SK279603B6 - Spôsob výroby podávacej alebo dávkovacej formy lie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby formy na podávanie alebo dávkovanie účinných látok pomocou spôsobu potláčania.

Doterajší stav techniky

Použitie spôsobu potláčania na výrobu liečiv bolo už opísané v EP-OS 219 762, kde sa vyrábajú dvojrozmerné podávacie formy liečiva, skladajúce sa z nosnej fólie rozpustnej vo vode a vrstvy obsahujúcej účinnú látku tým, že sa poťahovacia hmota nanáša kontinuálne pomocou nanášania valcom, známym z techniky tlače, aspoň na jednu stranu fólie. Konštantná hmotnosť dosiahnutá týmto spôsobom je pri rýchlosti pásu viac ako 100 m/min. asi ±10%. Pritom sa nanášanie poťahovacej hmoty realizuje valcami so špeciálnou jemnou gravúrou, pričom vyryté drážky vytvárajú v smere posuvu nosnej fólie výhodne 45° uhol. Pomocou tohto spôsobu sa prenášajú vrstvy až do 80 g/cm; môžu sa potláčať len rovné plochy.

Spôsoby nanášania pomocou valcov sú nevýhodné v tom, že sú vhodné len na veľké plochy a čo sa týka presnosti nanášania, vyžadovala by sa väčšia presnosť; ďalej vedú napríklad pri výrobe guľatých foriem liečiv k veľkému odpadu.

Tieto spôsoby, na realizáciu ktorých sú nevyhnutné veľké zariadenia, sa nehodia pre ľahko odpariteľné materiály, drahé účinné látky alebo malé množstvo výrobkov. Taktiež je ťažké zaradiť ich do existujúcich spôsobov výroby. Ďalším nedostatkom je to, že sa potláčajú rovnomerne len rovné plochy; nerovné plochy sú tomuto postupu neprístupné.

Na výrobu podávacích foriem liečiv s vysoko účinnými, prípadne prchavými účinnými látkami a vysokými požiadavkami kladenými na konštantné množstvo dávok, rovnako ako prípadne na nerovné substráty, na ktoré sa majú látky nanášať, sa až doteraz používali napríklad dávkovacie čerpadlá, napríklad piestové dávkovacie čerpadlá, pomocou ktorých sa dávkovali presné množstvá. Takéto dávkovacie čerpadlá sú vzhľadom na ich zhotovovanie drahé a majú nákladnú obsluhu, a to hlavne vtedy, keď sa používajú na dávkovanie veľmi malých množstiev.

Tamponážny spôsob potláčania je známy od roku 1968 a hodí sa na potláčanie aj nerovných povrchov, ktorým sa ohybný tampón, prenášajúci tlačiace prostredie, prispôsobí. Tamponážne tlačiace zariadenie je opísané napríklad v DE-OS 19 39 437. Pritom je obrazový prvok, ktorý sa má tlačiť, vyleptaný hlboko v štočku tlačiacej formy. Tlačiace prostredie sa prevedie do tohto štočka, po nanášaní, ktorým sa dávkuje tlačiace prostredie, pohltené v štočku, tlačiace prostredie zostávajúce v štočku sa vyberie tampónom a prenesie sa na predmet, ktorý sa má potláčať. Prehľad týkajúci sa použitia a vlastností tamponážneho potláčacieho spôsobu sa nachádza v prospekte firmy TAMPOPRINT GmbH, Daimlerstrasse 27/1 v Komtal-Múchigen, ktorý sme vzali na vedomie, aby sa zabránilo tomu, aby sa v plnom rozsahu neopakoval.

Vzhľadom na tieto skutočnosti je cieľom vynálezu vytvoriť nový spôsob presného nanášania materiálu pri výrobe podávacích alebo dávkovacích foriem liečiv.

Podstata vynálezu

Táto úloha jc podľa vynálezu vyriešená tým, že sa pri tlačenom spôsobe použije spôsob tamponážneho potláčania, pri ktorom sa polotovar podávacej formy liečiva potlačí tlakovým médiom s účinnou látkou pomocou tampónu tamponážneho a tlačiaceho zariadenia , a potom sa polotovar známym spôsobom adjustuje.

Pomocou spôsobu podľa vynálezu sa ako podávacie a dávkovacie formy vyrobí dermälne aplikovateľný systém, rovnako ako orálne aplikovateľný systém alebo ako transdermálny terapeutický systém.

Spôsob tamponážneho potláčania zahŕňa niekoľko krokov, pričom sa aspoň na jedno potlačenie používa tlakové médium obsahujúce účinnú látku.

Pri alternatívnom spôsobe zahŕňa spôsob potláčania niekoľko krokov, pričom sa aspoň na jedno potlačenie používa tlakové médium, neobsahujúce účinnú látku.

Pomocou spôsobu podľa vynálezu sa môže potláčať tak rovný, ako aj nerovný povrch substrátu.

Jedným potlačením sa prenesie asi až 200 g tlakového média na jeden meter štvorcový.

Tamponážne potláčacie zariadenia sú vzhľadom na malú spotrebu miesta vhodné hlavne na použitie podľa vynálezu, lebo sa bez problémov dajú integrovať vo výrobných linkách a taktiež zapuzdrovať, čo prispieva pri spracovaní vysoko účinných liečiv k ochrane obsluhujúceho personálu, ale aj k zníženiu odparovania prchavých látok, okrem toho je možné v uzatvorených systémoch pracovať pod atmosférou ochranného plynu, napríklad dusíka, argónu alebo pod., čo môže mať zmysel hlavne pri látkach citlivých na kyslík.

Až doposiaľ sa neskúšalo použiť tamponážne tlačiace zariadenie na dávkovanie ovládaných množstiev tlačiaceho prostredia s plošnou hmotnosťou asi nad 30 g/cm; s prekvapením sa ukázalo, že tamponážny tlačiaci spôsob umožňuje presné dávkovanie plošných hmotností až do 200 g/cm pri tlačiacom postupe s variáciou ± 2% a nižšie.

Pritom je možné, ako je uvedené v súbežnej nemeckej prihláške vynálezu „Tamponážne tlačiace zariadenie so zvýšeným dávkovaním tlačiaceho prostredia“ menením tamponážneho materiálu (pri použití mäkšieho tampónu preniesť viac tlačiaceho prostredia) a povrchu tampónu (zväčšenie pomocou usporiadania priehlbenín, tak drážok, kalíškov a pod.), ako aj viskozity tlačiaceho prostredia, zvýšiť nečakaným spôsobom množstvo tlačiaceho prostredia, ktoré sa má pri jednom tlačiacom postupe dávkovať, a napriek tomu dosiahnuť v úzkom rozmedzí natrvalo konštantné dávkovanie.

Spôsobom podľa vynálezu sa môžu teraz prvýkrát vyrábať malé dávky účinných látok tak, aby nedochádzalo ku stratám účinných látok, ako sa to až doteraz stávalo pri doposiaľ používanom spôsobe plošného poťahovacieho spôsobu, napríklad pre transdermálne terapeutické systémy, v požadovanej forme, ako kruhu, trojuholníka, oválu alebo pod., čím sa pri nanášaní účinných látok ušetrí drahá účinná látka a vylúči sa problematické odstraňovanie odpadu účinnej látky.

Pri výhodnej forme uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu je podávacia a dávkovacia forma dermálne aplikovateľný systém. Pod pojmom „dermálna absorpcia“ sa tu rozumie akákoľvek absorpcia kožou, vrátane sliznicou, teda aj rektálne a vaginálne formy použitia, ako čapíky a pod.

Zvlášť výhodné dermálne aplikovateľné systémy sú transdermálne terapeutické systémy, napríklad opísané v PS-DE 36 29 304.0.

Spôsob podľa vynálezu sa môže používať aj vtedy, keď forma podávania je perorálne aplikovateľný systém, ako napríklad tableta, kapsula alebo pod.

Pomocou spôsobu podľa vynálezu je možné vyrobiť mnoho zložiek podávacej formy, ako napríklad lepiace vrstvy a lepiace body, nápisy na tabletách, ako aj rozsahy obsahu účinných látok atď.

Ďalej je teraz možné nanášať v jednom výrobnom kroku, pri použití vhodného štočka viacero tlačiacich prostredí súčasne, tak napríklad oblasť lepidla a oblasť obsahujúcu aseptickú látku alebo účinnú látku pri náplastiach alebo terapeutických systémoch. Štočok, ako aj tampón, môžu byť dokonca temperované, v prípade, že sa majú spracovávať na teplotu citlivé, alebo aj len v zahriatom stave spracovateľné materiály, ako napríklad určité lepidlá.

Potláčacím postupom sa môže prenášať plošná hmotnosť asi až 200 g na meter štvorcový, ďalšie zlepšenie prenášaného množstva môže odborník dosiahnuť bežným zlepšením spôsobu, ako je to opísané napríklad v súbežnej prihláške vynálezu prihlasovateľky, týkajúcej sa „Tamponážneho tlačiaceho zariadenia na prenášanie definovaných množstiev tlačiacich prostredí na plošnú jednotku.“

Zvláštne prednosti spôsobu podľa vynálezu spočívajú v zásadnej miere zlepšenia bezpečnosti liečiv, lebo vysoko účinné látky liečiv sa môžu ďaleko presnejšie dávkovať ako to bolo doteraz. Zabráni sa nanášaniu nadbytočného materiálu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález je bližšie vysvetlený pomocou priložených výkresov. Obr. predstavujú:

obr. 1: tamponážne tlačiace zariadenie pri nanášaní vrstvy účinnej látky na náplasťový terapeutický systém, obr. 2: tamponážne tlačiace zariadenie z obr. 1 pri prenášaní novej účinnej látky zo štočka, obr. 3: tampón potiahnutý tlačiacim prostredím pri prenášaní zo štočka na substrát, obr. 4: prierez transdermálnym terapeutickým systémom, vyrobeným spôsobom podľa vynálezu, obr. 5: pôdorys ďalšieho transdermálneho terapeutického systému vyrobeného spôsobom tamponážneho potláčania s odobratou vrstvou lepidla a dvoma rozdielnymi účinnými látkami, ako aj obr. 6: ďalšia výhodná forma podávania , tableta, vyrobená spôsobom podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ako je znázornené na obr. 2, tlačí sa pružný tampón 20 zo silikónového kaučuku, vajcovitého tvaru, s poťahovacím tlačiacim prostredím, obsahujúcim účinnú látku na plochý substrát, tu na náplasťovú rubovú vrstvu vhodnej polyetylénovej fólie 22, aby sa po jeho zdvihnutí od substrátu zanechal na tomto povlak.

Na obr. 2 je znázornené, ako sa realizuje absorpcia tlačiaceho prostredia, obsahujúceho účinnú látku. Tampón 20 sa pritlačí na štočok 24 - dosku vybavenú prehĺbením, v ktorom je nanesené tlačiace prostredie, výhodne uhladené a dávkované stierkou (nie je znázornené), aby sa zotrelo tlačiace prostredie nachádzajúce sa v prehĺbení. Nakoniec sa tampón 20 vychýli, ako je to znázornené na obr. 3 k substrátu, poťahujúc ho tlačiacim prostredím 22, aby sa toto potlačilo. Prívod tlačiaceho prostredia sa môže robiť v takte, pričom synchrónny prívod sa realizuje z nádrže zásobníka, ktorý je pripojený k štočku 24,v ktorom sa nachádza tlačiace prostredie. Tento zásobník sa posúva cez prehĺbenie v štočku 24, pokiaľ tampón 20 tlačí na substrát 22 a necháva tam množstvo tlačiaceho prostredia určeného hĺbkou leptu a rovnomerne rozdelené, ktoré sa po odklonení štočka 24 a súčasnom šetrení prebytočného tlačiaceho prostredia v nasledujúcom takte zotrie tampónom 20 a prenesie na nasledujúci substrát 22, ktorý sa má potlačiť. Potlačená vrstva substrátu sa môže teraz hneď prekryť krycou vrstvou v ďalšej stanici výrobnej linky, takže nenasleduje žiadne dlhšie vystavenie tlačiaceho prostredia atmosfére, čo by mohlo viest k poškodeniu látky pri látkach citlivých na svetlo; k odpareniu pri tlačiacich prostrediach vysokým tlakom pary alebo podobne.

Na obr. 4 je znázornený transdermálny terapeutický systém náplasťového druhu , vyrobený aspoň sčasti podľa vynálezu. Systém je prekrytý krycou fóliou 10, ktorá je neprepúšťa pre účinnú látku. Pod krycou fóliou 10 sa nachádza rozdeľovacia matrica 12, s účinnou látkou, ktorú možno naniesť vo viacerých krokoch, ktorá je tu samolepiaca. V samolepiacej vrstve je rozpustený zásobník 14 účinnej látky iného zloženia. Konečne nasleduje ovládacia vrstva 16, ktorú možno naniesť podľa vynálezu, dopredu stanovenej hrúbky, na ovládanie účinných látok difundujúcich z rozdeľovacej matrice 12 pre účinné látky.

Na obr. 5 je znázornená ďalšia možnosť nanášania pomocou spôsobu podľa vynálezu pre transdermálne systémy; pritom bola rubová vrstva systému odobratá a obidva zásobníky 52, 54 účinnej látky sú dokonale viditeľné.

Tu sú dve polooválne vrstvy 52, 54, obsahujúce účinnú látku, tlačia na vrstvu 56 lepiaceho materiálu, ktorá sa potom potiahne (tu odobratou a neznázomenou) lepiacou rubovou vrstvou. Tu sa ukazuje aj prevládajúci spôsob podľa vynálezu pri výrobe viaczložkových systémov s vysokou presnosťou poťahovania. Na obr. 6 je znázornená tableta 30 s plášťom z cukru 32, ktorá má dvojvrstvovú zásobu. Plášť z cukru 32 obklopuje dvojvrstvový preparát účinnej látky vrstvami 36, 34, z ktorých vrstva 36 bola vyrobená tlačením na vrstvu 34 tamponážnym tlačiacim spôsobom.

Ďalej je opísaný výhodný variant spôsobu podľa vynálezu pri výrobe nikotínových náplastí.

Výroba nikotínovej náplasti

Tamponážne tlačiace zariadenie s oceľovou doskou štočka s guľatou priehlbeninou s veľkosťou 39 mm a hĺbkou leptania 240 mikrometrov ako tlačiacim obrazom bola použitá na potláčanie substrátu. Ako tampón sa použil tampón zo silikónovej gumy s tvrdosťou podľa Shora 6.

Ako tlačiace prostredie sa použil 50 % hmotn. roztok nikotínu v Miglyole 12, oleji vyrobenom firmou Dynamit Nobel, rozotrenom a s viskozitou 44 dPa/s pri 21 °C. Pomocou tampónu sa položili kruhové vrstvy tohto tlačiaceho prostredia na samolepiaci potiahnutý substrát. Ako substrát sa použila silikonizovaná polyesterová fólia s hrúbkou 100 mikrometrov a s naparenou vrstvou hliníka, ktorá bola neskoršie pred použitím náplasti ako ochranná vrstva stiahnutá - s akrylátovou samolepiacou vrstvou (30 g/qm), pri tom sa tlačilo na povrch akrylátu. Na plochu 12 qcm sa

SK 279603 Β6 nanieslo množstvo roztoku 91 mg pri hraničnej chybe pod 5%.

Potom bol potlačený substrát známym spôsobom z polyesterovou fóliou tvoriacou 16 mikrometrov hrubú rubovú stranu náplasti s naparenou hliníkovou vrstvou, kašírovaný predbežným akrylátovým náterom a adjustovaný.

Štruktúra hotovej nikotínovej náplasti zodpovedá približne štruktúre náplasti znázornenej na obr. 4.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob výroby podávacej alebo dávkovacej formy liečiva, obsahujúceho účinné látky, vyznačujúci sa tým, že sa potláčanie tlakovým médiom realizuje pomocou tampónu tamponážne potláčacieho zariadenia.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že podávacou a dávkovacou formou je dermálne aplikovateľný systém.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že podávacou formou je orálne aplikovateľný systém.
4. 4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, vyzná í u j ú c i sa tým, že dermálne aplikovateľný systém je transdermálny terapeutický systém.
5. 5. Spôsob podľa jedného z predchádzajúcich nárokov laž4, vyznačujúci sa tým, že prinajmenšom jedno potláčacie médium obsahuje účinnú látku.
6. 6. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že najmenej jedno potláčacie médium je zbavené účinnej látky.
7. 7. Spôsob podľa jedného z predchádzajúcich nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že sa potláča rovný alebo nerovný povrch substrátu.
8. 8. Spôsob podľa jedného z predchádzajúcich nárokov laž7, vyznačujúci sa tým, že sa jedným potlačením prenesie až 200 g potláčacieho média na jeden meter štvorcový.