SK6797A3 - Method of manufacturing enantiomers of 0-demethyltramadol - Google Patents

Method of manufacturing enantiomers of 0-demethyltramadol Download PDF

Info

Publication number
SK6797A3
SK6797A3 SK67-97A SK6797A SK6797A3 SK 6797 A3 SK6797 A3 SK 6797A3 SK 6797 A SK6797 A SK 6797A SK 6797 A3 SK6797 A3 SK 6797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tramadol
base
enantiomer
demethyltramadol
enantiomers
Prior art date
Application number
SK67-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282629B6 (sk
Inventor
Helmut Buschmann
Werner Winter
Ivars Graudums
Peter Jansen
Wolfgang W A Strassburger
Elmar J Friderichs
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK6797A3 publication Critical patent/SK6797A3/sk
Publication of SK282629B6 publication Critical patent/SK282629B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

SPÔSOB VÝROBY ENANTIOMÉROV O-DEMETYLTRAMADOLU
Oblasť techniky
Vynález sa týka výroby enantiomérov O-demetyltramadolu a jeho použitia na tlmenie bolestí.
Doterajší stav techniky
Opioidy sa používajú už mnoho rokov ako analgetiká na tlmenie bolesti, hoci vyvolávajú rad vedľajších účinkov, napríklad návykovosť a závislosť, depresiu dychu, gastrointestinálny tlmiaci účinok a obstipáciu. Preto sa môžu podávať iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení ako sú špeciálne nariadenia pre predpisovanie pri podávaní po dlhšiu dobu alebo vo vyšších dávkach (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990).
Tramadolhydrochlorid-(1 RS,2RS)-2-dimetylaminometyl-1 -(3- metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid má medzi centrálne pôsobiacimi analgetikami zvláštne postavenie, pretože táto účinná látka silne tlmí bolesti bez toho, aby vyvolávala vedľajšie účinky známe pre opioidy (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993). Tramadol je racemát a pozostáva z rovnakého množstva (+) a (-) enantioméru. In vivo tvorí táto účinná látka metabolit 0demetyltramadol, ktorý sa rovnako vyskytuje ako zmes enantiomérov. Výskumy ukázali, že ako obidva enantioméry tramadolu, tak i obidva enantioméry metabolitov tramadolu sa podieľajú na analgetickom účinku (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 2785 (1992), Arzneim. Forschung 38, 877 (1988)). Výroba O-demetyltramadolu ako racemátu alebo vo forme enantiomérov je známa z EP 534 628 a WO 93/04675. Týmito spôsobmi, ktoré sa vykonávajú so silnou bázou ako je hydrid sodný alebo draselný v prítomnosti tiofenolu a dietylénglykolu je však možné získať Odemetyltramadol iba v neuspokojujúcich výťažkoch. Úlohou vynálezu je preto vyvinúť spôsob, ktorým je možné vyrábať O-demetyltramadol vo vysokých výťažkoch.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že s použitím kyseliny L-(+)-vínnej k racemátovému štiepeniu tramadolu a následným štiepením metyléteru pomocou diizobutylalumíniumhydridu (D1BAH) je možné vyrábať O-demetyltramadol v enantiomérnej forme vo vysokých výťažkoch.
Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby enantiomérov 0demetyltramadolu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, zrážaním s kyselinou L-(+)-vínnou sa oddelí enantiomér (-)-tramadolu a po uvoľnení bázy s pomocou DIBAH prevedie na (-)enantiomér O-demetyltramadolu a z matečného lúhu po zrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí (+)-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením tramadolovej bázy a reakciou s DIBAH.
K spôsobu podľa vynálezu je obzvlášť vhodný ako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Tento sa vo vodnom roztoku za prídavku alkalických hydroxidov, s výhodou hydroxidu sodného a extrakciou organickým rozpúšťadlom, napríklad dichlórmetánom a/alebo dietyléterom, prevedie na racemický tramadol. Následne sa získaná báza zmieša s kyselinou L-(+)vínnou s výhodou v prítomnosti organického rozpúšťadla, obzvlášť výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu o C1-C5. Tvoriaci sa tartrát (-)-enantiomérov tramadolu sa oddelí od vytvoreného tartrátu (+)-enantiomérov tramadolu obzvlášť kryštalizáciou a po uvoľnení bázy tramadolu sa za vopred stanovených podmienok prevedie pomocou DIBAH na (-)-enantiomér 0demetyltramadolu. Metyléterové štiepenie s DIBAH sa zvyčajne vykonáva v aromatickom uhľovodíku napríklad toluéne pri teplote medzi 60 a 130 °C.
(+)-enantiomér tramadolu rozpustný v matečnom lúhu vo forme tartrátovej soli sa izoluje uvoľnením tramadolovej bázy za vyššie uvedených podmienok a následným prevedením pomocou DIBAH za vyššie uvedených podmienok na (+)-enantiomér O-demetyltramadolu.
Získané enantioméry O-demetyltramadolu sa môžu izolovať ako bázy alebo ako soli, obzvlášť ako hydrochloridy. Hydrochloridy je možné získať za rovnakých podmienok ako hydrochloridy tramadolu.
Pred reakciou s DIBAH je výhodné previesť bázu uvoľnenú z tartrátu príslušného enantioméru tartrátu na soľ tramadolu inú ako je tartrát, s výhodou na hydrochlorid a z neho opäť uvoľniť bázu tramadolu za vyššie uvedených podmienok.
Premena tramadolovej bázy na hydrochlorid sa môže vykonávať koncentrovanou kyselinou soľnou alebo plynným chlorovodíkom v organickom rozpúšťadle, napríklad acetónu, dioxanu, dietyléteru a/alebo diizopropyléteru, alebo v zmesi trimetylchlórsilán/voda v rozpúšťadle, napríklad 2-butanónu.
Spôsobom podľa vynálezu je možné vyrábať enantioméry O-tramadolu s priaznivými nákladmi, s ohľadom na životné prostredie a vo vysokých výťažkoch. K racemátovému štiepeniu tramadolovej soli je potrebná iba jedna enantiomérna forma kyseliny vínnej, totiž cenovo priaznivá kyselina L(+)-vínna. Pomocou kyseliny L-(+)-vínnej sa môžu enantioméry tramadolu získať vo viac ako 85 % výťažku, vzťahujúc na použitý racemát a s čistotou enantioméru viac ako 98 %. Po uvoľnení tramadolovej bázy sa môžu matečné lúhy vrátiť do procesu racemátového štiepenia. Metyléterové štiepenie poskytuje vo viac ako 95 % výťažku enantioméry 0demetyltramadolu.
V EP 534 628 a WO 93/04675 sa popisuje použitie 0demetyltramadolu v kombinácii s kodeínom, oxykodónom, hydrokodónom alebo acetaminofénom na ošetrovanie bolestivých stavov. V súčasnosti bolo objavené, že už O-demetyltramadol sám alebo v kombinácii s tramadolom má vysoké analgetické účinky.
Ďalším predmetom vynálezu je preto použitie O-demetyltramadolu ako bázy a/alebo soli vo forme racemátu alebo vo forme jedného enantioméru samotného alebo v kombinácii s tramadolom ako bázou a/alebo soľou vo forme racemátu alebo vo forme jedného enantioméru ako analgeticky účinnej látky v lieku.
S výhodou sa použije (+)-enantiomér O-demetyltramadolu.
Analgetiká podľa vynálezu obsahujú okrem bázy a/alebo najmenej jednej soli O-demetyltramadolu samotného alebo v kombinácii s bázou tramadolu a/alebo najmenej jednou soľou tramadolu, nosné materiály, plnidlá, rozpúšťadlá, riedidlá, farbivá a/alebo spojivá. Výber pomocných látok a použité množstvo je závislé od toho, či sa má liek podávať orálne, intravenózne, spôsobom buccal, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranasálne alebo miestne, napríklad na kožu, sliznice alebo oči. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabletiek, dražé, kapsúl, granúl, kvapiek, štiav a sirupov, pre parenterálne, topické a inhalatívne aplikácie roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky a spreje. Podľa vynálezu sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky s používanými zlúčeninami ako depotu v rozpustenej forme alebo ako náplasť, prípadne za prídavku látok podporujúcich penetráciu kožou. Orálne alebo perkutánne použiteľné formy prípravku môžu tiež uvoľňovať použité zlúčeniny podľa vynálezu s oneskorením.
Množstvá účinnej látky podávanej pacientom kolíšu v závislosti od hmotnosti pacientov, spôsobu aplikácie, indikácie a stupňa závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 5 až 500 mg/kg najmenej jednej z vyššie uvedených zlúčenín.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1 • (-)-(1 S,2S)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydro-chlorid (-1)
1. Stupeň: Uvoľnenie racemickej bázy kg (10 mól) (1RS,2RS)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy- fenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (1) sa suspenduje v 4 800 ml vody a pridá sa 1,6 kg roztlčeného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 300 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje s pomocou 7 000 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 2 000 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 2 630 g (99 % teórie) (1 R,2RS)-2dimetylaminometyl-1-(3- metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.
2. stupeň: Zrážanie kyselinou L-(+)-vínnou
630 g (10 mól) bázy z prvého stupňa sa rozpustí v 2 400 ml etanolu a pridá sa roztok pozostávajúci z 1 500 g (10 mól) kyseliny L-(+)-vínnej a 11 200 ml etanolu. Ku kryštalizácii sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnuté kryštály sa odsajú a premyjú 6 400 ml etanolu s teplotou 4 °C. Po vysušení kryštalizátu pri teplote miestnosti vo vákuu 6 MPa sa získa 2 050 g (49 % vzťahujúc na celkové množstvo použitej racemickej bázy) (1S.2S)- 2-dimetylaminometyl-1(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol-L-(+)- tartrátu s teplotou topenia 173 - 175 °C (hodnota otáčavosti [a]o^ = -12,2 (c = 1,01, metanol).
3. stupeň: Uvoľnenie bázy so soľou kyseliny L-(+)-vínnej
050 g (4,95 mól) (1S,2S)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxy- fenyl)cyklohexanol-L-(+)-tartrátu zo stupňa 2 sa rozpustí v 4 000 ml vody a zmieša sa s 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 000 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje s pomocou 2 500 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 500 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1 280 (99 % teórie) (1 S,2S)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.
4. stupeň: Prevedenie (1S,2S)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu na hydrochlorid (-1)
280 g (4,86 mól) bázy získanej zo stupňa 3 sa rozpustí v 16 I 2butanónu a za miešania sa pridá 88 ml (4,9 mól) vody a 621 ml (532 g, 4,9 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml 2-butanónu s teplotou 4 °C a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu 6 MPa až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1 390 g (95 % teórie vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 3 a 92 % vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu zo stupňa 1) hydrochloridu (-1) ako bezfarebné kryštály.
Teplota topenia: 172 - 173 °C
Hodnota otáčavosti: [a]oRT = -29,6 (c = 1,00, metanol).
5. stupeň: Prevedenie hydrochloridu (-1) na (-)-(1 S,2S)- 3-(2-dimetylaminometyl-1-hydroxy-cyklohexyl)- fenol, hydrochlorid
CHo ' 3 H-CI
Z hydrochloridu (-1) sa pomocou roztoku dichlórmetán/hydroxid sodný za podmienok uvedených v 1. stupni uvoľní báza. Po vysušení roztoku sa oddestiluje vo vákuu dichlórmetán. 208,1 g (0,79 mól) získanej bázy, rozpustenej v 360 g toluénu sa za teploty miestnosti prikvapká 1,6 I 20 % roztoku diizobutylalumíniumhydridu (1,58 mól) v toluéne. Následne sa zahrieva 11 hodín pod spätným chladičom a po ochladení na teplotu miestnosti sa vychladí zmesou ľad/kuchynská soľ na asi 0 °C. Potom sa prikvapká 450 ml etanolu tak, aby vnútorná teplota neprestúpila 15 °C. Po skončení pridávania sa mieša ďalších 15 minút a zriedi sa 1 000 ml toluénu. Za chladenia zmesou ľad/kuchynská soľ sa prikvapká 450 ml zmesi etanol/voda (1 : 1) a po skončení prikvapkávania sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Vyzrážaný hydroxid hlinitý sa odsaje a rozmieša sa kvôli dokončeniu extrakcie s 5 objemovými dielmi etylesteru kyseliny octovej pri teplote 60 °C. Po opätovnom odstátí sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a na rotačnej odparke sa odparia pri teplote 60 °C. Získa sa 193 g (98 % teórie) bázy, pričom báza vykryštalizuje ako pevná látka s teplotou topenia 139-142 °C.
Získaný surový produkt sa rozpustí v 1,93 I acetónu a zmieša sa so 65 ml koncentrovanej kyseliny soľnej. Po začatí kryštalizácie sa mieša jednu hodinu za chladenia v ľadovom kúpeli a potom sa odsaje zrazenina. Premyje sa dvakrát acetónom a dietyléterom a následne sa kryštalizát vysuší pri vákuu olejovej pumpy pri teplote 70 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 216,8 g (96 % teórie) bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 247 - 248 °C (rozklad)
Hodnota otáčavosti: (α)ο^ = -35t2 (c = 1,00, metanol).
Príklad 2 (+)-(1 R,2R)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid (+1)
H-CI
1. stupeň: Uvoľnenie bázy z matečných lúhov po zrážaní kyselinou L-(+)vínnou
Etanolické matečné lúhy a premývacie fázy zo zrážania kyselinou L(+)-vínnou (príklad 1, 2. stupeň) sa spoja. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa zvyšok (2 080 g) rozpustí v 2 500 ml vody a pridá sa 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 000 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje s pomocou 2 700 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 700 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1 340 g (99 % teórie) (1 R,2R)-2dimetylaminometyl-1-(3-metoxyfenyl)- cyklohexanolu ako sirupu.
2. stupeň: Prevedenie (1R,2R)-2-dimetylaminometyl-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu na hydrochlorid (+1)
340 g (5,09 mól) bázy získanej zo stupňa 1 sa rozpustí v 17,5 I 2butanónu a za miešania sa pridá 105 ml (5,8 mól) vody a 670 ml (573 g, 5,3 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá pri tejto teplote stáť 24 hodín. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml 2-butanónu a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu (6 MPa) až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1 350 g (88 % teórie vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 1 a 89 % vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu z Príkladu 1, stupňa 1) hydrochloridu (+1) ako bezfarebné kryštály.
Teplota topenia: 171 -172 °C
Hodnota otáčavosti: = +29,6 (c = 1,00, metanol).
3. stupeň: Prevedenie hydrochloridu (+1) na (+)-(1 R,2R)- 3-(2- dimetylaminometyl-1-hydroxy-cyklohexyl)- fenol, hydrochlorid
Vychádzajúc z hydrochloridu (+), získa sa za podmienok uvedených v príklade 1, 5. stupeň (+) enantiomér O-demetyltramadolu ako hydrochlorid v 96 % výťažku.
Teplota topenia: 247 - 248 °C (rozklad)
Hodnota otáčavosti: [a]oRT = +35,4 (c = 1,00, metanol).
Farmakologické skúšky
Test analgetického účinku podľa Writhinga na myšiach
Skúška analgetickej účinnosti sa vykonáva indukovaným fenylchinónovým testom podľa Writhinga na myšiach (modifikácia podľa I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959). Použijú sa samčekovia myší NMRI s hmotnosťou 25 - 30 g. Skupiny po 10 zvieratách na dávku substancie dostanú 10 minút po intravenóznej dávke zlúčenín používaných podľa vynálezu 0,3 ml/myš 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen, výroba roztoku za prídavku 5 % etanolu a prechovávanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 % °C) intraperitoneálnej aplikácii. Zvieratá sa jednotlivo umiestnia do pozorovacích klietok a pomocou tlačidlového tlakového čítača sa vyčísli počet pohybov vyvolaných bolesťou (tzv. reakcia Writhing - pretlačenie tela s uvoľnením pozad’ových extrémov) 5-20 minút po podaní fenylchinónu. Z výsledkov reakcie podľa Writhinga v závislosti od dávky a v porovnaní s paralelne vyšetrovanými kontrolnými skupinami ošetrenými iba fenylchinónom sa vypočítajú pomocou regresnej analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV Service, Eckental) hodnoty ED5Q Writhingovej reakcie s 95 % hodnovernosťou.
Test analgetického účinku podľa Tailflicka na krysách
Analgetická účinnosť zlúčenín používaných podľa vynálezu sa skúma testom tepelným lúčom (Tailflick) na krysách metódou D'Amour a Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 - 79 (1941). Použijú sa naň samičky krýs Sprague Dawley s hmotnosťou 120 - 160 g. Zvieratá sa umiestnia jednotlivo do testovacích klietok a základňa chvosta sa vystaví zaostrenému tepelnému lúču elektrickej lampy (Rhema Analgesiemeter pre krysy). Intenzita svetla sa nastaví tak, aby doba od zapnutia lampy až k náhlemu šklbnutiu chvosta (pocit bolesti) u neošetrených zvierat bola 3-6 sekúnd. Pred podaním zlúčenín používaných podľa vynálezu boli zvieratá testované dvakrát počas 5 minút a vypočíta sa stredná hodnota týchto meraní ako predtestovacia stredná hodnota. Meranie bolestivosti sa vykonáva 20, 40 a 60 minút po intravenóznom podaní. Pri vzostupe prahu bolestivosti sa najdlhšia doba expozície obmedzí na 12 sekúnd a vyhodnocuje sa vzostup doby latencie na > 150 % predtestovacej strednej hodnoty ako analgetický účinok. Na stanovenie závislosti od dávky sa zlúčeniny aplikujú v 3 - 5 logaritmický stúpajúcich dávkach, ktoré vždy pokryjú prahovú a maximálnu účinnú dávku a z počtu analgetických zvierat sa stanovuje metódou podľa Litchfielda a Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99- 113 (1949) hodnota ED50. Výpočet ED50 sa vykonáva pri maximálnom účinku 20 minút po intravenóznom podaní substancie.
Enantioméry O-demetyltramadolu používané podľa vynálezu vykazujú v teste Writhing na myšiach a v teste Tailflick na krysách vyslovene analgetický účinok. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka: Test analgetického účinku podľa Writhinga na myšiach test Tailflick na krysách
Zlúčenina ED50 (mg/kg, intravenózne v teste Writhing ED50 (mg/kg, intravenózne v teste Tailflick
(+)-enantiomér O-demetyltramadol hydrochloridu 0.489 1.01
(-)-enantiomér O-demetyltramadol hydrochloridu 6.60 >10.0
Na porovnanie: racemický tramadol hydrochlorid -3.59 6.47

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu, vyznačujúci sa tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, zrážaním s kyselinou L-(+)-vínnou sa oddelí enantiomér (-)-tramadolu a po uvoľnení tramadolovej bázy sa pomocou diizobutylalumíniumyhdridu prevedie na (-)-enantiomér 0demetyltramadolu a z matečného lúhu po zrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí (+)-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením tramadolovej bázy a reakciou s diizobutylalumíniumhydridom.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije racemický hydrochlorid tramadolu.
  3. 3. Spôsob podľa jedného alebo obidvoch nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije kyselina L-(+)-vínna v prítomnosti organického rozpúšťadla, s výhodou v prítomnosti alifatického alkoholu o C1-C5.
  4. 4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa (-)-enantioméry tramadolu oddelia kryštalizáciou.
  5. 5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa pred reakciou s diizobutylalumíniumhydridom zodpovedajúci enantiomér tramadolovej bázy prevedie na soľ inú ako je tartrát, z ktorej sa následne uvoľní báza.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúci enantiomér tramadolovej bázy prevedie na hydrochlorid.
  7. 7. Použitie O-demetyltramadolu ako bázy a/alebo soli vo forme racemátu alebo vo forme jedného enantioméru samotného alebo v kombinácii s tramadolom ako bázou a/soľou vo forme racemátu alebo vo forme jedného enantioméru ako analgeticky účinnej látky v lieku.
  8. 8. Použitie podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že sa použije (+)enantiomér O-demetyltramadolu.
SK67-97A 1996-01-19 1997-01-17 Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu SK282629B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601744A DE19601744C2 (de) 1996-01-19 1996-01-19 Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6797A3 true SK6797A3 (en) 1997-08-06
SK282629B6 SK282629B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=7783111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK67-97A SK282629B6 (sk) 1996-01-19 1997-01-17 Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5728885A (sk)
EP (1) EP0786450B1 (sk)
JP (1) JPH09216857A (sk)
KR (1) KR100507396B1 (sk)
CN (1) CN1073085C (sk)
AR (1) AR005390A1 (sk)
AT (1) ATE191454T1 (sk)
AU (1) AU705195B2 (sk)
BR (1) BR9700079A (sk)
CA (1) CA2195372C (sk)
CO (1) CO4520186A1 (sk)
CZ (1) CZ292427B6 (sk)
DE (2) DE19601744C2 (sk)
DK (1) DK0786450T3 (sk)
ES (1) ES2147341T3 (sk)
GR (1) GR3033390T3 (sk)
HK (1) HK1004810A1 (sk)
HU (1) HU223661B1 (sk)
IL (1) IL120029A (sk)
IN (1) IN181540B (sk)
MY (1) MY116593A (sk)
NO (1) NO306943B1 (sk)
NZ (1) NZ299998A (sk)
PE (1) PE29998A1 (sk)
PL (1) PL187373B1 (sk)
PT (1) PT786450E (sk)
RU (1) RU2185371C2 (sk)
SI (1) SI0786450T1 (sk)
SK (1) SK282629B6 (sk)
UA (1) UA45342C2 (sk)
UY (1) UY24438A1 (sk)
ZA (1) ZA97367B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19712398A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
PE20010623A1 (es) 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
WO2001034125A2 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Darwin Discovery Limited Therapeutic use and formulation of (-)-tramadol
DE10049483A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10108122A1 (de) 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
DE10108123A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
PT1397126E (pt) 2001-03-16 2006-10-31 Dmi Biosciences Inc Utilizacao de tramadol para retardar a ejaculacao
US6649783B2 (en) 2001-10-03 2003-11-18 Euro-Celtique, S.A. Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols
US6780891B2 (en) 2001-11-30 2004-08-24 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
KR20150089085A (ko) 2007-02-12 2015-08-04 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법
JP5550101B2 (ja) 2007-02-12 2014-07-16 ヴィリックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トラマドールの副作用の低減薬の製造におけるトラマドールおよびｐｄｅ阻害剤の使用方法
WO2011110595A1 (de) * 2010-03-10 2011-09-15 Grünenthal GmbH Kristalline salze und/oder cokristalle von o-desmethyltramadol
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) * 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
WO2019053494A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 R L Fine Chem Private Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF O-DESMETHYLTRAMADOL AND SALTS THEREOF
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN118108610A (zh) * 2024-04-30 2024-05-31 山东新华制药股份有限公司 盐酸去甲曲马多的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
ZW14392A1 (en) * 1991-09-06 1994-05-11 Mcneilab Inc "Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or bydrocodone and their use"
HU219332B (hu) 1991-09-06 2001-03-28 Mcneilab Inc Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények
JPH06122686A (ja) * 1992-10-12 1994-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ラセミ体の光学分割法

Also Published As

Publication number Publication date
MX9700523A (es) 1997-07-31
HU223661B1 (hu) 2004-11-29
GR3033390T3 (en) 2000-09-29
CO4520186A1 (es) 1997-10-15
SI0786450T1 (en) 2000-08-31
PL318002A1 (en) 1997-07-21
DE19601744A1 (de) 1997-07-31
EP0786450A2 (de) 1997-07-30
IN181540B (sk) 1998-07-11
NO970212D0 (no) 1997-01-17
MY116593A (en) 2004-02-28
ES2147341T3 (es) 2000-09-01
IL120029A (en) 2000-01-31
DE19601744C2 (de) 1998-04-16
DK0786450T3 (da) 2000-07-10
CZ15797A3 (cs) 1998-05-13
SK282629B6 (sk) 2002-10-08
NO970212L (no) 1997-07-21
BR9700079A (pt) 1998-11-10
AU1221697A (en) 1997-07-24
US5728885A (en) 1998-03-17
EP0786450A3 (de) 1997-10-15
UY24438A1 (es) 1997-01-10
PE29998A1 (es) 1998-08-08
CN1167107A (zh) 1997-12-10
HUP9700140A2 (hu) 1998-01-28
PT786450E (pt) 2000-08-31
UA45342C2 (uk) 2002-04-15
EP0786450B1 (de) 2000-04-05
CZ292427B6 (cs) 2003-09-17
HUP9700140A3 (en) 2000-03-28
KR100507396B1 (ko) 2005-12-20
RU2185371C2 (ru) 2002-07-20
ZA97367B (en) 1997-07-17
NO306943B1 (no) 2000-01-17
HK1004810A1 (en) 1998-12-11
DE59604885D1 (de) 2000-05-11
PL187373B1 (pl) 2004-06-30
KR970059161A (ko) 1997-08-12
JPH09216857A (ja) 1997-08-19
AU705195B2 (en) 1999-05-20
NZ299998A (en) 1998-01-26
CA2195372C (en) 2005-08-30
ATE191454T1 (de) 2000-04-15
IL120029A0 (en) 1997-04-15
CN1073085C (zh) 2001-10-17
AR005390A1 (es) 1999-04-28
HU9700140D0 (en) 1997-03-28
CA2195372A1 (en) 1997-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6797A3 (en) Method of manufacturing enantiomers of 0-demethyltramadol
USRE37355E1 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
JP3987598B2 (ja) 医薬有効物質としての１− フエニル− ２− ジメチルアミノメチル− シクロヘキサン− １− オール− 化合物
EP0799819B1 (de) 1-Dimethylaminomethyl-2-phenyl-cycloalk-2-enverbindungen mit analgetischer Wirkung
AU711750B2 (en) A method of separating the racemate of tramadol
US6828345B2 (en) O-substituted 6-methyltramadol derivatives
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
KR20020063296A (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
US7064236B2 (en) Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds
MXPA97000523A (en) Procedure for the preparation of enantiomerosde o-demetiltrama

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140117