SK559088A3 - Process for manufacturing pharmaceutical presentation or dosage form of drugs - Google Patents

Description

Spôsob výroby podávacej alebo dávkovacej formy liečiva

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby formy na podávanie alebo dávkovanie účinných látok pomocou spôsobu potláčania.

Doterajší stav techniky

Použitie spôsobu potláčania na výrobu liečiv bolo už opísané v EP-OS 219 762, kde sa vyrábajú dvojrozmerné podávacie formy liečiva, skladajúce sa z nosnej fólie rozpustnej vo vode a vrstvy obsahujúce účinnú látku tým, že sa potahovacia hmota nanáša kontinuálne pomocou nanášania valcom, známym z techniky tlače, aspoň na jednu stranu fólie. Konštantná hmotnosť dosiahnutá týmto spôsobom je pri ako 100 m/min asi+ 10 %. Pritom sa hmoty realizuje valcami so špeciálnou jemnou gravúrou, pričom vyryté drážky vytvárajú v smere posuvu nosnej fólie výhodne 45° uhol.Pomocou tohto spôsobu sa prenášajú vrstvy až do 80 g/cm; môžu sa potláčať len rovné plochy.

rýchlosti pásu viac nanášanie poťahovacej

Spôsoby r nanasama pomocou MJ valcov sú -de—tej—miery · nevýhodné, že sa hodia len .pee v^ľké^polochy a čo sa týka presnosti nanášania, /zv ďalej vedú napríklad pri výrobe guľatých foriem liečiv k veľkému odpadu.

Tieto spôsoby, na realizáciu ktorých sú nevyhnutné velké zariadenia, sa nehodia pre lahko odparíteIné materiály, drahé účinné látky, alebo malé množstvo výrobkov. Taktiež je obtiažne yradiť ich do existujúcich spôsobov výroby. Ďalším nedostatkom je to, že sa potláčajú rovnomerne len rovné plochy ; nerovné plochy sú tomuto postupu neprístupné.

Na výrobu podávacích foriem liečiv s vysoko účinnými, poprípade prchavými účinnými látkami a vysokými požiadavkami kladenými na konštantné množstvo dávok, j^ovnako ako poprípade na nerovné substráty, na ktoré sa ma4/v látky nanášať, sa až doteraz používali napríklad dávkovacie čerpadlá, napríklad piestové dávkovacie čerpadlá, pomocou ktorých sa dávkovali presné množstvá. Takéto dávkovacie čerpadlá sú ^á^íladom na ich zhotovovanie drahé a majú nákladnú obsluhu, a to hlavne vtedy, keč( sa používajú na dávkovanie velmi malých množstiev.

Tampónový spôsob potláčania je známy od roku 1968 a hodí sa na potláčanie aj nerovných povrchov, ktorým sa ohybný tampón, prenášajúci tlačiace prostredie, prispôsobí. Tampónové tlačiace zariadenie je opísané napríklad v DE- OS 19 39 437. Pritom je obrazový prvok, ktorý sa má tlačiť, vyleptaný hlboko v štočku tlačiacej formy. Tlačiace prostredie sa prevedie do tohoto štočku, po nanášaní, ktorým sa dávkuje tlačiace prostredie, pohltené v štočku, tlačiace prostredie zostávajúce v štočku sa vyberie tampónom a prenesie sa na predmet, ktorý sa má potláčať. Prehlad týkajúci sa použitia a vlastností tampónového potláčacieho spôsobu sa nachádza v prospekte firmy TAMPOPRINT GmbH, Daimlerstrasse 27/1 v Korntal- Muchigen, ktorý sme vzali na vedomie, aby sa zabránilo tomu, aby sa v plnom rozsahu neopakoval.

S ohľadom na tieto skutočnosti je cieľom vynálezu vytvoriť nový spôsob presného nanášania materiálu pri výrobe podávacích alebo dávkovacích foriem liečiv.

Podstata vynálezu

Táto úloha je podľa vynálezu vyriešená tým, že sa pri tlačenom spôsobe použije spôsob tampónového potláčania, pri ktorom sa polotovar podávacej formy liečiva potlačí tlakovým médiom s účinnou látkou pomocou tampónu tampônoveŽ^^ tlačiaceho zariadenia , a potom sa polotovar známym spôsobom adjustuje.

Pomocou spôsobu podľa vynálezu sa ako podávacie a dávkovacie formy vyrobí dermálne aplikovateľný systém, rovnako ako orálne aplikovateľný systém alebo ako transdermálny terapeutický systém.

Ι-Cj

J-*-.' p

Spôsob tampónového potláčania zahŕňa niekoľko krokov, pričom sa aspoň na jedno potlačenie používa tlakové médium obsahujúce účinnú látku.

Pri alternatívnom spôsobe zahŕňa spôsob potláčania niekolko krokov, pričom sa aspoň na jedno potlačenie používa tlakové médium, neobsahujúce účinnú látku.

Pomocou rovný, tak spôsobu podlá vynálezu sa môže potláčať ako aj nerovný povrch substrátu.

Jedným potlačením sa prenesie asi až 200 g tlakového média na jeden meter štvorcový.

Tampónové potláčacie zariadenia sú s ohladom na malú spotrebu miesta vhodné hlavne na použitie podlá vynálezu, lebo sa bez problémov dajú integrovať vo výrobných linkách a taktiež zapuzdrovať, čo prispieva pri spracovaní vysoko účinných liečiv k ochrane obsluhujúceho personálu, ale aj k zníženiu odparovania prchavých látok, okrem toho je možno v uzatvoretých systémoch pracovať pod atmosférou ochranného plynu, napríklad dusíka, argónu alebo pod., čo môže mať zmysel hlavne u látok citlivých na kyslík.

Až doposiaľ sa neskúšalo použiť tampónové tlačiace zariadenie na dávkovanie ovládaných množstiev tlačiaceho prostredia s plošnou hmotnosťou asi nad 30 g /cm ; s prekvapením sa ukázalo, že tampónový tlačiaci spôsob umožňuje presné dávkovanie plošných hmotností až do 200 g /cm pri tlačiacom postupe s variáciou + 2% a nižšie.

Pritom je možné, ako je uvedené v súbežnej nemeckej prihláške vynálezu Tampónové tlačiace zariadenie so zvýšeným dávkovaním tlačiaceho prostredia menením tampónového materiálu /pri použití mäkšieho tampónu preniesť viac tlačiaceho prostredia / a povrchu tampónu /zväčšenie pomocou usporiadania priehlbenín, ako drážok, kalíškov a pod/, ako aj viskozity tlačiaceho prostredia, zvýšiť nečakaným spôsobom množstvo tlačiaceho prostredia, ktoré sa má pri jednom tlačiacom postupe dávkovať, a napriek tomu dosiahnuť v úzkom rozmedzí natrvalo konštantné dávkovanie.

Spôsobom podlá vynálezu sa môžu teraz prvýkrát vyrábať malé dávky účinných látok tak, aby nedochádzalo ku stratám účinných látok, ako sa to až doteraz stávalo u doposial používaného spôsobu plošného potahovacieho spôsobu, napríklad pre transdermálne terapeutické systémy, v požadovanej forme, ako kruhu, trojuholníka, oválu alebo pod., čím sa pri nanášaní účinných látok ušetrí drahá účinná látka a vylúči sa problematické odstraňovanie odpadu účinnej látky.

Pri výhodnej forme uskutočnenia spôsobu podlá vynálezu je podávacia a dávkovacia forma derraálne aplikovatelný systém. Pod pojmom dermálna ^bsorbcia sa tu rozumie akákolvek absorbcia kožou, voliana sliznicou, teda aj rektálne a vaginálne formy použitia, ako čipky a pod.

Zvlášť výhodné dermálne aplikovatelné systémy sú transdermálne terapeutické systémy, napríklad opísané v PS-DE 36 29 304.0.

Spôsob podlá vynálezu sa môže používať aj vtedy, keď forma podávania je orálne aplikovatelný systém, ako napríklad tableta, kapala alebo pod.

Pomocou spôsobu podlá vynálezu je možno vyrobiť mnoho zložiek podávacej formy, ako napríklad lepiace vrstvy a lepiace body, nápisy na tabletách, ako aj rozsahy obsahu účinných látok atď .

/VĎalej je teraz možno nanášať pri jednom výrobnom kroku, pri použití vhodného štočku viacero tlačiacich prostredí súčasne, tak napríklad oblasť lepidla a oblasť obsahujúcu aseptickú látku alebo účinnú látku u náplastí alebo terapeutických systémov. Štočok, ako aj tampón môžu byť dokonca temperované, v prípade, že sa majú spracovávať na teplotu citlivé, alebo aj len v zahriatom stave spracova telné materiály, ako napríklad určité lepidlá.

Potláčacím postupom sa môže prenášať plošná hmotnosť asi až 200 g na meter štvorcový, dalšie zlepšenie prenášaného množstva môže odborník dosiahnuť bežným zlepšením spôsobu, ako je to popísané napríklad v súbežnej prihláške vynálezu prihlasovatelky, týkajúcej sa Tampónového tlačiaceho zariadenia na prenášanie definovaných množstiev tlačiacich prostredí na plošnú jednotku.

Zvláštne prednosti spôsobu podlá vynálezu spočívajú v zásadnej miere zlepšenia bezpečnosti liečiv, lebo vysoko účinné látky liečiv sa môžu ďaleko presnejšie dávkovať ako to bolo doteraz. Zabráni sa nanášaniu prebytočného materiálu.

je bližšie vysvetlený pomocou priložených predstavujú:

Prehíad obrázkov na vvkresgťÁ?

Vynález výkresov. Obr • obr. 1 : tampónové tlačiace zariadenie pri nanášaní vrstvy účinnej látky na náplastový terapeutický systém, obr.

prenášaní obr.

prenášaní obr.

vyrobeným :tampónové tlačiace zaradenie z obr. 1 pri novej účinnej látky zo štočku, : tampón potiahnutý tlačiacim prostredím pri zo štočku na substrát, : prierez transdermálnym terapeutickým systémom, spôsobom podlá vynálezu, obr. 5 : pôdorys ďalšieho transdermáIného terapeutického systému vyrobeného spôsobom tampónového potláčania s odobratou vrstvou lepidla a dvoma rozdielnymi účinnými látkami, ako aj obr. 6 : ďalšia výhodná forma podávania , tableta, vyrobená spôsobom podlá vynálezu.

Príklady ahetovenia vynálezu

Ako je znázornené na obr.2, tlačí sa pružný tampón 20 zo silikónového kaučuku, vajcovitého tvaru, s potahovacím tlačiacim prostredím, obsahujúcim účinnú látku na plochý substrát, tu na náplastovú rubovú vrstvu vhodnej polyetylénovej fólie 22, aby sa po jeho zdvihnutí od substrátu zanechal na tomto povlak.

Na obr. 2 je znázornené, ako sa realizuje absorpcia tlačiaceho prostredia, obsahujúceho účinnú látku. Tampón 20 sa pritlačí na štočok 24- dosku vybavenú prehĺbením, v ktorom je nanesené tlačiace prostredie, výhodne uhladené a dávkované stierkou /nie je znázornené/, aby sa zotrelo tlačiace prostredie nachádzajúce sa v prehĺbení. Nakoniec sa tampón 20 vychýli,ako je to znázornené na obr.3 k substrátu,poťahujúc ho tlačiacim prostredím 22, aby sa toto potlačilo. Prívod tlačiaceho prostredia sa môže robiť v takte, pričom synchrónny prívod sa realizuje z nádrže zásobníka, ktorý je pripojený k štočku 24.v ktorom nachádza tlačiace prostredie.Tento zásobník sa posúva cez prehĺbenie v štočku 24, pokiaí tampón 20 tlačí na substrát 22 a necháva tam množstvo tlačiaceho prostredia určeného hĺbkou leptu a rovnomerne rozdelené, ktoré sa po odklonení štočku 24 a súčasnom šetrení prebytočného tlačiaceho prostredia v nasledujúcom takte zotrie tampónom 20 a prenesie na nasledujúci substrát 22. ktorý sa má potlačiť.Potlačená vrstva substrátu sa môže teraz hneď prekryť krycou vrstvou v ďalšej stanici výrobnej linky, takže nenasleduje žiadne dlhšie vystavenie tlačiaceho prostredia atmosfére, čo by mohlo viest k poškodeniu látky, u látok citlivých na svetlo; k odpareniu pri tlačiacich prostrediach vysokým tlakom pary alebo podobne.

Na obr. 4 je znázornený transdermálny systém náplasťového druhu , vyrobený aspoň vználezu. Systém je prekrytý krycou fóliou nepriepustná pre účinnú látku. Pod krycou terapeutický sčasti podlá 10.ktorá je fóliou 10 sa ktorú možno hrúbky, na rozdeľovacej

Na obr.

nachádza rozdeľovacia matrica 12, s účinnou látkou, ktorú možno naniesť vo viacerých krokoch, ktorá je tu samolepiaca. V samolepiacej vrstve je rozpustený zásobník 14 účinnej látky iného zloženia. Konečne nasleduje ovládacia vrstva 16.

naniesť podľa vynálezu, dopredu stanovenej ovládanie účinných látok difundujúcich z matrice 12 pre účinné látky.

je znázornená ďalšia možnosť nanášania pomocou spôsobu podľa vynálezu pre transdermálne systémy; pritom bola rubová vrstva systému odobratá a obidva zásobníky 52, 54 účinnej látky sú dokonale viditeľné.

Tu sú dve polooválne vrstvy 52 ,54, obsahujúce účinnú látku, tlačia na vrstvu 56 lepiaceho materiálu, ktorá sa potom potiahne /tu odobratou a neznázornenou / lepiacou rubovou vrstvou. Tu sa ukazuje aj prevládajúci spôsob podľa vynálezu pri výrobe viaczložkových systémov s vysokou presnosťou potahovania. Na obr. 6 je znázornená tableta 30 s plášťom z cukru 32, ktorá má dvojvrstvovú zásobu. Plášť z cukru 32 obklopuje dvojvrstvový preparát účinnej látky vrstvami 36 , 34, z ktorých vrstva 36 bola vyrobená tlačením na vrstvu 34 tampónovým tlačiacim spôsobom.

Ďalej je opísaný výhodný variant spôsobu podľa vynálezu pri výrobe nikotínovývh náplastí.

Tampónové tlačiace zariadenie s ocelovou doskou štočku s gulatou priehlbeninou o velkosti 39 mm a hĺbkou leptania 240 mikrometrov ako tlačiacim obrazom bola použitá na potláčanie substrátu. Ako tampón sa použil tampón zo silikónovej gumy s tvrdosťou podlá Shora 6.

Ako tlačiace prostredie sa použil 50 % hmotn. roztok nikotínu v Miglyole 12, oleji vyrobenom firmou Dynamit Nobel, rozotretom a s viskozitou 44 dPa/s pri 21°C. Pomocou tampónu sa položili kruhové vrstvy tohto tlačiaceho prostredia na samolepiaci potiahnutý substrát. Ako substrát sa použila silikonizovaná polyesterová fólia o hrúbke 100 mikrometrov a s naparenou vrstvou hliníka, ktorá bola neskoršie pred použitím náplasti ako ochranná vrstva stiahnutá - s akrylátovou samolepiacou vrstvou /30 g/qm/, pri tom sa tlačilo na povrch akrylátu. Na plochu 12 qcm sa nanieslo množstvo roztoku 91 mg pri hraničnej chybe pod 5 %.

Potom bol potlačený substrát známym spôsobom z polyeslerovou fóliou tvoriacou 16 mikrometrov hrubú rubovú stranu náplasti s naparenou hliníkovou vrstvou, kašírovaný predbežným akrylátovým náterom a adjustovaný.

Štruktúra hotovej nikotínovej náplasti zodpovedá približne štruktúre náplasti znázornenej na obr. ty

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby podávacej alebo dávkovacej formy liečiva, obsahujúceho účinné látky ze v y ,z, n P ~ n 3 u c i sa t y m potláčania/£---/ realizuje pomocou tampónu tampónového potláčacieho zariadenia.
2. 2. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že podávacou a dávkovacou formou je dermálne aplikovatelný systém.
3. 3. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že podávacou formou je orálne aplikovatelný systém.
4. 4. Spôsob podlá jedného z nárokov 1 alebo 2 , v y z načujúci sa tým, že dermálne aplikovatelný systém je transdermálny terapeutický systém.
5. 5. Spôsob podlá jedného 4, vyznačujúci sa potláčacie médium obsahuje z predchádzajúcich nárokov 1 až tým, že prinajmenšom jedno účinnú látku.
6. 6. Spôsob podlá jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tý m, že najmenej jedno potláčacie médium je zbavené účinnej látky.
7. 7. Spôsob podlá jedného z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa potláča rovný alebo nerovný povrch substrátu.
8. 8. Spôsob podlá jedného z predchádzajúcich nárokov 1 až 7,vyznačujúc isatým,žesa jedným potlačením prenesie až 200 g potláčacieho média na jeden meter štrorcový.