DK175276B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en administrerings- og/eller doseringsform for medicinsk aktive materialer - Google Patents

Description

i DK 175276 B1

Opfindelsen vedrører en fremgangsmåde til fremstilling af en administrerings- og/eller doseringsform for medicinsk aktive materialer eller lægemidler ved en trykningsfremgangsmåde eller -proces.

Brugen af trykningsfremgangsmåder til fremstilling af lægemidler er 5 beskrevet allerede i tysk offentliggørelsesskrift nr. 219.762, hvor der er beskrevet fremstilling af en todimensional administreringsform j for et lægemiddel og bestående af en vandopløselig bærefolie og et lægeraiddelholdigt lag, ved hvilken fremgangsmåde der på mindst én side af bærefolien kontinuerligt påføres en belægningsmasse ved en 10 valsepåføringsfremgangsmåde fra trykketeknikken. Den ved denne fremgangsmåde opnåelige vægtkonstant udgør ved en fremføringshastighed på mere end 100 m/min. ± 10%. Ved denne fremgangsmåde sker påføringen af belægningsmassen med valser med en speciel fin gravering, idet de indgraverede riller fortrinsvis danner en vinkel på 45° med bærefoli-15 ens fremføringsretning. Ved denne fremgangsmåde overføres lag på indtil 80 g/m^, men der kan kun foretages trykning på plane flader.

Disse kendte valsepåføringsfremgangsmåder er ufordelagtige ved, at de kun er egnet til store flader, og at de i henseende til deres påføringsnøj agtighed lader meget tilbage at ønske. De medfører endvi-20 dere et stort spild fx ved fremstilling af runde lægemiddelformer.

I forbindelse med letfordampelige materialer, dyre aktive materialer eller små fremstillingsmængder egner disse fremgangsmåder, der kræver store indretninger, sig ikke. Disse fremgangsmåder er også vanskelige at inkorporere i eksisterende fremstillingsprocesser. Det er endvi-25 dere en ulempe, at de kun kan benyttes til ensartet trykning på plane flader, idet disse fremgangsmåder ikke kan benyttes i forbindelse med trykning på ikke-plane flader.

Til fremstilling af lægeraiddeladministreringsformer med meget aktive, eventuelt flygtige materialer og store krav til konstante doserings-30 mængder samt eventuelt ikke-plane substrater, på hvilke materialet skal påføres, er der hidtil blevet benyttet fx doseringspumper, såsom stempeldoseringspumper, til det aktive materiale, med hvilke pumper der kan påføres nøje doserede mængder. Sådanne doseringspumper er

I DK 175276 B1 I

i 2 I

I imidlertid dyre at anskaffe og komplicerede at vedligeholde, I

specielt når de skal benyttes til dosering af meget små mængder. I

I Det er følgelig et formål med opfindelsen at tilvejebringe en ny I

I fremgangsmåde til præcis materialepåføring ved fremstilling af læge*

I 5 middeladministrerings- og/eller doseringsformer. , I

I Dette formål opnås i overensstemmelse med opfindelsen ved en frem- v I

I gangsmåde, ved hvilken trykningsfremgangsmåden er en "pude"- eller I

I "tampon"-trykningsfremgangsmåde (GB pad printing process, DE Tampon-

I druckverfahren). I

I 10 Sådanne pudetrykningsfremgangsmåder har været kendt siden 1968 og er I

I også egnede til trykning på ikke-plane overflader, til hvilke den I

I fleksible pude, som overfører trykningsmediet, tilpasser sig. En

I pudetrykningsindretning er eksempelvis beskrevet i tysk offentlig- H

I gørelsesskrift nr. 1.939.437. I denne trykningsindretning er det I

I 15 billedelement, som skal trykkes, indætset forsænket i en kliché

I (trykningsformen). Trykningsmediet overføres til denne kliché, og I

I efter en påraklingsproces, ved hvilken det i klichéen optagne tryk- I

I ningsmedium doseres, optages det i klichéen tilbageværende tryknings- I

I medium ved hjælp af puden og overføres på den genstand, som skal I

I 20 påføres trykning. En oversigt over anvendelser og egenskaber ved I

I denne pudetrykningsfremgangsmåde er angivet i et prospekt fra firmaet

I TAMPOPRINT GmbH, Daimlerstrasse 27/1, Korntal/Miinchingen, Forbunds- I

I republikken Tyskland, til hvilket prospekt der henvises for at undgå H

I unødige gentagelser. I

I 25 Pudetrykningsindretninger egner sig specielt til brug i overensstem- I

I melse med opfindelsen som følge af deres begrænsede pladsbehov, da H

I sådanne trykningsindretninger uden problemer kan integreres i en -I

I fabrikationslinje og endvidere kan indkapsles, hvilket er fordel- I

I agtigt i forbindelse med forarbejdning af meget aktive lægemidler for H

I 30 at beskytte personalet, som betjener apparatet, men også for at H

I forhindre fordampning af flygtige substanser. Endvidere kan indkap- H

I siede systemer arbejde i en beskyttelsesgas, såsom nitrogen, argon H

I eller lignende, hvilket kan være fordelagtigt i forbindelse med I

I oxygenfølsomme materialer. I

DK 175276 B1 3

Hidtil er det ikke blevet forsøgt at benytte pudetrykningsindretninger til afgivelse af nøjagtigt styrede mængder af et trykningsmedium med en fladevægt på mere end ca. 30 g/ra^, men det har overraskende vist sig, at pudetrykningsfremgangsmaden muliggør en nøje 5 dosering af fladevægte på' indtil 200 g/m^ ved en trykningsproces med en variation på ± 2X eller mindre.

Det er således muligt som angivet i ansøgerens samtidigt med den prioritetsbegrundende tyske patentansøgning indleverede tyske patentansøgning "Tampondrucker mit erhdhter Druckmediumsabgabe", ved varia-10 tion af pudematerialet (med en blødere pude overføres der mere trykningsmedium) og pudeoverfladen (en forstørrelse ved frembringelse af fordybninger såsom riller, fremspring eller lignende) samt tryknings -mediets viskositet på uventet måde at forøge den mængde trykningsmedium, som afgives ved en trykningsproces, og til trods herfor op-15 retholde en konstant dosering inden for snævre grænser.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man således for første gang tilvejebringe små lægemiddelsdoser uden de lægemiddeltab, som kendes i forbindelse med de hidtil benyttede fladepåføringsfremgangsmåder, fx til fremstilling af transdermale terapeutiske systemer, og i en 20 ønsket udformning såsom en cirkulær, trekantet, oval eller lignende form, hvorved der ved påføring af de aktive materialer spares dyre materialer, og hvorved problemerne i forbindelse med eliminering af spild af aktive materialer undgås.

I en fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen 25 er administrerings- og doseringsformen et dermalt applicerbart system. Ved "dermal absorption" forstås i denne sammenhæng en vilkårlig absorption gennem huden, herunder slimhinderne, og altså også rektale og vaginale anvendelsesformer såsom stikpiller eller lignende.

Et specielt fordelagtigt dermalt applicerbart system er et transder-30 malt terapeutisk system, fx et lægemiddelholdigt plaster, som fx beskrevet i tysk patentskrift nr. 36 29 304.0.

DK 175276 B1 I

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også anvendes, når administre* H

ringsformen er ec oralt applicerbart system, såsom en tablet, kapsel I

eller lignende. H

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles mange bestand- H

5 dele af en administreringsform, såsom klæbelag og -punkter, påtryk på r I

tabletter samt områder indeholdende aktive materialer eller lægemid- I

ler etc. H

Det er endvidere muligt i et fremstillingstrin ved brug af passende I

klichéer samtidigt at påføre flere trykningsmedier, fx et klæbemidde- I

10 lområde og et aseptisk eller lægemiddelholdigt område i forbindelse H

med plastre eller terapeutiske systemer. Både klichéen og selve puden H

kan være termostateret i det tilfælde, hvor der skal bearbejdes H

temperaturfølsomme materialer eller materialer, som kun kan forarbej - H

des i opvarmet tilstand, såsom klæbemidler.

15 Med en trykningsproces kan der overføres en fladevægt på indtil ca. H

200 g trykningsmedium pr. m^, og der kan opnås en yderligere forbed- H

ring af overføringsmængden ved for fagmanden åbenbare forbedringer af H

fremgangsmåden, således som det specielt er beskrevet i ansøgerens H

med den prioritetsskabende tyske patentansøgning parallelle tyske H

20 patentansøgning med benævnelsen "Tampondruckvorrichtung zur Obertra- H

gung definierter Mengen Druckmedium pro Flåcheneinheit”. H

En speciel fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i en H

væsentligt forbedret lægemiddelsikkerhed, da meget aktive medikamen- H

ter i modsætning til tidligere kan doseres meget nøjagtigt. Afgivel- H

25 sen af overskydende materialemængder undgås således. H

Andre ejendommeligheder og fordele ved opfindelsen vil fremgå af den H

efterfølgende beskrivelse under henvisning til tegningen, på hvilken H

fig. 1 viser en pudetrykningsindretning ved påføring af et aktivt H

materialelag på et plasterlignende terapeutisk system, H

30 fig. 2 den i fig. 1 viste trykningsindretning ved optagelse af nyt H

aktivt materiale fra en kliché, H

fig. 3 en pude belagt med et trykningsmedium ved overførsel fra H

klichéen til et substrat, H

5 DK 175276 B1 fig. 4 et tværsnit gennem et i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet transdermalt plasterlignende terapeutisk system, fig. 5 et andet ved pudetrykningsfremgangsmåden fremstillet transder-5 malt terapeutisk system, set oppefra, med fjernet klæbemiddellag og med to forskellige aktive materialer eller lægemidler og fig. 6 en anden ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet, fordelagtig administreringsform, nemlig en tablet.

I fig. 1 er vist, hvorledes en elastisk ægformet siliconegummipude 20 10 med en lægemiddelholdig trykningsmediumbelægning trykkes på et plant substrat, i denne udførelsesform på en polyethylenfolie 22, der er egnet til plasterbagsidelag, for efter hævning at efterlade belægningen på substratet 22.

I fig . 2 er vist, hvorledes optagelsen af det lægemiddelholdige 15 trykningsmediura finder sted. Puden 20 trykkes mod en kliché 24, der er en plade, som er forsynet med en fordybning, i hvilken trykningsmediet er optaget og fortrinsvis ved hjælp af en påraklingskniv (ikke vist) udglattet og doseret, for optagelse af det i fordybningen værende trykningsmedium. Derefter svinger puden 20, således som det 20 er vist i fig. 3, mod substratet 22 for trykning på dette. Tilførselen af trykningsmediet kan ske periodisk eller sekventielt, idet den sekventielle eller periodiske efterfyldning sker via en med klichéen 24 lukket forrådsbeholder, i hvilken trykningsmediet befinder sig. Denne forrådsbeholder skubbes periodisk eller sekventi-25 elt, medens puden 20 trykker på eller mod substratet 22, hen over fordybningen i klichéen og efterlader i denne en af ætsningsdybden bestemt og ensartet fordelt mængde trykningsmedium, som, efter at klichéen er svinget til side, og efter afstrygning af overskydende trykningsmedium i et næste trin løftes fra puden 20 og overføres på 30 det næste substrat 22, som skal påføres materialet ved trykning. Det trykte substratlag kan herefter på tilsvarende måde dækkes af et dæklag i en næste station i produktionslinjen, så at trykningsmediet ikke i længere tid udsættes for atmosfæren, hvilket kunne føre til beskadigelse af materialet i forbindelse med lysfølsomme materialer, 35 til fordampning ved trykningsmedier med højt damptryk og lignende.

I DK 175276 B1 I

I 6 I

I I fig. 4 er vist et i det mindste delvis ved fremgangsmåden ifølge I

I opfindelsen fremstillet plasterlignende transdermalt terapeutisk I

I system. Systemet er dækket bag en afdækningsfolie 10, som er uigen- I

nemtrængelig for det aktive materiale eller lægemiddel. Under af* I

I 5 dækningsfolien er placeret en ved trykningsfremgangsmåden ifølge I

I opfindelsen i flere trin påført lægemiddelfordelingsmatrix 12, som i I

I denne udførelsesform er klæbende. I det klæbende lag er indlejret et I

I lægemiddelreservoir 14 med en anden sammensætning. Slutteligt fore* I

I tages der i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen en I

I 10 påføring af et styrelag 16 med en forudbestemt tykkelse til styring I

I af diffusionen af aktivt materiale eller lægemiddel fra lægemiddel- I

I fordelingsmatrixen. I

I I fig. 5 er vist en anden påføringsmulighed i forbindelse med frem- I

I gangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af transdermale sy- I

I 15 stemer, i overensstemmelse med hvilken mulighed bagsidelaget i sy- H

I stemet er fjernet, medens de to lægemiddelreservoirer 52 og 54 er

I helt synlige. I

I I denne udførelsesform er der trykt to halvovale lægemiddelholdige I

I lag 52 og 54 på et klæbematerialelag 56, der derefter belægges med et I

I 20 klæbende bagsidelag (i figuren er dette lag fjernet og ikke vist). I I

I figuren er vist den overlegne arbejdsmåde for fremgangsmåden ifølge I

I opfindelsen ved fremstilling af flerkomponentsystemer med stor be- I

I lægningsnøjagtighed. I fig. 6 er vist en tablet 30, der har en suk-

I kerbelægning 32, og som har et tolagsdepot. Sukkerbelægningen om- I

I 25 slutter et tolagslægemiddelpræparat med lag 36 og 34, af hvilke laget I

I 36 er fremstillet ved trykning på laget 34 i overensstemmelse med I

I pude trykningsfremgangsmåden. I

I I det følgende vil en foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge 1 I

I opfindelsen blive beskrevet i forbindelse med fremstillingen af

I 30 nikotinplastre. I

22/333BA. 001 /A37/HSN/KW/KW/14.4.1989 I

7 DK 175276 B1

EKSEMPEL

Fremstilling af et nikotinplaster

En pudetrykningsindretning med en stål-klichéplade med en rund fordybning på 39 mm og en ætsningsdybde på 240 μιη som trykningsbillede 5 blev benyttet til trykning på substrater. Som pude blev benyttet en ægformet siliconeskumgummipude med en shorehårdhed på 6.

Som trykningsmedium blev benyttet en 50 vægtprocent opløsning af nikotin i Miglyol 812, en af firmaet DYNAMIT NOBEL fremstillet og forhandlet olie, med en viskositet på 44 dPa/s ved 21eC. Ved hjælp af 10 puden blev der påført cirkelformede lag af dette trykningsmedium på et substrat med et klæbemiddellag. Som substrat blev benyttet en 10 μιη tyk aluminiumsdampet siliconepræpareret polyesterfolie - det beskyttelseslag, som senere før brug trækkes af plastret - med et acrylatklæbemiddellag (30 g/m^), idet der blev påført trykning på 15 acrylatoverfladen. Der blev påført opløsningsmængder på 91 mg på en flade på 12 cm^ med en fejlgrænse på mindre end 5%.

Derefter blev det påtrykte substrat på i og for sig kendt måde ka-cheret og konfektioneret med en 16 μπι tyk aluminiumsdampet polyesterfolie med en acrylatgrundercoating, hvilken polyesterfolie danne-20 de bagsidelaget af plastret.

Udformningen af det færdige nikotinplaster svarer i alt væsentligt til udformningen af det i fig. 4 viste plaster.

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en administrerings- og/eller I doseringsform til lægemidler ved brug af en trykningsfremgangsmåde, H kendetegnet ved, at trykningsfremgangsmåden er en "pude"- I 5 eller "tampon"-trykningsfremgangsmåde.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I kendetegnet ved, at administrerings* og/eller doserings- I formen er et dermalt applicerbart system. I

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I 10 kendetegnet ved, at administreringsformen er et oralt I applicerbart system. I

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, I kendetegnet ved, at det dermalt applicerbare system er et I transdermalt terapeutisk system. I

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, H kendetegnet ved, at mindst ét.trykningsmedium indeholder H et aktivt materiale. I

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, I kendetegnet ved, at mindst ét trykningsmedium ikke inde- 20 holder aktivt materiale. I

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, I kendetegnet ved, at det substrat, som skal påføres tryk- · I ning, er plant eller ikke-plant. I 1 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, I 25 kendetegnet ved, at der ved trykningsprocessen overføres I indtil ca. 200 g trykningsmedium pr. m^. I