriel a kol. (1985) Circulation 72: 254). Jedna správa uvádza príklad nízkomolekulárneho chelátu, ktorý má aktivitu ako glutathion peroxidáza (Spector a kol. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.ft.) 90: 7485).
Použitie inhibítorov tvorby oxyradikálov a/alebo enzýmov, ktoré odstraňujú hyperoxid a peroxid vodíka a/alebo nízkomolekulárnych lapačov oxyradikálov je sľubné ako prevencia reoxygenačného poškodenia, ku ktorému môže dôjsť v mnohých ischemický patologických stavoch a na liečenie alebo prevenciu rôznych chorôb, ktoré súvisia s volnými radikálmi. Napriek tomu každá z týchto skupín má nejaké nevýhody. Napríklad inhibítory tvorby oxyradikálov obvykle chelatujú prechodné kovy, ktoré sa využívajú v dôležitých enzymatických procesoch v normálnom fyziologickom stave a pri dýchaní, navyše, dokonca aj vo veľmi vysokých dávkach, nebránia tieto inhibítory kompletne tvorbe oxyradikálov. Hyperoxid dismutáza a kataláza sú veľké polypeptidy, ktoré je velmi drahé vyrobiť, neprechádzajú do bunky a skrz hematocerebrálnu bariéru a obecne je nutné podávať ich parenterálne. Lapače volných radikálov pôsobia stechiometricky, a preto sa rýchle vyčerpajú a musia sa podávať vo vysokých dávkach, aby boli účinné. Na základe vyššie že je veľká uvedeného, je jasné, potreba antioxidačného odstraňovaní oxyradikálov, činidla, ktoré je účinné pri najmä hyperoxidu a peroxidu vodíka, ktorého výroba je lacná, farmakokinetické vlastnosti ako je stabilné je schopnosť a má výhodné prechádzať skrz hematocerebrálnu bariéru a prechádzať tkanivami.
Takéto mnohostranné antioxidanty by našli využitie vo farmácii, ako chemická ochrana a ako doplnok výživy. Jedným z predmetov predkladaného vynálezu je poskytnúť novú triedu antioxidantov, ktoré majú výhodné farmakologické vlastnosti a ktoré katalytický a/alebo stechiometricky odstraňujú hyperoxid a/alebo peroxid vodíka.
Referencie, ktoré sú tu diskutované sú tu uvedené len kvôli objavom, ktoré popisujú a ktoré vznikly pred dátumom prihlásenia predkladaného vynálezu. Nič z toho, čo je tu uvedené nie je priznaním vynálezcov, že by vynález vyhotovili na základe predchádzajúcich vynálezov. Všetky publikácie, ktoré sú tu uvedené sú zároveň referenciami.
Podstata vynálezu
V súlade s vyššie uvedenými skutočnosťami sú jedným z aspektov predkladaného vynálezu farmaceutické prostriedky, ktoré sú účinnými antioxidantami a/alebo majú schopnosť lapať volné radikály a fungujú ako in vivo antioxidanty. Farmaceutické prostriedky podía predkladaného vynálezu obsahujú účinnú dávku prinajmenšom jedného komplexu salén-prechodný kov, obvykle komplexu salén-mangán ako je komplex salén-Mn(III). V jednom príklade obsahuje farmaceutický prostriedok komplex salén-Mn, ktorý je chelátom Mn(III) s derivátom diamínu ako je ethyléndiamín viazaný ku dvom substituovaným salicylaldehydom. Tieto farmaceutické prostriedky vykazujú hyperoxid dismutázovú aktivitu a, s výhodou, tiež premieňajú peroxid vodíka na vodu (tj. katalázová aktivita). Farmaceutické prostriedky sú účinné pri znižovaní patologického poškodenia, ktoré je spôsobené tvorbou oxyradikálov ako je hyperoxid a peroxidy a ostatné látky založené na volných radikáloch.
Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsoby liečenia a prevencie patologických stavov podávaním prostriedkov, ktoré obsahujú komplex salén-prechodný kov v terapeutickej alebo profylaktickej dávke. Komplexy salén-prechodný kov, ktoré sa používajú v metódach podía predkladaného vynálezu sú obvykle komplexy salén-mangán, ako sú komplexy salén-Mn(III). Predkladaný vynález poskytuje spôsoby prevencie alebo zníženia ischemicko-reperfúzneho poškodenia v tak citlivých tkanivách ako je myokard a centrálna nervová sústava. Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsoby prevencie alebo zníženia poškodenia buniek, ktoré je spôsobené vystavením rôznym chemikáliám, ktoré produkuj í potenciálne nebezpečné volné radikály, ktoré spočívajú v podávaní prostriedkov, ktoré obsahujú prinajmenšom jeden komplex salén-prechodný kov v terapeutickej alebo profylaktickej dávke, s výhodou komplex salén-mangán, ktorý má znateľnú SOD aktivitu a ktorý má znateľnú katalázovú aktivitu. Antioxidačný komplex salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu je možné podávať rôznymi spôsobmi, vrátane parenterálneho, povrchového a orálneho.
V jednom aspekte predkladaného vynálezu je terapeutická alebo profylaktická dávka komplexu salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu podávaná samostatne alebo v kombinácii s (1) jedným alebo viacerými antioxidačnými enzýmami, ako je Mn-SOD a Cu, Zn-SOD alebo kataláza a/alebo (2) s jedným alebo viacerými lapačmi volných radikálov ako je tokoferol, askorbát, alebo glutathion, DMTU, N-acetylcystein
Ν-2-merkaptopropionylglycín a/alebo (3) s jedným alebo viacerými inhibítormi oxyradikálov ako je desferrioxamín alebo allopurinol a/alebo jedným alebo viacerými agens, ktoré pôsobia ako sú inhibítory kalpainu. závisí na určitom patologickom na spôsobe podávania, na veku,
Prostriedky sa podávajú pri rôznych prevencie ischemicko-reoxygenačného orgánov pred alebo hyperoxickom ochranu normálneho ako biologické modifikátory, Zloženie týchto prostriedkov ktorý sa má liečiť, stave pacienta.
vrátane (1) (2) ochrany hypoxickom (3) na volnými radikálmi, ktoré nasleduje chemoterapi i, tkanív pred po vystavení buď priamo cytochrómu stave, pohlaví a indikáciách poškodenia, v anoxickom, transplantáciou, poškodením ionizujúcemu žiareniu a/alebo (4) na ochranu buniek a radikálmi, tvoria volné transplantáciou stave pred tkaniva pred po vystavení napr. bleomycínom, poškodením volnými xenobiotikom, ktoré alebo ako následok monooxygenácie ochrany buniek.
ktoré nasleduje radikály, systémom cytochrómu P-450, (5) na zlepšenie tkanív orgánov a organizmov chladom, zvýšením životnosti znovu získaných vzoriek a (6) na profylaktické podávanie ako prevencia proti rakovine, starnutiu buniek, vzniku kataraktu, tvorbe aduktov malondialdehydu, HIV a makromo1ekulárnemu zosieťovaniu ako je zosieťovanie kolagénu.
V jednom aspekte predkladaného vynálezu je komplex salén-prechodný kov pripravený na orálne podávanie tvorbou farmaceutickej dávky, ktorá obsahuje excipient a nie menej ako 1 mg alebo viac ako 10 gramov prinajmenšom jedného antioxidačného komplexu salén-prechodný kov podía predkladaného vynálezu. Výživové prostriedky sa podávajú pri liečení chorôb vyvolaných volnými radikálmi a/alebo pri chemoprevencii neoplasie a/alebo oxidatívneho poškodenia, ktoré súvisí s normálnym aeróbnym mechanizmom.
V daíšom aspekte predkladaného vynálezu sa pufrovaný vodný roztok prinajmenšom jedného antioxidačného komplexu salén-prechodný kov podía predkladaného vynálezu v koncentrácii prinajmenšom 1 nM, ale nie vyššej ako 100 mM pripravuje na podávanie, obvykle v koncentrácii 0.1 až 10 mM, obvykle intravenóznou cestou pacientovi, ktorý mal alebo sa očakáva, že bude mať (1) ischemickú príhodu, ako je infarkt myokardu, cerebrálnu ischemickú príhodu, transplantáciu, operáciu srdca, operáciu koronárnych ciev, operáciu mozgu, zlyhanie obličiek, traumatické krvácanie, (2) protinádorovú chemoterapiu, ktorá je robená látkami, ktoré produkujú volné radikály, (3) endotoxický šok alebo sepsiu, (4) vystavenie ionizujúcemu žiareniu, (5) vystavenie exogénnym chemickým zlúčeninám, ktoré sú volné radikály alebo produkujú volné radikály, (6) tepelné alebo chemické popálenie, (7) pobyt v atmosfére s vyšším obsahom kyslíku alebo (8) apoptózou určené populácie buniek (napr. apoptóza lymfocytov). Pufrované vodné roztoky podía predkladaného vynálezu je možné tiež použiť, obvykle v spojení s inými zavedenými spôsobmi, pre kultúry orgánov, bunkové kultúry, udržiavanie transplantovaných orgánov a zavlažovanie myokardu. Popisované sú tiež nevodné prostriedky ako sú prostriedky založené na lipidoch, vrátane stabilizovaných emulzií. Antioxidačné prostriedky salén-kov sú podávané rôznymi spôsobmi vrátane intravenóznych injekcií, intramuskulárnych injekcií, subdermálnych injekcií, intraperikardiálnych injekcií, povrchových aplikácií, oftalmologických aplikácií, výplachov, klystýrov, intraperitoneálnych infúzií, inhalácie, výplachov úst a ďalších spôsobov v závislosti na určitom medicínskom alebo veterinárnom použití.
V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu sa antioxidačné komplexy salén-tranzitný kov podlá predkladaného vynálezu používajú k modulácii expresie prirodzene sa vyskytujúcich génov alebo iných polynukleotidových sekvencii, ktoré kontrolujú prvky odpovede na oxidatívny stres (napr. prvok antioxidačnéj odpovede - ARE), ako je prvok antioxidačnéj odpovede génu glutathion S-transferázy alebo gén NAD(P)H chinón reduktázy. Antioxidačné komplexy salén-kov je možné použiť k modulácii transkripcie ARE regulovaných sekvencii v bunkových kultúrach (napr. ES buniek) a u celých zvierat, najmä u transgénnych zvierat, v ktorých transgén obsahuje jednu alebo viac ARE transkripciou regulovaných sekvencii.
Predkladaný vynález tiež obsahuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú antioxidačné komplexy salén-mangán, terapeutické použitie takýchto antioxidačných komplexov salén-mangán v diagnostike, terapii a výzkumných účeloch v ludskej a veterinárnej medicíne.
Vynález tiež poskytuje spôsoby prevencie kazenia potravín a oxidácie aplikácií účinného množstva prinajmenšom jedného antioxidačného komplexu salén-kov do potravín. Vynález tiež poskytuje prostriedky na prevenciu kazenia potravín, ktoré obsahujú účinné množstvo prinajmenšom jedného antioxidačného komplexu salén-kov nepovinne prinajmenšom s jednou ďalšou látkou, ktorá chráni potraviny (napr. butylovaný hydroxytoluén, butylovaný hydroxyanisol, sírany, dusičňan sódny, dusitan sódny). Napríklad antioxidačný komplex salén-kov sa umiestňuje do jedla, aby sa znížila rýchlosť oxidačného rozkladu jedla, ktoré je vystavené molekulárnemu kyslíku.
Všetky publikácie a patenty, ktoré sú v tomto dokumente uvedené sú uvedené ako referencie.
Stručný popis obrázkov
Obr. 1 zobrazuje obecnú štruktúru derivátov salénu podlá predkladaného vynálezu.
Obr. 2 zobrazuje derivát salénu podlá obecného vzorca uvedeného v Obr. 1, kde n je 0.
Obr. 3 zobrazuje štruktúry preferovaných zlúčenín podlá predkladaného vynálezu.
Obr. 4 zobrazuje schematicky vplyv ischemicko-reoxygenačného deja na synaptický prenos v izolovaných vrstvičkách mozgu.
Obr. 5 zobrazuje vplyv komplexu salén-mangán na amplitúdu EPSP, ktorá nasleduje ischemicko-reoxygenačný dej.
Obr. 6 zobrazuje vplyv komplexu salén-mangán na počiatočný sklon EPSP, ktorý nasleduje ischemicko-reoxygenačný dej .
Obr. 7 zobrazuje vplyv komplexu salén-mangán na priechodnosť vrstvičiek mozgu, ktorá nasleduje ischemicko-reoxygenačný dej.
Obr. 8 zobrazuje ochranný vplyv komplexu salén-mangán u zvierat postihnutých iatrogénnou Parkinsonovou chorobou.
Obr. 9 zobrazuje ako C7 chráni hippokampálne vrstvičky pred peroxidáciou lipidov vyvolanou kyselinou mliečnou.
Obr. 10 zobrazuje ako C7 chráni dopaminergické neuróny u myší pred degradáciou vyvolanou 6-OHDÄ
Obr. 11 zobrazuje ako C7 chráni dopaminergické neuróny u myší pred degradáciou vyvolanou MPTP.
Definícia
Pokiaľ nie je ďalej definované inak, všetky technické a vedecké termíny, ktoré sa používajú v tomto dokumente, majú rovnaký význam aký sa bežne rozumie v problematike, do ktorej tento vynález spadá. Napriek tomu, že je možné k vyhotoveniu predkladaného vynálezu použiť ktorýkoľvek zo spôsobov a materiálov, ktoré sú podobné alebo rovnaké ako tie popísané v predkladanom vynáleze, preferované spôsoby a materiály sú popísané v tomto dokumente. Pre účely predkladaného vynálezu sú ďalej definované nasledujúce termíny.
Tak ako sa používa v tomto dokumente antioxidant je látka, ktorá pokiaí je prítomná v zmesi alebo štruktúre, ktorá obsahuje oxidovateľné biologické molekuly, znatelne oddiaľuje alebo bráni oxidácii týchto biologických molekúl. Antioxidant môže pôsobiť lapaním biologicky dôležitých volných radikálov alebo iných reaktívnych kyslíkatých' látok ( 02, H2O2, OH, HOCL, ferryl, peroxyl, peroxodusitan a alkoxyl) alebo pôsobí preventívne proti ich vzniku alebo transformuje katalytický volné radikály alebo iné reaktívne kyslíkaté látky na menej reaktívne látky. Antioxidačný komplex salén-prechodný kov podía predkladaného vynálezu má obecne znateľnú SOD aktivitu. Komplex salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu má antioxidačnú aktivitu, pokiaľ tento komplex spôsobí po pridaní k bunkovej kultúre alebo vzorku znateľné zníženie množstva volných radikálov, ako je hyperoxid alebo neradikálových reaktívnych kyslíkatých látok, ako je peroxid vodíka, v porovnaní so súbežne pestovanou bunkovou kultúrou alebo vzorkom, na ktorý sa nepôsobí komplexom. Vhodné koncentrácie (tj. účinná dávka) je možné stanoviť rôznymi spôsobmi, vrátane generácie empirickej krivky dávka-odpoveď, predpovedí sily a účinnosti pomocou metód QSAR alebo molekulárneho modelovania a ďalších spôsobov, ktoré sa používajú vo farmácii. Pretože oxidatívne poškodenie je obecne kumulatívne, neexistuje minimálna prahová dávka, ktorá by bola účinná, aj keď sa u určitých chorôb dajú stanoviť minimálne dávky, pri ktorých dochádza k zaznamenateľnému terapeutickému alebo profylaktickému efektu. Antioxidačné komplexy salén-kov podľa predkladaného vynálezu môžu mať glutathion peroxidázovú aktivitu.
Tak, ako sa používa v tomto dokumente komplex salén-prechodný kov znamená zlúčeninu, ktorá má štruktúru podľa obecného vzorca
I, obecného vzorca
II, obecného vzorca
III, obecného vzorca IV, obecného vzorca V, obecného vzorca VI, obecného vzorca VII, obecného vzorca VIII, obecného vzorca IX (viz ďalej) alebo ktorúkoľvek zo štruktúr Cl, C4, C6, C7, C9, C10, CH, C12, C15, C17, C20, C22, C23, C25, C27, C27, C29 a C30 ako je vyobrazené na obr. 3 a ďalej a s výhodou má štruktúru, ktorá zodpovedá jednej zo štruktúr zobrazených na obr. 3 vybraných zo skupiny pozostávajúcej z C6, C7 a C12, ešte výhodnejšie má štruktúru zodpovedajúcu C7 alebo C12 na katalytické odstraňovanie hyperoxidu. Prechodný kov je obvykle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Mn, Mg, Co, Fe, V, Cr a Ni a najvýhodnejšie Mn alebo Mg.
Tak, ako sa používa v tomto dokumente choroba, ktorá súvisí s volnými radikálmi sa vzťahuje k patologickým stavom jedinca, ktoré vznikajú prinajmenšom čiastočne z tvorby alebo pôsobenia volných radikálov, reaktívnych kyslíkatých látok najmä oxyradikálov a ďalších in vivo. Tomu, kdo je vzdelaný v tejto problematike je jasné, súvisí s a označiť akýkoľvek Z týchto radikálmi
It že väčšina patologických stavov ktoré prispievajú k chorobe hlavný príčinný faktor(-y) pre stav je často veľmi ktorá súvisí s mnohými faktormi, alebo identifikovať jednotlivý patologický dôvodov, termín choroba, zahŕňa patologické stavy, o ktorých sa ťažké.
volnými v tejto problematike predpokladá, že poškodenie volnými radikálmi alebo reaktívnymi kyslíkatými látkami prispieva k chorobe alebo kde podávanie inhibítoru volných radikálov (napr. desferrioxamínu), ·<
lapača (napr. tokoferol, glutathión) alebo katalyzátoru (napr. SOD, kataláza) vedie k znateľnému zníženiu symptómov, zvýšeniu šance na prežitie alebo poskytne iné znateľné klinické výhody pri liečení alebo prevencii patologických stavov. Napríklad, ale tieto príklady nie sú nijak obmedzujúce, choroby, ktoré sú tu uvedené sa pokladajú za choroby, ktoré súvisia s volnými radikálmi (napr. ischemické reperfúzne poškodenie, zápalové choroby, lupus erythematosis, infarkt myokardu, poškodenie miechy, Crohnova choroba, autoimunitné choroby (napr. reumatická artritída, cukrovka), tvorba kataraktu, pľúcny emfyzém, žalúdočné vredy, otrava kyslíkom, nádor, nežiadúca apoptóza buniek, choroba z ožiarenia a ďaľšie patologické stavy, ktoré sú diskutované v oddieli Doterajší stav techniky a ďalej).
Tak ako sa používajú v tomto dokumente sa termíny SOD mimetický hyperoxid dismutáza mimetický a hyperoxid katalytický týkajú zlúčenín, ktoré majú znateľnú katalytickú
aktivitu pri odstraňovaní hyperoxidu ako bolo určené skúškou. Obecne má SOD mimetická látka prinajmenšom 0.001 percenta SOD aktivity ľudského Μη-SOD alebo Zn, Cu-SOD na molárnom základe, ktorá bola určená štandardnými testovacími spôsobmi a/alebo má prinajmenšom 0.01 jednotky aktivity SOD na mM podľa SOD testu, ktorý je použitý ďalej a s výhodou prinajmenšom 1 jednotku aktivity SOD na mM.
Termín alkyl znamená cyklickú alebo prípadne rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá pozostáva len z uhlíkových a vodíkových atómov a pokiaľ nie je uvedené inak obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka. Tento termín je ďalej vymedzený skupinami ako je methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, t.-butyl, pentyl, pivalyl, heptyl, adamantyl a cyklopentyl. Alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, napr. halogénom, alkylom, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, trifluóromethylom, acyloxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, karboxylom, aryloxyskupinou, arylom, arylalkylom, heteroarylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, morfolinylom, piperidinylom, pyrrolidín-l-ylom, piperazín-l-ylom alebo iným substituentom.
Termín nižší alkyl znamená cyklický alebo prípadne rozvetvený jednoväzbový alkylový zostatok, ktorý pozostáva z jedného až šiestich atómov uhlíka. Tento termín je ďalej vymedzený skupinami ako je methyl, ethyl, n-propyl, i.-propyl, n-butyl, t.-butyl, i.-butyl (alebo 2-methylpropyl), cyklopropylmethyl, i.-amyl, n-amyl a hexyl.
Termín aryl alebo
Är znamená jednoväzbovú, nenasýtenú, aromatickú, karbocyklickú skupinu, ktorá pozostáva z jedného kruhu (napr.
fenyl) alebo viacerých kondenzovaných kruhov (napr. naftyl alebo anthryl), ktorá môže byť prípadne substituovaná napr. alkylthioskupinou, halogénom, alkylom, trifluoromethylom, alkoxyskupinou, acyloxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, karboxylom, aryloxyskupinou, arylom, arylalkylom, heteroarylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, morfolinylom, piperidinylom, pyrrolidín-l-ylom, piperazín-l-ylom alebo iným substituentom.
Termín substituovaná alkoxyskupina označuje skupinu, ktorá má štruktúru -0-R, kde R je alkyl, ktorý je substituovaný neinterferujúcim substituentom. Termín arylalkoxylová skupina“ označuje skupinu, ktorá má štruktúru -O-R-Ar, kde R je alkyl a Ar je aromatický substituent. Arylalkoxysubstituenty sú podtriedou substituovaných alkoxyskupín. Príklady preferovaných substituovaných alkoxylových skupín sú benzyloxy, naftyloxy a chlórbenzyloxy.
Termín aryloxyskupina označuje skupinu, ktorá má štruktúru -O-Ar, kde Ar je aromatická skupina. Preferovaná aryloxy skupina je fenoxy.
Termín heterocyklus označuje jednoväzbovú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú, karbocyklickú skupinu, ktorá má jeden kruh (napr. morfolinyl, pyridyl alebo furyl) alebo niekoľko kondenzovaných kruhov (napr. indolizinyl alebo benzo[b]thienyl), a ktorý obsahuje prinajmenšom jeden heteroatóm ako je N, 0, P alebo S v kruhu, a ktorý môže byť prípadne substituovaný napr.
halogénom, alkylom, alkoxyskupinou, acyloxyskúpinou, alkylthioskupinou, hydroxyskupinou, trifluoromethylom, merkaptoskupinou, karboxyskupinou, aryloxyskúpinou, arylom, arylalkylom, heteroarylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, morfolinylom, piperidinylom, pyrrolidín-l-ylom, piperazín-l-ylom alebo ďalšími skupinami. Termín heteroaryl alebo HetAr označuje aromatický heterocyklus.
Arylalkylová skupina označuje skupinu -R-Ar a -R-HetAr, kde Ar je arylová skupina, HetAr je heteroaryl a R je alifatická skupina s prípadne rozvetveným reťazcom. Príklady arylalkylových skupín sú benzyl a furfuryl. Arylalkylové skupiny môžu byť volitelne substituované napr. halogénom, alkylom, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, trifluoromethylom, acyloxyskúpinou, karboxyskupinou, heteroarylom, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aryloxyskupinou, arylom, arylalkylom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, morfolinylom, piperidinylom, pyrrolidín-l-ylom, piperazín-l-ylom alebo ďaľšími skupinami.
Tak, ako sa používa v tomto dokumente znamená termín halo alebo halogén fluór, bróm, chlór a jód.
Tak, ako sa používa v štruktúrach, ktoré sú uvedené ďalej OBn znamená benzyloxylovú skupinu.
Tak, ako sa používa v tomto dokumente, znamená termín aminoskupina chemickú skupinu -NR'R kde R' a R sú nezávisle , vodík, alkyl alebo aryl. Termín kvartérny amin označuje kladne nabitú skupinu -N+R'RR', kde R', R a R’ sú nezávisle • alkyl alebo aryl. Preferovaná aminoskupina je -NH2 .
Termín silyl tak, ako sa používa v tomto dokumente označuje organokovové substituenty, v ktorých je prinajmenšom jeden atóm kremíka pripojený k prinajmenšom jednému atómu uhlíka, príklad silylového substituentu je trimethylsilylový substituent (CH3)3Si-.
Termín farmaceutické agens alebo liek tak ako sa používa v tomto dokumente označuje chemickú zlúčeninu alebo prípravok, ktorý je schopný vyvolať žiadúci terapeutický efekt pokial je podaný pacientovi.
Ďalšie chemické termíny, ktoré sa používajú v tomto dokumente zodpovedajú bežnému použitiu v tejto problematike, tak ako je uvedené v The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (editor Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco, ktorý je tu uvedený ako referencia.
Podrobný popis predkladaného vynálezu
Obecne je názvoslovie, ktoré sa používa ďalej v tomto - dokumente, laboratórne postupy s bunkovými kultúrami, analytická chémia, organická syntetická chémia a farmaceutické • prostriedky, ktoré sú popísané ďalej, dobre známe a bežne používané v tejto problematike. V chemickej syntéze, chemickej analýze, farmaceutických prostriedkoch, podávanie týchto prostriedkov a liečenie pacientov sa používajú štandardné postupy.
Základ predkladaného vynálezu je neočakávané zistenie toho, že členovia skupiny zlúčenín pôvodne popísanej ako epoxidačné katalyzátory, tzv. komplexy salén-prechodný kov, tiež vykazujú silnú hyperoxid dismutázovú aktivitu a/alebo katalázovú aktivitu a fungujú ako katalyzátor na odstraňovanie volných radikálov jak in vitro tak in vivo. Komplexy salén-prechodný kov boli popísané ako chirálne epoxidačné katalyzátory na rôzne aplikácie v syntetickej chémii (Fu a kol. (1991) J. Orcr, Chem. 56: 6497, Zhang W a Jacobsen EN (1991) J. Org. Chem. 56: 2296, Jacobsen a kol. (1991) J. Am. Chem, Soc. 113: 6703, Zhang a kol. (1990) J. Am. Chem. Soc. 112: 2801, Lee NH a Jacobsen EN (1991) Tetrahedron Lett. 32: 6533, Jacobsen a kol. (1991) J. Am, Chem. Soc. 113: 7063, Lee a kol. (1991) Tetrahedron Lett. 32: 5055). No komplexy salén-prechodný kov sú použiteľné tiež ako účinné antioxidanty pre rôzne biologické aplikácie vrátane ich využitia pri prevencii alebo liečení chorôb, ktoré súvisia s volnými radikálmi. Farmaceutické prostriedky, výživové doplnky, zlepšené médiá pre bunkové a orgánové kultúry, zlepšené médiá pre konzerváciu chladom, povrchové masti a chemoprotektívne a rádioprotektívne prostriedky môžu byť pripravené v účinnom množstve alebo koncentrácii z prinajmenšom jedného antioxidačného komplexu salén-prechodný kov.
Katalytickú aktivitu komplexov salén-kov meniť epoxidy je možné tiež s výhodou využiť na lapanie alebo prevenciu tvorby in vivo cytotoxických a/alebo kancerogénnych epoxidových látok, ktoré môžu vznikať v monooxygenačnom systéme cytochrómu P-450 (napr. benzo[a]pyrén diol epoxid). Katalytické komplexy salén-kov môžu byť s výhodou pridané do jedla alebo výživových doplnkov (alebo podávané v inej forme) jedincom, ktorí sú v nebezpečenstve vystavenia polycyklickým uhľovodíkovým chemickým kancerogénom, ako sú robotníci v petrochemickom priemysle a farbiarskych továrňach. Navyše katalytický aktívne komplexy salén-kov môžu byť určené na podávanie fajčiarom (vrátane pasívnych fajčiarov), aby sa zlepšila detoxifikácia reaktívnych epoxidov, ktoré vznikajú z cigaretového dymu.
Antioxidačné komplexy salén-kov podľa predkladaného vynálezu môžu čiastočne alebo úplne zastaviť postup neurodegeneratívnych chorôb. Napríklad o mutácii Cu/Zn hyperoxid dismutázy bolo popísané, že má veľký vplyv na amyotropnú laterálnu sklerózu (ALS) (Rosen a kol. (1993) Náture
362: 59, Deng a kol. (1993) Science 261:1047). Podobné chyby v endogénnej antioxidačnej ochrane môžu byť zodpovedné za roztrúsenú sklerózu, periférnu neuropatiu a podobne. Antioxidačné komplexy salén-kov podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité na liečenie a profylaxiu týchto neurodegeneratívnych chorôb (napr. ALS', MS).
Komplexy salénu-prechodný kov
V súlade s prvým aspektom predkladaného vynálezu, má komplex salén-prechodný kov nasledujúcu štruktúru s obecným vzorcom I: . 5’
I kde M je ión prechodného kovu, s výhodou Mn, A je anión, obvykle Cl a n je 0,1 alebo 2. Xi , X2, X3 a X4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, silylov, arylov, arylalkylov, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov, terciárnych alkylov, alkoxylov, aryloxyskupín, aminoskupín, kvarterných amínov a heteroatómov, obvykle sú Xi a X3 tá istá funkčná skupina, obvykle vodík, kvartérny amín alebo terciárny butyl a X2 a X4 sú obvykle vodík. Y1 , Y2 , Y3 , Y4 , Ys a Ys sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénov, alkylov, arylov, arylalkylov, sililov, aminoskupín, alkylov alebo arylov, ktoré nie sú heteroatómy, aryloxyskupín a alkoxyskupín, s výhodou sú Y1 a Y< alkoxyskupiny, halogény alebo aminoskupiny. Obvykle sú Y1 a Y4 rovnaké. R1 , R2, R3 a R< sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, CH3, C2H5, CeHs, 0-benzylu, primárnych alkylov, esterov mastných kyselín, substituovaných alkoxyarylov, aromatických skupín, ktoré nesú heteroatóm, arylalkylov, sekundárnych alkylov a terciárnych alkylov.
Podľa skupiny príkladov, ktoré sa viažu k prvému aspektu vynálezu, prinajmenšom jedno z centier Xi a X3, s výhodou obidve, obsahujú substituent vybraný zo skupiny blokujúcich skupín, ktorá pozostáva zo sekundárnych a terciárnych alkylových skupín, arylových skupín, silylov, heterocyklov a alkylových skupín, ktoré nesú heteroatomické substituenty, ako je alkoxyl alebo halogén. S výhodou nesú obidve centrá Xi a X3 rovnaké substituenty, pričom nejpreferovanejší substituent je terciárna alkylová skupina, ako je terciárny butyl. Pokiaľ Xi a X3 nesú blokujúci substituent, potom sú X2 aX<, s výhodou vybrané zo skupiny neblokujúcich substituentov, ako je H, CH3, C2H5 a primárne alkyly, nejvýhodnejšie H. Prípadne, tri zo substituentov Xi, X2, X3 a X< môžu byť vybrané zo skupiny blokujúcich substituentov.
V súlade s prvým aspektom predkladaného vynálezu, obvykle jeden a obecne nie viac než dva zo substituentov R1 , Rž, R3 a R4 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, CH3, C2H5 a primárnych alkylov. Pre zjednodušenie sú tieto skupiny označované ako neblokujúce skupiny. Pokiaľ je Ri vybrané zo skupiny neblokujúcich skupín, potom sú R2 a R3, s výhodou, vybrané zo skupiny blokujúcich skupín a obvykle sa jedná o rovnaké skupiny, fenyl alebo benzyloxy. Pokiaľ je R2 vybrané zo skupiny neblokujúcich skupín, potom sú R1 a R4, s výhodou, vybrané zo skupiny blokujúcich skupín. Podobne pokiaľ je R3 vybrané zo skupiny neblokujúcich skupín, potom sú R1 a R4, s výhodou, vybrané zo skupiny blokujúcich skupín. A konečne pokiaľ je R4 vybrané zo skupiny neblokujúcich skupín, potom sú R2 a R3, s výhodou, vybrané zo skupiny blokujúcich skupín. Fenyl a benzyloxy sú najmä preferované blokujúce skupiny pre substitúciu R1, R2, R3 a R4. Obvykle sú blokujúce skupiny vybrané tak, aby boli rovnaké. Preferované príklady majú na mieste R1 a R4 benzyloxy alebo fenyl a na mieste R2 a R3 vodík.
Inak povedané, príklady podľa prvého aspektu vynálezu vyžadujú, aby na štyroch centrách dostupných pre substitúciu na dvoch uhlíkových atómoch, ktoré susedia s dusíkom, bol, s výhodou, jeden alebo dva substituenty neblokujúcej skupiny.
S výhodou sú neblokujúce skupiny, buď vodík alebo methyl, ale nejvýhodnejšie, vodík. S výhodou sú blokujúce skupiny, buď fenyl, benzyloxy alebo terciárny butyl, výhodnejšie fenyl alebo benzyloxy, najbežnejšie fenyl.
S výhodou sú Y3 a Ye vodík, methyl, alkyl alebo aryl. Výhodnejšie vodík alebo methyl. Najvýhodnejšie potom vodík.
Υι, Y2 , Y4 a Y5 sú nezávisle vybrané a s výhodou obsadené vodíkom, napriek tomu, že môžu byť obsadené substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénov, alkylov, arylov, alkoxyskupín, substituovaných alkoxyskupín, nitroskupín a aminoskupín. Y1 a Y< sú s výhodou obsadené methoxylom, ethoxylom, chlórom, brómom, jódom, primárnym alkylom, terciárnym butylom, primárnym amínom, sekundárnym amínom alebo terciárnym amínom, najvýhodnejšie methoxylom, chlórom, terciárnym butylom alebo methylom.
V súlade s druhým aspektom predkladaného vynálezu, má komplex salén-prechodný kov nasledujúcu štruktúru s obecným vzorcom II:
kde M je ión prechodného kovu, s výhodou Mn, A je anión, obvykle Cl, kde prinajmenšom jedno z dvojice X1 alebo X2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z arylov, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov, terciárnych alkylov a heteroatómov, kde prinajmenšom jedno z dvojice X1 a X3 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z arylov, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov, terciárnych alkylov, heteroatómov a vodíka, s výhodou terciárny butyl alebo vodík a kde Y1 , Y2, Y3, Y<, Ys, Ye, Zi ,
Z2 , Z3 , Z4 , Z5 , Ζβ , Z7 , Zb , Z9 , Z1 o , Z1 1 a Z1 2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénov, alkylov, arylov, amínov, alkoxyskupín, substituovaných alkoxyskupín, arylalkylov, aryloxyskupín a alkylov, ktoré nesú heteroatómy. S výhodou sú Y1 a Ϊ4 vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižších alkylov, alkoxyskupín, halogénov a aminoskupín, ešte výhodnejšie zo skupiny pozostávajúcej z methoxyskupiny, chlóru a primárneho amínu. Preferovaný príklad podlá druhého aspektu predkladaného vynálezu je ten, kde Y1 a Y4 sú methoxyskupina,
Xi a X3 sú nezávisle vodík alebo terciárny butyl a zostatkové substituenty sú vodíky.
V komplex súlade s tretím aspektom predkladaného vynálezu, salénu-prechodný kov nasledujúcu štruktúru má s obecným vzorcom
obvykle C1 nezávisle prechodného
4, 5 alebo je ion a n je vybrané arylalkylov, aryloxyskupín, alkylov, terciárnych alkoxyskupín, s výhodou je zo skupiny sekundárnych arylalkylov, rovnaké a sú
6, zo skupiny primárnych alkylov, alkoxyskupín, heteroatómov, aminoskupín prinajmenšom jedno z dvojice pozostávajúcej z arylov, alkylov, heteroatómov a to vodíky alebo sú vybrané primárnych alkylov, aryloxyskupín, kvartérnych jedno z Yi je anión, a X4 sú kovu, obvykle Mn, A kde Xi , X2 , X3 pozostávajúcej z arylov, alkylov, sekundárnych substituovaných a kvarterných amínov, Xi alebo X3 vybrané primárnych terciárnych alkylov, kvartérnych vodíka, kde sú, s výhodou terciárne butyly, kde Yi, skupiny pozostávajúcej z alkylov, sekundárnych alkoxyskupín, halogénov, amínov a vodíka, alebo Y4 sú vybrané primárnych alkylov, alkylov, substituovaných a halogénov, ešte výhodnejšie methoxyskupina, chlór, bróm, jód, R1 a R4 sú nezávisle vybrané vodíka, halogénov, primárnych alkylov, terciárnych alkylov, esterov alkoxyskupín alebo arylov. S výhodou sú ešte výhodnejšie sú Ri a R4 vodíky.
zo
Y4 , Y5 a Ye arylalkylov, terciárnych alkoxyskupín, aminoskupín, prinajmenšom pozostávajúcej z arylov, alkylov, terciárnych heteroatómov, amínov rovnaké a sú to buď butyl alebo amín. pozostávajúcej z sekundárnych kyselín, rovnaké, alkylov, amínov, Xi a X3
Yz , Y3 , arylov, alkylov, substituovaných heteroatómov, s výhodou zo skupiny sekundárnych alkoxyskupín, sú Yi a Y4 terciárny zo skupiny alkylov, mastných
Ri a R4
Preferované antioxidanty typu salén-kov
Nasledujúce obecné antioxidačné komplexy salén-kov sú preferované pre použitie v prostriedkoch a spôsoboch podlá predkladaného vynálezu, tam kde nie sú uvedené substituenty je vodík:
kde sú Yi a Y2 nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z methoxyskupiny, ethoxyskupiny, methylu, ethylu, t.-butylu, chlóru, brómu, jódu, aminoskupiny, kvarterného amínu, alkylamínu, dialkylamínu a vodíka, Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzyloxyskupiny, chlórbenzyloxyskupiny, vodíka, aminoskupiny, kvartérneho amínu alebo esteru mastnej kyseliny. S výhodou sú
Y1 a Y2 rovnaké.
obecný vzorec V
kde R1 a R2 sú pozostávajúcej z chlórbenzyloxyskupiny, vodíka, alebo esteru mastnej kyseliny.
V nezávisle vybrané zo skupiny fenylu, benzyloxyskupiny, aminoskupiny, kvartérneho amínu S výhodou sú R1 a R2 rovnaké.
VI kde sú Yi a Y2 nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z methoxyskupiny, ethoxyskupiny, methylu, ethylu, t.-butylu, chlóru, brómu, jódu, aminoskupiny, kvartérneho amínu, alkylamínu, dialkylamínu a vodíka, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzyloxyskupiny, chlórbenzyloxyskupiny, vodíka, aminoskupiny, kvartérneho amínu alebo esteru mastnej kyseliny. S výhodou sú Y1 a Y2 rovnaké a R1 a R2 rovnaké.
obecný vzorec VII
VII kde X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z methoxyskupiny, chlóru, brómu, ethoxyskupiny, methylu, ethylu, t.-butylu, jódu, aminoskupiny, kvartérneho amínu, alkylamínu, dialkylamínu a vodíka, Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z t.-butylu, kvartérneho amínu, aminoskupiny a vodíka.
obecný vzorec VIII
n(R)2 (R’)?n
VIII kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z aryloxyskupín, alkoxyskupín, arylov a vodíka, R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylov, arylov a vodíka. S výhodou, prinajmenšom aspoň jedna z aminoskupín je protonovaná pri fyziologickom pH (tj. pH 7.3 až 7.8). Preferované R* a R alkyly zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom obmedzené, methyl, ethyl a propyl. Preferované Ri a R2 aryloxyskupiny zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom obmedzené, benzyloxyskupinu a chlórbenzyloxyskupinu. Preferované R1 a R2 alkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie sú týmto výčtom obmedzené, ethoxyskupinu a methoxyskupinu.
Preferovaná podtrieda s obecným vzorcom VIII zahŕňa, ale nie je týmto výčtom obmedzená, obecný vzorec IX:
NH.
h2n
IX kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylov a vodíka. S výhodou, prinajmenšom aspoň jedna z aminoskupín je protonovaná pri fyziologickom pH (tj. pH 7.3 až 7.8).
Nasledujúce látky sú preferované antioxidanty typu komplexu salén-prechodný kov, ktoré sa používajú vo farmaceutických prostriedkoch, ako výživové doplnky, látky na ochranu potravín, kozmetiky, ako ochrana proti slnečnému žiareniu a v ďalších prostriedkoch podía predkladaného vynálezu a pre úplnú jasnosť sú referované číslom štruktúry (napr. Cl až C30) .
Cl:
Oh Ρ»
C6:
C7:
C10:
Cll:
C12:
C15:
- 28 C17:
Ph P”
OCH?CHj
C20:
CH3(CH2)bCO2 OjCíCH^CHj
II
C22:
C23:
BnO OBn
C25:
C28:
ΓΊ
ΓΊ
Farmaceutické prostriedky
Preferované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú terapeuticky alebo profylaktický účinné množstvo prinajmenšom jedného komplexu prechodného kovu s derivátom salénu. Termín salén tak, ako sa používa v tomto vynáleze označuje tie ligandy, ktoré sú bežne tvorené kondenzačnou reakciou dvoch molekúl derivátu salicylaldehydu s jednou molekulou derivátu diamínu. Napriek tomu že sú salénové ligandy tvorené derivátmi ethyléndiamínu, z propyl a butyl diamínov môžu byť vytvorené analogické salény. Obecná štruktúra preferovaných salénových derivátov je vyobrazená na obr. 1. Salénový derivát kde je n = 0 je vyobrazený na obr. 2.
Ako je vidieť z obr. 1, do centra salénového Ugandu sú orientované dva dusíkové a dva kyslíkové atómi a tým vzniká komplexačné centrum pre ión prechodného kovu M. S výhodou je tento kovový ión vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Mn,l Cr, Fe, Ni, Co, Ti, V, Ru a Os. Ešte výhodnejšie je ión prechodného kovu vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Mn, Mg, Cr, Fe, Ni a Co. Najvýhodnejšie je tento kovový ión Mn.
Anión je, s výhodou, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z PFe, (aryl)4, BF4 , B(aryl)4, halogénu, octanu, triflátu, tosylátu s tým, že halogén alebo PFe sú preferovanejšie a chlorid je nejpreferovanejší.
Obr.l tiež ukazuje veľa centier vhodných pre substitúciu na salénovom Ugande. Predpokladá sa, že z týchto centier sú na tomto komplexe salén-kov najdôležitejšie Ri , R2, R3, R4 a X1 ,
Χ2 , Χ3 , Ϊ4 , Ϊ3 a Ϊ6 .
Štruktúry s obecnými vzorcami I, III, IV, VI, VII a VIII môžu mať nezávisle vybrané substituenty typu ester mastnej kyseliny v pozíciách Ri, R2, R3 a R*. Pokial sú v molekule prítomné, estery mastnej kyseliny obvykle neobsadzujú viac ako dve substituovatelné pozície a sú rovnaké.
Príklady mastných kyselín vhodných na prípravu zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sú uvedené v Tabuľkách I, II a III uvedených ďalej.
Tabuľka I
CH3 -(CH2 )f -(CH=CH)g-(CH2 )h-C02H
| Počet uhlíkov | f | g |
| 16 | 5 | 1 |
| 18 | 7 | 1 |
| 18 | 10 | 1 |
| 18 | 5 | 1 |
| 18 | 3 | 3 |
| 18 | 1 | 4 |
| 20 | 9 | 1 |
| 22 | 9 | 1 |
h názov kyseliny palmitolejová olejová petroselénová vakcenová puniková parinaková gadolejová cetolejová
Tabuľka II
CH3-(CH2 )h-(CH=CH-CH2 )m-(CH2 )p-C02H
| Počet uhlíkov | f | g | h | názov kyseliny |
| 18 | 4 | 2 | 6 | 1inolová |
| 18 | 1 | 3 | 6 | 1inolenová |
| 20 | 4 | 4 | 2 | arachidonová |
Tabuľka III
CH3-(CH2 )w-COzH
| Počet uhlíkov | w | názov kyseliny |
| 12 | 10 | laurová |
| 14 | 12 | myristová |
| 16 | 14 | palmitová |
| 18 | 16 | stearová |
| 20 | 18 | eikosanová |
| 22 | 20 | dokosanová |
Je výhodné, že sa nenasýtené kyseliny objavujú vďaka jednej alebo viacerým nenasýteným väzbám v izomérnych formách.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú ako jednotlivé izoméry, ktoré vznikajú na dvojnej väzbe, tak aj ich zmesi. Estery mastných kyselín podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať známymi acylačnými postupmi. Viz napr. March, Ädvanced Orcranic Chemistry, 3. vydanie, John Willey & Sons, New York (1985), str. 299, 348-351 a 353-354, ktoré sú tu uvedené ako referencie.
Preferované antioxidačné komplexy salén-prechodný kov
Obrázok 3 zobrazuje štruktúry preferovaných antioxidačných komplexov salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu. Príklad antioxidačných komplexov salén-prechodný kov sú zobrazené na obr. 3. Zlúčeniny Cl, C4, C6, C7, C9, C10, Cll a C12 sú najmä preferované pre použitie do farmák a ďalších antioxidačných prostriedkov podľa predkladaného vynálezu. Predpokladá sa, že najmä preferovaná je C7, z dôvodu jednoduchej prípravy a relatívne hydrofilnej povahy, ktorá je vhodná na jej farmaceutické využitie.
Preferovaný komplex salén-kov, ktorý má vysokú hyperoxid dizmutázovú aktivitu je zlúčenina C12, ktorá má štruktúru:
Najmä preferovaný antioxidačný komplex salén-kov podía predkladaného vynálezu je C7:
C7:
Äntioxidačné komplexy salén-prechodný kov majú obecne znateľnú hyperoxid dizmutázovú aktivitu a s výhodou majú tiež katalázovú aktivitu. Výhodné je, že C7 sa jednoducho pripravuje a je relatívne hydrofilná, čo sú vlastnosti, vďaka ktorým je najmä vhodný na farmaceutické použitie a podávanie vo vodných roztokoch. Relatívne hydrofilnej povahy C7 je možné tiež s výhodou využiť na antioxidačné komplexy salén-kov, ktoré sú íahko absorbované a dopravované do ľudského tela. 0 C7 sa predpokladá, že má jednu výhodnú farmakokinetickú vlastnosť, a to účinný priechod cez hematocerebrálnu bariéru.
Príprava antioxidačných komplexov salén-prechodný kov
Príprava komplexov salén-prechodný kov sa robí presne podía popisu v prácach US91/01915 podanom 21. 3. 1991, Fu a kol. (1991) J. Orcr. Chem. 56: 6497, Zhang W a Jacobsen EN (1991) J. Org. Chem, 56: 2296, Jacobsen a kol. (1991) J. Am. Chem. Soc. 112: 2801, Lee NH a Jacobsen EN (1991) Tetrahedron
Lett. 32: 6533, Jacobsen a kol. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:
7063, Lee a kol. (1991) Tetrahedron Lett. 32: 5055, ktoré sú tu všetky uvedené ako referencie.
preferovaný spôsob ako pripraviť antioxidačné podľa predkladaného vynálezu substituovaného salicylaldehydu Obecne reagujú tieto absolútnom ethanole.
Obecne je komplexy salén-prechodný kov kondenzačná reakcia a substituovaného v množstve 2 ku diamínu.
molárne zlúčeniny Roztok sa obvykle zahrieva ethanole.
chladičom k varu pod sa obvykle po dobu jednej hodiny analyticky čistej forme generuje kovový komplex
Roztok spätným chladičom zahrieva k varu absolútnom pod spätným ligand sa buď vody alebo sa kovu v podobe a salénový po pridaní pridaním vyzráža v priamo octanovej, halogenodovej alebo triflátovej soli.
Nasledujúci postup je komplexov salén-Mn s obecným obecný pre prípravu antioxidačných
X:
vzorcom
Salénový ligand sa rozpustí v horúcom absolútnom ethanole na roztok s koncentráciou 0.1 M. Naraz sa pridá pevný Mn(0Ac)2 4H20 (2.0 ekvivalentu) a roztok sa po dobu jednej hodiny zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa ku zmesi pridajú 3 ekvivalenty pevného LiCl a výsledná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom po dobu ďalšej pol hodiny. Ochladením zmesi na 0°C sa vylúči Mn(III) komplex ako tmavo hnedé kryštály, ktoré sa premyjú vodou a izolujú filtráciou s výťažkom 75%. Ďaľší podiel látky je možné získať ak sa do matečných lúhov po kvapkách pridá voda. Celkový výťažok katalyzátoru v tomto kroku je obvykle 80 až 95% a celkový výťažok z opticky čistého 1, 2-difenylethyléndiamínu prinajmenšom 80 až 90%.
Ďaľší príklad spôsobu prípravy antioxidačných komplexov salén-Mn je nasledujúci:
Najvýhodnejšie sa vychádza z R,R- alebo S,S-l,2-diamín-l, 2-difenylethanu a 3-tert.-butylsalicylaldehydu. Roztok
2.0 mmol 3-tert.-butylsalicylaldehydu v k roztoku ml absolútneho ethanolu sa po kvapkách 2-diamín-1,2-difenylethanu zmes sa po dobu jednej chladičom a potom sa k pevného Mn(0Ac)2 zmení zo žltej pod spätným chladičom po na laboratórnu mmol pridaní k varu ochladí pridá v 5 ml absolútneho zahrieva k
1.0 mmol (R,R)-1, ethanolu. Reakčná varu hodiny horúcemu roztoku (60°C) 4H20. Farba roztoku sa pod spätným naraz pridá okamžite po sa zahrieva na hnedú. Výsledná zmes dobu pol hodiny a potom sa teplotu. Po kvapkách sa pridá roztok a zmes sa mieša pol hodiny. Rozpúšťadlá sa ml CH2CI2 a 50 ml roztok sa premyje fáze a odparenie ktorý je možné a zostatok sa trituruje 50 vrstva sa oddelí a hnedý organickej materiál, komplex (R,R)-salén-Mn. komplexov salén-prechodný kov môže rutinne urobiť podľa
10% NaCl (5 ml) vákuovo odparia vody. Organická nasýteným NaCl. Oddelenie rozpúšľadla poskytne surový rekryštalizovať z CeHe/CeHií na
Syntézu antioxidačných podľa predkladaného vynálezu citovaných prác každý, kdo je vzdelaný v danej problematike.
SOD aktivita pripravených komplexov salén-Mn sa stanovuje podľa známych testovacích metód na stanovenie SOD aktivity, ktoré sú známe v tejto problematike a ktorých príklady sú uvedené ďalej. Antioxidačné komplexy salén-kov sú komplexy salén-kov, ktoré majú SOD aktivitu prinajmenšom 0.01 jednotky na mi 1imól/1iter vo vodnom roztoku, s výhodou majú antioxidačné komplexy salén-kov SOD aktivitu prinajmenšom 1 jednotku na milimól/liter a ešte výhodnejšie majú SOD aktivitu prinajmenšom 100 jednotiek na milimól/liter, často majú SOD aktivitu väčšiu než 500 až 1000 jednotiek na mM alebo viac. Pre niektoré medicinálne využitia, pre ktoré je vhodná aj katalázová aktivita je výhodné, že SOD mimetické komplexy salén-kov majú tiež znateľnú katalázovú aktivitu (napr. C4, C7, C9, C10, Cll, C12), obvykle prinajmenšom 10 jednotiek katalázovej aktivity na mM a častejšie prinajmenšom 100 jednotiek katalázovej aktivity na mM.
Farmaceutické prostriedky
Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú antioxidačné komplexy salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu je možné použiť na povrchové aj parenterálne podávanie, tj. subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. Zistenie, že komplexy salén-kov majú SOD aktivitu in vitro rovnako ako in vivo ukazuje, že antioxidačné komplexy salén-kov sú vhodné SOD mimetiká pre farmaceutické použitie. Antioxidačné komplexy salén-kov sú vhodné na podávanie cicavcom vrátane ľudí alebo zvierat.
Prostriedky na parenterálne podávanie obecne obsahujú roztok antioxidačného komplexu salén-prechodný kov alebo ich zmes rospustenú vo vhodnom nosiči. Pretože veľa komplexov salén-Mn podľa predkladaného vynálezu je lipofilných, je do nosiča zahrnutý s výhodou hydrofóbny základ (napr. polyethylénglykol, Tween 20). Je možné použiť rôzne vodné nosiče, napr. vodu, pufrovanú vodu, 0.4% roztok soli vo vode, 0.3% glycín a podobne. Tieto roztoky sú sterilné a obecne neobsahujú pevné častice. Tieto prostriedky je možné sterilizovať bežnými, dobre známymi steri1izačnými technikami. Prostriedky môžu obsahovať farmaceutický prijateľné pomocné prostriedky podľa toho ako vyžadujú fyziologické podmienky ako sú zložky, ktoré upravujú pH alebo pufrujú, upravujú toxicitu a podobne, napríklad octan sódny, chlorid sódny, chlorid draselný, chlorid vápenatý, mliečňan vápenatý atď. Koncentrácia antioxidačných komplexov salén-prechodný kov v týchto prostriedkoch sa môže menit v širokom rozmedzí, tj. od menej ako 1 nM, obvykle ale prinajmenšom od 0.1 mM až po 100 mM a volí sa podľa objemu tekutiny, viskozity atčT. , podľa zvoleného režimu dávkovania. Najčastejšie je antioxidačný komplex salén-kov prítomný v koncentrácii 0.1 mM až 10 mM.
Napríklad bežný prostriedok obsahuje sterilný roztok ant (napr. C7) v koncentrácii 5 mM hydrofóbna povaha niektorých komplexov salén-kov ukazuje, vehikulum alebo vodné aktívnu látku alebo inú PEG), prípadne môžu byť ako suspenzia vo vodnom
Bežný injekovanie 100 mg prostriedok Ringerovho komplexu(ov) zahrnuté v salén-kov. prostriedkov na i ioxidačného ntravenózne injekovanie komplexu salén-kov v Ringerovom roztoku. Obecne preferovaných antioxidačných je možné použiť hydrofóbne ktoré obsahuje povrchovo látku (napr. Tween, NP-40, komplexy salénu podávané ako emulzia.
na intramuskulárne pufrovanej vody a 1 až salén-prechodný kov. Bežný 250 ml sterilného až 1000 mg antioxidačného
Lipofilné látky môžu byť tiež obsahujú lipofilné komplexy parenterálne podávaných vzdelaný v tejto problematike, že vehikulum, 1ipof i Inú antioxidačné roztoku alebo farmaceutický prostriedok obsahuje 1 ml sterilnej antioxidačného komplexu(ov) na intrvenóznu infúziu obsahuje roztoku a 100 salén-prechodný kov. prostriedkoch, ktoré Spôsoby prípravy sú tomu, kdo je jasné alebo známe a podrobnejšie sú popísané napríklad v knihe Remington's Pharmaceutical Science, 15. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980), která je tu uvedená ako referencia. Bežný farmaceutický prostriedok pre povrchovú aplikáciu môže byť vyrobený s vhodnými masťami, krémami, pleťovými vodami, oftalmickými masťami a roztokmi, aerosólmi a ďaľšími excipientami. Excipienty by mali byť chemicky zlúčiteľné s antioxidačným komplexom(-ami) salén-prechodný kov, ktorý je aktívnou zložkou(-ami) prostriedku a obecne by nemali prispievať k rozkladu, denaturácii alebo agregácii aktívnej zložky(-iek). Často sú excipienty lipofilné zložky ako sú oleje a lipidové emulzie.
Antioxidačný komplex(-y) salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu môžu byť lyofi 1 izované pre skladovanie a rekonštituované vo vhodnom nosiči pred použitím. Lyofilizácia a rekonštitúcia môžu viesť k rôznemu stupni straty antioxidačnej aktivity, a preto je treba túto stratu kompenzovať zmenou podávaného množstva.
Prostriedky, ktoré obsahujú antioxidačný komplex(-y) salén-prechodný kov podl’a predkladaného vynálezu alebo ich zmes môžu byť podávané za účelom liečebným a/alebo profylaktickým. V liečebných aplikáciách je prostriedok podávaný pacientovi, ktorý už trpí určitou chorobou, ktorá súvisí s volnými radikálmi v množstve, ktoré je dostatočné na vyliečenie alebo prinajmenšom čiastočné zlepšenie stavu. Zodpovedajúce množstvo sa definuje ako terapeuticky účinná dávka alebo účinná dávka. Účinné množstvo závisí na prudkosti choroby, obecnom stave pacienta a spôsobe podávania, ale obecne sa pohybuje v rozmedzí od 1 mg do 10 g antioxidačného komplexu(-ov) salén-prechodný kov na dávku s tým, že sa skôr používajú dávky od 10 mg do 2000 mg na pacienta. Napríklad na liečenie akútnych ischemicko-reoxygenačných stavov myokardu sa podáva 100 až
1000 mg antioxidačného komplexu salén-kov (napr. C7) intravenóznou infúziou, prinajmenšom mg až
500 mg antioxidačného komplexu(-ov) intraperikardiálnou injekciou, salén-kov sa aby sa zvýšila podáva miestna koncentrácia SOD aktivity v myokardu.
V profylaktických aplikáciách sa prostriedok, ktorý obsahuje antioxidačný komplex(-y) salén-prechodný kov alebo ich zmes podáva pacientovi, ktorý ešte netrpí chorobou, aby sa zvýšila jeho odolnosť alebo spomalil rozvoj choroby. Takéto množstvo sa definuje ako profylaktický účinná dávka. Pri tomto použití presné množstvo opäť závisí na stave pacienta a obecnom stavu jeho imunity, ale obecne je v rozsahu 1 mg až 10 g na dávku, najmä 10 až 1000 mg na pacienta. Bežný prostriedok antioxidačného komplexu salén-kov ako je C7 obsahuje 25 až 250 mg komplexu salén-kov v jednej dávke.
Jednotlivé alebo niekoľkonásobné podávanie prostriedkov môže byť urobené dávkami a spôsobom, ktorý vyberie skúsený lekár. V každom prípade, farmaceutické prostriedky by mali poskytnúť množstvo antioxidačného komplexu(-ov) salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu, ktoré postačuje k účinnému liečeniu pacienta.
Súpravy, ktoré obsahujú antioxidačné komplex(-y) salén-prechodný kov môžu byť tiež použité ako ochrana alebo ako liek proti chorobám, ktoré súvisia s volnými radikálmi.
Prostriedok podľa v lyofi 1 izovanej v nádobe, buď komplexom(-ami) salén-prechodný uhličitanový napr. sérum Obecne tvoria predkladaného vynálezu podobe alebo vodnom roztoku sám alebo žiadaného kov sú fosfátový, proteínami, použitie. hmotnostných komplexu(-ov) prinajmenšom žiadúce, aby alebo excipient a hmotnostných prostriedku.
Komplexy byť zahrnuté v koncentrácii je obvykle umiestnený s čfaľším žiadaným ant ioxidačným typu. Antioxidačný komplex(-y) súpravách s puframi ako je Tris, stabilizátormi, inertnými a návodom na atď. , albumín tieto na vztiahnutých salén-prechodný kov a vztiahnutých zriedenie
0.001% sa na a podobne materiály množstvo menej ako 5% antioxidačného obvykle v celkovom množstve na koncentráciu. Často je aktívnej zložky použilo plnivo excipient môže tvoriť 1 až
99.999%
C7 môžu salén-kov, s výhodou zlúčeniny C12 alebo do hypothermného kardioplegného prinajmenšom 1 mM do roztoku, ktorý je popísaný v práci Amano a kol. (1982) Jpn, J. Surg. 12: 87, ktorá je tu roztoku uvedená ako referencia. Nejvýhodnejšie je do tohto roztoku zahrnutá C7.
Dávkovanie SOD mimetického komplexu(-ov) salén-kov sa mení v závislosti na určitej aplikácii. Obvykle sa prostriedok podáva systémovo alebo povrchovo. Systémové podávanie zahŕňa spôsoby per os a parenterálne, povrchové podávanie zahŕňa aplikácie in situ. In situ zahŕňa napríklad podávanie SOD mimetického komplexu salén-kov endoskopickým premytím a/alebo paravenóznou injekciou alebo v prípade liečenia nižšieho zažívacieho traktu, klystýrom. Parenterálne spôsoby môžu zahŕňať napríklad subkutánne, intradermálne, intramuskulárne alebo intravenózne spôsoby. Množstvo SOD mimetického komplexu(-ov) salén-kov sa mení od 2 do 5,000 mg alebo viac, obvykle 10 až 1000 mg v závislosti na intervale a spôsobe podania, ktoré sa mení od jednej orálnej dávky, parenterálnej dávky a/alebo povrchovej dávky po niekoľkonásobné orálne dávky, parenterálne dávky a/alebo povrchové dávky po dobu nniekoľko dní alebo dlhšiu ako 5 týždňov. Dávkovanie sa tiež môže meniť v závislosti na prudkosti choroby.
Podávanie ϊω vitro a prieskumné podávanie
V ďalšom aspekte podľa predkladaného vynálezu, antioxidačné komplexy salén-prechodný kov podľa predkladaného vynálezu modulujú expresiu prirodzene sa vyskytujúcich génov alebo iných polynukleotidových sekvencií, ktoré kontrolujú transkripciu elementov, ktoré odpovedajú na oxidatívny stres (napr. element antioxidačnej odpovedi, ARE) ako sú elementy antioxidačnej odpovede génu glutathion S-transferázy alebo gén NAD(P)H:chinón reduktázy (Rozen a kol. (1992) Árch. Biochem. Biophys. 292: 589, Favreau a Pickett (1991) J. Biol. Chem. 266: 4556, Rushmore a Pickett (1991) Methods Enzymol. 206: 409, Rushmore a Pickett (1990) J. Biol. Chem. 265: 14648, Keyse a kol. (1992) Náture 359: 644, ktoré sú tu uvedené ako referencie). Transgény, homologové rekombinačné konštrukty a episomálne expresné systémy (napr. expresné vektory založené na vírusoch), ktoré obsahujú polynukleotidové sekvencie transkripčnej kontroly jedného alebo viacerých ARE pripojené k promotéru môžu byť vyrobené každým, kdo je vzdelaný v tejto problematike, spôsobmi, ktoré sú v tejto problematike známe tak, ako transformované bunky a transgénne neľudské zvieratá prechovávajú takéto polynukleotidové konštrukty. Antioxidačné komplexy salén-kov je možné použiť na moduláciu transkripcie ARE regulovaných polynukleotidových sekvencií v bunkových kultúrach (napr. bunkách ES) a zvieratách, najmä u transgénnych zvierat, u ktorých transgén obsahuje ako regulačné sekvencie transkripcie jeden alebo viac ARE. Pre transformované alebo transgénne bunkové kultúry sa krivka závislosti reakcie na dávku vynáša ako rýchlosť transkripcie ARE kontrolovanej polynukleotidovej sekvencie proti zvýšeniu koncentrácie antioxidačného komplexu(-ov) salén-kov, ktorý znižuje rýchlosť transkripcie vyvolanej oxidačnými činidlami (napr.
benzoylperoxid, činidlá, která vyčerpávajú glutathion) alebo oxidatívnym stresom.
Naopak však môžu vysoké množstvá SOD mimetických komplexov salén-kov a tvorbu volných radikálov. Podobne vyvolať oxidatívny stres je možné urobiť stanovenie reakcie na dávku u transgénnych zvierat ako sú transgénne myši, ktoré nesú ARE kontrolovanú transgénnu sekvenciu.
Podávanie in vi vo
Terapeuticky alebo farmaceutický účinné množstvo antioxidačného komplexu salén-prechodný kov sa podlá predkladaného vynálezu podáva pacientovi ako prevencia alebo liečenie choroby, ktoré súvisí s volnými radikálmi. Požadovaná dávka závisí na povahe tejto choroby, prudkosti a priebehu choroby, predchádzajúcom liečení, pacientovom stave, reakciou na antioxidačný komplex salén-prechodný kov a posúdení lekárom. Obvykle sa prinajmenšom jeden antioxidačný komplex salén-Mn podáva ako základná aktívna látka alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími aktívnymi látkami, obvykle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z Ν-2-merkaptopropionylglycínu, d imethylmočoviny, askorbátu, glutathiónu, mannitolu, a-tokoferolu, inhibítorov
N-acetylcysteinu, desferrioxamínu,
21-aminosteroidov, receptoru glutamátu, aktivátoru streptokinázy, urokinázy, nesteroidných agens, kortisonu a karotenoidov. Antioxidačné allopurinolu, antagonistov plasminogénu, proti zápalových kalpainu, tkanivového komplexy salén-Mn môžu byť tiež podávané spolu s polypeptidmi, ktoré majú SOD a/alebo katalázovú aktivitu, najmä s ohladom na kapacitu komplexov salén-Mn, na rozdiel od SOD polypeptidov, prechádzať hematocerebrálnou bariérou, a tak doplňovať podávanie SOD.
Predkladaný vynález zahŕňa spôsob liečenia pacientov, ktorí trpia chorobou, ktorá súvisí s volnými radikálmi profylaktický alebo terapeuticky účinným množstvom antioxidačného komplexu salén-prechodný kov, obvykle komplexu salén-Mn, s výhodou C7. Tento spôsob je možné použiť na liečenie pacientov v rôznych štádiách rozvoja choroby alebo k prevencii rozvoja choroby, ktorá súvisí s volnými radikálmi. Navyše liečenie je možné použiť ako prevenciu alebo spomalenie pravdepodobnosti rozvoja nádoru a/alebo úmrtnosti a/alebo starnutia.
Antioxidačné komplexy salén-kov podlá predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané pacientom, ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie (napr. HIV-1) alebo, ktorí sú v ohrození infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie.
Antioxidačné komplexy salén-kov, typicky C7, môžu pôsobiť ako prevencia alebo inhibícia indukcie replikácie HIV-1 v CD4* lymfocytoch faktorom nádorovej nekrózy (tumor necrosis factor TNF) a/alebo pôsobiť ako prevencia poškodenia alebo smrti buniek CD4* následkom infekcie HIV-1. Bez väzby na nejakú určitú teóriu replikácie HIV-1 alebo HIV-1 patogenézie, sa predpokladá, že podávanie antioxidačných komplexov salén-kov, ako je C7, môže inhibovať a/alebo spomaliť rozvoj patologického stavu, ktorý je spôsobený HIV-1 a/alebo môže znížiť rýchlosť zníženia populácie lymfocytov CD4* u jedincov infikovaných HIV. Antioxidačné komplexy salén-kov, ako je C7 môžu tiež inhibovať patologický stav, ktorý je následkom prebytku alebo nevhodného množstva TNF, ako u AIDS tak aj u iných stavov (napr. septický šok). Obvykle sa podávajú pacientovi s HIV a/alebo prebytkom alebo nevhodným množstvom TNF, dávky 50 až 500 mg bud v jednej alebo niekoľkých dávkach, aby sa znížil alebo spomalil rozvoj patologických a klinických symptómov. Antioxidačné komplexy salén-kov môžu byť podávané terapeuticky na liečenie aj iných vírusových chorôb než je HIV.
Pretože oxidatívne poškodenie zodpovedá množstvu volných radikálov a reaktívnych kyslíkatých látok, očakává sa, že podávanie antioxidačných komplexov salén-prechodný kov dokonca aj v nízkych dávkach bude mať ochranný vplyv proti oxidatívnemu poškodeniu, tiež sa predpokladá, že nie je žiadna prahová dávka, pod ktorou sú antioxidačné komplexy salén-kov neúčinné.
Obecne je na liečenie chorôb, ktoré súvisia s volnými radikálmi, vhodná účinná dávka antioxidačných komplexov salén-Mn v rozsahu
0.01 až
1000 miligramov (mg) na kilogram (kg) telesnej hmotnosti príjemcu denne, s výhodou v rozsahu 1 až 100 mg na kg telesnej hmotnosti denne. Žiadaná dávka sa, s výhodou podáva v jednej, dvoch, troch, štyroch alebo viacerých menších dávkach vo vhodných intervaloch v priebehu celého dňa. Tieto menšie dávky sa môžu podávať ako jednotkové dávkové formy, ktoré obsahujú, napríklad 5 až 10 000 mg, s výhodou 10 až 1000 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávku.
Prostriedky použité na tieto liečenia môžu mať rôznu formu. Tá zahŕňa, napríklad, pevnú, polopevnú, a tekutú dávkovaciu formu, ako sú tablety, pilulky, prášok, kvapalné roztoky alebo suspenzie, lipozómové preparáty, roztoky, ktoré je možné injekovať alebo použiť ako infúziu. Preferovaná forma závisí na spôsobe podávania a terapeutickom použití. Obvykle sa sterilný roztok komplexu salén-kov vo vodnom roztoku podáva intravenózne. Prostriedky tiež s výhodou obsahujú bežné farmaceutický prijateľné nosiče a adjuvanty, ktoré sú človeku, ktorý je vzdelaný v danej problematike známe. Viz, napr., Remincrton's Pharmaceut ical Sciences, Mack Publishing Co.: Easton, PA, 17. vyd. (1985). Obecne je podávanie buď orálne alebo parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, intravenózneho a itradermálneho) alebo sa aplikuje povrchovo alebo infúziou do telesných dutín alebo ako lázeň pre tkanivá v priebehu operácie.
Je však jasné, že spôsoby podľa predkladaného vynálezu je možné použiť v kombinácii s inými antioxidantami, ktoré majú SOD aktivitu, katalázovú aktivitu, GSH-Px aktivitu alebo sú to lapače volných radikálov alebo inhibítory tvorby volných radikálov. Napriek tomu že je možné podávať aktívne zložky podľa predkladaného vynálezu samotné, predpokladá sa, že je lepšie podávať ich ako súčasť farmaceutických prostriedkov. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú prinajmenšom jednu zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v terapeuticky alebo farmaceutický prijateľnej dávke spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický alebo terapeuticky prijateľnými nosičmi a volitelne s ďaľšími terapeutickými zložkami. Rôzne zretele sú popísané napr. v Gilman a kol. (editori) (1990) Goodman and Gilman's: The Pharmacological Based of Therapeutics, 8. vydanie, Pergamon Preš s a Remincrton's Pharmaceut ical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 17. vyd. (1985), ktoré sú tu uvedené ako referencie. Spôsoby podávania sú diskutované ďalej, napr. spôsoby orálneho, intravenózneho, intraperitoneálneho alebo intramuskulárneho podávania a ďalšie. Farmaceutický prijateľné nosiče sú voda, roztok soli, pufry a ďaľšie zlúčeniny popísané napr. v Merck Index, Merck & Co. , Rahway, NJ, ktorý je tu uvedený ako referencia.
Farmaceutické prostriedky sa podávajú parenterálne alebo orálne za účelom profylaxie alebo liečenia. Farmaceutické prostriedky je možné podávať v rôznych dávkovacích formách v závislosti na spôsobe podávania. Napríklad dávkovacie formy vhodné na orálne podávanie zahŕňajú prach, tablety, pilulky, kapsule a dražé.
Farmaceutické prostriedky sa často podávajú intravenózne. Predkladaný vynález poskytuje prostriedky na intravenózne podávanie, ku ktorému sa využíva roztok zlúčeniny rozpustený alebo suspendovaný vo vhodnom nosiči, s výhodou vodnom nosiči. Použiť je možné veľa vodných nosičov, napr. vodu, pufrovanú vodu, 0.4% roztok soli a podobne. Často môže byť antioxidačný komplex(-y) salén-kov, ako je C7 alebo C12 rozpustený v organickom rozpúšťadle (napr. dimethylsulfoxide) a aplikovaný buď priamo alebo po rozpustení vo vodnom roztoku. Obvykle sú antioxidačné komplexy salén-kov, ktoré sú relatívne lipofilné (napr. C9, C12), rozpustené v organickom rozpúšťadle ako je DMSO a, pokiaľ je to potrebné, následne rozpustené v polárnejšom rozpúšťadle ako je voda. Tieto prostriedky môžu byť sterilizované bežnými, dobre známymi steri1izačnými technikami alebo môžu byť ako sterilné už filtrované. Výsledný /
vodný roztok môže byť balený priamo alebo lyofi 1 izovaný na preparát, ktorý sa mieša so sterilným vodným roztokom pred podávaním. Prostriedky môžu obsahovať farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktoré sú požadované na dosiahnutie vhodných fyziologických podmienok, ako je úprava pH alebo pufrovanie, zvlhčovadlá a podobne, napríklad acetát sódny, mliečňan sódny, chlorid sódny, chlorid draselný, chlorid vápenatý, monolaurát sorbitanu, oleát triethanolamínu a podobne.
Pre pevné prostriedky sa používajú bežné nejedovaté pevné nosiče ako sú, napríklad mannitol, laktóza, škrob, stearát horečnatý, sacharín sódny, talok, celulóza, glukóza, sacharóza, uhličitan horečnatý a podobne vo farmaceutickej čistote. Pre orálne podávanie sú farmaceutický prijateľné nejedovaté prostriedky tvorené použitím akéhokoľvek normálneho excipientu ako sú nosiče uvedené vyššie a obecne 0.001 až 95% aktívnej zložky, s výhodou 20%.
Prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané za účelom profylaxie alebo liečenia. V terapeutických aplikáciách sa prostriedky podávajú pacientovi, ktorý už trpí chorobou, ktorá je popísaná vyššie v množstve, ktoré postačuje k vyliečeniu alebo aspoň k čiastočnému pozastaveniu prejavov choroby a jej komplikácií. Množstvo, ktoré je dostatočné, je definované ako terapeuticky z účinné množstvo alebo dávka. Účinné množstvo závisí na prudkosti choroby, hmotnosti a celkovom stave pacienta.
V profylaktických aplikáciách sa prostriedky podľa predkladaného vynálezu podávajú pacientovi, ktorý má sklon alebo je v nebezpečí nejakej choroby. Takéto definuje ako profylaktický účinné množstvo tomto spôsobe použitia, presné množstvo hmotnosti pacienta a jeho stave.
Pre pevné prostriedky sú bežné excipienty, napríklad mannitol, laktóza, množstvo sa alebo opäť dávka. Pri závisí na nejedovaté pevné škrob, stearát horečnatý, sacharín sódny, talok, celulóza, glukóza, sacharóza, uhličitan horečnatý a ktorá je ako čípok Witesolpu môžu
Aktívna zložka, k podávaniu napríklad prostriedky podobne vo farmaceutickej čistote, definovaná vyššie môže byť pripravená použitím ako nosiča.
byť pripravené, napríklad, Kvapalné napríklad, dispergovaním atď. aktívnej zložky, ktorá je definovaná vyššie a nepovinného farmaceutického adjuvans v excipiente ako je, napríklad voda, roztok soli, vodná dextróza, glycerol, ethanol a podobne na roztok alebo suspenziu. Pokiaľ je to potrebné, farmaceutický prostriedok, ktorý je určený na podávanie, môže tiež obsahovať malé množstvá nejedovatých pomocných látok, ako sú zvlhčovadlá alebo emulgátory, pufry a podobne, napríklad octan sódny, monolaurát sorbitanu, octan sódny triethanolamínu, oleát triethanolamínu atčf. Spôsoby prípravy takýchto dávkovacích foriem sú tomu, kdo je v uvedenej problematike vzdelaný, jasné, napríklad vi z Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 17. vyd., 1985. Prostriedok, ktorý bude podávaný, ale v každom prípade obsahuje účinné množstvo aktívnej zlúčeniny.
Pre orálne podávanie, sú farmaceutický prijateľné nejedovaté prostriedky tvorené pridaním akýchkoľvek bežných excipientov, ako sú, napríklad mannitol, laktóza, škrob, stearát horečnatý, sacharín sódny, talok, celulóza, glukóza, sacharóza, uhličitan horečnatý a podobne vo farmaceutickej čistote. Tieto prostriedky sú vo forme roztokov, suspenzií, tabliet, kapsulí, prášku a podobne. Tieto prostriedky obsahujú 0.01 až 95¾ aktívnej zložky, s výhodou 1 až 70¾.
Parenterálne podávanie je obecne charakterizované injekovaním, subkutánnym, intramuskulárnym alebo intravenóznym. Injekcie môžu byť pripravené v bežnej forme, buď ako tekutý roztok alebo suspenzia, pevná látka, ktorá sa pred injekovaním rozpúšťa alebo suspenduje v kvapaline, alebo ako emulzia.
Vhodné excipienty sú, napríklad, voda, glycerol, ethanol a podobne. Navyše, farmaceutické prostriedky môžu tiež nejedovatých pomocných látok, ako roztok soli, dextróza, pokiaľ je to potrebné, obsahovať malé množstvá sú zvlhčovadlá alebo emulgátory, pufry a podobne, napríklad octan sódny, monolaurát sorbitanu, oleát triethanolamínu atď.
Najnovším pokrokom v parenteráInom podávaní je použitie systémov, ktoré umožňujú pomalé uvoľňovanie účinnej látky tak, že je dosiahnuté konštantného obsahu v priebehu uvoľňovania. Viz, napr. U.S. patent č. 3,710,795, ktorý je tu uvedený ako referencia. Antioxidačné komplexy salén-kov sa môžu podávať transdermálnou cestou (napr. iontoforetickým transportom) ako pre lokálne tak aj pre celkové podávanie.
Pokiaľ je to nutné, podáva sa pacientovi, po zlepšení jeho stavu, udržovacia dávka. Následne môže byť znížené » dávkovanie alebo frekvencia s akou sa dávky podávajú alebo oboje v závislosti na príznakoch na množstve, pri ktorom sa zachová zlepšený stav. Pokiaľ sa príznaky zmiernia na požadovanú úroveň, je možné s liečením prestať. Pacient napriek tomu môže požadovať ďaľšie dlouhodobé liečenie či už proti recidíve príznakov choroby alebo profylaktický ako prevenciu.
Antioxidačné komplex(-y) salén-kov sa môžu tiež pridávať do krvi určenej k tranfúzii, aby sa obmedzilo oxyradikálové poškodenie krvných buniek a zložiek v priebehu skladovania.
podobne môžu antioxidačné komplexy salén-kov znižovať oxyradikálové poškodenie krvných buniek tiež in vivo.
Antioxidačné komplex(-y) salén-kov môžu byť tiež pridané do vyplachovacích alebo a tkanivá ako napríklad skladovacích roztokov pre orgány pre transplantácie orgánov alebo výplachy umiestnený príjemcovi. komplexu po operáciách.
do ochranného
Zahrnutie salén-kov v koncentrácii
0.01 mM
Napríklad jé roztoku prinajmenšom do vyoperovaný orgán často než sa transplantuje jedného antioxidačného ochranného roztoku, obvykle až 10 mM, je žiadúce na zníženie ischemického poškodenia v priebehu skladovania a reperfúzneho poškodenia, ktoré nasleduje po reimplantácii príjemcovi. Na pridanie komplexu salén-kov sú vhodné rôzne roztoky popísané v danej problematike vrátane tých, ale týmto výčtom nie sú nijak obmedzené, ktoré sú popísané v U.S. patente 5,145,771,
Beyersdorf (1990) Chem Abst. 113: 84849w, U.S. patente 4, 879, 283, U.S. patente 4,873,230 a U.S. patente 4, 798,824, ktoré sú tu uvedené ako referencia.
Obvykle je antioxidačný komplex salén-kov prítomný vo vyplachovacom alebo skladovacom roztoku v koncentrácii od 10 M až 10 mM a najobvyklejšie je prítomný v koncentrácii 1 mM. Napríklad, ale týmto príkladom predkladaný vynález nie je nijak vymedzený, vhodný vyplachovací roztok obsahuje Ringerov roztok (102 mM NaCl, 4 mM KC1, 3 mM CaC12, 28 mM mliečňanu sodného, pH 7.0) alebo Ringerov roztok s 0.1 mM adenozínu a antioxidačný komplex salén-Mn C7 v koncentrácii 1 mM. Vyplachovací roztok môže ďalej obsahovať ďaľšie antioxidanty (napr. glutathion, allopurinol). Ochranné alebo vyplachovacie roztoky, ktoré obsahujú antioxidačný komplex salén-kov je možné využiť na zlepšenie skladovania alebo vyplachovania orgánov (napr. pečene, obličiek, slinivky brušnej, pľúc, plodového nervového tkaniva, srdca, vaskulárnych transplantátov, kosti, väziva, šliach, kože), o ktorom sa predpokladá, že zlepší životnosť tkaniva a zvýši odolnosť proti oxidatívnemu poškodeniu (napr. ako dôsledok ischémie/reperfúzie).
Bez väzby na nejakú určitú teóriu o pôsobení antioxidačných alebo katalytických oxyradikálových lapačov, sa
- 47 predpokladá, katalytického vynálezu spôsobom, železa.
môžu ktorý
Na alebo koncentrácie podľa radikály, ako predkladaného je hyperoxid, že prebytočné dávky komplexu(-ov) salén-kov produkovať volné je podobný prítomnosti veľkého množstva volného tomto základe sa predpokladá, že sa pri antioxidačnom liečení vysoké dávky komplexu salén-kov s výhodou nepodávajú dlhú dobu. Napriek tomu sa tiež predpokladá, že podávanie vysokých dávok katalytický aktívneho komplexu salén-kov sa môže využiť na generáciu volných radikálov, ako je hyperoxid v určitých miestach (napr. na liečenie akné, liečenie rakoviny kože) alebo v bunkových kultúrach alebo u transgénnych zvierat, ktoré nesú transgén, ktorý je pod transkripčnou kontrolou ARE. Na zlepšenie generácie volných radikálov (napr. hyperoxidu) sa s výhodou určité miesta, bunkové kultúry alebo transgénnne zvieratá vystavujú pretlaku a/alebo atmosfére obohatenej kyslíkom (napr. viac ako 21% molekulárneho kyslíka).
Prípadne je možné schopnosti antioxidačných komplexov salén-kov rozkladať reaktívne kyslíkaté látky využiť s výhodou k inhibícii alebo zpomaleniu poškodenia biologických tkanív a buniek. Napríklad benzoylperoxid sa používa na liečenie lézí akné, prebytočná alebo nevhodná aplikácia benzoylperoxidu (napr. náhodné zasiahnutie očí) sa môže liečiť miestnym (pokiaľ je to nutné aj celkovým) podávaním antioxidačného komplexu salén-kov (napr. C7). Podobne poškodenie pojivového tkaniva (napr. kolagénu) vyvolané oxyradikálmi sprevádzajúce vystavenie UV žiareniu, fajčenie cigariet a starnutie môže byť obmedzené podávaním antioxidačného komplexu salén-kov spolu s vystavením UV žiareniu, fajčením cigariet alebo inými procesmi, pri ktorých vznikajú oxyradikály (napr. starnutie buniek).
Chemoprotekcia a radioprotekcía
Antioxidačné komplexy salén-prechodný kov, najmä antioxidačné komplexy salén-Mn, používajú na ochranu buniek a produkujú volné radikály, ako bleomycín) a ionizujúce žiarenie, ktorá obsahuje prinajmenšom 1 mg ako je zlúčenina C7, sa tkanív pred látkami, ktoré sú chemoterapeutiká (napr. S výhodou sa ochranná dávka, komplexu salén-Mn/kg telesnej hmotnosti, podáva jednou alebo viacerými cestami (napr. orálne, intravenózne, intraperitoneálne, výplachmi zažívacieho traktu, klystýrom, infúziou, povrchovo alebo inhaláciou), s výhodou injekciou lipozómov alebo immunolipozómov do cieľového tkaniva pre antioxidačné komplexy salén-kov, aby sa ochránily normálne bunky, napríklad proti toxicite volňých radikálov, ktorá je spojená s chemoterapiou alebo rádioterapiou nádoru. Antioxidačné komplexy salén-prechodný kov sa s výhodou podávajú pacientovi pred chemoterapiou a/alebo rádioterapiou, obvykle 24 hodín pred a s výhodou 3 až 6 hodín pred chemoterapiou a/alebo rádioterapiou. Antioxidačný komplex salén-Mn sa môže podávať pacientovi po celú dobu liečenia.
Napríklad môže byť roztok antioxidačného komplexu salén-kov obalený v micelách tak, že vzniknú immunolipozómy (U.S. patent 5,043,164, U.S. patent 4,957,735, U.S. patent 4, 925,661, Connor a Huang (1985) J. Celí Biol. 101: 582, Lasic DD (1992) Náture 355; 279, Novel Drug Delivery (editori Prescott LF a Nimmo VS: Wiley, New York, 1989), Reddy a kol. (1992) J. Immunol. 148: 1585, ktoré sú tu uvedené ako referencie). Immunolipozómy, ktoré obsahujú antioxidačné komplexy salén-kov obsahujú cieľovú zložku (napr. monoklonálnu protilátku), ktorá zacieľuje immunolipozómy do buniek, ktoré nie sú nádorové a sú inak citlivé na rádioterapiu alebo chemoterapiu. Napríklad immunolipozómy, ktoré obsahujú monoklonálnu protilátku, ktorá sa špecificky viaže k antigénu kmeňa hematopoietických buniek, ktorý neobsahuje rakovinné bunky, môžu byť použité ako cielené antioxidačné komplexy salén-kov pre kmeň hematopoietických buniek, a tak chrániť uvedený kmeň buniek proti rádioterapii alebo chemoterapii, ktorá sa používa na liečenie rakoviny. Táto stratégia sa s výhodou využíva keď chemoterapeutikum tvorí in vivo volné radikály (napr. bleomycín).
Antioxidačné komplexy salén-Mn sa tiež podávajú jedincom ako ochrana pred poškodením radiáciou alebo chemikáliami, ktoré tvoria volné radikály. Vojaci a osoby, ktoré pracujú v jadrovej medicíne a/alebo chmických závodoch môžu dostávať komplexy salén-Mn profylaktický. Antioxidačné komplexy salén-kov sa tiež používajú ako chemoprotekcia proti chemikáliám, ktoré môžu vyvolávať rakovinu, najmä kancerogény, ktoré tvoria reaktívne epoxidové medziprodukty (napr. benzo-[a]-pyrén, benzantracén) a kancerogény, ktoré priamo alebo nepriamo tvoria kancerogény (napr. fenobarbital, TPÄ, benzoylperoxid, proliferátory peroxisomov: ciprofibrát, klofibrát). Osobám, ktoré sú vystavené týmto kancerogénom sa preventívne podáva antioxidačný komplex salén-kov, aby sa znížilo riziko vzniku nádoru.
Antioxidačné komplexy salén-kov sa tiež môžu s lipofilným (alebo pokiaľ je to potrebné s vodným) nosičom používať na povrchové aplikácie v kozmetike alebo ochranných krémoch a pleťovom mlieku ako prevencia proti spáleniu na slnku. Krém, pleťové mlieko alebo kozmetický prípravok obvykle obsahuje 1 mg až 50 mg antioxidačného komplexu salén-kov na gram krému, pleťového mlieka alebo kozmetického prípravku.
Antioxidačné komplexy salén-kov sa tiež môžu podávať hĺbkovým potápačom alebo jedincom, ktorí sú vystavení pretlaku, kedy jedovatosť kyslíka predstavuje ohrozenie zdravia. Podávanie účinnej dávky antioxidačného komplexu salén-kov umožňuje dýchanie pri vyššom tlaku so snížením rizika jedovatosti kyslíku. Tiež sa predpokladá, že podávanie účinných dávok antioxidačného komplexu salén-kov môže znížiť jedovatosť a biologické poškodenie, ktoré je spojené s vystavením ozónu. 0 profylaktickom podávaní antioxidačného komplexu salén-kov ľuďom, ktorí sú alebo budú vystavení ozónu sa predpokladá, že zvýši odolnosť proti jedovatosti ozónu, ako je poškodenie pľúc vyvolané ozónom zaznamenané v niektorých oblastiach s vysokou koncentráciou ozónu (napr. Los Angeles).
Prospešnosť, testovanie a podávanie
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, antioxidačné komplexy salén-prechodný kov, s výhodou komplexy salén-Mn, sa používajú infarktu na ochranu obehových vynálezu a reperfúzie operácie) bez myokardu, chorôb a pred ischemickým poškodením srdca vrátane srdcového mŕtvice.
vplyv ischémia inhibujú srdca, priameho vplyvu zlyhania, angíny, arytmie, Zlúčeniny podľa predkladaného ischémie (koronárny infarkt srdca alebo CNS v priebehu na srdcové sťahy. Zlúčeniny sú účinné u zvierat pri chorobách srdca a CNS a sú použiteľné na liečenie infarktu myokardu, mŕtvice, poškodenia mozgu a transplantačnej chirurgie, najmä s reperfúziou oblastí postihnutých infarktom, arytmiou, rôznych narušení vyvolaných angínou, zlyhania srdca a iných chorôb obehu u cicavov, najmä u ľudí. Komplexy salén-kov sa tiež' používajú do lázní pre orgány (napr. srdce, pečeň, slinivka brušná, obličky, pľúca) v priebehu transportu a skladovania pred transplantáciou, vrátane štepov kože a ciev. Ochranné roztoky obvykle obsahujú prinajmenšom 1 mM antioxidačného komplexu salén kov, s výhodou prinajmenšom 1 mM antioxidačného komplexu salén-kov.
Podávánie aktívnej zlúčeniny a solí popísaných v tomto dokumente sa robí akýmkoľvek bežným spôsobom podávania terapeutík. Tieto spôsoby zahŕňajú orálne, parenterálne, transdermálne, subkutánne a ďaľšie spôsoby podávania. Preferovaný spôsob podávania je orálny, okrem tých prípadov kedy nie je liečený subjekt schopný prehltnúť akýkoľvek liek. V týchto prípadoch je nutné podávať prostriedok parenterálne. Pokiaľ prostriedok obsahuje antioxidačný komplex salén-kov, ktorý má aminosubstituent, ktorý môže byť protonovaný pri fyziologickom pH, obvykle sa preferuje, aby sa antioxidačný komplex salén-kov rozpustil alebo suspendoval v roztoku, ktorý má pH, pri kterom je aminosubstituent protonovaný.
Množstvo aktívnej zlúčeniny, ktoré sa podáva, závisí na tom kdo je liečený, akú má hmotnosť, na prudkosti choroby, spôsobu podávania a posúdení lekárom. Napriek tomu, účinná dávka je v rozsahu 0.01 až 50 mg/kg/deň, s výhodou 0.5 až 25 mg/kg/deň. Pre človeka s hmotnosťou 70 kg je táto dávka 0.7 až 3500 mg na deň alebo s výhodou 35 až 1750 mg na deň.
Pretože sa všetky účinky zlúčenín salén-Mn, ktoré sú popísané v tomto dokumente dosahujú podobným mechanizmom, dávkovania (a spôsoby podávania) sú obecne v rovnakých preferovaných rozmedziach pre všetky využitia.
Nasledujúce príklady slúžia ako ilustrácia a nie ako obmedzenie predkladaného vynálezu.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Katalytické aktivity in vitro
Stanovovali sa antioxidačné katalytické aktivity komplexov salén-Mn Cl, C4, C6, C7, C9, C10, Cll a C12 (viz obr. 3)/ hyperoxid dismutázová a katalázová aktivita sa stanovovala nasledujúcim spôsobom.
Stanovenie
SOD aktivita zlúčenín sa stanovovala vyhodnotením inhibície redukcie cytochrómu C produkovanej systémom, ktorý generuje volné radikály kyslíka, xanthín a xanthín oxidáza. Redukcia cytochrómu C sa sleduje spektrofotometricky pri 550 nm spôsobom popísaným v práci Darr a kol. (1987) Árch. Biochem. Biophys. 258: 351, ktorá je tu uvedená ako referencia. Koncentrácia xanthín oxidázy sa nastavuje tak, že redukcia cytochrómu prebieha pri 550 nm rýchlosťou 0.025 jednotiek absorbancie za minútu. Za týchto podmienok je množstvo SOD aktivity nutné k inhibícii rýchlosťou redukcie cytochrómu C o 50 procent (tj. na rýchlosť 0.0125 jednotiek absorbancie za minútu) definované ako jednotková aktivita. Komplexy salén-kov sa označujú ako anioxidanty pokiaľ majú aktivitu prinajmenšom 0.1 jednotky pri koncentrácii 1 mM pri týchto štandardných podmienkach stanovenia.
Katalázová aktivita sa meria pomocou spektrofotometrickej metódy, kedy sa sleduje rozklad peroxidu vodíka pri 240 nm spôsobom popísaným v práci Aebi a kol. (1984) Methods Enzymol. 105: 121, ktorá je tu uvedená ako referencia. Jedna jednotka katalázovej aktivity je definovaná ako komplexu salén-kov), ktoré je nutné peroxidu vodíka za jednu minutu. Každá množstvo enzýmu (alebo na rozloženie 1 mmólu z týchto zlúčenín bola rozpustená v roztoku soli a bola stabilná, bez straty aktivity v priebehu niekoľkých týždňov skladovania pri laboratórnej teplote. Často je nutné, aby sa komplex salén-kov najskôr rozpustil v organickom rozpúšťadle (napr. DMSO) a potom sa tento roztok zriedil polárnejším rozpúšťadlom ako je voda. To je preferované najmä u komplexov salén-kov, ktoré sú relatívne hydrofóbne (napr. C12).
Tabuľka IV ukazuje SOD a katalázové aktivity rôznych testovaných komplexov salén-Mn in vitro. SOD a katalázové aktivity sú uvedené v jednotkách/mM.
Tabuľka IV
| komplex salén-kov | SOD aktivita | katalázová aktivita |
| Cl | 308 | 262 |
| C4 | 312 | 200 |
| C6 | 812 | 0 |
| C7 | 575 | 200 |
| C9 | 111 | 20 |
| C10 | 69 | 179 |
| Cll | 101 | 46 |
| C12 | 4397 | 144 |
Biologické aktivity in vivo
Široko využívané stanovenie terapeutickej účinnosti molekúl pri mozgovej ischémii pozostáva z hodnotenia ich schopnosti brániť nevratnému poškodeniu vyvolanému anoxickým stavom v podmienok.
plátkoch mozgového tkaniva za fyziologických
Vrstvičky tkaniva krysieho mozgu sa pri 35°C umiestnily do komôrky, ktorá obsahuje umelý mozgomiešny mok, ktorý pozostáva zo 124 mM NaCl, 3 mM KC1, 1.25 mM KH2P0<, 3 mM
CaC12, 1 mM MgC12, 26 mM NaHC03, 10 mM D-glukózy a 2 mM
L-askorbátu a kontinuálne sa prebubláva zmesou O2 : CO2 (95 : 5). Atmosféra v komôrke sa tiež priebežne nasycuje zmesou O2 : CO2 (95 : 5) okrem momentu anoxického stavu, kedy je nahradená N2. Axóny sa elektricky stimulujú a vyvolané excitačné postsynaptické potenciály (EPSP) sa zaznamenávaly mikroe1ektródami.
Obr. 4 zobrazuje schematicky EPSP zaznamenané za normálnych podmienok (A), päť minút po nahradení O2 N2 (ischemický stav B) a období 30 až 40 minút po reoxygenácii (C). Rozsah trvalého poškodenia je možné stanoviť meraním amplitúdy (v mV) a počiatočného sklonu (v mV/ms) EPSP.
Obrázky 5a 6 zobrazujú ochranný vplyv antioxidačného komplexu salén-kov označeného C7 v ischemickom systéme vrstvičiek tkaniva krysieho mozgu. Vrstvičky mozgového tkaniva boli inkubované s a bez 50 mM C7 a vystavené ischémii/reoxygenácii. Po 5 minútach zaznamenávania základnej línie sa 02 nahradil N2 na dobu 5 minút. Potom sa znovu vrátil O2 a zaznamenávanie pokračovalo ešte po dobu 50 minút. Vzorky s 50 mM C7 vykazovaly amplitúdu aj sklon EPSP ako pred ischemickým stavom. Naopak plátky mozgového tkaniva, ktoré neobsahovali C7 dosiahli len 40% preischemických hodnôt.
Pre ďalšie stanovenie účinnosti sa stanovili percentá živých vrstvičiek, ktoré zostali po opakovanom ischemickom stave. Obr. 7 zobrazuje, že zatiaľčo bez C7 je toto percento veľmi nízke (6%), dosahovalo až 70% vrstvičiek, na ktoré sa pôsobilo 50 mM C7. Vrstvičky boli pokladané za živé pokial ich EPSP malo amplitúdu 3 mV.
Testovanie na zvieracích modeloch
Zvierací model Parkinsonovej choroby, ktorý zahŕňa tvorbu iatrogénnych hydroxylových radikálov pomocou MPTP (Chiueh a kol. (1992) Synapse 11: 346, ktorá je tu uvedená ako referencia), bol použitý na stanovenie ochranného vplyvu C7 na poškodenie vyvolané volnými radikálmi. Neurotoxín MPTP, vedie k degenerácii dopaminergných neurónov v mozgu, vďaka čomu je to dobrý model experimentálne vyvolanej Parkinsonovej choroby (napr. iatrogénna jedovatosť). Tento model je teraz široko prijímaný v tejto problematike a používa sa na stanovenie potenciálnych terapeutík pre túto chorobu.
Počet dopaminergných neurónov vo vrstvičkách mozgového tkaniva myší, na ktoré sa pôsobilo (1) MPTP samotným, (2) antioxidačným komplexom salén-kov C7 samotným, (3) predliečenie C7 a potom MPTP alebo (4) kontrolná vzorka, na ktorú sa ničím nepôsobilo, bol stanovený meraním väzby dopaminového ligandu, mazindolu. Tritiovaný mazindol bol použitý pre štúdium väzby na vzorkách myšacieho mozgu (glóbus pallidus, caudate nucleus a striatum) bežným spôsobom, špecifická väzba tritiovaného mazindolu sa stanovila autorádiograficky alebo membránovým viazaním (špecifické viazanie k membránovej frakcii). Experiment sa robil po dobu 7 dní. Na myši v skupine MPTP sa pôsobilo intraperitoneálne samotným MPTP (40 mg/kg každý deň v deň 1 a deň 2). Na myši v skupine MPTP+C7 sa pôsobilo najskôr C7 (33 mg/kg i.p.) tesne pred podaním MPTP v deň 1 a deň 2 a potom sa v deň 3 podalo 33 mg/kg C7.’ Po 7 dňoch boli zvieratá utratené. Výsledky zobrazené v obr. 8 ukazujú jasný ochranný vplyv komplexu salén-Mn C7 in vivo. Obr. 8 ukazuje, že počet dopaminergných neurónov, ktorý je prítomný v rôznych regiónoch myšacieho mozgu nie je nepriaznivo ovplyvnený antioxidačným komplexom salén-kov C7, ale počet dopaminergných neurónov u myší, na ktoré sa pôsobilo MPTP samotným sa znížil na 15% kontrolnej hodnoty, ale predliečenie C7 približne zdvojnásobilo počet dopaminergných neurónov, ktoré prežili, u myší, na ktoré sa následne pôsobilo MPTP. Nejedovatosť C7 bola ukázaná tým, že nedošlo k nepriaznivým vplyvom na myši, na ktoré sa pôsobilo samotným C7 v priebehu doby 7 dní.
Tieto hodnoty ukazujú, že komplexy salén-kov vykazujú terapeutickú účinnosť in vivo u hlodavčích modelov ľudských chorôb a tiež ukazujú, že komplexy salén-Mn účinne prechádzajú hematocerebrálnou bariérou. Celkovo hodnoty ukazujú vysoký účinok komplexov salén-Mn pri prevencii poškodenia vyvolaného volnými radikálmi a ischemicko/reoxygenačného poškodenia mozgu.
Vplyv C7 na izolované krysie srdcia predávkované železom, vystavené ischémii a reperfúzii
Krysy dostaly intramuskulárnu injekciu 0.25 ml roztoku železo-dextran (100 g hydroxidu železitého, 99 g dextranu, doplniť vodou do 1 1) každý tretí deň po dobu 5 týždňov, aby sa dosiahlo znateľného predávkovania srdcového tkaniva železom. Po tejto dobe bola u krýs urobená anestézia pentobarbitalom sódnym (40 mg/kg) a potom sa im podal stehennou žilou heparín (1, 000 IU/kg). Potom sa srdcia vybrali a rýchle pripojili aortou, spôsobom podľa Lagendorffa [Lagendorff, 0., Pflugers Árch. 61: 291, 1895] na konštantný prietok 11 ml/minutu. Perfúzna kvapalina bol upravený pufor Krebsa-Henseleita, ktorý obsahuje (v mmol/1): NaCl 118, KC1 5.9, NaHC03 25, MgC12 1.2, NaH2P04
0.6, CaC12 2.4, glukóza 11. pH sa udržiavalo na hodnote
7.4 + 0.05 a toto perfúzne médium sa nasycovalo pri 37eC zmesou O2 - CO2 (95% - 5%). Perfúzny aparát bol úplne termostatovaný tak, aby teplota perfúzneho média bola pri dosiahnutí aorty 37.0 + 0.5eC. Do ľavej komory sa vložil ultratenký balónik tesne po napojení aorty a bol nafúknutý tak, aby sa získal diastolický tlak 5 mm Hg. Po umiestnení balónika nasledovalo 15 minút na stabilizáciu systému. Po tejto dobe sa odčítal systolický a diastolický tlak v ľavej komore a rýchlosť tepu srdca (heart baet rate HR) sa zmerala prevodníkom tlaku, ktorý bol pripojený na balónik v ľavej komore. Vzniknutý tlak v ľavej komore (left venticular developed pressure LVDP) sa vypočítal ako rozdiel medzi tlakom systolickým a diastolickým a súčin HR x LVDP je index spotreby kyslíka. Srdcia sa potom podrobili 15 minútovej úplnej globálnej normothermickej ischémii, ktorá bola nasledovaná 15 minútami reperfúzie perfúznym médiom, ktoré sa použilo na začiatku. V priebehu 15 minút reperfúzie sa meral tep, systolický a diastolický tlak. Prvé fibrilácie boli analyzované 1 minutu po začiatku reperfúzie.
Študovali sa tri experimentálne skupiny. Skupina 1 (n=7), v ktorej boli srdcia pripojené na štandardný perfúzny roztok (kontrolná skupina), skupina 2 (n=8) bola pripojená na perfúzny roztok, ktorý obsahoval dimethylthiomočovinu (DMTU, 10 mM) a skupina 3 (n=8), kde perfúzny roztok obsahoval C7 (50 mM).
Po 15 minutách reperfúzie boli 3 srdcia z každej skupiny
| pripravené pre glutaraldehydom. Ĺ hrúbky). | elektrónovú mikroskopiu perfúziou | 2.5% až 600 | ||
| Skúmal i | sa ultratenké | vrstvičky (500 | ||
| Výsledky | ||||
| Nasledujúca | Tabuľka | V ukazuje tep | (HR), systolický tlak | |
| (SP), diastolický | tlak | (DP) a súčin | HR x LVPD v | troch |
experimentálnych skupinách po 15 minutách perfúzie, pred ischémiou (pred), 1 minutu po reperfúzii (1 po) a 15 minút po reperfúzii (15 po). Tabuľka tiež ukazuje počet srdci, ktoré vykazujú fibriláciu 1 minutu po reperfúzii (VF).
Tabuľka V
| HR | SP (mm Hg) | |
| (tepy/min) | ||
| kontrola: | ||
| pred | 276 ± 11 | 78 + 7 |
| 1 po | 96 + 0 | 40 + 6 |
| 15 po | 232 ± 15 | 62 + 10 |
| +DMTU: | ||
| pred | 280 + 10 | 97 + 4 |
| 1 po | 91 + 10 | 62 + 9* |
| 15 po | 226 + 18 | 58 + 6 |
| +C7: | ||
| pred | 278 + 7 | 90 + 2 |
| 1 po | 130 ± 13# | 72 + 8# |
| 15 po | 241 + 15 | 92 ± 15 |
| DP (mm Hg) | HR x LVDP (x 10.3) | VF |
| 6.3 + 0.3 | 19.6 + 1.6 | |
| 23.3 + 6.0 | 4.2 + 1.7 | 5/7 |
| 13.6 + 4.2 | 12.6 ± 2.3 | |
| 4.7 + 0.3 | 24.1 + 0.6 | — |
| 37.2 + 10.0 | 3.5 + 1.2 | 3/8 |
| 27.8 ± 9.4 | 9.4 + 2.0 | |
| 5.4 + 0.3 | 23.5 ± 0.9 | — |
| 5.8 + 0.5#± | 9.9 + 0.8#+ | 2/8 |
| 8.3 + 0.6 | 21.7 + 3.4H+ | - |
| A · | P | < | 0.01, DMTU proti kontrole v rovnakom čase | ||||
| #: | P | < | 0.01, | C7 | proti | kontrole v | rovnakom čase |
| n: | P | < | 0.05, | C7 | proti | kontrole v | rovnakom čase |
| +: | P | < | 0.01, | C7 | proti | DMTU v rovnakom čase |
Tabuľka VI zahŕňa výsledky elektrónovej mikroskopie srdci. Mitochondrie boli klasifikované do skupín typ Ä (normálne), typ B (nabobtnané, nerozbité) a typ C (prasknuté membrány). Sarkoméry boli klasifikované do skupín typ Ä (normálne) a typ B (kontaktované a/alebo nekróza). Výsledky sú vyjadrené v percentách. Počet analyzovaných mitochondrií bol 1293, 1632 a 1595 pre kontrolu, skupinu DMTU a skupinu C7. Počet analyzovaných sarkomérov bol 1046, 1173 a 1143 pre kontrolu, skupinu DMTU a skupinu C7.
Tabuľka VI
| mitochondrie | sarkoméry | ||||
| typ A | typ B | typ c | typ A | typ B | |
| kontrola | 10.4 | 21.0 | 68.5 ' | 21.3 | 78.7 |
| +DMTU | 14.3* | 19.5 | 66.2 | 13.7+ | 86.3+ |
| +C7 | 31.0#+ | 15.2#n | 53.8#± | 60.6#+ | 39.4#+ |
| A a | p < 0.05, | DMTU proti kontrole | |||
| + : | p < 0.01, | DMTU proti kontrole | |||
| #: | p < 0.01, | C7 proti | kontrole | ||
| H: | p < 0.05, | C7 proti | DMTU | ||
| +: | p < 0.01, | C7 proti | DMTU |
Hodnoty ukazujú, že C7 účinne chráni srdce pred ischemicko reoxygenačným poškodením, ako funkčne tak aj štruktúrne. Navyše je C7 znateľne účinnejší antioxidant ako DMTU, dokonca aj keď je použitý v 200 krát nižšej koncentrácii.
Experimentálna autoimúnna encefalitída (ΕΆΕ)
EÄE je zvierací model roztrúsenej sklerózy. 30 samíc myší SJL, vek 10 týždňov, bolo rozdelených na dve skupiny 20 myší (kontrola) a 10 myší (liečené C7).
Myši z obidvoch skupín boli imunizované encefalitogénnym PLP peptidom vo Freundovom adjuvante, subkutánne a následne im bol podaný Petrissiho toxín (IV). Podávanie Petrussiho toxínu bolo opakované v deň 3 po imunizácii.
Myši v skupine C7 sa liečili denne (1 mg/myš, približne 40 mg/kg) IP injekciou, odo dňa 2 pred imunizáciou do dňa 14 po imunizácii.
Zvieratá boli označené takto:
štádium I: syndróm ochabnutého chvosta štádium II: paralýza zadných končatín štádium III: paralýza zadných končatín - pohyb vláčením štádium IV: paralytická nepohyblivosť, strata hmotnosti
Výsledky
V priebehu tretieho týždňa po imunizácii malo 8 z 20 myší v kontrolnej skupine príznaky rozvinutej EAE: 2 štádium I, 4 štádium II/III, 2 štádium IV.
V tom istom čase, mala len jedna z 10 myší v skupine liečenej C7 príznaky rozvinutej EÄE (Štádium II).
V priebehu piateho týždňa, tj. tri týždne potom, čo bolo liečenie pomocou C7 zastavené, malo 6 myší v skupine liečenej C7 príznaky rozvinutej EÄE, 4 štádium II a 2 štádium IV.
Tieto výsledky ukazujú, že liečenie pomocou C7 bráni rozvinutiu príznakov EAE, a že choroba sa môže rozvinúť až po prerušení liečby.
Peroxidácia lipidov
Hippokampálne vrstvičky (400 mm tenké) zo Sprague-Dawleyových krýs (150 až 200 g) boli umiestnené v okysličenom (95% 02 / 5% CO2) Krebs-Ringerovom fosfátovom ktoré obsahuje NaCl 120 mM, (PH 7.4) lázni médiu (pH 7.4),
1.3 mM, MgC12 1.2 mM, Nafosfát 16 mM
Po 15 minutách preinkubácie vo vodnej pufor nahradený rovnakým (kontrola) (laktátový pufor),
1.3 mM, MgC12 1.2 mliečnu 30 mM (pH rovnakým ktorý obsahuje mM, Nafosfát alebo mM, CaCÍ2
5.0). Potom a inkubácie pridá C7 (50 mM).
a homogenizované v 0.9 do 0.5 ml inkubačného
Po spojené pridalo merala ml
KC1 a glukózu 10 mM. 35°C teplej bol upraveným pufrom
KC1 5 mM, CaC12
7.4) a kyselinu mM, mM (pH sa v priebehu preinkubácie minutách boli vrstvičky 5% a 0.35 ml TCA 5% sa
NaCl
100
TCA média.
pridaním 0.25 ml reagentu do 0.85 ml TCA extraktov a (TBAR) minút pri 85 až 93eC. Lipidy x 0.5 ml 1-butanolu trepaním po centrifugáciou pri 2,000 ot./min po peroxidizovaných lipidov v alkoholickej
Peroxidácia lipidov sa thiobarbiturovej kyseliny inkubovaním zmesi po dobu sa potom extrahovaly 2 10 s a následnou dobu dobu 10 minút. Absorbancia fázi sa merala spektrofotometricky pri 532 nm. Hodnoty sa vyjadrili ako nmóly malondialdehydu (MDA) pri použití skutočného MDA na stanovenie kalibračnej krivky. Z proteinov sa zmeral alikvotný podiel z TCA extraktov pri použití Bradfordovej metódy a konečné výsledky sa počítali ako nmóly tvoreného MDA/mg proteínu.
Výsledky
Obr. 9 ukazuje peroxidáciu lipidov v čase 0 (okamžite po oddelení) a po 100 minútach inkubácie pri pH 7.4 (kontrola), pri pH 5.0 (laktát) bez (LA) alebo s (LA+C7) 50 mM C7 vo z
vrstvičkách homogenátov (šrafované stĺpce) a v inkubačnom médiu (bodkované stĺpce). Hodnoty sú priemery + S.D. (štandardná odchýlka) a experimentálna skupina C7 bola štatisticky veľmi významná v porovnaní s kontrolou (p < 0.01) zatiaľčo malé rozdiely medzi LA a LA+C7 nie sú. Inkubácia hippokampálnych vrstvičiek s 30 mM laktátu pri pH 5.0 vedie k veľkému zvýšeniu peroxidácie lipidov, ako bolo namerané thiobarbiturovým testom. Inkubácia vrstvičiek s C7 (50 mM) úplne odstránila zvýšenie peroxidácie lipidov. Zvýšenie koncentrácie malondialdehýdu vyvolané laktátom ako v inkubačnom médiu (bodkované stĺpce) tak aj v homogenáte vrstvičiek (šrafované stĺpce) bolo blokované C7. Inkubácia po dobu 100 minút bez laktátu či už s, alebo bez C7 nespôsobila žiadne významné zvýšenie peroxidácie lipidov.
Tieto hodnoty ukazujú, že C7 bráni peroxidácii lipidov vyvolanej acidózou. 0 acidóze je známe, že vyvoláva oxidatívne poškodenie. Feroxidácia lipidov je následkom takéhoto oxidatívneho poškodenia a ukázalo sa, že má vzťah k mnohým patologickým stavom.
Modely poškodenia in vitro
Anoxia v hippokampálnych vrstvičkách. Na hippokampálnych vrstvičkách (400 mm) z dospelých Sprague-Dawleyových krýs, ktoré boli umiestnené v dvoch komôrkach pri 35°C elektrofyziologické mM C7, boli urobené
Sklenená záznamová pipeta radiatum, aby zaznamenávala bola umiestnená na s, alebo bez experimenty.
CA1 stratum excitačný postsynaptický potenciál (EPSP) vyvolaný elektrickou stimuláciou Schafer-commissural cesty bipolárnou stimulačnou elektródou pri frekvencii 0.033 Hz. v priebehu anoxného deja je dodávanie kyslíka nahradené 100% N2. N2 sa dodáva po dobu 90 sekúnd elektrického kľudu, po ktorom sa obnoví dodávanie O2. Obnovenie EPSP (tvaru aj amplitúdy) sa zaznamenávalo po dobu 50 minút, po ktorých bol stanovený čas celkovej životnosti vrstvičiek s tým, že životnosť je definovaná ako schopnosť plátkov generovať 3 mV
EPSP.
Acidóza v hippokampálnych vrstvičkách, vrstvičky sa umiestnily v fosfátovom pufre s, alebo bez vodnej lázni. Po prenesené do 30 mM laktátu skupín sa po lipidov ako s thiobarbiturovou kyselinou.
minutách
Hippokampálne Krebs-Ringerovom 35®C v trepanej boli vrstvičky toho s pH
100 okysličenom mM C7 pri preinkubácie, alebo do pufru, ktorý obsahuje 5.0 (s alebo bez C7). Vrstvičky zo všetkých minutách inkubácie testovaly na peroxidáciu bolo popísané malondialdehydovou reakciou istého pufru
Model neuronálneho poškodenia in vivo
MPTP v myšiach. Dospelým samcom myší CFW (25 až 33 g) sa dali dve injekcie MPTP rozpusteného v normálnom roztoku soli (40 mg/kg, subkutánne) po 24 dostala v troch injekciách subkutánne) so začiatkom 1 deň od prvej injekcie MPTP boli patológia sa stanovovala via dopamínový prenášač do 10 mm hodinách. Skupina zvierat tiež po 24 hodinách C7 (33 mg/kg, pred podávaním MPTP. Po 7 dňoch zvieratá utratené a neuronálna anim 3H-mazindolu, ligandu pre zamrznutého mozgového tkaniva alebo do striatálneho homogenátu.
6-OHDA v myšiach. Bola urobená anestézia samcov myší CFW ketamínom a rumpunom a ich imobilizácia v stereotaxickom zariadení. 6-OHDA sa ako hydrobromid rozpustil v normálnom roztoku soli s 1% askorbátu a 50 mg sa dodalo do laterálnej komory pomocou 10 ml Hamiltonovej striekačky. C7 (66 mg/kg, intraperitoneálne) sa podávalo denne po dobu 4 dní. Zvieratá boli utratené o 7 dní neskôr a neuronálna patológia sa stanovovala viazaním 3H-mazindolu, ligandu pre dopamínový prenášač do striatálneho homogenátu.
Výsledky
C7 chráni hippokampálne vrstvičky pred poškodením vyvolaným anoxiou
Hipokampálne vrstvičky boli podrobené anoxným podmienkam s, alebo bez C7 (50 mM). C7 poskytuje jasné zlepšenie ochrany proti zníženiu synaptickej odpovede v CA1, ktoré je spôsobené anoxiou. Zníženiu tvaru EPSP (A) a amplitúdy EPSP (B) bolo zabránené pomocou C7. Čistený hovädzí SOD v tej istej skúške neposkytoval žiadnu ochranu.
Obr. 10 ukazuje i.c.v. injekcie 6-OHDA (50 mg), ktoré vedú k 60 až 70% zníženiu viazania mazindolu v homogenátoch v ipsilaterálnom striate od miesta injekcie a 30% zníženiu v kontralaterálnom striate (obr. 10). Liečenie pomocou C7 (4 r x 66 mg/kg) viedlo k znatelnému zníženiu na ipsilaterálnej strane a úplnej ochrane na kontralaterálnej strane.
Podávanie MPTP (2 x 40 mg/kg, subkutánne) viedlo k 75 až 80% zníženiu viazania mazindolu. Liečenie pomocou C7 (4 x 33 mg/kg, subkutánne) viedlo k znatelnému (p < 0.05) stupni ochrany proti zníženiu viazania 3H-mazindolu ako v glóbus pallidus tak aj v caudate nucleus (panel A). Samo liečenie pomocou C7 nemá žiadny znatelný vplyv na viazanie 3H-mazindolu. Toto isté liečenie tiež vedie ku znatelnej ochrane proti zníženiu viazania 3H-mazindolu, ktoré sa meria v striatálnych homogenátoch (panel B).
Záver výsledky ilustrujú lapača (SCS) C7 na
C7 bol schopný chrániť neuronálneho poškodenia, ako je synaptickej živosti, rovnako prejavom neuronálneho poškodenia, toxínu.
Tieto katalytického poškodenia. prejavom a strata trvajúcim strata 7 dní po injekcii
Vzhľadom na pozitívny periférnej injekcii C7 u poškodenia dovozujeme, že a prechádza hematocerebrálnou membránami.
Pozitívny vplyv C7 ochranný vplyv syntetického rôznych modeloch neuronálneho neuróny proti akútnym peroxidácia lipidov ako proti dlhšie ako je neuronálna vplyv, ktorý sa dostavil po in vivo modelov neuronálneho komplex je in vivo stabilný bariérou rovnako ako neuronálnymi na rôzne modely neuronálneho poškodenia ukazuje, že reaktívne kyslíkaté látky, najmä hyperoxidový radikál, hrajú dôležitú úlohu v patologickom stave vyvolanom ischémiou a acidózou a u strát nigrostriatálnych dopaminergných neurónov vyvolaných MPTP a 6-OHDA.
Vzhľadom k širokému rozsahu patologických stavov, ktoré sú spojené s nadprodukciou kyslíkových radikálov, podporujú tieto výsledky myšlienku, že antioxidačné komplexy salén-kov ako je C7 môžu mať široké rozmedzie terapeutických aplikácií.
Predchádzajúci popis preferovaných príkladov predkladaného vynálezu bol predložený za účelom ilustrácie a popisu. Nie je pokladaný za vyčerpávajúci alebo obmedzujúci vynález v mnohých modifikáciách a variantách, ktoré sú na * základe vynálezu možné.
Takéto modifikácie a varianty, ktoré sú na základe predkladaného vynálezu jasné osobe, ktorá je v danej problematike vzdelaná, patria do rámca tohto vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu je možné použiť na prevenciu a liečenie všetkých chorôb, ktoré súvisia s voľnými radikálmi.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo antioxidačného komplexu salén-kov vo farmaceutický prijateľnej forme na prevenciu alebo liečenie chorôb, ktoré súvisia s volnými radikálmi.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že choroba, ktorá súvisí s volnými radikálmi, je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z ischemicko/reoxygenačnej udalosti a iatrogénnej jedovatosti volných radikálov.vyzná salén-kovFarmaceutický čujúci je látka s obecným vzorcom I:prostriedok a tým, že podľa nároku 1, antioxidačný komplex kde M je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Mn, Co, Fe, V, Cr a Ni, A je anión, n je 0, 1 alebo 2,Xi, X2, X
- 3 a X< sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, silylov, arylov, arylalkylov, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov, terciárnych alkylov, alkoxylskupín, aryloxyskupín, aminoskupín, kvartérnych amínov, heteroatómov a vodíka,Yi, Yz z Ys/ Y4/ Y5 a Ye sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénov, alkylov, arylov, arylalkylov, sililov, aminoskupín, alkylov alebo arylov, ktoré nesú heteroatómy a halogén aRi , R2, R3 a R* sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, arylu, esterov mastných kyselín, substituovaných alkoxyarylov, aromatických skupín, ktoré nesú heteroatóm, arylalkylov, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov a terciárnych alkylov.
- 4 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z látok s obecnými vzorcami Iv, V, VI, VII, VIII a IX.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: Cl, C4, C6, C7, C9, C15, C17, C20, C22, C23, C25, C27 a C28.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci tým, že antioxidačný komplex salén-kov je látka s obecným vzorcom III:kde M ión prechodného kovu vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Mn, Co, Fe, V, Cr a Ni, Ä je anión, n je 4, 5 alebo 6,Xi, X2, X3 a X4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z arylov, arylalkylov, aryloxyskupín, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov, terciárnych alkylov, alkoxyskupín, substituovaných alkoxyskupín, heteroatómov, aminoskupín, kvartérnych amínov a vodíka,Yi, Ϊ2, Ϊ3, Y4, Ϊ5 a Υβ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z arylov, arylalkylov, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov, terciárnych alkylov, alkoxyskupín, substituovaných alkoxyskupín, aryloxyskupín, halogénov, heteroatómov, aminoskupín, kvartérnych amínov a vodíka aRi, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénov, primárnych alkylov, sekundárnych alkylov, terciárnych alkylov, esterov mastných kyselín, alkoxyskupín alebo arylov.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: C10, Cll, C12, C29 a C30.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je SOD-mimetický C7.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prinajmenšom 10 mg C7 vo forme vhodnej na parenterálne podávanie.
- 10. Spôsob prevencie, spomalenie alebo liečenie choroby, ktorá súvisí s volnými radikálmi, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje antioxidačný komplex salén-kov podľa nároku 1.
- 11. Spôsob podľa nároku 10,vyznačujúci sa tým, že choroba, ktorá súvisí s volnými radikálmi, je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z ischemicko/reoxygenačnej udalosti a iatrogénnej jedovatosti volných radikálov.
- 12. Spôsob podľa nároku 10,vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje antioxidačný komplex salén-kov, obsahuje antioxidačný komplex salén-kov, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z látok s obecnými vzorcami IV, V, VI, VII, VIII a IX.
- 13. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: Cl, C4,.C6, C7, C9, C10, Cll, C12, C15, C17,C20, C22, C23, C25, C27, C28, C29 a C30.
- 14. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je C7.
- 15. Prostriedok na prevenciu poškodenia voľnými radikálmi ako následku radiácie alebo chemikálií, vyznačujúci sa tým, že obsahuje profylaktický účinné množstvo prinajmenšom jedného antioxidačného komplexu salén-kov vo farmaceutický prijateľnej forme.
- 16. Prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje antioxidačný komplex salén-kov, ktorý je SOD-mimetický C7.
- 17. Prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje antioxidačný komplex salén-kov, ktorý je určený na povrchovú aplikáciu na koži pacienta.
- 18. Prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje antioxidačný komplex salén-kov, ktorý je určený do opaľovacieho krému, opaľovacieho mlieka alebo kozmetického prípravku.
- 19. Spôsob prevencie alebo zníženia prudkosti poškodenia voľnými radikálmi, ktoré vzniká ako následok ionizujúceho žiarenia alebo podávania chemoterapeutík, ktoré generujú volné radikály, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva profylaktický účinné množstvo antioxidačného komplexu salén-kov.
- 20. Spôsob podľa nároku 19,vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je SOD-mimetický C7.
- 21. Spôsob podľa nároku 19,vyznačujúci sa tým, že chemoterapeutikum, ktoré generuje volné radikály je protinádorové agens bleomycín.
- 22. Spôsob podľa nároku 19,vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov sa podáva pacientovi pred vystavením ionizujúcemu žiareniu alebo vplyvu chemoterapeutika, ktoré generuje volné radikály.
23. Prostriedok, ktorý obsahuje komplex salén-kov, vyzná čujúci sa tým, že je určený na použitie v ľudskej alebo veterinárnej medicíne. 24. Prostriedok podľa nároku 23, vyznač u j ú c i sa t ý m, že komplex salén-kov je umiestnený v lipozómoch. - 25. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje komplex salén-kov v cicavčích bunkách.
- 26. Neľudské zvieratá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú antioxidačný komplex salén-kov.
- 27. Cicavčie bunky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú antioxidačný komplex salén-kov.
- 28. Ľudské orgány alebo ľudská krv, vyznačujúce sa tým, že obsahujú antioxidačný komplex salén-kov.
- 29. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo antioxidačného komplexu salén-kov s obecným vzorcom III:III kde M je mangán,A je H alebo halogén, n je 0, 4, 5 alebo 6, kedy Cn chýba pokiaľ je n = 0 a je nasýtený uhľovodíkový reťazec pokiaľ je n = 4, 5 alebo 6,Ri a R< sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, fenylu, nižšej alkoxyskupiny a nižšieho esteru mastnej kyseliny,Xi a X3 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, nižšieho alkylu, aminoskupiny, nižšej alkylaminoskupiny a halogénu,X2 a X4 sú H,Yi a Ϊ4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, nižšieho alkylu, halogénu a nižšej alkoxyskupiny,Ϊ2 , Ϊ3 , Ys a Ye sú H a všetky ostatné substituovateľné pozície sú H.
- 30. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že antioxidačný komplex salén-kov je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: Cl, C4, C6, C7 a C9.
- 31. Spôsob prevencie, spomalenia alebo liečenia neurologického poškodenia, ktoré je vyvolané MPTP alebo anoxiou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok podávania terapeuticky účinnej dávky farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje antioxidačný komplex salén-kov podľa nároku 29.
- 32. Spôsob podľa nároku 31,vyznačujúci sa tým, že prostriedok, ktorý obsahuje antioxidačný komplex salén-kov obsahuje C7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/987,474 US5403834A (en) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| PCT/US1993/011857 WO1994013300A1 (en) | 1992-12-07 | 1993-12-06 | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK74595A3 true SK74595A3 (en) | 1996-05-08 |
Family
ID=25533292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK745-95A SK74595A3 (en) | 1992-12-07 | 1993-12-06 | Synthetic catalytic free radical scavengers usefull as antioxidants for preventions and therapy of disease |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5403834A (sk) |
| EP (2) | EP0746321B1 (sk) |
| JP (1) | JP3502099B2 (sk) |
| KR (1) | KR20040004386A (sk) |
| AT (1) | ATE290867T1 (sk) |
| AU (1) | AU697399B2 (sk) |
| CA (1) | CA2150937C (sk) |
| CZ (1) | CZ296288B6 (sk) |
| DE (1) | DE69333775T2 (sk) |
| GB (2) | GB2305107B (sk) |
| HU (1) | HU225109B1 (sk) |
| LV (1) | LV10924B (sk) |
| NO (1) | NO319454B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ259200A (sk) |
| OA (1) | OA10165A (sk) |
| PL (1) | PL175446B1 (sk) |
| RU (1) | RU2157213C2 (sk) |
| SK (1) | SK74595A3 (sk) |
| UA (1) | UA27949C2 (sk) |
| WO (1) | WO1994013300A1 (sk) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5653685A (en) * | 1990-10-10 | 1997-08-05 | Lrt, Inc. | Method of providing circulation via lung expansion and deflation |
| USRE36460E (en) * | 1990-10-10 | 1999-12-21 | Life Science Holdings, Inc. | Method of providing circulation via lung expansion and deflation |
| US7582786B2 (en) * | 1992-12-07 | 2009-09-01 | Eukarion Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| US5696109A (en) * | 1992-12-07 | 1997-12-09 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| US5834509A (en) * | 1992-12-07 | 1998-11-10 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| US5403834A (en) * | 1992-12-07 | 1995-04-04 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| US5686436A (en) * | 1993-05-13 | 1997-11-11 | Hiv Diagnostics, Inc. | Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals |
| US6127356A (en) | 1993-10-15 | 2000-10-03 | Duke University | Oxidant scavengers |
| CN1222286C (zh) * | 1994-05-13 | 2005-10-12 | 孟山都公司 | 过亚硝酸盐分解催化剂的应用方法及其药物组合物 |
| US6245758B1 (en) | 1994-05-13 | 2001-06-12 | Michael K. Stern | Methods of use for peroxynitrite decomposition catalysts, pharmaceutical compositions therefor |
| US5681278A (en) * | 1994-06-23 | 1997-10-28 | Cormedics Corp. | Coronary vasculature treatment method |
| WO1996004311A1 (en) * | 1994-08-03 | 1996-02-15 | University Of Alabama At Birmingham Research Foundation | Monoclonal antibody to nitrotyrosine, methods for diagnosis and methods for treatment of disease |
| US5900433A (en) * | 1995-06-23 | 1999-05-04 | Cormedics Corp. | Vascular treatment method and apparatus |
| US5927273A (en) * | 1996-03-08 | 1999-07-27 | Life Resuscitation Technologies, Inc. | Combined liquid ventilation and cardiopulmonary resuscitation method |
| AU4258097A (en) | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Duke University | Methods for testing compounds for use as therapeutic antioxidants |
| US6369106B1 (en) * | 1996-12-26 | 2002-04-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Treatment of ischemic brain injuries with brain targeted anti oxidant compounds |
| US6214817B1 (en) | 1997-06-20 | 2001-04-10 | Monsanto Company | Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity |
| US5834178C1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-04-23 | Univ Wayne State | Flush-storage solution for donor organs |
| US5829449A (en) * | 1997-09-19 | 1998-11-03 | Thione International, Inc. | Smoking products containing antioxidants |
| AT409306B (de) * | 1997-10-03 | 2002-07-25 | Hoffmann La Roche | Optisch chemischer sensor |
| EP1045851B1 (en) | 1997-11-03 | 2003-04-23 | Duke University | Substituted porphyrins |
| CA2249778A1 (en) * | 1997-12-15 | 1999-06-15 | Bayer Corporation | Competitive apo-peroxidase assay |
| GB9817845D0 (en) | 1998-08-17 | 1998-10-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US7816403B2 (en) * | 1998-09-08 | 2010-10-19 | University Of Utah Research Foundation | Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same |
| US6703384B2 (en) | 1998-09-23 | 2004-03-09 | Research Development Foundation | Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof |
| EP1155019B1 (en) | 1999-01-25 | 2005-12-07 | National Jewish Medical and Research Center | Substituted porphyrins and their therapeutic use |
| US20030032634A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-02-13 | Piganelli Jon D. | Oxidant scavengers for treatment of diabetes or use in transplantation or induction of immune tolerance |
| US6365385B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-04-02 | Duke University | Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells |
| US6303355B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-10-16 | Duke University | Method of culturing, cryopreserving and encapsulating pancreatic islet cells |
| EP1185312B1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-03-23 | Monsanto Company | Biomaterials modified with superoxide dismutase mimics |
| US20040110722A1 (en) * | 1999-05-27 | 2004-06-10 | Ornberg Richard L. | Modified hyaluronic acid polymers |
| US6179804B1 (en) * | 1999-08-18 | 2001-01-30 | Oxypatch, Llc | Treatment apparatus for wounds |
| KR100847678B1 (ko) * | 2000-02-11 | 2008-07-23 | 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 | 토코페롤, 토코트리에놀, 다른 크로만 및 측쇄 유도체, 및이들의 용도 |
| US20040047852A1 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-11 | Kennedy Thomas Preston | Method of treating cancer |
| US20030069281A1 (en) * | 2000-06-14 | 2003-04-10 | Irwin Fridovich | Tetrapyrroles |
| AU2002220121A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Lorillard Licensing Company, Llc | A smoking article including a selective carbon monoxide pump |
| US6481442B1 (en) | 2000-11-28 | 2002-11-19 | Lorillard Licensing Company, Llc | Smoking article including a filter for selectively removing carbonyls |
| US6589948B1 (en) | 2000-11-28 | 2003-07-08 | Eukarion, Inc. | Cyclic salen-metal compounds: reactive oxygen species scavengers useful as antioxidants in the treatment and prevention of diseases |
| US6692458B2 (en) * | 2000-12-19 | 2004-02-17 | Edwards Lifesciences Corporation | Intra-pericardial drug delivery device with multiple balloons and method for angiogenesis |
| DE60233317D1 (de) * | 2001-01-19 | 2009-09-24 | Nat Jewish Med & Res Center | Medikament zum schutz in der radiotherapie |
| ITPI20010014A1 (it) * | 2001-03-05 | 2002-09-05 | Ivo Pera | Composto per filtri per sigarette,o altri articoli da fumo,a base di sostanze antiossidanti ed il filtro cosi'ottenuto |
| KR100681326B1 (ko) * | 2001-04-20 | 2007-02-15 | 주식회사 중외제약 | 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그의 이용방법 |
| WO2003010153A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010154A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| IL162614A0 (en) * | 2001-12-19 | 2005-11-20 | Res Dev Foundation | Liposomal delivery of vitamin e based compounds |
| US20030236301A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-12-25 | Bob Sanders | Liposomal delivery of vitamin E based compounds |
| JP2006501163A (ja) * | 2002-06-07 | 2006-01-12 | デューク・ユニバーシティー | 置換ポルフィリン |
| US6835387B2 (en) * | 2002-06-11 | 2004-12-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Sustained release of superoxide dismutase mimics from implantable or insertable medical devices |
| US20040044220A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-03-04 | University Of Florida | Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin |
| AU2003263948A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-03-11 | University Of Florida | Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin |
| RU2361615C2 (ru) * | 2002-12-09 | 2009-07-20 | Абраксис Байосайенс, Ллс. | Композиции и способы доставки фармакологических агентов |
| ES2685436T3 (es) | 2002-12-09 | 2018-10-09 | Abraxis Bioscience, Llc | Composiciones y procedimientos para administración de agentes farmacológicos |
| AU2003302898A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Cryolife, Inc. | Radical retardant cryopreservation solutions |
| WO2005030137A2 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | The University Of Toledo, A University Instrumentality Of The State Of Ohio | Improving biomechanical performance of irradiated biological material |
| US20050100537A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Evans Gregory S. | Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals |
| WO2006078713A2 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Metaphore Pharmaceuticals, Inc. | Methotrexate combinations for treating inflammatory diseases |
| EA010927B1 (ru) * | 2005-05-04 | 2008-12-30 | Коти Престиж Ланкастер Груп Гмбх | Использование поглотителей свободных радикалов для защиты и обработки кожи и волос, повреждённых вследствие химиотерапии |
| EP2444912A3 (en) * | 2006-06-28 | 2012-07-25 | IHI Corporation | Magnetic drug, magnetic drug guidance system and magnetic drug design method |
| WO2008070557A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Women & Infants Hospital | Organometallic complexes as therapeutic agents |
| US20090169484A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Ihi Corporation | Iron-salen complex |
| EP2732817B1 (en) | 2008-05-23 | 2016-08-24 | National Jewish Health | A compound for use in treating injury associated with exposure to phosgene or chlorine gas |
| CN102239138A (zh) | 2008-11-20 | 2011-11-09 | 株式会社Ihi | 自磁性金属salen络合物 |
| KR101050273B1 (ko) * | 2008-11-21 | 2011-07-19 | 세종대학교산학협력단 | 살렌 전이금속 착화합물, 및 그 제조 방법 |
| CN102834512A (zh) * | 2010-04-06 | 2012-12-19 | 株式会社Ihi | 金属salen配合物衍生物及其制造方法 |
| RU2547570C2 (ru) * | 2010-04-28 | 2015-04-10 | АйЭйчАй КОРПОРЕЙШН | Лекарственное средство против опухоли головного мозга |
| EP2578643B1 (en) * | 2010-06-01 | 2019-07-10 | IHI Corporation | Fluorescent dye material and use thereof |
| SG192062A1 (en) * | 2010-12-21 | 2013-08-30 | Ihi Corp | Metal-salen complex compound and production method for same |
| JP5873656B2 (ja) * | 2011-06-13 | 2016-03-01 | 株式会社Ihi | 金属サレン錯体化合物、局所麻酔薬剤及び抗悪性腫瘍薬剤 |
| JP6017766B2 (ja) | 2011-07-26 | 2016-11-02 | 株式会社Ihi | 新規な金属サレン錯体化合物の抗がん剤 |
| WO2013051389A1 (ja) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | 株式会社Ihi | 金属サレン錯体化合物応答性薬剤及び金属サレン錯体化合物の体内挙動制御システム |
| JP6046338B2 (ja) * | 2011-10-27 | 2016-12-14 | 株式会社Ihi | ラジカル抑制剤 |
| WO2013102806A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Pledpharma Ab | Calmangafodipir, a new chemical entity, and other mixed metal complexes, methods of preparation, compositions, and methods of treatment |
| CN108030926B (zh) * | 2017-12-15 | 2021-07-13 | 武汉工程大学 | 一种具有高的SOD酶活性的Salen型锰配合物-壳聚糖复合材料及其制备方法 |
| RU2699040C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-09-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Уральский научно-практический центр радиационной медицины Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН УНПЦ РМ ФМБА России) | Способ экстренной профилактики и лечения острой лучевой болезни (варианты) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| US5106841A (en) * | 1986-05-13 | 1992-04-21 | Chai-Tech Corporation | Antiviral compositions and method for their use |
| US5223538A (en) * | 1987-03-31 | 1993-06-29 | Duke University | Superoxide dismutase mimic |
| DK0643626T3 (da) * | 1991-08-26 | 2002-05-13 | Res Corp Technologies Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af epoxychromaner med en chiral katalysator |
| US5403834A (en) * | 1992-12-07 | 1995-04-04 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
-
1992
- 1992-12-07 US US07/987,474 patent/US5403834A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-06 DE DE69333775T patent/DE69333775T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 UA UA95062707A patent/UA27949C2/uk unknown
- 1993-12-06 GB GB9621087A patent/GB2305107B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 HU HU9501644A patent/HU225109B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 KR KR10-2003-7004595A patent/KR20040004386A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-06 CZ CZ0144295A patent/CZ296288B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 PL PL93309334A patent/PL175446B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 GB GB9415050A patent/GB2277873B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 RU RU95116579/14A patent/RU2157213C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 JP JP51432894A patent/JP3502099B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 NZ NZ259200A patent/NZ259200A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-06 AU AU57419/94A patent/AU697399B2/en not_active Ceased
- 1993-12-06 SK SK745-95A patent/SK74595A3/sk unknown
- 1993-12-06 EP EP94903498A patent/EP0746321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-06 WO PCT/US1993/011857 patent/WO1994013300A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-06 CA CA002150937A patent/CA2150937C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 EP EP05005538A patent/EP1642583A2/en not_active Withdrawn
- 1993-12-06 AT AT94903498T patent/ATE290867T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-26 US US08/380,731 patent/US5827880A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 OA OA60674A patent/OA10165A/en unknown
- 1995-06-06 LV LVP-95-158A patent/LV10924B/en unknown
- 1995-06-06 NO NO19952237A patent/NO319454B1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK74595A3 (en) | Synthetic catalytic free radical scavengers usefull as antioxidants for preventions and therapy of disease | |
| WO1994013300A9 (en) | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease | |
| US6900198B2 (en) | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease | |
| JP4316878B2 (ja) | 環状サレン−金属化合物：疾患の処置及び予防において抗酸化剤として有用な反応性酸素種スカベンジャー | |
| US5834509A (en) | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease | |
| US20060149089A1 (en) | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |