FI95653B - Menetelmä lääkeaineen anto- ja/tai annostelumuodon valmistamiseksi - Google Patents

Description

95653

MENETELMÄ LÄÄKEAINEEN ANTO- JA/TAI ANNOSTELUMUODON VALMISTAMISEKSI

Keksintö koskee menetelmää lääkeaineen vaikut-5 tavien aineiden anto- ja/tai annostelumuodon valmistamiseksi painomenetelmällä.

Painomenetelmän käyttöä lääkeaineen valmistamiseksi on kuvattu julkaisussa EP 219762, jossa on valmistettu lääkeaineen kaksidimensionaalinen antomuoto, johon 10 kuuluu vesiliukoinen kantokalvo ja vaikuttavaa ainetta sisältävä kerros, jolloin kerrosmassa siirretään jatku-vatoimisesti painotekniikasta tunnetulla valssausmene-telmällä ainakin yhdelle kantokalvon puolelle. Menetelmällä saavutettava painovakio on ratanopeudella useampia 15 100 m/min noin ±10%. Tällöin kerrosmassa levitään vals seille, joissa on erityinen hienopintakuviointi, jolloin kaiverretut urat muodostavat edullisesti 45' kulman kantokalvon kulkusuunnan kanssa. Menetelmällä siirretään kerroksia 80 g/nf saakka; menetelmää voidaan käyttää vain 20 tasaisten pintojen painantaan.

Nämä valssilevitysmenetelmät ovat epäedullisia, koska ne soveltuvat vain suurien pintojen painantaan, ja niiden levitystarkkuus on epätyydyttävä; lisäksi ne aiheuttavat, esim. valmistettaessa pyöreitä lääkeaine-: 25 muotoja, suurehkon määrän joutumisen hukkaan.

Nämä suuria laitteita edellyttävät menetelmät eivät sovellu käytettäväksi höyrystyvien aineiden, kalliiden vaikuttavien aineiden tai pienien valmistusmäärien kyseessä ollessa. Ne ovat myös vaikeasti käytettäviä 30 olemassa olevien valmistusmenetelmien yhteydessä. Edelleen on epäedullista, että ne painavat yhdenmukaisesti vain tasaisia pintoja; epätasaisia pintoja ei tällä menetelmällä voida painaa.

Lääkeaineiden antomuotojen valmistamiseksi, 35 noissa on voimakkaasti vaikuttavia, juoksevia vaikuttavia aineita ja korkeat vaatimukset vakioiden annosmäärien suhteen sekä koskien epätasaisia alustoja, joille 95653 aine on tarkoitus siirtää, käytetään nykyisin annostelu-pumppuja, esim. mäntäannostelupumppuja, vaikuttavien aineiden siirtämiseksi, joista pumpuista voidaan saada tarkoin annostellut määrät. Nykyiset annostelupumput 5 ovat hankintahinnaltaan ja käytössä huoltokustannuksiltaan kalliita, erityisesti, koska ne soveltuvat hyvin pienien määrien annosteluun.

Julkaisusta US-4,699,792 tunnetaan transdermaa-lia annostusta varten itsestään liimautuva laastari, 10 jossa on vaikuttavia aineosia ja liimaosia, joita on asetettu kantaja-aineelle toisistaan erotettuna. Sekä vaikuttavat aineosat että liima-aineosat on painoproses-sin avulla järjestetty kantaja-aineen päälle. Sopivina painoprosesseina on esitetty kuviopainantaa ja erityi-15 sesti silkkipainantaa. Nämä menetelmät eivät kuitenkin ole sopivia pienten ja pienimpien vaikuttavien aine- tai liima-aineosien annosten valmistamiseksi, koska näiden avulla erittäin tarkka annostus ei ole mahdollista. Patenttijulkaisusta US 4,711,781 on tunnettu samantapai-20 sesti valmistettu itsestään liimautuva lääkelaastari, jossa kantaja-aineen pinnalla on liimakerros, samoin kuin myös suuri määrä läpäisemättömiä etäisyyden päässä toisistaan olevia kalvo-osia iiima-ainekerroksen pinnalla, kuten myös suuri määrä vaikuttavia aineosia, joista 25 jokainen on järjestetty erotetun kalvo-osan pinnalle, jolloin lääkevaikutuksen omaavaa vaikuttava aineyhdistelmä on erotettu liimakerroksesen koostumuksesta. Yksittäisten vaikuttavien aineiden päällepaneminen tehdään myös painoprosessin avulla joko kuviopainannalla tai 3C siikkipainannalla.

Keksinnön tarkoitus on siksi tuoda esiin uusi menetelmä aineen tarkan annostelun aikaansaamiseksi valmistettaessa lääkeaineiden anto ja/tai annostelumuo- toja.

25 Ongelma on keksinnön mukaisesti ratkaistu pa tenttivaatimuksessa 1 esitetyn menetelmän mukaisesti.

Il 95653

Muita keksinnön mukaisen menetelmän sovellutuksia on vastaavalla tavalla esitetty epäitsenäisissä patenttivaatimuksissa.

Tamponipainomenetelmä on ollut tunnettu vuodes-5 ta 1968 lähtien, ja se soveltuu epätasaisten pintojen painantaan, johon joustava, painoainetta siirtävä tamponi sopii. Tamponipainolaitetta on kuvattu esim. julkaisussa DE 1 939 437. Tällöin painettava kuvaelementti on syövytetty kliseeseen, painomuottiin. Painoaine siirre-10 tään tähän kliseeseen raakelimenetelmällä, joka annostelee painoaineen määrän kliseeseen, tamponi ottaa kliseeseen jääneen painoaineen ja siirtää sen painettavaan tuotteeseen. Katsaus tamponipainomenetelmän käyttöön ja ominaisuuksiin on esitetty yhtiön TAMPOPRINT GmbH, Daim-15 lerstrasse 27/1, Korntal-Munchingen esitteessä, joka sisällytetään selitykseen kokonaisuudessaan toiston välttämiseksi.

Tamponipainolaitteet ovat niiden vähäisen tilantarpeen vuoksi erityisen soveliaita keksinnön mukai-20 seen käyttöön, koska ne integroituvat ongelmattomasti valmistuslinjoihin ja voidaan varustaa myös suojakuvulla, mikä on edullista käsiteltäessä voimakkaasti vaikuttavia lääkeaineita käyttöhenkilökunnan suojaamiseksi, mutta myös nestemäisten aineiden haihtumisen estämisek-: 25 si; lisäksi suojatussa järjestelmässä suojakaasun alla, kuten typpi, argon tms., voidaan työskennellä, joka voi olla edullista hapettuvien aineiden kyseessä ollessa.

Tähän mennessä tamponipainolaitetta ei ole yritetty soveltaa tarkkaan ohjattujen painoainemäärien 3 0 annoste^emiseksi, joiden pintapamo on yli noin 30 g/m'; yllättäen on käynyt ilmi, että tamponipainomenetelmä mahdollistaa annostelun pintapainoilla aina 200 g/m' saakka painomenetelmässä vaihtelun ollessa ±2% ja sen alle.

35 Tällöin on mahdollista saada painomenetelmässä siirrettävä painoaineen määrä kohotettua yllättävällä tavalla ja siitä huolimatta annostelu pysytettyä tar- 95653 koissa rajoissa, samoin kuin rinnakkaisessa saksalaisessa patenttihakemuksessa "Tamponipainolaite, jolla on kohotettu painoaineannostus", jolla en sama hakemispäivä ia hakija, vaihtelemalla tamponimateriaalia (pehmeäm-5 maila tamponilla saadaa siirrettyä enemmän painoainetta) ja tamponin yläpintaa (lisääntyminen syvennyksien, kuten urien, syvennyksien tms. käytöllä) sekä painoaineen viskositeetin vaihtelulla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan nyt 10 ensimmäistä kertaa valmistaa vaikuttavan aineen pieniä annoksia ilman vaikuttavan aineen häviötä, mikä on ollut yleistä tähän asti käytetyissä pintakerrostusmenetelmis-sä esim. transdermaalisia terapeuttisia järjestelmiä varten. Keksinnön mukaan annostus tapahtuu toivotussa 15 muodossa, kuten renkaana, kolmiona, soikiona tms., jolloin, kalliin vaikuttavan aineen ollessa kyseessä, sitä voidaan säästää ja ongelmallinen vaikuttavan aineen hukkaan joutuminen voidaan välttää.

Keksinnön eräässä edullisessa sovellutusmuodos-20 sa anto- ja annostelumuoto on dermaalisesti annettava järjestelmä. Dermaaliseila absorptiolla tarkoitetaan tässä kaikkea absorptiota ihon tai limakalvon lävitse, mutta myös rektaalisia ja vaginaalisia käyttömuotoja, kuten puikkoja tms.

25 Erityisen edullisia dermaalisia antojärjestel- miä ovat transdermaaliset terapeuttiset järjestelmät, kuten vaikuttavaa ainetta sisältävät laastarit, kuten on kuvattu esim. julkaisussa DE 3 629 304.0.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää 30 myös silloin, kun antomuoto on oraalinen antojärjestel-mä, kuten tabletti, kapseli tms.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla voidaan valmistaa useita yhden antomuodon ollennaisia osia, kuten liimakerroksia ja pisteitä, merkintöjä tablettien 35 päälle sekä vaikuttavia aineita sisältäviä alueita, jne.

On edelleen mahdollista siirtää yhdessä valmistusvaiheessa useampia painoaineita samanaikaisesti käy- n 95653 tettäessä erityisiä kliseitä, esim. yksi liima-ainealue ja yksi aseptinen tai vaikuttavaa ainetta sisältävä alue laastarissa tai terapeuttisessa järjestelmässä. Klisee, kuten myös tamponi itse voidaan temperoida, jos on tar-5 koitus käsitellä lämpötilaherkkiä tai myös vain lämmitetyssä tilassa käsiteltäviä aineita, kuten tiettyjä liima-aineita .

Kyseisessä painovaiheessa voidaan siirtää pai-noainetta aina noin 200 g/nf saakka, eräs jatkoparannus 10 siirtomäärässä voidaan saavuttaa menetelmän parannuksilla, kuten erityisesti hakijan rinnakkaishakemuksessa "Tamponipainolaitetta määrättyjen painoainemäärien siirtämiseksi neliöyksikköä kohti" on kuvattu.

Erityinen keksinnön mukaisen menetelmän etu 15 aiheutuu saavutetusta parantuneesta lääkeainevarmuudes-ta, sillä voimakkaasti vaikuttavia lääkeaineita voidaa annostella paljon tarkemmin kuin tähän asti. Ylimääräisen aineen käyttö voidaan välttää.

Keksinnön muita tunnusmerkkejä ja etuja kuva-20 taan alla viitaten oheisiin piirustuksiin, joissa kuva 1 esittää erästä tamponipainolaitetta erään vaikuttavan aineen kerroksen levityksen yhteydessä laastari-maiseen terapeuttiseen järjestelmään; kuva 2 esittää kuvan 1 mukaista tamponipainolaitetta *: 25 siirrettäessä uutta lääkeainetta kliseeseen; kuva 3 esittää painoaineella varustettua tamponia siirron yhteydessä kliseestä painoalustalle; kuva 4 esittää leikkausta eräästä keksinnön mukaisen menetelmän mukaan valmistetusta transdermaalisesta laas-30 tarimaisesta terapeuttisesta järjestelmästä; kuva 5 esittää ylhäältä katsottuna erästä toista tampo-nipainomenetelmällä valmistettua transdermaalista terapeuttista järjestelmää, johon kuuluu liima-ainekerros ja kaksi erillistä vaikuttavaa ainetta; 35 kuva 5 esittää vielä erästä keksinnön mukaisellä menetelmällä valmistettua edullista antomuotoa, tablettia.

95653

Kuten kuvasta 1 ilmenee, elastinen munan muotoinen silikonikumitamponi 20 painetaan vaikuttavan aineen muodostavan painoainekerroksen kanssa laakealle alustalle, tässä laastarin takapuolelle tarkoitetulle 5 polyetyieenikalvoile 22, kerroksen jättämiseksi tamponin ylösnousun jälkeen alustalle 22.

Kuvassa 2 on esitetty, miten vaikuttavaa ainetta sisältävän painoaineen ottaminen tapahtuu. Tamponi 20 painetaan kliseen 24 päälle, - levy varustettuna syven-10 nyksellä, johon painoaine on edullisesti levitetty raa-keliveitsellä (ei esitetty) ja annosteltu, varustellulle levylle syvennyksessä olevan painoaineen ottamiseksi. Tämän jälkeen tamponi 20 siirretään, kuten kuva 3 esittää, painoaineen peittämänä painoalustalle 22 painetta-15 vaksi sitä vasten. Painoaineen syöttö voi tapahtua tietyssä tahdissa, jota seuraa tahdissa tapahtuva klisee-seen 24 liittyvän varastosäiliön siirto, jossa on paino-ainetta. Tämä varastosäiliö siirtyy tahdissa, samanaikaisesti kun tamponi 20 painaa painoalustaa 22, klisees-20 sä olevan syvennyksen yläpuolelle ja jättää siihen syö-vytyssyvyyden määräämän yhdenmukaisen määrän painoainet-ta, joka, kliseen siirtymisen ja samanaikaisen ylimääräisen painoaineen poispyyhkimisen jälkeen, siirtyy seuraavassa tahdissa tamponin 20 nostamana seuraavaan ‘ 25 painettavaan painoalustaan 22. Painettu painoalustaker- ros voidaan nyt välittömästi peittää peitekerroksella valmistuslinjan seuraavalla asemalla niin, että painoaine ei ole kauempaa alttiina ilmakehän vaikutukselle, mikä voisi johtaa valoherkkien aineiden kyseessä ollessa 30 aineen vahingoittumiseen, korkean höyrynpaineen omaavan pameaineen höyrystymiseen, tms.

Kuvassa 4 on esitetty ainakin osin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu laastarimainen transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä. Järjestelmä 35 en peitinkaivon 10 peittämä, joka ei läpäise vaikuttavia aineita. Peitinkaivon alla on keksinnön mukaisella painomenetelmällä useassa vaiheessa siirettävää vaikuttavaa 7 95653 ainetta sisältävä jakelumatriisi 12, joka tässä on kiinni liimautuva . Liimakerroksen sisään on sijoitettu vaikuttavaa ainetta sisältävä säiliö 14 siihen kuuluvine muine lisineen. Lopuksi seuraa keksinnön mukaisella 5 menetelmällä siirrettävä ohjauskerros 16, jolla on etukäteen määrätty paksuus, diffuntoituvan aineen ohjaamiseksi vaikuttavaa ainetta sisältävästä matriisista.

Kuvassa 5 on esitetty vielä eräs keksinnön mukaisen menetelmän mukainen levitysmahdollisuus trans-10 dermaalisia systeemejä varten; tällöin järjestelmän taustakerros on poistettu ja kumpikin vaikuttavaa ainetta sisältävä säiliö 52, 54 on täysin näkyvissä.

Tässä sovellutuksessa painetaan kaksi puolisoi-kion muotoista vaikuttavaa ainetta sisältävää kerrosta 15 52, 54 liima-ainekerroksen 56 päälle, joka kerrostetaan liimattavaan taustakerrokseen (tässä jätetty pois, eikä esitetty). Tässä näkyy myös keksinnön mukaisessa menetelmässä mahdollinen työtapa valmistettaessa useampi-komponenttisia järjestelmiä, joilla on korkea kerrostus-20 tarkkuus. Kuvassa 6 on esitetty tabletti 30, jossa on sokeripäällyste 32 ja kaksikerroksinen varasto vaikuttavaa ainetta. Sokeripäällyste sulkee sisäänsä kaksikerroksisen vaikuttavaa ainetta sisältävän preparaatin, jossa on kerrokset 36, 34, joista kerros 36 on painettu 25 kerroksen 34 päälle tamponipainomenetelmällä.

Seuraavassa kuvataan keksinnön mukaisen menetelmän erästä ensisijaista sovellutusta valmistettaessa nikotiinilaastaria.

Esimerkki: 30 Nikotiinilaastarin valmistus

Menetelmässä käytettiin tamponipainolaitetta, jossa oli teräskliseelevy käsittäen painokuvana pyöreän syvennyksen, halkaisija 39 mm ja syövytyssyvyys 240 mikrometriä, alustan painamiseen. Tamponina käytettiin 35 munan muotoista silikonivaahtokumitamponia, jonka shore-kovuus oli 4.

0 95653

Painoaineena käytettiin liuosta, joka sisälsi 50 p-% nikotiinia tuotteessa Miglyoli 812, yhtiön DYNA-MIT NOBEL valmistama ja tuottama öljy, jonka viskositeetti oli 44 dPa/s lämpötilassa 21 *C. Tamponin avulla 5 siirrettin pyöreitä kerroksia tätä painoainetta liima-kerroksella varustetulle alustalle. Alustana käytettiin aiuminiumhöyrystettyä, 100 mikrometriä paksua silikoni-käsiteityä polyesteri foliota - myöhemmin ennen laastarin käyttöä irroitettava suojakerros - akryiaattiliimaker-10 roksen (30 g/m") kanssa, painanta suoritettiin tällöin akryiaatti-yläpinnan päälle. Menetelmässä käytettiin liuotinmääriä 91 mg/12 cm', virheraja alle 5%.

Tämän jälkeen painettu alusta peitettiin laastarin takakerroksen muodostavalla 16 mikrometriä paksul-15 la, aluminiumhöyrystetyllä polyesterikalvolla, jossa oli akryiaatti-pohjustus.

Valmistetun nikotiinilaastarin rakenne vastasi kuvassa 4 esitetyn laastarin rakennetta.

Claims (15)

1. 9 95653
2. 1. Menetelmä lääkeaineen vaikuttavien aineiden anto- ja/tai annostelumuodon valmistamiseksi paino-5 menetelmällä, tunnettu siitä, että painomenetelmänä käytetään tamponipainomenetelmää, jossa vaikuttavaa ainetta sisältävää painoainetta siirretään painettavan kuva-alkion muodossa painoainetta sisältävästä kliseestä (24), johon painoaine on siirretty 10 raakeloimalla tamponin (20) avulla, painettavalle esineelle, niin sanotulle painoalustalle (22).
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kliseeseen (24) siirretty painoaine annostellaan raakeloimalla.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että painomenetelmä suoritetaan suojatussa järjestelmässä suojakaasun, kuten typen, argonin, jne., alaisena.
5. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että tarkasti säädettävissä olevien painoaineiden määrien siirtoa varten on valittu pintapaino, joka on yli n. 30 g/nr .
6. 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eräässä val- 25 mistusvaiheessa voidaan samaan aikaan siirtää useampia painoaineita käyttämällä sopivia kliseitä.
7. 6. Jonkin patenttivatimuksista 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihtelemalla tamponimateriaalia ja tamponinpintaa samoin kuin paino- 30 aineen viskositeettia, voidaan vakiolla tarkalla annostelulla painoaineen määrää painomenetelmässä lisätä. . 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ilman vaikuttavan aineen häviötä voidaan valmistaa pieniä vaikutta-35 van aineen annoksia toivotussa muodossa, kuten esim. renkaana, kolmiona, soikiona yms.
8. 8. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 7 mukainen 95653 menetelmä, tunnettu siitä, että tamponia (20) ja/tai painolaattaa (24) temperoidaan.
9. 9. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painettu pai- 5 noalusta (22) heti tamponin (20) poisnoston jälkeen peitetään peitinkalvolla valmistuslinjan viereisessä asemassa.
10. 10. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 9 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että anto- ja 10 annostelumuoto on dermaalisesti annettava järjestelmä.
11. 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antomuoto on suun kautta annettava järjestelmä.
12. 12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että dermaalisesti annettava järjestelmä on transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä .
13. 13. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin 20 yksi painoaine on vapaa vaikuttavasta aineesta.
14. 14. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että painettava alusta on tasainen tai epätasainen.
15. 15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mu-25 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetel- mässä siirretään painettavaa väliainetta noin 200 g/m2. Il 95653