NO177376B - Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk doseringsform basert på en tampongtrykkmetode - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform som angitt i innledningen til krav 1.

Anvendelse av trykkmetoder for fremstilling av legemiddel er allerede beskrevet i EP-OS 219 762, hvor det fremstilles en todimensjonal avgivelsesform for legemiddel, bestående av en vannløselig bærefolie og et aktivt stoffinneholdende sjikt. Sjiktpåføringsmassen påføres kontinuerlig ved hjelp av en valsepåføringsmetode fra trykkteknikken på i det minste ene siden av baerefolien. Med denne metoden er det mulig å tilveiebringe en vektkonstanthet på flere 100 m/min lik ca. ± 10$. Derved foregår påføringen av sjiktpåføringsmassen med valser med spesiell fingravering, idet inngraverte riller dannes i forhold til baerefoliens gangretning fortrinnsvis i en vinkel på 45°. Med denne metoden blir overført sjikt på opptil 80 g/m<2>, men det kan også bli påtrykt en plan flate.

Denne valsepåføringsmetoden er ufordelaktig i og med at den kun er egnet for store flater og påføringsnøyaktigheten kan ønskes mye bedre. Ved fremstillingen av runde legemiddel-former vil det også oppstå store mengder med avfall.

For lett fordampende materialer, dyre aktive stoffer eller mindre fremstillingsmengder er denne store innretningen som er nødvendig for metoden ikke egnet. Den er også vanskelig å bruke ved bestående fremstillingsmetoder. Videre er det en ulempe at kun plane flater kan påtrykkes jevnt, idet ikke-plane flater ikke er tilgjengelig for denne metoden.

For fremstilling av legemiddelavgivelsesformer med svært virksomme eventuelt flyktige aktive stoffer og store krav til konstant doseringsmengde så vel som eventuelt ikke-jevne substrater på hvilke stoffene skal bli påført, ble til nå anvendt f.eks. doseringspumper, f.eks. stempeldoseringspumper for de aktive stoffene, ved hjelp av hvilke en nøyaktig dosert mengde kunne avgis. Slike doseringspumper er imidlertid dyre og kompliserte med hensyn til vedlikehold, spesielt når de er dimensjonert for dosering av svært små mengder.

Oppgaven til foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny metode for nøyaktig materialpåføring ved fremstilling av legemiddelavgivelses- og/eller doseringsformer.

Denne oppgaven blir ifølge foreliggende oppfinnelse løst ved hjelp av en metode ved hvilken trykkmetoden er en tampongtrykkmetode.

Tampongtrykkmetoden er kjent siden 1968 og egner seg også for påtrykning av ujevne overflater, som tilpasser seg fleksible tamponger som skal overføre trykkmediumet. En tampongtrykker er f.eks. beskrevet i DE-OS 1939437. Billedelementet til trykkformen som skal trykkes er da etset fordypet inn i en klisje. Trykkmediumet blir overført på denne klisjeen etter et avstrykningsforløp som doserer trykkmediumet opptatt på klisjeen, og trykkmediumet som er igjen på klisjeen blir opptatt av tampongen og overført på gjenstanden som påtrykkes. En oversikt over anvendelse og egenskaper ved tampongtrykkmetoden er beskrevet i et prospekt fra firmaet " TAMP 0 PR I NT GmbH, Daimlerstrasse 27/1 i Korntal-Mtinchingen" .

Tampongtrykkere er på grunn av deres lave krav til plassbehov spesielt egnet for foreliggende oppfinnelse, da de også kan integreres uten problem i en fremstillingslinje og også kan kapsles inn, noe som er stor hjelp ved bearbeidelse av sterkt virksomme legemiddelstoffer for beskyttelse av betjeningspersonalet, men også for reduksjon av fordampning av flyktige substanser. Dessuten kan det ved innkapslede systemer bli arbeidet under beskyttelsesgass, som nitrogen, argon o.l., noe som kan være hensiktsmessig ved hydrogen-følsomme substanser.

Til nå er det ikke blitt forsøkt å anvende tampongtrykkere for avgivelse av nøyaktig styrte trykkmedium med en flatevekt på over 30 g/m<2>. Det har imidlertid vist seg overraskende at tampongtrykkmetoden muliggjør en nøyaktig dosering av flatevekten på opptil 200 g/m<2> i et trykkforløp med en variasjon på ±2% og derunder.

Det er derved mulig, som angitt i den parallelt innleverte tyske søknaden "Tampondrucker mit erhohter Druckmediums-abgabe" med samme inngivelsesdag og søker, ved variasjon av tampongmaterialet (ved mykere tampong blir mer trykkmedium overført) og tampongoverflaten (forstørring ved utførelse av fordypninger som riller, nupper o.l.) så vel som viskositet av trykkmedium, mengde med trykkmedium, som i løpet av et trykkforløp avgis, kunne bli øket på en uventet måte og på tross av dette opprettholdes en jevn dosering innenfor smale grenser.

Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse hvis karakteristiske trekk fremgår av krav 1, kan nå som for første gang bli tilveiebrakt små aktive stoffdoser uten aktive stofftap, som det tidligere ble fremstilt ved anvendelse av flatesjiktpåføringsmetoder for f.eks. transder-male terapeutiske systemer, idet ble gitt ønskede former som en sirkel, trekant, oval o.l. På denne måten innspares det på dyre aktive stoffer ved påføringen av aktive stoffer og problematiske aktive stoffavfallsfjerning unngås.

En foretrukket utførelsesform for fremgangsmåten er kjenne-tegnet ved at doseringsformen er et dermalt, vaginalt og rektalt avgivningssystem.

Spesielt foretrukne dermale påførbare systemer er transder-male terapeutiske systemer, f.eks. aktive stoffinneholdende plaster, som f.eks. beskrevet i DE-PS 36 29 304.0.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes når avgivelsesformen er i form av et oralt avgivbart system som i form av tabletter, kapsler eller lignende.

Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan mange bestanddeler til en avgivelsesform bli fremstilt, som klebesjikt og punkter, skrift på tabletten så vel som aktive stoffinneholdende områder osv.

Når er det også videre mulig å påføre et fremstillingstrinn ved anvendelse av egnede klisjeer flere trykkmedier samtidig, således f.eks. et klebestoffområde og et aseptisk eller aktivstoffinneholdende område ved plaster eller terapeutiske systemer. Klisjeen som også selve tampongen kan være temperert dersom det skal bearbeides temperaturfølsomme materialer eller materialer som kun kan bearbeides i oppvarmet tilstand, som bestemte klebestoffer.

Med et trykkforløp kan en flatevekt på opptil 200 g/m<2 >kvadratmeter med trykkmedium bli overført, og det er mulig å tilveiebringe en ytterligere forbedring av overføringsmengden ved å forbedre fremgangsmåten ytterligere som spesielt er nærmere beskrevet i den tidligere nevnte parallellsøknaden.

En spesiell fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ligger i en betydelig forbedret medisineringssikkerhet, idet sterkt virksomme medikamenter nå kan doseres mye mer nøyaktig enn hva som var mulig tidligere. Påføring av overskudds-materialer unngås.

Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen skal beskrives i det påfølgende med henvisning til tegningene, hvor: Fig. 1 viser en tampongtrykker ved påføring av et aktivt stoffsjikt på et plasterlignende terapeutisk system. Fig. 2 viser tampongtrykkeren på fig. 1 ved opptak av et nytt aktivt stoff fra klisjeen. Fig. 3 viser en tampong ved sjiktet med trykkmedium ved

overføring fra klisjeen på substratet.

Fig. 4 viser et tverrsnitt gjennom et transdermalt plasterlignende terapeutisk system fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 5 viser sett ovenfra et ytterligere transdermalt terapeutisk system fremstilt ifølge tampongtrykkmetoden og med fjernet klebestoffsjikt og med to forskjellige aktive stoffer. Fig. 6 viser en ytterligere foretrukket avgivningsform i form av en tablett og fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som vist på fig. 1 blir en elastisk eggformet silikongummi-tampong 20 trykt med aktiv stoffinneholdende trykkmediums-sjiktpåføring på et flatt substrat, her på en polyetylen-folie 22, egnet for plasterbaksjiktet, for å etterlate sjiktet på substratet 22.

Fig. 2 viser hvorledes opptaket av det aktive stoffinneholdende trykkmediumet foregår. Tampongen 20 trykkes mot en klisje 24 for å oppta det i fordypningene seg befinnende trykkmedium. Klisjeen 24 er en plate forsynt med en fordypning i hvilken trykkmediumet er påført, og fortrinnsvis glattet og dosert ved hjelp av en rakekniv (ikke vist). Til slutt dreies tampongen 20, som vist på fig. 3, med trykk-mediumsjikt påført til substratet " 22 for å trykke dette. Tilførsel av trykkmediumet kan foregå taktvis, idet den taktvise etterleveringen foregår ved hjelp av en forråds-beholder som er tilsluttet klisjeen 24 og i hvilken trykkmediumet befinner seg. Denne forrådsbeholderen blir taktmes-sig, mens tampongen 22 trykkes på substratet 22, skjøvet over fordypningen i klisjeen og etterlater seg der som følge av etsedybden en bestemt gjenfordelt trykkmediumsmengde som etter bortdreiingen av klisjeen og samtidig avstrykning av overskuddstrykkmediumet hevet opp i neste takt fra tampongen 20 og overført på substratet 22 som skal påtrykkes. Det påtrykte substratsjiktet kan nå samtidig bli tildekket av et dekksjikt i en neste stasjon i fremstillingslinjen, slik at trykkmediumet ikke utsettes for atmosfæren over lengre tid, noe som kan føre til skader på substansen ved lysfølsomme substanser, til fordampning ved trykkmedium ved høye damptrykk og lignende.

På fig. 4 er vist i det minste delvis plasterlignende transdermal terapeutisk system fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Systemet er tildekket ved hjelp av en dekkfolie 10, som ikke slipper igjennom aktive stoffer. Under til-dekningsfolien befinner seg en aktiv stoffordelingsmatrise 12, som kan påføres i flere trinn ved hjelp av trykkmetoden ifølge oppfinnelsen, og som er adhesjonsklebende til denne. I klebesjiktet er innleiret et aktivt stoffreservoar 14 med andre sammensetninger. Til slutt følger et styresjikt 16 med på forhånd bestemt tykkelse påførbar ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, idet dette sjiktet har til formål å styre de aktive stoffene som diffunderer ut av den aktive stoffordelingsmatrisen.

På fig- 5 er vist en ytterligere påfør ingsmul ighet med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for transder-male systemer, idet baksjiktet til systemet er fjernet og begge de aktive stoffreservoarene 52, 54 er fullstendig synlige.

Her blir to halvovalformede aktive stoffinneholdende sjikt 52, 54 påtrykt et klebematerialsj ikt 56, som til slutt blir overdekket av et klebende baksjikt (her fjernet og ikke vist). Her viser seg også den overlegne arbeidsmåten til metoden ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av flerkomponentsystemer med stor sjiktpåføringsnøyaktighet. På fig. 6 er vist en tablett 30 med sukkermantel 32, som har et tosjikts depot. Sukkermantelen omhyller et tosjikts aktivt preparat med sjiktet 36, 34 av hvilke sjiktet 36 er fremstilt ved påtrykking på sjiktet 34 med tampongtrykkmetoden.

I det følgende skal det beskrives en foretrukket variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av nikotinplaster.

Eksempel:

Fremstilling av et nikotinplaster.

En tampongtrykker med en stål-klisjeplate med en rund fordypning på 39 mm og en etsedybde på 240 pm som trykkbilde ble anvendt for å trykke på substratet. Som tampong ble anvendt en eggformet silikonskumgummitampong med en Shore-hårdhet lik 6.

Som trykkmedium ble anvendt en 50 vekt-#-ig løsning av nikotin i miglyol 812, en olje fremstilt og handelsført av firmaet DYNAMIT NOBEL, hvilken olje har en viskositet på 44 dPa/s ved 21 "C. Ved hjelp av tampongen ble anbrakt et sirkelformet sjikt av dette trykkmediumet på et klebe-sjiktpåført substrat. Som substrat ble anvendt en aluminium-pådampet 100 pm tykk, silikonisert polyesterfolie, som senere ble forsynt med en før bruk av plasteret avrivbart beskyt-telsessjikt, med et akrylatklebesjikt (30 g/m<2>), idet det ble trykket på akrylatoverflaten. Det ble anvendt en oppløsnings-mengde på 91 mg og en flate på 12 cm<2> ved en feilgrense under 5*.

Til slutt ble det påtrykt substratet på i og for seg kjent måte kasjert og konfeksjonert med en 16 pm tykk, aluminiums-pådampet polyesterfolie med et akrylat-grunningsstrøk, idet denne danner baksjiktet til plasteret.

Oppbygningen av det ferdige nikotinplasteret tilsvarer tilnærmet oppbygningen på plasteret vist på fig. 4.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med nøyaktig styrt avgivning av legemiddelforbindelser under anvendelse av en trykkmetode, karakterisert ved avgivning av en mengde med aktiv substans som et trykkmedium til et hulrom til en klisje (24), pressing av en deformerbar tampong (20) på klisjeens (24) hulrom for å absorbere den aktive substansen, og pressing av tampongen (20) med den absorberte aktive substansen mot et substrat (22) for å etterlate på substratet (22) et trykt dosesjikt av aktiv substans.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at avgivnings- og doseringsformen er et dermalt, vaginalt og rektalt avgivningssystem.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er et oralt avgivningssystem.

4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at den dermale doseringsformen er et transdermalt terapeutisk avgivningssystem.

5. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at substratet påføres flere trykkmedier.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at minst ett av trykkmediene er fritt for aktiv substans.

7. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at et substrat som skal påtrykkes kan være plant eller ikke-plant.

8. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at substratet påføres trykkmediumet inntil en flatevekt på 200 g/m2 .