SK50096A3 - Benzocyclopentanoxyzolidinones which contains hetero-atom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances - Google Patents
Benzocyclopentanoxyzolidinones which contains hetero-atom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances Download PDFInfo
- Publication number
- SK50096A3 SK50096A3 SK500-96A SK50096A SK50096A3 SK 50096 A3 SK50096 A3 SK 50096A3 SK 50096 A SK50096 A SK 50096A SK 50096 A3 SK50096 A3 SK 50096A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- formula
- different
- Prior art date
Links
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 65
- -1 NHSO2R Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 124
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 57
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 22
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical group [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 3
- ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N carbonofluoridic acid Chemical compound OC(F)=O ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 abstract 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTSRSHZBPTWWPQ-YBTMIULGSA-N N-[[(5S)-3-(3-methyl-2-methylsulfanyl-2H-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide hydroiodide Chemical compound I.C=1C=C2N(C)C(SC)SC2=CC=1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O YTSRSHZBPTWWPQ-YBTMIULGSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- BPXSNWOACLQLLY-QRPNPIFTSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1N1C[C@H](CN)OC1=O BPXSNWOACLQLLY-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPVVYMJGMJYAGT-UHFFFAOYSA-N n-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCN1CCOC1=O SPVVYMJGMJYAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IXEIGZXINYRIIU-QMMMGPOBSA-N (5r)-5-(azidomethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1N1C[C@H](CN=[N+]=[N-])OC1=O IXEIGZXINYRIIU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GDUYGSDVTKXPAM-MRVPVSSYSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1N1C[C@H](CO)OC1=O GDUYGSDVTKXPAM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NFLLWWUPLARYEH-CQSZACIVSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NFLLWWUPLARYEH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XCZJVVGCSFDFIG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2SC(=O)N(C)C2=C1 XCZJVVGCSFDFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLUFBCVWKTWKBF-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,3-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 QLUFBCVWKTWKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJVUJJQCIHQMJ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2SC(=O)N(C(C)C)C2=C1 QCJVUJJQCIHQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SXVYFQKZYLQETH-OAHLLOKOSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CS(=O)(=O)C)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CS(=O)(=O)C)=O)[N+](=O)[O-] SXVYFQKZYLQETH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPHMGVKILSYIT-JTQLQIEISA-N FCN1C(SC2=C1C=CC(=C2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O)=O Chemical compound FCN1C(SC2=C1C=CC(=C2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O)=O TXPHMGVKILSYIT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- LONLYQVDHIIAPR-FVGYRXGTSA-N N-[[(5S)-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide hydrochloride Chemical compound CC(=O)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(O3)N.Cl LONLYQVDHIIAPR-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- QUGBBPGVHIMMPO-JTQLQIEISA-N N-[[(5S)-3-(2-imino-3-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=N)O2)C2=C1 QUGBBPGVHIMMPO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113507 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cnh-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N [amino(diphenyl)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ATVVHUOUPURNSX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)carbamate Chemical compound C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ATVVHUOUPURNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,2-oxazole-3-sulfonate Chemical compound O1N=C(S(=O)(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N lithium silylazanide Chemical class [Li+].[SiH3][NH-] YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SHDWQICXBVEFLD-ZDUSSCGKSA-N n-[6-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-1,3-benzoxazol-2-ylidene]cyclopropanecarboxamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=NC(=O)C2CC2)O2)C2=C1 SHDWQICXBVEFLD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DGCNKATWVFCXGH-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(2-oxo-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(NC(=O)S2)C2=C1 DGCNKATWVFCXGH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RJOFRWUCTSXVJK-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(2-oxo-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(NC(=O)O2)C2=C1 RJOFRWUCTSXVJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QJEDIFFMSSUHOJ-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 QJEDIFFMSSUHOJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUNVTPHKARSWGR-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(O)C(N)=C1 OUNVTPHKARSWGR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HPSFKDOGSINCBK-NSHDSACASA-N n-[[(5s)-3-(3-ethyl-2-oxo-1h-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(CC)C2=CC=1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O HPSFKDOGSINCBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IIFRSBBYFBNJBP-JTQLQIEISA-N n-[[(5s)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=O)S2)C2=C1 IIFRSBBYFBNJBP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XSWONDWTMHPWDY-NSHDSACASA-N n-[[(5s)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C([C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC=C2N(C(SC2=C1)=O)C)NC(=O)C1CC1 XSWONDWTMHPWDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- APLLIOGENPXINE-JTQLQIEISA-N n-[[(5s)-3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(CO)C(=O)S2)C2=C1 APLLIOGENPXINE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ULPARROWLACLIQ-LBPRGKRZSA-N n-[[(5s)-3-[3-hydroxy-4-(propan-2-ylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=C(O)C(NC(C)C)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CNC(C)=O)C1 ULPARROWLACLIQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
Description
HETEROATÓM OBSAHUJÚCE BENZOCYKLOPENTÁNOXAZOLIDINÓNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK
TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI
Oblasť techniky
Vynález sa týka heteroatóm obsahujúcich benzocyklopentánoxazolidinónov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv, najmä ako antibakteriálnych liečiv.
Doterajší stav techniky
Z publikácií US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 000 a C.H. Park a kol., J. Med. Chem. 35, 1156 (1962) sú známe N-aryloxazolidinóny s antibakteriálnymi účinkami.
Okrem toho sú známe 3-(dusík-substituovaný)fenyl-5-8-amidometyloxazolidín-2-óny z EP-A1-609 905.
Ďalej sú v PCT-A-93 08 179 popísané deriváty oxazolidinónu s inhibičným účinkom na monoaminooxidázu.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú heteroatóm obsahujúce benzocyklopentánoxazolidinóny všeobecného vzorca I (I) v ktorom znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca
-OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričom
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, alebo
| R4 a R5 znamenajú skupinu alebo -SC^-R^, | vzorca | -CO-R6, | P (0) (OR7 ) (OR8 ) |
| pričom | |||
| R6 znamená cykloalkylovú | alebo | halogénom | substituovanú |
| cykloalkylovú skupinu so | vždy 3 | až 6 uhlíkovými atómami, |
trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo
R6 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo
Π Ί Ί skupinu vzorca -NR R ,
R10 a R11 alebo rôzne a znamenajú vodíkový skupinu alebo priamu alebo až 6 uhlíkovými pričom sú rovnaké atóm, fenylovú rozvetvenú alkylovú skupinu s atómami, alebo päťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 'až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
A znamená zvyšok vzorca
OH
M pričom
G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -CO-NR17R18, pričom
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R12 znamená vodíkový atóm, cykloalkylkarbonylovú alebo cykloalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo skupinou vzorca -(CO)C-NR19R20, R21-N-SO2~R22, R23R24-n-SO2-, R25-S(O)d- alebo
pričom znamená číslo 0 alebo 1,
R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám môže byť prípadne na ďalšom dusíkovom atóme substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,
R23 a R24 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, d znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo
R12 znamená zvyšok vzorca
alebo alebo znamená skupinu vzorca -COCC13, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -OR26, pričom
R26 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená skupinu vzorca -(CO)e-NR27R28, -NR29-SO2R30, r31r32_n_Sq2 alebo R33-s(O)f, pričom e má význam uvedený vyššie pre c a je s ním rovnaký alebo rozdielny,
R27, R28 a R29 majú významy uvedené vyššie pre R19, R20 a R21 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,
R31 a R32 majú významy uvedené vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rozdielny, a
R30 a R33 majú významy uvedené vyššie pre R22 a R25 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,
D znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
E znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca NH,
T znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NH a r13 a R^4 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, alebo
T znamená atóm síry, s tým opatrením, že R33 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12, ale neznamenajú vodíkový atóm, alebo v prípade, že R^2, R13 a R14 neznamenajú vodíkový atóm,
E a/alebo T znamenajú skupinu NR34, pričom
RJ^ ma s výnimkou vodíka význam uvedený vyššie pre Ra je s nim rovnaký alebo rozdielny, alebo
R34 znamená kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R35, pričom
R35 znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované nitroskupinou alebo atómom halogénu,
V a W majú význam uvedený vyššie pre D alebo vyššie uvedené skupiny N-R14 a je s nimi rovnaký alebo rôzny, a znamená číslo 1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1 a
R15 a R16 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a ich tautomérne formy, izoméry a soli.
Tautoméria zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa týka v závislosti od vyššie uvedených definícií substituentov E, T, R12, R13 a R14, možnosti presunutia exocyklických dvojitých väzieb do päťčlenného heterocyklu.
Fyziologicky neškodné soli heteroatóm obsahujúcich benzocyklopentánoxazolidinónov môžu byt soli týchto látok podlá predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Ako soli možno uviesť soli s bežnými bázami, ako sú napríklad soli s alkalickými kovmi, výhodne sodné alebo draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, výhodne vápenaté a horečnaté soli alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efenamín, alebo metylpiperidín.
Ako soli môžu okrem toho fungovať tiež reakčné produkty s alkylhalogenidmi s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hlavne alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Heterocyklus znamená všeobecne päťčlenný až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až 3 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodne je možné uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu.
K týmto patria tiež cez dusík viazané päťčlenné až šesťčlenné nasýtené heterocykly, ktoré okrem toho môžu obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, ako je napríklad piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina alebo pyrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodná je piperidylová skupina, morfolinylová skupina a pyrolidinylová skupina.
Ochranné skupiny hydroxyskupín znamenajú v rámci vyššie uvedenej definície všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyl-dimetylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, [2-(trimetylsilyl)etoxy]metylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu alebo 4-fluórbenzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu alebo 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terc.-butyldimetylsilylová skupina alebo tetrahydropyranylovú skupina.
Ochranné skupiny aminoskupín v rámci predloženého vynálezu sú bežné, v chémii peptidov používané ochranné skupiny aminoskupín.
K týmto patria výhodne benzyloxykarbonylová skupina, 2,4dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylovú skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-metoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlóracetylová skupina, 2,2,2trifluóracetylová skupina, 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, izo10 valeroylová skupina, benzyloxymetylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina alebo trifenylmetylová skupina.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov, tak tiež diastereomérov, ktoré sa môžu pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca
-OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričom
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo
R4 a r5 znamenajú skupinu vzorca -CO-R8, P(O)(OR7)(OR8) alebo -SO2-R9, pričom
R6 znamená cyklopropylovú skupinu, fluórom substituovanú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo
R6 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR-^R11, pričom
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo izoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrylovú skupinu, oxazolylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované metylovou skupinou,
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až
3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
A znamená zvyšok vzorca
pričom
G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -CO-NR17R18, pričom
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R12 znamená vodíkový atóm, cyklopropylkarbonylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 9 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou, skupinou, cyklopropylovou uhlíkovými naftylovou cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, skupinou a/alebo skupinou vzorca -(CO)c-NR^9R28, R^-N-SC^-R^2, R23R24-N-SO2-, R25-s(O)d- alebo
pričom c znamená číslo 0 alebo 1,
R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, pyrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktoré samotné môžu byt prípadne na volnej dusíkovej funkcii substituované metylovou, etylovou alebo acetylovou skupinou,
R23 a R24 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, d znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo
R12 znamená zvyšok vzorca
alebo znamená skupinu vzorca -COCC13, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -OR, pričom
R26 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo znamená skupinu vzorca -(CO)e~NR27R28, -NR29-SO2R30, r31r32_n_Sq2 alebo R33_s(O)ff pričom e má význam uvedený vyššie pre c a je s ním rovnaký alebo rozdielny,
R27, R28 a R29 majú významy uvedené vyššie pre R19, R20 91 , .
a Rŕl a su s nimi rovnaké alebo rôzne,
R31 a R32 majú významy uvedené vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rozdielny, a
R30 a R33 majú významy uvedené vyššie pre R22 a R25 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,
D znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
E znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca NH,
T znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NH a
R13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre 2 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, alebo
T znamená atóm síry, s tým opatrením, že R13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12, ale neznamenajú vodíkový atóm, alebo v prípade, že R12, R13 a R14 neznamenajú vodíkový atóm,
E a/alebo T znamenajú skupinu NR34, pričom
R34 má s výnimkou vodíka význam uvedený vyššie pre R12a je s ním rovnaký alebo rozdielny, alebo
R34 znamená kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R35, pričom
R35 znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované nitroskupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu,
V a W majú význam uvedený vyššie pre D alebo vyššie uvedené skupiny N-R14 a je s nimi rovnaký alebo rôzny, a znamená číslo 1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1 a
R15 a R16 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a ich tautomérne formy a soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričom
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,
R3 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo
R4 a R5 znamenajú skupinu vzorca -CO-R6, P(0)(OR7)(OR8) pričom
R6 znamená cyklopropylovú skupinu, fluórom substituovanú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, alebo
R6 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -ΝΠ^-θΗ11, pričom
R-1-0 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo izoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, oxazolylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované metylovou skupinou,
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a
R9 znamená metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
A znamená zvyšok vzorca
pričom
G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinu ~CO-NH2,
R12 znamená vodíkový atóm, cyklopropylkarbonylovú skupinu, cyklopropylovú . skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, ažidovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca -(co)c-nr19r20, r21-n-so2-r22, r23r24-n-so2-, R25-S(O)d- alebo
pričom c znamená číslo 0 alebo 1,
R19, R20, R21, R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, d znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R22 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými
| atómami, benzylovú tolylovú skupinu, | skupinu, | fenylovú skupinu alebo | |
| alebo | |||
| R12 znamená zvyšok vzorca | |||
| H | NO, | ||
| /—Ň | 1 | z | |
| Q· | ľil . | .N , LJ, |
•X .N
alebo znamená skupinu vzorca -COCC13, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -OR28, pričom
R26 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo znamená skupinu vzorca -(CO)e-NR27R28 alebo R33-S(O)f, pričom e znamená číslo 1,
R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, f má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rozdielny, a
O o znamená metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
D znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
E znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca NH,
T znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NH a
R13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, alebo
T znamená atóm síry, s tým opatrením, že R13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12, ale neznamenajú vodíkový atóm, alebo v prípade, že R12, R13 a R14 neznamenajú vodíkový atóm,
E a/alebo T znamenajú skupinu NR34, pričom
R34 má s výnimkou vodíka význam uvedený vyššie pre R12a je s ním rovnaký alebo rozdielny, alebo
R34 znamená kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R35, pričom
R35 znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované nitroskupinou,
V a W majú význam uvedený vyššie pre D alebo znamená vyššie uvedené skupiny N-R·^·4 a je s nimi rovnaký alebo rôzny, a znamená číslo 1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1 a
R35 a r!6 majú význam uvedený vyššie pre R^2 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a ich tautomérne formy a soli.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
G, L a M znamenajú vodíkový atóm a oxazolidinónový zvyšok je naviazaný v polohe 5 alebo 6 na fenylový kruh.
Okrem toho bol vypracovaný spôsob výroby zlúčenín podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov II alebo III
A-N=C=O (II) alebo A-CO-N3 (III), v ktorých má A vyššie uvedený význam, s kombináciou bromid lítny/(C4Hg)3P(0) a s epoxidmi všeobecného vzorca IV
O
v ktorom
Q znamená acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, v inertnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti bázy, a v prípade, že R1 = OH, sa typickým zmydelnením esteru alebo typickou reesterifikáciou uvolní hydroxylová funkcia, alebo sa (B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca V a-nh-co2-x (V) v ktorom má A vyššie uvedený význam a
X znamená typickú ochrannú skupinu, výhodne benzylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, ako je napríklad lítium-alkylén, lítium-N-alkylamid alebo lítium-N-silylalkylamid, výhodne N-butyllítium, s epoxidmi všeobecného vzorca IV, alebo (C) v prípade, že R1 = OH, sa najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca III odštepením dusíka v alkoholoch na zlúčeniny všeobecného vzorca Va
A-NH-CO2-Y (Va) v ktorom má A vyššie uvedený význam a
Y znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne n-butylovú skupinu, a v druhom kroku sa rovnako ako je popísané v odstavci (A) nechá reagovať v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy, výhodne lítium-N-alkylamidov alebo lítium-N-silylalkylamidov alebo n-butyllítia a epoxidov všeobecného vzorca IV, alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom má A vyššie uvedený význam, nechajú reagovať bud priamo s kyselinami a dietylesterom kyseliny uhličitej, alebo sa najprv vyrobia reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI s kyselinami zlúčeniny všeobecného vzorca VII
OH
OH (VH)
A-NH-CH£· v ktorom má A vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú za prítomnosti pomocného prostriedku v inertných rozpúšťadlách, alebo sa (E) najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la) v ktorom má A vyššie uvedený význam, reakciou s chloridmi kyseliny alkylsulfónovej s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo kyseliny fenylsulfónovej v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca Ib
O
Λ.
(Ib) oso2r3 v ktorom majú A a R3 vyššie uvedený význam, potom sa vyrobia reakciou s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách azidy všeobecného vzorca Ic
O
N v ktorom má A vyššie uvedený význam, v ďalšom kroku sa reakciou s (C-^-C^-OJ^j-P alebo PPH3, výhodne s (CH3O)3P v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami prevedú na amíny všeobecného vzorca Id v ktorom má
A vyššie uvedený význam, a reakciou s acetanhydridom všeobecného vzorca VIII alebo s inými acylačnými činidlami
R36 - CO - R6 (VIII), v ktorom má R6 vyššie uvedený význam, a
R36 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo zvyšok -OCOR6, sa v inertných rozpúšťadlách vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca
Ie
A—N
Ο
(Ie) .NH-CO-R v ktorom majú A a R6 vyššie uvedený význam, alebo sa (F) v prípade že A =
zlúčeniny všeobecného vzorca IX
v ktorom majú G, L, M a D vyššie uvedený význam, buď reakciou s karbonyldiimidazolom, prípadne imidazolom v dimetylformamide, alebo reakciou CH3OH a nasledujúcim prídavkom vody cyklizujú tiokarbonyldis ks-co2-c2h5/
kde majú G, L, M a D vyššie uvedený význam, sa zlúčeniny všeobecného vzorca IX nechajú S BrCN/H2O/CH3OH, reagovať alebo sa (G) v prípade, že R-1-2 neznamená vodíkový atóm, keď sa zo zlúčenín, v ktorých R1 znamená skupinu NH-COCH vykoná alkylácia za presunutia dvojnej väzby, vychádza , tak sa alebo zo zlúčenín všeobecného vzorca I so zvyškom
M v ktorom
R37 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými výhodne s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
E znamená kyslíkový atóm, atómami, sa zlúčeniny všeobecného vzorca X
v ktorom majú G, L a M vyššie uvedený význam, najprv prevedú reakciou s alkylhalogenidmi s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s alkyljodidmi s 1 až 3 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách prevedú na soli zlúčenín všeobecného vzorca XI
v ktorom znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
G, L a M majú vyššie uvedený význam, a v poslednom kroku sa uvedú do reakcie s metylalkoholom, a v prípade, že E znamená atóm síry, tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI podrobia termolýze, a v prípade S-oxidov sa vykoná oxidácia pomocou bežných metód, a prípadne sa ďalšie substituenty alebo už prítomné funkčné skupiny zavedú, prípadne derivatizujú pomocou bežných metód, ako je napríklad alkylácia, redox reakcia, substitučná reakcia
- 29 a/alebo zmydelnenie alebo zavedenie a odbúranie ochranných skupín.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
LiBr,
Bu3P=O. NEt3 0
O
Xylol, RuckfluB
1. n-BuLi ’Γ
2.
3. NH4CI
(D]
NH
NH
OH
OH
OH
H+ p-TsOH / CH3OH
1. Carbonyldiimidazol / ΟΗ2ΟΙ2 oder
2. (EtO)2CO, RiickfluB
PI
1.) (MeO)3P. DME, 90’C
Carbonyldiímidazol -,->
DMF
NHAc
V u
1) KS^O'
CH
MeOH
| 2.) H2O | F· |
| BrCN |
H2O / MeOH
NHAc
NHAc [G]
H
NHAc
DMF
NaH, AcCI
NHAc
NHAc
NHAc
NHAc
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria metylalkohol, etylalkohol, étery, ako je napríklad výhodne alkoholy, ako je napríklad propylalkohol alebo izopropylalkohol, dietyléter, dioxán, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.-butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo N-metylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N-silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenylsilylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčenín všeobecných vzorcov II, III, IV a Va.
Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Spôsob (A) sa vykonáva výhodne v xyléne alebo dichlórbenzéne, prípadne za prítomnosti trietylamínu, za varu pod spätným chladičom.
Bázou katalyzovaná reesterifikácia sa vykonáva s niektorým z vyššie uvedených alkoholov, výhodne s metylalkoholom, pri teplote v rozmedzí -10 C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydrogénuhličitan sodný, metanolát sodný, hydrazínhydrát, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Výhodný je uhličitan cézny.
Spôsob (B) sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených éterov s lítiumalkylovými zlúčeninami alebo s lítium-N-silylamidmi ako je napríklad n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo lítium-bis- trimetylsilylamid, výhodne v tetrahydrofuráne a s lítium-bis- trimetylsilylamidom alebo n-butyllítiom, pri teplote v rozmedzí -100 °C až 20 °C·, výhodne -75 C až -40 C.
Pre spôsob (C) sú vhodné pre l. krok výhodne vyššie uvedené alkoholy, v prípade nasledujúcej cyklizácie tetrahydrofurán.
Ako báza pre cyklizáciu sú vhodné predovšetkým vyššie uvedené lítium-N-silylalkylzlúčeniny alebo n-butyllítium. Obzvlášť výhodný je n-butyllítium.
Prvý reakčný krok sa vykonáva pri teplote varu zodpovedajúceho alkoholu, cyklizácia sa vykonáva v teplotnom rozmedzí -70 °C až teplota miestnosti.
Cyklizácia (D) sa vykonáva za prítomnosti pomocného prostriedku a/alebo za prítomnosti kyseliny.
Ako kyseliny sú vhodné všeobecne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová alebo tiež sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová. Obzvlášť výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 2 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Ako pomocné činidlá sú vhodné bežné reagencie, ako je fosgén, karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej alebo trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej. Výhodný je karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej a trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné vyššie uvedené halogenované uhľovodíky, výhodný je metylénchlorid.
Cyklizácie sa vykonávajú všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 ’C až 100 °C, výhodne -20 C až teplota miestnosti.
Acylácia (E) sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených éterov alebo halogenovaných uhľovodíkov, výhodne v tetrahydrofuráne alebo metylénchloride pri teplote v rozmedzí -30 °C až 50 °C, výhodne -10 ’C až teplota miestnosti.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pomocou hydridov v inertných rozpúšťadlách, alebo pomocou bóranov, dibóranov alebo ich komplexných zlúčenín.
Redukcie sa môžu vykonávať všeobecne vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery alebo halogenované uhľovodíky, alebo v ich zmesiach, za použitia katalyzátorov, ako je Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo hydridy alebo bórany v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátora.
Výhodne sa redukcia vykonáva pomocou hydridov, ako sú komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy, ako i pomocou bóranov. Obzvlášť výhodne sa pritom používa nátriumbórhydrid, lítiumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumhydrid alebo bóran-tetrahydrofurán.
Redukcia azidov (E) sa vykonáva pomocou (CH3O)3P a kyseliny chlorovodíkovej.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50°C až teplota varu zodpovedajúceho rozpúšťadla, výhodne v rozmedzí -20 °C až 90 ’C.
- 38 Ako rozpúšťadlá sú pritom vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol alebo étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter a ďalej amidy, ako je triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid alebo kyselina octová. Rovnako tak je možné použiť tiež zmesi týchto uvedených rozpúšťadiel.
Odštepovanie ochranných skupín hydroxyskupín sa vykonáva všeobecne pomocou bežných metód, napríklad hydrogenolytickým štiepením benzyléteru vo vyššie uvedených inertných rozpúšťadlách za prítomnosti katalyzátora pomocou plynného vodíka.
Odštepovanie ochranných skupín aminoskupín sa vykonáva rovnako pomocou zvyčajných metód a síce výhodne Boe pomocou kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne, Fmoc pomocou piperidínu a Z pomocou HBr/HOAc, alebo hydrogenolýzou.
Vyššie uvádzané iné derivatizačné reakcie sa vykonávajú všeobecne podlá metód publikovaných v Compendium of Organic Synthetic Methods, T.T. Harrison a S. Harrison, Wiley Interscience.
Výhodne sa vykonávajú redox reakcie, reduktívne aminácie, reesterifikácie a halogenizácie metylových skupín N-brómsukcínimidom (NBS) alebo N-chlórsukcínimidom (NCS), čo je v nasledujúcom príkladovo objasnené.
Ako rozpúšťadlá pre alkyláciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhlovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie, halogenované uhlovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, a chlórbenzén, trietylamín, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo ďalej etylester kyseliny octovej, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je dichlórmetán, dimetylsulfoxid a dimetylformamid.
Alkylácia sa vykonáva vo vyššie uvedených rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 “C, výhodne pri teplote miestnosti až 100 °C, za normálneho tlaku.
Amidácia a sulfónamidácia sa vykonávajú všeobecne v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a dehydratačného činidla.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria halogenované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén a trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, cyklohexán a ropné frakcie alebo ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril alebo tetrahydrofurán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán a tetrahydrofurán.
Ako bázy pre amidáciu a sulfonamidáciu sú vhodné zvyčajné bázické zlúčeniny. K týmto patria predovšetkým hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid bárnatý, hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát alebo etanolát sodný a metanolát alebo etanolát draselný a terc.-butylát draselný alebo organické amíny, ako je napríklad benzyltrimetylamónium- hydroxid, tetrabutylamóniumhydroxid, pyridín, trietylamín alebo N-metylpiperidín.
Amidácia a sulfonamidácia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 C až 150 ‘C, výhodne v rozmedzí 25 °C až 40 °C.
Amidácia a sulfonamidácia sa všeobecne vykonávajú pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zníženom alebo zvýšenom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní amidácie a sulfonamidácie sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.
Ako dehydratačné reagencie sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrochlorid, alebo karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol alebo 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-l,2oxazolium-3-sulfonát, alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej alebo izobutylchlórformát alebo benzotriazolyloxy-tris-(dimetylamino)-fosfónium-hexafluórfosfát, alebo difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti báz, ako je napríklad trietylamín, N-etylpiperidín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Ako bázy sú vhodné na zmydelnenie bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlá je pre zmydelnenie vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá, bežné na zmydelňovanie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol a butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo tiež dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo
| izopropylalkohol. | Rovnako tak | je možné | použiť zmesi | uvedených |
| rozpúšťadiel. | ||||
| Zmydelnenie | sa vykonáva | všeobecne | pri teplote v | rozmedzí |
| 0°C až 100 ’C, výhodne 20 ’C až | 80 ’C. | |||
| Všeobecne sa | zmydelnenie | vykonáva | pri normálnom | tlaku, je |
však ale tiež možné pracovať pri zníženom alebo zvýšenom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 móly, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúceho esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.
Esterifikácia sa vykonáva všeobecne pomocou zodpovedajúcich alkoholov za prítomnosti kyselín, výhodne kyseliny sírovej, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 'C, výhodne v rozmedzí 50 ’C až 100 ’C a pri normálnom tlaku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV a VIII sú známe, alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť napríklad vyššie popísaným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa zodpovedajúce amíny nechajú reagovať s trichlóretylesterom kyseliny chlórmravčej v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v xyléne, pri teplote varu pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť napríklad tak, že sa v prípade, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, tieto nechajú reagovať buď so systémom izobutylester kyseliny chlórmravčej/acetón, azid sodný/voda alebo difenylfosforylazid/ tetrahydrofurán alebo so xylénom alebo metylénchloridom za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne trietylamínu, pri teplote v rozmedzí -10 °C až teplota miestnosti.
zodpovedajúcich zodpovedajúcimi
Zlúčeniny všeobecných vzorcov V a Va sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa vyrobiť buď odštepením dusíka zo azidov karboxylových kyselín a reakciou so alkoholmi alebo reakciou zodpovedajúcich amínov s stermi kyseliny chlórmravčej, výhodne s benzylesterom kyseliny chlórmravčej, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dioxane, pri teplote v rozmedzí -10 C až 200 C, výhodne v rozmedzí 0 °C až 150 “C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť spôsobmi, popísanými v odstavcoch (A), (B), (D) alebo (E).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (la), (Ic), (Iď) a (Ie) sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou vyššie uvedených spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú z väčšej časti známe alebo nové a môžu sa vyrobiť napríklad tak, že sa vychádza z voľných amínov la a tieto sa nechajú reagovať buď s acetonidom glycerolaldehydu v metylalkohole a za prítomnosti systému octan sodný/nátriumkyánbórhydrid alebo nátriumboranátu a metylalkoholu pri teplote v rozmedzí -20 °C až 40 °C, výhodne v rozmedzí -10 °C až 20 °C a pri normálnom tlaku.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IX (F) sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -10 °C až 150 °C, výhodne 10 “C až 60 °C pri normálnom tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú zahrnuté v rozmedzí významov EP 609 905, ako konkrétne zlúčeniny sú ale nové a môžu sa vyrobiť analogicky ako vo vyššie uvedenom postupe (E) za použitia acetylchloridu.
Acylácie (G) sa vykonávajú všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide, za prítomnosti bázy, výhodne hydridu sodného, pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 150 ’C, výhodne 20 °C až 80 °C a pri normálnom tlaku.
Alkylácia za presunutia dvojitej väzby sa vykonáva v závislosti od zvyšku A v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide alebo metylalkohole, pri teplote v rozmedzí 30 °C až 150 ’C, výhodne 50 ’C až 110 ’C a pri normálnom tlaku.
Reakcia na zlúčeniny všeobecného vzorca XI (G) sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí -10 ’C až 150 ’C, výhodne 20 C až 70 °C a pri normálnom tlaku.
Termolýza (G) prebieha pri teplote v rozmedzí 80 ’C až 200 ’C, výhodne 125 ’C až 150 ’C.
Oxidácia na S-oxid sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v metylénchloride, pomocou oxidačných činidiel, ako je napríklad kyselina metachlórperbenzoová, peroxid vodíka, kyselina peroctová alebo oxón, výhodne pomocou kyseliny metachlórperbenzoovej, pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 80 ’C, výhodne 20 ’C až 60 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sú ako konkrétne zlúčeniny nové a môžu sa vyrobiť analogicky ako pri vyššie uvedenom spôsobe (E).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sú nové a môžu sa vyrobiť ako je uvedené vyššie.
Hodnoty MIK boli stanovené pomocou mikrodilúčnej metódy v BH-médiu. Každá skúšaná látka sa rozpustí v živnom médiu. Do mikrotitračnej dosky sa vloží sériovým riedením koncentračný rad skúšanej látky. Na inokuláciu sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré sa predtým nariedia v živnom médiu 1 : 250. K 100 μΐ zriedeného živného roztoku sa pridá vždy 100 μΐ inokulačného roztoku.
Mikrotitračné dosky sa inkubujú pri teplote 37 ’C a vyhodnocujú sa po 20 hodinách (stapho) alebo po 3 až 5 dňoch (Mycobacterium). Hodnota MIK ^g/ml) dáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je pozorovaný žiaden rast.
Hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) (pg/ml)
| Psdm. Bonn | >64 | ΤΓ VO Λ | >64 II | >64 | 64 | ΤΓ vo Λ | >64 | >64 || | ^r VO Λ | >64 | >64 | *τ vo Λ | vo Λ |
| Klebs. 57 USA | >64 | >64 | vo Λ | rr VO Λ | 64 i | >64 | >64 | >64 | >64 | >64 | 64 | >64 | ττ vo Λ |
| E. coli Neumann | >64 | >64 | >64 | >64 | vo | >64 | >64 | CM co Λ | >64 | >64 | 32 | 64 | •«Ο- νο Λ |
| Staph. 9TV | 00 | 0,06 | <o θ' | VO | »O o | ΤΓ | 0,125 | vo o | 0,25 | 0,25 | νο θ' | ||
| Staph 25701 | 00 | 0,25 | Ό | 0,25 | VO θ' | VO o | ν<γ θ' | VO θ' | |||||
| Staph. 48N | 00 | 0,25 | Ό | T | TT | 0,125 | vo a | xr | VO O | Ό <ο | VO θ' | ||
| Staph. 133 | 00 | 0,25 | 00 | 0,25 | VO θ' | rr | vo θ' | vo θ' | νο θ' | ||||
| >o n (X, | r- | 00 | 22 | XT CM | o37 | oo co | 39 | ΓΟ ΤΓ | xr | 38 | 47 | 56 | 70 |
Hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) (μς/πιΐ) (pokračovanie)
Hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) ^g/ml) Kmeň: Mycobacterium smegmacis
| Psdm. Bonn | >64 | >64 | >64 |
| KJebs. 57 USA | >64 | ΤΓ SO Λ | >64 |
| E. coli Neumann | [ >64 | 64 | TT so |
| Staph. 9TV | O* | o | 0,25 |
| Staph 25701 _i | θ' | ||
| -G Š· z <55 S? | κη o* | ||
| Staph. 133 | 0,5 | ||
| *o M Q. | 62 | 84 | 94 |
| ž; Ό CO ’n· C £ | 1 0,5 1 | 1 í | — | |
| s s (Z) xr Q 5 | — | sO | 00 | |
| S C\ en γί o 5 | - | - | TJ- | CM |
| S £ 00 O !? | 0.25 | 0,25 | CM | m o |
| DSM 43078 | 0,25 | - | - | 0,125 |
| S CZ3 O Q 3 | 0,25 | - | 0,25 | |
| Ό g a. | 00 | 1 56 | 1 54 | 70 |
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, la, Ib, Ic, Id a Ie vykazujú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum, špeciálne proti gram-pozitívnym baktériám, ako i zárodkom mykobaktérií, corynobaktérií, Haemophilus influenzae a Anaerobae. Tieto vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej a veterinárnej medicíne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné voči širokému spektru mikroorganizmov. Pomocou nich sa môžu potláčať gram-pozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako sú mykoplazmy, ako i potláčať, zlepšovať a/alebo liečiť týmito pôvodcami vyvolávané ochorenia.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu voči baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom. Sú preto obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolané.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo niekoľkých týchto účinných látok podľa predloženého vynálezu pozostávajú. Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby takýchto farmaceutických prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať s jednou alebo viacerými nosnými látkami tiež v mikrokapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by mali byť obsiahnuté vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podlá predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež veterinárnej medicíne ako výhodné na dosiahnutie požadovaných výsledkov aplikovať účinné látky podlá predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podlá predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu za účelom rozšírenia spektra účinku a kvôli zvýšeniu účinku kombinovať tiež s inými antibiotikami.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Zmesi, používané ako pohyblivá fáza pre chromatografiu:
| I | dichlórmetán : metylalkohol |
| II | toluén : etylacetát |
| III | acetonitril : voda |
| IV | etylacetát |
| v | petroléter : etylacetát |
| VI | dichlórmetán : etylalkohol |
| VII | toluén : etylalkohol |
| VIII | toluén : etylalkohol : trietylamín |
| Skratky | |
| Z | benzyloxykarbonyl |
| Boe | terc.-butyloxykarbonyl |
| DMF | dimetylformamid |
| Ph | fenyl |
| Me | metyl |
| THF | tetrahydrofurán |
| CDI | karbonyldiimidazol |
| DCE | dichlóretán |
V nasledujúcich tabulkách sa výťažky uvádzajú v % teórie, teploty topenia (t.t.) v “C a u hodnôt Rf sa v zátvorke uvádzajú pohyblivé fázy (rozpúšťadlá) a ich pomer.
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
6-(benzyloxykarbonylamino)-3-metyl-2-benzotiazolinón
1,76 g (8,12 mmól) hydrochloridu 6-amino-3-metyl-2-(3H)benzotiazolónu (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069) v 17 ml vody, 14 ml tetrahydrofuránu a 17 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa pri teplote 0 °C po kvapkách zmieša s 1,3 ml (9,10 mmól) benzylesteru kyseliny chlórmravčej. Po jednej hodine sa pridá 120 ml vody, tetrahydrofurán sa vo vákuu odtiahne, vytvorená zrazenina sa odsaje, trikrát sa premyje vodou, dvakrát petroléterom a pri teplote 60 ’C sa usuší.
Výťažok: 2,44 g (96 %).
t.t.: 183 ’C.
Rf (II, 7:3) = 0,39 1H-NMR [D6]DMSO): δ = 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón
7-H), 7,23 - 7,45 (m, 6H, Ph), 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 5,15 (s, 2H), 3,38 (s, 3H - CH3).
Ako je popísané v príklade I, získajú sa zo zodpovedajúcich amínov s benzylesterom kyseliny chlórmravčej zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke I.
Tabuíka I
O
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rf | MS (DCI. NH,) ni/i (M+U)* |
| u | ch3 °=<NXX / H | 96 | 241 | 0.24 (L 95:J) | 298 |
| III | C2H5 / H | 99 | 211 | 0.43 (1.9:1) | 312 |
| IV | 96 | 111 | 0,71 (11. 1:4) | 331 |
Príklad V
5-(benzyloxykarbonylamino)-l,3-dimetyl-2benzoimidazolinón
Miešaná suspenzia 2,49 g (8,37 mmól) zlúčeniny z príkladu II, 3,47 g (25,11 mmól) uhličitanu draselného a 1,90 ml (30,97 mmól) jódmetánu v 50 ml etylalkoholu sa zahrieva po dobu 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí, pevné látky sa pri teplote 30 °C filtráciou oddelia a filtrát sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, dobre sa rozmieša so síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla a za vysokého vákua sa nad sicapentom usuší. Získa sa takto 2,28 g (87 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
t.t.: 176 °C.
Rf = 0,48 (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5)
MS (EI, 70 eV) m/z = 311 (M)+
Ako je popísané v príklade V, získajú sa alkyláciou zlúčenín z tabulky I zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuíke II.
Tabuíka II
| Pr. | zlúčenina | zýťažok | 1.1. | Rf | MS (CI) nt/i (M+H)+ |
| VI | CH- h3c-^ °=<ntx ch3 | n | / | 0,31 (I. 9:1) | 265 |
| VII | c2h5 N NH-CO2-CHj-C6H} c6h, | 75 | 147 | 0,44 (I. 973) | 402 |
Príklad Vili
5-butyloxykarbonylamino-l-(31-metylbutyl)-2benzoimidazolinón
CH.
h3c.
K roztoku 1,58 g (6,0 mmól) zlúčeniny z príkladu VI a 1,0 ml (7,21 mmól) trietylamínu v 12 ml acetónu, ochladenému na teplotu 0 °C, sa pomaly prikvapká 1,1 ml (7,8 mmól) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 5 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote 0 °C a potom sa pomaly prikvapká 586 mg (9,02 mmól) azidu sodného v 3 ml vody. Zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom sa vleje do 50 ml ľadovej vody. Potom sa extrahuje xylénom (3x2 ml) a spojené organické fázy sa vysušia pomocou síranu horečnatého. Tento roztok sa potom pomaly prikvapká k 20 ml vriaceho n-butyl-alkoholu (silný vývoj plynu), po skončení prídavku sa ešte po dobu 10 minút zahrieva k varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu miestnosti a n-butanol sa odtiahne na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 85 g silikagelu. Získa sa takto 448 mg (22 %) bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Rf (11,7:3) = 0,25
MS (CI) : m/z = 334 (M+ +H) ‘H-NMR ([DJDMSO): δ = 9,50 (bs, 1H, NH); 7,32 (bs, 1H, Ph); 7,00 (bs, 2H,
Ph); 4,10 (t, J - 7 Hz, 2H, CH2); 3,80 (ζ J = 6 Hz, 2H, CH2); 3,32 (s, 3H,
NCH-j); 1,30 - 1,72 (m, 8H); 0,80 - 1,10 (m, 1 1H).
Ako je popísané v príklade VIII, sa získajú reakciou zodpovedajúcich kyselín zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke III.
Tabuľka III
| Pr. | zlúčenina | výťažok | 1.1. | Rt | MS (DCI, NHJ ηι/ι (M+II) |
| IX | 0 Ju C.H.-H.C-O | 78 | 121-122 | 0.67 (VII, 95:5) | 345 |
| x | 63 | 133 | 0,51 (VII, 95:5) | 345 |
Príklad XI (5R)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(hydroxymetyl)oxazolidín-2-ón
23,0 g (66,7 mmól) v 200 ml tetrahydrofuránu zlúčeniny z príkladu IX sa rozpustí a ochladí sa na teplotu 0 °C, načo sa
- 54! pomaly pridá asi 68 ml 1,0 M roztoku LiHMDS v tetrahydrofuráne. Potom sa prikvapká 9,5 ml (68 mmól) (R)-glycidylbutyrátu, nechá sa zahriať na teplotu miestnosti, zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho a vo vákuu sa tetrahydrofurán odtiahne. Získaná zrazenina sa odsaje, premyje sä vodou a dietyléterom a za vysokého vákua sa usuší. i
Výťažok: 20,85 (91 %) .
t.t.: 128 - 130 C
1:1) = 0,21
MS (FAB): m/z = 345 (M+) ’H-NMR ([D6] DMSO): δ = 8,0 (d, 1H, Ph), 7,62 (d, 1H, Ph), 7.30 - 7,50 (m, 6H, Ph), 5,30 (s, 2H, CHj); 5,25 (ζ 1H, OH); 4,68 - 4,80 (m, 1H,5-H); 4,15 (t, 1H, 4H); 3,90 (dd, 1H, 4-H); 3,55 - 3,75 (m, 2H, CH2O).
Analogicky ako je popísané v príklade XI, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke IV.
Tabulka IV
O
OH
| Pr. | Λ | výťažok | 1.1. | Rľ | [a|20o (DMSO) | MS (FAB) ni7x (M* + H) |
| XII | o,n | 73 | 137-139 | 0,28 (II. 1:1) | -38.1 (c=O,985) | 345 |
| XIII | MXX | 67 | 156 | 0.24 (U. 1:4) | 297 |
Príklad XIV (5R)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(metylsulfonylmetyl)oxazolidín-2-ón
O-SO2-CH3
Roztok 71,5 g (208 mmól) zlúčeniny z príkladu XI a 35 ml (250 mmól) trietylamínu v 650 ml bezvodého tetrahydrofuránu, ochladený na teplotu 0 “C, sa pomaly zmieša s 23,6 ml (230 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 3 hodiny pri teplote 0 C, načo sa vleje do ladovej vody, vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a toluénom a za vysokého vákua sa usuší.
Výťažok: 65,8 g (75 %).
t.t.: 149 - 150 °C.
Rf (VII, 5:1) = 0,36
MS (FAB): m/z = 423 (M+) ‘H-NMR ([D6]DMS0): δ = 8,12 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1
Hz, 1H, Ph); 7,35 - 7,55 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH2); 4,40 - 4,60 (m, 2H,
CH2O); 4,22 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,25 (s, 3H, SO2CH3).
Analogicky ako je popísané v príklade XIV sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke V.
Tabuľka V
O
O-SO2-CH3
| Pr. | A | výťažok | 1.1. | Rt | la|M„ (DMSO) | MS (FAB) m/x (NC +H) |
| XV | 92 | 140-142 | 0.34 (VII, 5:1) | -48,8 (c-1.01) | 423 | |
| XVI | 82 | 106 | 0,41 (I. 95.5) | / | 375 |
Príklad XVII (5R)-3-(benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(azidometyl) oxazolidín-2-ón
Roztok 25,7 g (60,8 mmól) zlúčeniny z príkladu XI v 200 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša so 4,4 g (66,9 mmól) azidu sodného a mieša sa po dobu 12 hodín pri teplote 70 °C. Potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a vmieša sa do 200 ml ľadovej vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a petroléterom a vo vákuu sa usuší.
Výťažok: 21,4 g (95 %)
t.t. : 158 - 160 °C Rf (VII, 5:1) = 0,48 MS (EI) : m/z = 370 (M+) lH-NMR -([DJDMSO): δ = 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz, Ph); 7,25 - 7,50 (m, 7H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH,); 4,85 - 5,05 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J= 9 Hz, 1H, 4-H); 3,55 3,90 (m, 3H, 4-H, CH,N3).
Analogicky ako je popísané v príklade XVII sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke VII.
Tabuľka VII
O
| Pr. | A | /ýťažok | t.t. | Rf | (aľ’d (DMSO) | MS (FAB) ni/i (M* + II) |
| XVIII | 0,Bľl H,C,H,C-O | 92 | 138-140 | 0,26 (VII, 5:1) | -119,4° (c=l,l) | 370 |
| XIX | 95 | 136 | 0,59 (I, 95:5) | / | 322 |
Príklad XX (5S)-3-(benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(azidometyl) oxazolidín-2-ón
Roztok 53,1 g (144 mmól) zlúčeniny z príkladu XVII v 160 ml 1,2-dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 °C, prikvapká sa pomaly 20,4 ml (173 mmól) trimetylfosfitu (vývoj plynu) a po skončení prídavku sa mieša ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 90C. Teraz sa prikvapká 36 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa ešte po dobu 22 hodín pri teplote 90 C. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 810 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, vodná fáza sa premyje dietyléterom (3 x 320 ml) a hodnota pH sa potom upraví na 9. Vodná fáza sa potom extrahuje etylesterom kyseliny octovej (3 x 650 ml) a (2 x 300 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml) a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa za vysokého vákua usuší.
Výťažok: 47,2 g (96 %)
t.t.: 135 - 136 C
Rf (VIII, 85:10:5) = 0,05
MS (EI): m/z = 344 (M*) lH-ŇMR ([DJDMSO): δ = 8,3 - 9,1 (bs, 3H, NH3); 8,15 (d, 1H, Ph); 7,3 - 7,8 (m, 7H, Ph); 5,30 (v, 2H, CH2); 4,9 - 5,1 (m, 1H, 4-H); 4,20 (m, 1H, 5-H); 4,00 (m, 1H, 5-H); 3,10 - 3,40 (m, 2H, CH2N).
Analogicky ako je popísané v príklade XX sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke VIII.
Tabuľka VIII
O
NH2
| Pr. | D | výťažok | t.t. | Rf | MS (FAB) ni/i (M*) |
| XXI | 83 | no | 0,09 (Hl, 9:1) | ||
| XXII | 89 | 132-134 | 0,08 (VIII, 85:10:5) | 344 |
Príklad XXIII (5S) — 3 —(benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(acetylaminomety1) oxazolidín-2-ón
nh-co-ch3
K roztoku 47,2 g (137 mmól) ml (212 mmól) trietylamínu v 500 zlúčeniny z príkladu XX a 29,04 ml bezvodého tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa prikvapká pomaly 14,6 ml (205 mmól) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 0 “C a potom sa vleje do ladovej vody. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dietyléterom a za vysokého vákua sa vysuší nad oxidom fosforečným.
Výťažok: 48,9 g (93 %)
t.t.: 177 - 178 ’C
RfCVn, 1:1) = 0,51
MS (FAB) m/z = 386 (M+H)+ lH-NMR ([D6]DMS0): δ = 8,24 (ζ J = 4 Hz, 1H, NH); 8,10 (d, J = 1 Hz, 1H,
Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,20 - 7,50 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H,
CH2); 4,70 - 4,80 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 9 Hz, IH, 4-H); 3,70 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3,35 - 3,50 (m, 5H, CH2N, NCH3); 1,83 (s, 3H, C0CH3).
Analogicky ako je popísané v príklade XXIII sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke IX.
Tabuľka IX
O
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rf | . ,20 laI D (DMSO) | MS (FAB) ηι/ι (M+H) |
| XXIV | 86 | 155-156 | 0,62 (VII. 1:1) | -23,6° (e-1.05) | 386 | |
| XXV | •XXX | 83 | 136 | 0.15 (U 95:5) | 338 |
Príklad XXVI (5S)-3-(2-metyltio-3-metyl-benzotiazol-6-yl)-5(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón jodid
Miešaný roztok 1,35 g (4,00 mmól) zlúčeniny z príkladu XXV v 6 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša s 2,6 ml (40,00 mmól) metyljodidu a zahrieva sa po dobu 23 hodín na teplotu 70 C. Potom sa môže reakčná zmes ochladiť, pridá sa 80' ml dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Po rozmiešaní v 50 ml a ususeni produktu za vysokého 1,17 g (61 %) v názve uvedenej kryštálov.
etylalkoholu, novej filtrácii vákua nad sicapentom sa získa zlúčeniny vo forme bezfarebných t.t.: 149 °C (rozklad)
MS (FAB) m/z = 352 (katión M+) 1H-NMR (250 MHz, (ϋθ) DMSO): benzotiazol, H-7), 8,28 (m, 1H, benzotiazol H-4), 8,02 (dd, J = H-5), 4,82 (m, 1H, H-5), 4,20 ( (S, 3H, NCH3), 3,85 (dd, J = 7 3,46 (m, 2H, CH2N), 3,12 (s, 3H,
| δ = 8,60 | (d, | J | = 1 HZ, 1H, |
| NHCO), 8,20 | (d, | J = | 10 HZ, 1H, |
| 1 Hz, J = 10 | Hz, | 1H, | benzotiazol |
| t, J = 10 Hz, | 1H | , H- | 4 cis), 4,10 |
| HZ, H = 10 | Hz, | 1H, | H-4 trans), |
| SCH3), 1,85 | (s, | 3H, | coch3). |
Príklad XXVII (5S)-3-(3-amino-4-hydroxyfenyl)-5-(acetylaminometyl) -oxazolidín-2-ón
3,58 g (9,28 mmól) zlúčeniny z príkladu XXIII a 350 mg Pd-C (10 %) sa v 100 ml metylalkoholu a 100 ml tetrahydrofuránu mieša po dobu 3 hodiny pod vodíkovou atmosférou (0,1 MPa). Potom sa katalyzátor odfiltruje, rozpúšťadlo sa odtiahne a získaný zvyšok sa vysuší.
Výťažok: 2,5 g (100 %)
RfCVH, 1:1) = 0,42
MS (CI). m/z = 265 (M*) [a]20D = -110,45 (c=l,0, DMSO) ’H-NMR ([D6]DMS0): δ = 9,0 - 9,5 (bs, 1H, OH); 8,20 (ζ J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,05 (bs, 1H, Ph); 6,55 (bs, 2H, Ph); 4,55 - 4,70 (m, 1H, 5-H); 4,30 4,52 (bs, 2H, NH2); 3,95 (t, J = 6 Hz, lH, 4-H); 3,60 (dd, J= 7 Hz, J = 4 Hz, IH, 4-H); 3,40 (t, J = 4 Hz, 2H, CH2N); 1,73 (s, 3H, C0CH3).
Analogicky ako je popísané v príklade XXIII sa vyrobia zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke X.
Tabuľka X
O
NH CH3
| Pr | D | výťažok | 1.1. | Rt | 1<*1WD (DMSO) | MS (CDL NH.) ηι/ι (M+H)* | |
| XXVIII | h2n HO-1 | a | 100 | 221-222 | 0.31 (VII, 1:1) | -19.89 (c-1.0) | 265 |
Príklad XXIX (5S)-3-(3-hydroxy-4-(N-izopropylamino)fenyl)-5(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
O
K zmesi 1,06 g (4,0 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVIII, 600 μΐ (8,0 mmól) acetónu a 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0’C pridá 4,4 ml (4,4 mmól) 1 M roztoku komplexu bóran - tetrahydrofurán v tetrahydrofuráne a mieša sa po dobu ďalších hodín. Vzniknutý roztok sa zmieša so 4 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odtiahne.
Výťažok: 1,23 g (100 %)
Rť (I, 10:1) = 0,29
MS (EI):m/z = 307 (M*) 'H-NMR ([D6]DMS0): δ = 9,50 (bs, 1H, OH), 8,25 (ζ 1H, NHCO), 7,10 (d, 1H,
Ar-2-Η), 6,62 (dd, 1H, Ar-6-Η), 6,45 (d, 1H, Ar-5-Η), 4,65 (m, 1H, 5-H), 3,904,10 (m, 2H, ArNH, 4-H), 3,50-3,70 (m, 2H, CHN, 4-H), 3,40 (t, 2H, CH2N), 1,70 (s, 3H, COCH3), 1,10 (d, 6H, CH3).
Analogicky ako je popísané v príklade XXIX sa vyrobia zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke XI.
Tabuľka XI
O
NH
CH,
| Pr. | A | výťažok | Rr | MS (DCI, NH3) m/z (M*+H) | |
| XXX | Η3°Ύ | CH- J | 00 | 0,69 G. 5:1) | 322 |
| 1 HN | ΎΊι | ||||
| HO | |||||
| XXXI | Ύ^ΟΗ3 ηνύί | 100 | 0,33 G. 10:1) | 336 | |
| ho-Ayk | |||||
| XXXII | 9 ΗΝχ | n | 100 | 0,23 G. 10:1) | 334 |
| HOX | |||||
| XXXIII | 9 ΗΝχ | n | 100 | 0,28 G, 10:1) | 320 |
| HO^ | |||||
| XXXIV | Y HN | n | 8 | 0,25 G. 10:1) | 305 |
| HO |
Príklad XXXV (5S)-3-(2-imino-3-metyl-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-5(acetylaminomety1)-oxazolidín-2-ón
O
Roztok 2 g (6,89 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVII v 30 ml dimetylformamidu sa zmieša so 4,3 ml (69 mmól) metyljodidu a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 100 ’C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa rozmieša v dichlórmetáne, odsaje a usuší.
Výťažok: 2,32 g (78 %)
Rf (VII, 1:1) = 0,10
MS (DCl):m/z = 305 (M++H) ’H-NMR ([D6]DMSO): δ = 10,0-10,5 (bs, 1H, HN=C), 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,95 (d, 1H, Ar-7-Η), 7,62 (d, 1H, Ar-4-Η), 7,55 (dd, 1H, Ar-5-Η), 4,75 (m, 1H, 5-H),
4,18 (t, 1H, 4-H), 3,78 (dd, 1H, 4-H), 3,61 (s, 3H, NCH3), 3,30-3,40 (m, 2H,
CH2N), 1,82 (s, 3H, NCOCH3).
Príklad XXXVI
3-izopropyl-6-nitrobenzotiazol-2-ón H3C CK
NO
35,1 ml (0,18 mól) 6-nitrobenzotiazolu, 24,3 g (0,18 mól) uhličitanu draselného a 153 g (0,9 mól) 2-jódpropánu vil 2propanolu sa zahrieva po dobu 24 hodín k varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a premyje sa vodou, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a dichlórmetán sa vo vákuu odtiahne. Surový produkt sa čistí chromatografiou (silikagel, dichlórmetán/ petroléter 2:1).
Výťažok: 8,7 g (20 %)
t.t.: 138 - 142 °C
Rf (dichlórmetán) = 0,47
MS (Cl): m/z = 256 (M+NH4 +).
Príklad XXXVII
6-amino-3-izopropylbenzotiazol-2-ón
H.
NH.
Zlúčenina z príkladu XXXVI (3,2 g, 138 mmól) sa suspenduje v zmesi etylalkoholu (90 ml), vody (24 ml) a chloridu vápenatého (0,96 g, 8,65 mmól), reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom, pridá sa zinkový prach (28,8 g, 0,42 mól) a zmes sa zahrieva po dobu ďalších 30 minút k varu pod spätným chladičom.
Reakčná zmes sa potom za horúca prefiltruje, získaný zvyšok sa dobre premyje vodou, filtrát sa zahustí a zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru.
Výťažok: 2,8 g (97 %)
t.t.: 138 - 140 °C
Rj (dichlórmetán) = 0,19.
Analogicky ako je popísané v príklade XXXVII sa vyrobia zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke XII.
Tabuľka XII
A - NH2
| Pr. | A | výťažok | Rf |
| XXXVIII | p-CH3 | 100 | 0,90 (VI, 10:1) |
Analogicky ako je popísané v príklade I sa vyrobia zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke XIII.
Tabulka XIII
O
| Pr. | A | výťažok | 1.1. | Rf |
| XXXIX | j—CHj | 87 | 163 | 0,15 (CH2C12) |
| XL | 100 | 160 | 0,70 (CH2C12) | |
| XLI | 1-2 o Y o | 85 | 0,70 (VII, 95:5) |
Analogicky ako je popísané v príklade XXIII sa vyrobia zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke XIV.
ΊΟ
Tabuľka XIV
02Ν
o H5C6- CH2- 0
NH-R
| Pr. | R“ | výťažok | 1.1. | Rf | MS (CI) m/z (M+NH/) |
| XLII | 0 | 0 | 99 | 0,36 (I. 10:1) | 417 |
| XLIII | 0 | 0 H’c'<Ac, | 46 | 0,63 (I. 10:1) | 419 |
| XLIV | Hť Λ Hŕ)— H,C | boc2o | 95 | 0,80 (I. 10:1) | 461 |
Analogicky ako je popísané v príklade XXVII sa vyrobia zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke XV.
Tabulka XV
NH-R
| Pr. | R4 | výťažok | Rf | MS m/z |
| XLV | 0 | 100 | 0,26 P. 10:1) | 297 (M+NH/) |
| XLVI | 0 ^c'<A | 97 | 0,40 (I, 10:1) | 299 (M+NH/) |
| xlvu | CH, 0 UA HjC | 100 | 0,28 (I, 10:1) | 323 (M*) |
Analogicky ako je popísané v príklade XXIX sa vyrobia zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke XVI.
Tabuľka XVI
O
X
A — NO
NH-R
| Pr. | A | R4 | výťažok | Rf | MS m/z |
| XLV1II | /— N^C.H, 9 | „Ä | 31 | ||
| XLIX | 1—CeHS Q m | h,A | 58 | 0,07 (I. 10:1) | 439 (M+H+) |
| L | m | H>cAk | 63 | 0,35 (I. 10:1) | 322 (M+H*) |
| LI | m | CH. 0 'C/A Hfi | 97 | 0,57 (I. 10:1) | |
| LII | a | 0 ,cA | 94 | 0,22 (I. 10:1) | 342 (M+H*) |
Výrobné príklady
Príklad 1 (5R)-3-(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(hydroxymetyl)oxazolidín-2-ón
Metóda A
26,76 g (85,12 mmól) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 10 mg 1,10-fenatrolín -hydrátu a ochladí sa na teplotu -70 C. Teraz sa pomaly prikvapká asi 34 ml 2,5 N roztoku n-butyllítia v hexáne až do zmeny zafarbenia na červenú, načo sa prikvapká 12 ml (85,12 mmól) (R)-glycidylbutyrátu. Potom sa reakčná zmes nechá zahriať na sa s nasýteným roztokom chloridu sa vo vákuu odtiahne. Vzniknutá sa vodou a dietyléterom a za teplotu miestnosti, zmieša amónneho a tetrahydrofurán zrazenina sa odsaje, premyje vysokého vákua sa usuší. Výťažok: 17,93 (75 %) t.t.: 166 ’C
Rf (II, 1 : 1) =0,09
MS (EI): m/z = 280 (M+) 1H-NMR (D6) DMSO): δ = 7,80 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón
7-H), 7,60 (dd, J = 6, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón 5-H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 5,23 (t, J = 6 Hz, 1H, OH), 4,62 - 4,80 (m, 1H, 5-H), 4,10 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H), 3,85 (dd, J = 9, J = 5 Hz, 1H, 4-H) 3,48 - 3,75 (m, 2H, CH2O), 3,40 (s, 3H, CH3).
Metóda B
9,3 g (0,03 mól) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu -70 °C. Potom sa prikvapkajú 4 ml (0,01 mól) 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, načo sa súčasne pomaly prikvapká ešte 8 ml (0,02 mól) roztoku n-butyllítia a 4,23 ml (0,03 mól) (R)-glycidylbutyrátu. Potom sa zmes nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa ešte po dobu 3 hodiny. Spracovanie sa vykonáva rovnako ako pri metóde A. Výťažok: 6 g (72 %).
Analogicky ako je popísané v príklade 1, metóda A, sa vyrobia zo zodpovedajúcich karbamátov zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Pr. | A | výťažok | 1.1. | Rf | MS(CQ ηιΖι (Nv +11) | |
| 2 | CH, z CH, | λ | 53 | 197 | 0,15 (t 95:5) | 277 |
| 3 | CH, H,C^ | 43 | 122 | 0,19 (1,95:5) | 333 | |
| 4x / CH, | x | |||||
| 4 | c,h5 41 / | x | 72 | 149 | 0,15 (1.95:5) | 368 |
| C.H, |
Príklad 5 (5R)-3-(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(metánsulfonylmetyl)-oxazolidín-2-ón
oso2ch3
Miešaný roztok 18,72 g (66,78 mmól) zlúčeniny z príkladu la 13 ml (93,5 mmól) trietylamínu v 180 ml bezvodého dichlórmetánu, ochladený na teplotu 0 C, sa pomaly zmieša so 6,7 ml (86,82 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 20 minút pri teplote 0 “C a ďalších 5 hodín pri teplote miestnosti. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dietyléterom a za vysokého vákua sa usuší.
Výťažok: 21,45 g (89 %)
t.t.: 172 C
Rf (I, 95 : 5) = 0,27
MS (F£B): m/z = 359 (M+) ^H-NMR (Dg) DMSO): δ = 7,78 (d, J =1 Hz, 1H, benzotiazolinón
7-H), 7,68 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón 5-H), 7,35 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 4,90 - 5,10 (m, 1H, 5-H), 4,40 - 4,60 (m, 2H, CH2O), 4,20 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H),
3,85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H) 3,40 (s, 3H, 4-NCH3),
3,20 (s, 3H, SO2CH3).
Analogicky ako je popísané v príklade 5, sa vyrobia zo zodpovedajúcich alkoholov metánsulfonáty, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabulka 2
O
OSO2CH3
| Pr. | Λ | výťažok | t .t - | Rf | MS (FAB) m/z (M* + H) |
| 6 | CH, ch, | 78 | 188 | 0,25 (I. 95b) | 355 *> |
| 7 | CH, H,C-^ | 76 | 0J2 (I. 95:5) | 411 a) | |
| °<a CH, | |||||
| 8 | CjH, •/XX / | 67 | 187 | 0,16 (Π. 1:1) | 446 |
| \ CA |
a) MS (EI). m/z (M)
Príklad 9 (5R) 3-(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(azidometyl) oxazolidín-2-ón
Roztok 17,03 g (47,51 mmól) zlúčeniny z príkladu 5 v 58 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša so 4,02 g (61,77 mmól) azidu sodného a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote 70 ‘C. Potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a vmieša sa 100 ml ladovej vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a petroléterom a vo vákuu sa usuší.
Výťažok: 12,8 g (88 %)
t.t.: 129 °C
Rf (I, 95 : 5) =0,40
MS (EI): m/z = 305 (M+) 1H-NMR (D6) DMSO): S = 7,85 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón
7-H), 7,57 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, benzotiazolinón 5-H), 7,34 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 4,82 - 5,00 (m, 1H,
5-H), 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H), 3,65 - 3,77 (m, 3H, 4-H, CH2N3), 3,41 (s, 3H, NCH3).
Analogicky ako je popísané v príklade 9, sa vyrobia zo zodpovedajúcich metánsulfonátov azidy, uvedené v nasledujúcej tabulke 3.
Tabulka 3
O
N,
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rr | MS (FAB) mZz (M+ + H) |
| 10 | CH, / CH, | 87 | 179 | 033 (E 95:5) | 302 *> |
| n | CH, z CH, | 78 | 036 (E 97:3) | 358 *> | |
| 12 | C,HS < C,H, | 90 | 120 | 0,51 (IV) | 393 |
a) MS (EI), m/z (M j
Príklad 13 (5S)— 3 —(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(aminometyl) oxazolidín-2-ón hydrochlorid
Miešaný roztok 12,75 g (41,76 mmól) zlúčeniny z príkladu v 30 ml 1,2-dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 °C, prikvapká sa pomaly 5,7 ml (50,11 mmól) trimetylfosfitu (vývoj plynu) a po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 90 ’C. Teraz sa prikvapká 8,4 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa ešte ďalšie tri hodiny pri teplote 90 ’C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa l,2-dimetoxyetánom a usuší sa za vysokého vákua nad oxidom fosforečným.
Výťažok: 8,86 g (75 %)
t.t.: 259 ’C (rozklad)
Rf (III, 95 : 5) = 0,09
MS (EI): m/z = 279 (M+) ^H-NMR (D6) DMSO): δ = 8,5 (bs, 3H, NH), 7,85 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón 7H), 7,65 (dd, J = 6 Hz, J = l Hz, 1H, benzotiazolinón 5-H), 7,34 (d, J =6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 4,90 - 5,10 (m, 1H, 5-H), 4,23 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H),
4,42 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H), 3,40 (s, 3H, NCH-j) , 3,15
-3,35 (m, 2H, CH2N).
Analogicky ako je popísané v príklade 13, sa vyrobia zo zodpovedajúcich azidov aminohydrochloridy, uvedené v nasledujúcej tabulke 4.
Tabulka 4
N O
NH, x HCI
| Pr. | A | výťažok | 1.1. | R, | MS (FAB) m/z (M* + H) |
| 14 | CH, / CH, | 92 | 272 (Z) | 033 (III. 8:2) | 276 *> |
| 15 | CH, H,C^ | 83 | (ôl) | 0,12 (111.9:1) | 333 |
| «ία / CH, | |||||
| 16 | r-z z^ ď Y O | 95 | (Ôl) | 0.5 (III, 8:2) | |
| C,H, |
a) MS (El). m/z (M*)
Príklad 17 (5R)-3-(3-metyl-2“benzotiazolinón-6-yl)-5-(dimetoxyfosfón-aminometyl)-oxazolidín-2-ón
p(ocH3)2
Roztok 164 mg (0,5 mmól) zlúčeniny z príkladu 9 v 3 ml 1,2dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 C a pomaly sa prikvapká 0,7 ml (0,55 mmól) trimetylfosfitu. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu ďalšie 2 hodiny pri teplote 90 ’C, načo sa rozpúšťadlo odtiahne a získaný zvyšok sa dvakrát kryštalizuje z etylalkoholu.
Výťažok: 32 mg (20 %)
t.t.: 169 °C
Rf (I, 95 : 5) = 0,15
MS (FAB): m/z = 388 (M++H)
H-NMR (D6) DMSO): δ = 7,82 (d, J =1 Hz, 1H, benzotiazolinón
7-H), 7,57 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón 5-H), 7,35 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 5,30 - 5,50 (m, 1H, PNH), 4,60 - 4,80 (m, 1H, 5-H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H), 3,90 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H), 3,60 (d, J = 11 Hz, 3H, POCH3), 3,55 (d, J = 11 Hz, 3H, OCH3), 3,40 (s, 3H, NCH3).
Príklad 18 (5S)-3-(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
Metóda A
Miešaný roztok 8,55 g (27,07 mmól) zlúčeniny z príkladu 13 v 80 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s roztokom 1,09 g (27,34 mmól) hydroxidu sodného v 8 ml vody. K tejto zmesi sa prikvapká pri teplote v rozmedzí 0 až 5 “C pomaly 2,81 ml (29,78 mmól) acetánhydridu v 6 ml tetrahydrofuránu a hodnota pH sa udržiava súčasným prídavkom 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného na 9. Reakčná zmes sa potom mieša ešte po dobu jednej hodiny pri teplote 0 °C, tetrahydrofurán sa vo vákuu odparí, získaná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dietyléterom a za vysokého vákua sa usuší nad oxidom fosforečným.
Výťažok: 8,39 g (96 %)
t.t.: 208 °C
Rf (I, 95 : 5)
MS (DCI, NH3): m/z = 322 (M+H)+ 1H-NMR (D6) DMSO): δ = 8,24 (t, J = 4 Hz, 1H, NH), 7,85 (d, J = 1 Hz, IH, benztiazolinón 7-H), 7,55 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benztiazolinón 5-H), 7,32 (d, J =6 Hz, 1H, benztiazolinón 4-H), 4,55 - 4,80 (m, 1H, 5-H), 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H), 3,67 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4), 3,35 - 3,50 (m, 5H, CH2N, NCH3),
1,83 (s, 3H, COCH3).
Metóda B
1,10 g (2,30 mmól) (5S)-3-(2-metyltio-3-metyl-benzo[4,5-d] tiazol-6-yl)-5-acetylaminometyl-óxazolidín-2-ón jodidu (príklad XXVI) sa rozpustí v 24 ml zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu 4 : 1, načo sa pridá 1,5 g silikagélu a mieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 6 ml metylalkoholu, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa nanesie na stĺpec so 100 g silikagélu a eluuje sa zmesou dichlórmetánu a metylalkoholu 95 : 5. Produkt obsahujúci frakcie sa spojí, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylalkoholu. Získa sa takto 343 mg (46 %) v názve uvedenej zlúčeniny. Fyzikálne dáta sú identické so zlúčeninou, vyrobenou metódou A.
Analogicky ako je popísané v príklade 18 sa získajú acetamidy, uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.
Tabuíka 5
O
NH CH3
| Pr. | A | metóda. | výťažok | 1.1. | Rt | MS (FAB) ni/z (M* + II) | |
| 19 | CH, θχχ / Ξϋ | x | A | 49 | 224 (Z) | 0,36 (I, 95:5) | 318^ |
| 20 | ch, h3c^ | A | 37 | 142 | 0,41 (1.9:1) | 374’> | |
| °xx z CH, | λ | ||||||
| 21 | CjH$ °=<x / | λ | A | 57 | 129-132 | 0,69 (Hl, 8:2) | 409 |
| \ _ | |||||||
| 22 | CH, ( °xx | λ | B | 5 | t | 0,12 (I, 95:5) | 335 a) |
a) MS (EI), m/z (M*)
Príklad 23 (5S)-3-(l-étyl-2-benzimidazolón-6-yl)-5-(acetylaminometyl)-oxazolidinón
CH g (7,35 C predloží do mg (15 mmól) mmól) zlúčeniny z príkladu 21 sa pri teplote -40 60 ml amoniaku a za DC-kontroly sa pridá asi 360 sodíka. Pri úplnej konverzii sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a amoniak sa cez noc odparí. Získaný surový produkt sa chromatografuje na silikagéli.
Výťažok: 1,5 g (64 š) t.t.: 80 až 85 °C FAB: 319
0,35 (I, 9 : 1).
Príklad 24 (5S)-3-(2-benzoxazolinón-6-yl)-5-(acetylaminometyl)oxazólidín-2-όη
g (3,76 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVII a 0,67 g (4,14 mmól) karbonyldiimidazolu sa rozpustí v 10 ml bezvodého dimetylformamidu a mieša sa po dobu 8 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa rozmieša v dichlórmetáne, odsaje a usuší.
Výťažok: 0,86 g (78 %)
t.t.: 219 až 220 C (rozkl.)
Rf (VII, 1 : 1) = 0,53 [a]D 20 = -23,213 (c = 1,0 DMSO) MS (FAB): m/z = 292 (M++H) 1H-NMR (D6) DMSO): δ = 11,4 - 11,8 (bs, 1H, NH), 8,23 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO), 7,55 (d, J = 1 Hz, 1H, benzoxazolinón 7-H), 7,20 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzoxazolinón), 7,10 (d, J = 6 Hz, 1H, benzoxazolinón 4-H), 4,60 - 4,80 (m, 1H, 5-H), 4,10 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H), 3,72 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H), 3,40 (t, J = 3 Hz, 2H, H2CN), 1,82 (s, 3H, COCH3).
Analogicky ako je popísané v príklade 24 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 6.
Tabuľka 6
NH CH-
| Pr. | Λ | výťažok | t .t. | Rf | l“lJ°D (DMSO) | MS (FAB) hi/i (M* + H) |
| 25 | 22 | 169 (Z) | 0,33 (VII, 2:1) | -16.4 (c-l) | 292 |
Príklad 26 (5S)-3-(2-merkaptobenzoxazol-6-yl)-5-(acetylaminometyl)oxazolidín-2-ón
276 mg (1,04 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVIII a 184 mg (1,14 mmól) O-etylditiouhličitanu draselného v 6 ml etylalkoholu sa mieša po dobu 8 hodín pri teplote 70 C, načo sa pridá 30 ml vody a 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odtiahne. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z metylalkoholu.
Výťažok: 102 mg (31 %)
t.t.: 239 “C (rozkl.)
Rf (VIII, 1:1)= 0,41 [a]D 20 = -25,15 (c = 1,0 DMSO)
MS (CI): m/z = 307 (M+) 1H-NMR (D6) DMSO): δ = 8,25 (t, 1H, J = 4 Hz, NHCO), 7,75 (d,
J = 1 Hz, 1H, benzoxazol 7-H), 7,45 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzoxazol, 5-H), 7,25 (d, J = 6 Hz, 1H, benzoxazol 4-H), 4,65
| - 4,82 (m, 1H, 5- | -H) , | 4,15 (t, J = 6 HZ, 1H, 4-H), 3,75 | (dd, J = | |
| 7 Hz, J = 4 Hz, | 1H, | 4-H), 3,45 (t, J = 4 Hz, 2H, H2< | CN), 3,10 | |
| - | - 3,40 (bs, 1H), | 1,85 | (S, 3H, COCH3). | |
| * | Analogicky | ako | je popísané v príklade 26 sa | získajú |
zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 7.
Tabulka 7
O
| Pr. | A | výťažok | t .t. | Rf | MS (CI) m/z (M* + II) |
| 27 | 33 | >250 | 0,55 (VII, 1:1) | 307 |
Príklad 28 jj f i (5S)-3-( 2-merkapto-benzotiazíólT-6-yl )-5-( acetylaminometyl) oxazolidín-2-ón /
Roztok 500 mg (1,21 mmól) (5S)-3-(2-benzyltio[4,5-d)tiazol -6-yl)-5-acetylaminometyl-oxazolidín-2-ónu v 2,5 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,56 ml tioanizolu sa zahrieva po dobu 42 hodín na teplotu 60 ’C. Reakčná zmes sa potom ochladí, zmieša sa s 25 ml dietyléteru, vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 5 ml dietyléteru a za vysokého vákua sa usuší. Získa sa takto 59 mg (15 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme pevnej látky, t.t.: 161 “C
Rj = 0,24 (dichlórmetán : metanol 92 : 8)
MS (DCI, NH3): m/z = 324 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, Dg-DMSO): δ = 13,73 (bs, 1H, 5H), 8,24 (m, 1H, NH), 7,86 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazol H-7), 7,63 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H, benzotiazol, H-5) 7,30 (d, J = 10 Hz, 1H, benzotiazol
H-4), 4,74 (m, 1H, H-5), 4,11 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis),
3,76 (dd, J = 7, 9Hz , 1H, H-4 trans), 3,42 (t, J=6 Hz, 2H,
CH2N), 1,84 (s, 3H, COCH3).
Príklad 29 (55)-3-( 2-aminobenzoxazol-6-yl) -5- (acetylaminometyl) oxazolidín-2-ón
brómkyánu v 2,5 ml mg (2,19 mmól) zlúčeniny a reakčná zmes sa mieša Metylalkohol sa potom vo odfiltruje, premyje sa
K roztoku 253 mg (2,41 mmól) metylalkoholu a 2,5 ml vody sa pridá 553 z príkladu XXVIII v 10 ml metylalkoholu po dobu 20 hodín pri teplote miestnosti, vákuu odtiahne, vypadnutá zrazenina sa vodou a za vysokého vákua sa usuší. Výťažok: 393 mg (62 %)
t.t.: 237 °C
Rf (VII, 1 : 1) = 0,4
MS (EI): m/z = 290 (M+) 1H-NMR (D6) DMSO): S = 8,25 (t, J =4 Hz, 1H, NHCO), 7,62 (bs,
1H, Ph), 7,50 (bs, 2H, NH2), 7,30 (bs, 1H, Ph), 7,15 (bs, 1H,
7H), 4,60 - 4,78 (m, 1H, 5-H), 4,12 (Z, J = 7 Hz, 1H, 4-H), 3,70 (dd, J = 7 HZ, J = 4 HZ, 1H, 4-H), 3,35 - 3,45 (m, 2H, CH2N), 1,80 (s, 3H, CH3CO).
Analogicky ako je popísané v príklade 29 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 8.
Tabuika 8
A
NH CH,
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rf | MS (EI) ni/i (M -Cl) |
| 30 | 56 | 219-220 | 0,42 (11. U) | 290 |
Príklad 31 (5S)-3-(2-aminobenzoxazol-6-yl)-5-(acetylaminometyl)oxazolidín-2-ón hydrochlorid
K roztoku 150 mg (0,52 mmól) zlúčeniny metylalkoholu sa pridá 2,58 ml (2,58 chlorovodíkovej v dietyléteri a potom Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje vysokého vákua sa usuší.
Výťažok: 170 mg (89 %) z príkladu 29 v 35 ml mmól) 1 N kyseliny 130 ml dietyléteru. sa dietyléterom a za
t.t.: 226 až 227 “C
- 90 ’H-NMR ([DJ-DMSO): δ = 8,8 - 9,2 (bs, 1H, NH); 8,28 (ζ J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,80 (s, 1H, Ph); 7,20 - 7,35 (m, 2H, Ph); 4,5 - 5,0 (m, 3H, 5-H, NH2);
4,15 (ζ J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3,73 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3,40 (ζ J = 4 Hz, 2H, CH,N); 1,80 (s, 3H, CH3CO).
Analogicky ako je popísané v príklade 31 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 9.
Tabulka 9
A
O xHCl
V—NH CH,
| Pr. | A | výťažok | t.t. |
| 32 | 47 | 220 |
Príklad 33 ( 5S) — 3 —( 3-acetyl-2-benzoxalinón-6-yl)-5-(acetylaminometyl)oxazolidín-2-ón
K roztoku 200 mg (0,68 mmól) zlúčeniny z príkladu 23 v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 16,5 ml (0,68 mmól) hydridu sodného (80 % v parafíne) a reakčná zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote miestnosti. Po ochladení na teplotu 0 C sa prikvapká 50 μΐ (54 mg, 0,68 mmól) acetylchloridu a mieša sa ďalších 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa rozpúšťadlo vo vákuu odtiahne, surový produkt sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a vody, vodná fáza sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu
| sodného, | zahustia a | získaný zvyšok | sa | prekryštalizuje |
| z metylalkoholu. | ||||
| Výťažok: | 54 mg (23 %) | |||
| Rf (VII, | 1 : 1): 0,62 | |||
| MS (EI): | m/z = 333 (M+) | |||
| 1H-NMR (D6) DMSO): S = | 8,25 (t, J =4 Hz | , 1H | , NHCO), 7,90 (d, | |
| J = 6 | Hz, 1H, benzoxazolín 4-H), 7,72 | (d, | J = 1 Hz, 1H, | |
| benzoxazolín, 7-H), 7,33 | (dd, J = 6 Hz, J | = 1 | Hz,, benzoxazolín | |
| 5-H), 4, | 60 - 4,80 (m, | 1H, 5-H), 4,15 (t, | J = | 6 Hz, 1H, 4-H), |
3,73 (dd, J =7 Hz, 4 Hz, 1H, 4-H), 3,55 (t, J =4 Hz, 2H,
CH2N), 2,60 (S, 3-H, CH3CO), 1,80 (s, 3H, CH-jCON) .
Analogicky ako je popísané v príklade 33 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 10.
Tabulka 10
O
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rf | WMp (DMSO) | MS (FAB) nwi (M*+ H) |
| 34 | ,CH3 •-OX | 49 | 224-225 | 0,25 (VH, 5:1) | -17.7° (c=0,5) | 370 |
| 35 | °<XX | 54 | 220-222 | 0,26 (VII. 5:1) | -23,2° (c=0,5) | 440 |
| 36 | •=ca | 82 | 223-224 | 0,36 (VIL 5:1) | -22,6° (c=0,5) | 359 ·> |
| 37 | cn, | 53 | 243-244 | 0,20 (Vil. 5:1) | -30,6° (c-0.5) | 306 |
| 38 | 77 | 247-248 | 0,29 (VIL 1:1) | -19,9° (c-0,5) | 381 *' | |
| 39 | ^ΟΟ,ΟΗ,ΟΗ, •ýix | 57 | 197-198 | 0,22 (VII, 5:1) | -23,0° (c=0,5) | 378 |
| 40 | r“ °<a | 29 | 210-212 | 0.25 (VIL 5:1) | -19.2’ (c’1.0) | 331 |
| 41 | CH^F, •ta | 82 | 0.60 (VIL 1:1) | • | 374 | |
| 42 | CHjOH tO. | 85 | 230-231 (Z) | 0.53 (VII. 1:1) | -20,7· (c=l,0) | 322 |
a) MS (EI). m/z (Mj
Príklad 43 (5S)-3-(3-metyl-2-benzoxazolintión-6-yl)-5(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
767,9 mg (2,9 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVIII a 511 mg (3,2 mmól) O-etylditiouhličitanu draselného v 15 ml etylalkoholu sa mieša po dobu 8 hodín pri teplote 70 °C, načo sa rozpúšťadlo odtiahne, získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml dimetylformamidu a 410 mg (28,9 mmól) metyljodidu a reakčná zmes sa mieša po dobu 20 hodín pri teplote 150 °C. Po ochladení reakčnej zmesi sa k nej pridá 40 ml dichlórmetánu, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa dichlórmetánom a potom sa prevarí s metylalkoholom. Získaný zvyšok sa vysuší za vysokého vákua.
Výťažok: 602 mg (65 %)
Rf(Vn, 1:1) = 0,44
MS (CI): m/z = 322 (M) lH-NMR ([D6]DMS0: δ = 8,25 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,82 (s, 1H, Ph); 7,50 (s, 2H, Ph); 4,65 - 4,85 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3,25 (dd, J = 7
Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3,14 (s, 3H, NCH3); 3,40 - 3,50 (m, 2H, CH,N); 1,82 (s,
H, CH3CO).
Príklad 44 (5S)-3-(3-etyl-benzotiazolintión-6-yl)-5-(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
S=
NH CH,
Miešaný roztok 303 mg (0,90 mmól) (5S)-3-(2-metyl-tiobenzo[4,4-d]tiazol-6-yl)-5-(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ónu (príklad XXVI) v 3 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša s 0,72 ml (9,00 mmól) jódetánu a zahrieva sa po dobu 23 hodín na teplotu 100 °C (teplota kúpeľa). Reakčná zmes sa potom ochladí, pridá sa 30 ml dietyléteru a vzniknutá medovitá zrazenina sa oddelí dekantáciou. Po chromátografickom čistení na 58g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5) sa získa 74 mg (25 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme kryštálov.
t.t.: 224 ’C
Rj = 0,15 (dichlórmetán : metanol 95 : 5)
MS (EI): m/z = 351 (M+) 1H-NMR (D6) DMSO): δ = 8,23 (m, 1H, NHCO), 7,96 (d, J = 1 Hz,
1H, benzotiazolón H-7), 7,73 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, benzotiazolón, H-5), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H, benzotiazolón H-4), 4,76 (m, 1H, H-5), 4,46 (q, J = 7 Hz, 2H, CH3CH2), 4,17 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis), 3,80 (m, 1H, H-4 cis), 3,46 (m, 2H, CH2N), 1,83 (s, 3H, COCH3), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3CH2).
Analogicky ako je popísané v príklade 44 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 11.
Tabuľka 11
O
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rf | MS (EI) πι/i (M + H)* |
| 45 | Z | 16 | 197 | 0.14 (i 95:5) | 366 |
| s=CCk |
Príklad 46 (5S)-3-(3-metyl-benzotiazolintión-6-yl)-5(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
mg (0,17 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVI sa za miešania v substancii zahrieva po dobu 1,5 hodinu zo 125 °C na 150 ’C. Získaný zvyšok sa ochladí, dobre sa premyje 250 ml vody, dobre sa rozmieša s 15 ml etylesteru kyseliny octovej a 5 ml etylalkoholu a nad sicapentom sa pri vysokom vákuu usuší. Získa sa takto 48 mg (83 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
t.t.: 253 °C (rozkl.)
Rf = 0,10 (dichlórmetán : metanol 95 : 5)
MS (FAB): m/z = 338 (M+H)+ ^H-NMR (200 MHz, Dg-DMSO): δ = 8,28 (m, 1H, NHCO), 7,91 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolintión H-7), 7,72 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, benzotiazolintión, H-5), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, benzotiazolintión H-4), 4,78 (m, 1H, H-5), 4,15 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis), 3,75 (m, 4H, CH3, H-4 trans), 3,43 (m, 2H, CH2N), 1,85 (s, 3H, coch3).
Analogicky ako je popísané v príklade 24 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 12.
- 97 Tabuľka 12
O
O
| Pr. | A | výťažok | Rr | MS (DC1) m/z (M*+H) |
| 47 | H3C^,CH3 <a | 100 | 0,44 (I, 10:1) | 324 |
| 48 | CH, Η.ΟγΙ | 78 | 0,71 (I, 5:1) | 348 |
| 49 | •Ύ' | 73 | 0,16 (I, 10:1) | 362 |
| 50 | Y -<Xi | 62 | 0,38 (1-10:1) | 322 |
| 51 | 9 -ca | 77 | 0,23 O, 10:1) | 346 |
| 52 | ? | 86 | 0,22 (I, 10:1) | 360 |
Analogicky ako je popísané v príklade 33 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 13.
Tabulka 13
O
NH CH
Y
| - | A | Rr | MS (DC1) m/z (MT+H) | |
| 53 | CH, | 50 | 0,14 (vn, 5:1) | 306 |
Príklad 54 (5S)-3-(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(cyklopropylkarbonylaminometyl)-oxa zolidín-2-ón
H
4,74 g (0,015 mól) (5S)-3-(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl) -5-(aminometyl)-oxazolidín-2-ón hydrochloridu (príklad 13) sa predloží v 150 ml dichlórmetánu- pri teplote asi 5 °C pod argónovou atmosférou a potom sa postupne prikvapká 4,5 ml (0,033 mól) trietylamínu a 1,35 ml (0,015 mól) chloridu kyseliny cyklopropánkarboxylovej. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zmieša s vodou, organická fáza sa oddelí a rozpúšťadlo sa odtiahne. Získaný surový produkt sa čistí na silikageli (pohyblivá fáza : dichlórmetán/metylalkohol 100 : 2) a potom sa rozotrie so zmesou dichlórmetánu a petroléteru. Výťažok: 5,1 g (98 %)
t.t.: 190 až 192 ’C
Rf (I, 100 : 2): 0,15
MS (DCI, NH3): m/z = 348 (M+H)+.
Analogicky ako je popísané v príklade 54 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 14.
100
Tabulka 14
NH-R4
| Pr. | R4 | acylačný >rostried. | výťažok | t .t. | Rr | MS(C1) m/z (M*+H) |
| 55 | O A | o o Λ Ä H 0 CHj | 26 | 182-184 | 0,13 0, 100:5) | 325* |
| 56 | 0 | 0 >v--Aa | 58 | 186-188 | 0,12 (1,100:2) | 336 |
| 57 | O | 0 | 76 | 185-188 | 0,25 (1, 100:5) | 350 |
| 58 | 0 H3CyK HjC | 0 h3c | 79 | 218-220 | 0,29 G, 100:5) | 350 |
| 59 | O | 0 .«.CvzxAa | 68 | 190-192 | 0,24 0,100:5) | 364 |
| 60 | H,C o | H,C o | 63 | 213-215 | 0,28 (1,100:5) | 364 |
| 61 | H>cJt H C ’ 3 ch3 | Vo upi 3 CH, | 69 | 0,15 (I, 100:5) | 364 | |
| 62 | o | 74 | 195-197 | 0,20 (I. 100:5) | 379’ | |
| 63 | o ď' | cX | 74 | 211-213 | 0,39 (1. 100:5) | 376 |
| 64 | F,Á | (F3CCO)2O | 50 | 198-200 | 0,14 (I, 100:2) | 375b |
101
Tabulka 14 (pokračovanie)
| Pr. | R4 | acylačný prostried. | výťažok | t.t. | Rr | MS(CI) m/z (M*+H) |
| 65 | 0 | fA, | 52 | 208-210 | 0,40 0. 100:5) | 339b |
| 66 | C· J. | o CI^A Cl | 4S | 192-194 | 0,48 (1. 100:5) | 373* |
| 67 | 0 A»C| | 37 | 106-108 | 0J7 G. 100:5) | 407* | |
| 68 | ncA | o NC CI | 29 | 113-115 | 0,10 (I, 100:2) | - |
| 69 | 0 0 | o Η£χ^γα O | 26 | 230-232 | 0,26 G. 100:5) | 397» |
| 70 | 0 U h3co^ | 0 H h3co ci | 48 | 173-175 | 0,13 G, 100:2) | 337b |
| 71 | o HjC___ | 0 J H,c._-0 Cl | 51 | 143-145 | 0,40 0,100:5) | 369’ |
| 72 | η,ο^Α | 0 | 41 | 148-150 | 0,33 G. 100:5) | 383* |
| 73 | o n’C-^cA H,C | 0 H’c^oÄc, H,C | 46 | 168-170 | 0,40 0,100:5) | 397» |
| 74 | crA | 25 | 183-185 | 0,59 G. 100:5) | 414 | |
| 75 | 0 X^A H,C s | 0 HjC^S'^CI | 41 | 181-183 | 0,56 G, 100:5) | 385* |
| 76 | a 0 | Xr° 0 | 31 | 187-189 | 0.13 G. 100:2) | 391* |
| 77 | 'K o | H,C w 0 | 49 | 228-230 | 0,25 G, 100:2) | 406* |
102
Tabulka 14 (pokračovanie)
| Pr. | R4 | acylačný prostried, | výťažok | 1.1. | Rr | MS(CI) m/z (M*+H) |
| 78 | 0 X H,CNHl ' | H3C-NCO | 85 | 188-191 | 0,39 (1.9:1) | 337 |
| 79 | HjC-SO2- | h3c-so2ci | 35 | 188-190 | 0,27 (I, 100:5) | 375* |
a) MS (Cl, NH3): m/z (M+NH4 +) b) MS (EI): m/z (M+)
Príklad 80 (5S)-3-(3-allyl-2-benzoxazolinón-6-yl)-5-(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
Roztok 174 mg (0,6 mmól) zlúčeniny z príkladu 23 a 140 μΐ (0,9 mmól) diazabicykloundecénu DBU v 10 ml dimetylformamidu sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 40 až 50 C, načo sa pridá 50 μΐ (0,6 mmól) allylbromidu a reakčná zmes sa mieša ďalších 14 hodín pri teplote 100 “C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa čistí chromátograficky. Výťažok: 155 mg (78 %)
103
Rf (I, 10 : 1) = 0,33 MS (EI): m/z = 331 (M+)
| 1H-NMR (D6) DMSO): δ = 8,25 | (bt, | 1H, | NHCO), 7 | ,70 | (d, | 1H, |
| benzoxazolín 7-H), 7,25 (dd, 1H, | benzoxazolín, 5-H) | f | 7,15 | (d, | ||
| 1H, benzoxazolín 4-H), 5,80 - 6,05 | (m, | 1H, | C=CH), 5,10 | - | 5,70 | (m, |
| 2H, C=CH2), 4,80 (m, 1H, 5-H) 4,45 (d, | 2H, | CH2C=C), 4 | ,10 | (t, | 1H, | |
| 4-H), 3,70 (dd, 1H, 4-H), 3,40 | (bt, | 2H, | ch2n), 1, | 80 | (s, | 3H, |
CHOCH3).
Analogicky ako je popísané v príklade 80 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 15.
104
Tabuika 15
| Pr. | A | výťažok | Rr | MS (DC1) m/z (Nf+H) | |
| 81 | |-ch3 °λΧΧ | 49 | 0,37 (I, 10:1) | 320 | |
| 82 | CH, | 69 | 0,23 (1. 10:1) | 334 | |
| 83 | (CH2)3-CH3 °λΧΧ | 50 | 0,26 (I. 10:1) | 348 | |
| 84 | (CH2)4-CH3 | 59 | 0,28 d. 10:1) | 362 | |
| 86 | OH | 51 | 0,10 0. 10-1) | 336 | |
| 85 | CH —CHCCH^ °sXX | 24 | 0,25 (I, 10:1) | 348 |
105
Príklad 87 (5S)-3-(3-dimetylaminometyl-2-benzoxazoLinón-6-yl)-5(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
Zmes 290 mg (1,0 mmól) zlúčeniny z príkladu 23, 140 μΐ 30 % roztoku formaldehydu vo vode, 150 μΐ 51 % roztoku dimetylamínu vo vode a 10 ml etylalkoholu sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote 80 °C. Vytvorená zrazenina sa pri teplote miestnosti odfiltruje, premyje sa petroléterom a za vysokého vákua sa usuší. Výťažok: 86 %
Rfín, 5:1) = 0,24
MS (DC1, NH3): m/z = 349 (M+ +H) 1 H-NMR ([DJDMSO): δ = 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,65 (d, 1H, Ar 7-H), 7,40 (d, 1H, Ar 4-H); 7,25 (dd, IH, Ar 5-H), 4,70 (m, 1H, 5-H), 4,60 (s, 2H, NCH2N), 4,75 (ζ 1H, 4-H), 3,75 (dd, 1H, 4-H), 3,40 (t, 2H, CH2N), 2,30 (s, 6H, NCH3), 1,80 (s, 3H, COCH3).
Analogicky ako je popísané v príklade 31 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 16.
106
Tabuľka 16
O
xHCl
| Pr. | A | výťažok |
| 88 | CH, Γ-Ν-C^ | 97 |
Príklad 89 (5S)-3-(2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(acetylaminometyl)oxazolidín-2-ón
Zmes 95 g (0,28 mól) zlúčeniny z príkladu XXV a 200 g (0,37 mól) OxoneR (monopersíran draselný tripelsoľ) v 5 1 vody sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku 1 1 2-propylalkoholu sa vytvorená zrazenina odparí a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou. Získa sa takto 84,6 g (81 %)
107 (5S)-3-(2-metylsulfonyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(acetaminometyl)-oxazo-lidinónu. 2 g (5,4 mmól) tejto zlúčeniny sa v 50 ml vody a 10 ml trietylamínu zahrieva, po dobu 14 hodín k varu pod spätným chladičom a po odtiahnutí prchavých súčastí sa získaný zvyšok čistí pomocou chromátografie.
Výťažok: 1,15 g (69 %)
t.t.: 223 C
MS (Cl), m/z = 325 (M+NH4 +).
Príklad 90 (5S)-3-(3-hydroxymetyl-2-benzotiazolinón-6-yl)5-(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
Zmes 308 mg (1,0 mmól) zlúčeniny z príkladu 89 a 0,13 ml 37 % roztoku formaldehydu v 1 ml vody sa mieša po dobu 14 hodín pri teplote 70 až 80 °C. Získaná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa.
Výťažok: 280 mg (83 %)
t.t.: 192 C
Príklad 91
Y (5S)-3-(3-fluórmetyl-2-benzotiazolinón-6-yl)5-(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
108
K suspenzii 100 ml (311 mmól) zlúčeniny z príkladu 42 a 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote -50 °C pridá 61 μΐ (466 mmól) dietylaminosírotrifluoridu (DAST), reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 52 hodín. Potom sa zmieša s 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, mieša sa po dobu 10 minút a organická fáza sa potom premyje vodou. Pritom vypadnutá zrazenina sa odsaje a organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a odparí.
Výťažok: 25 mg (25 %)
Rt-= 0,22 (VĽ, 5:1)
MS (EI): m/z = 323 (M+) ’H-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,25 (bs, 1H, NHCO), 7,72 (d, 1H, Ar-H2), 7,55 (d, IH, Ar-H-4), 7,32 (dd, 1H, Ar-H-5), 6,05 (d, 2H, CH2F), 4,70 (m, IH,
H-5), 4,10 (ζ IH, H-4), 3,75 (d, IH, H-4), 3,40 (m, 2H, CH2N), 1,85 (s, 3H,
COCH3).
Analogicky ako je popísané v príklade 91 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 17.
Tabulka 17
CH
O
109
| Pr. | A | výťažok | Rr | |
| 92 | °=<n | 74 | 185 | 0,54 (I, 9:1) |
Príklad 93 (5S)-3-(2-(allylamino)-3-metyl-2,3-dihydrobenzoxazol -6-yl)-5-(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
Zmes 0,30 g (0,694 mól) zlúčeniny z príkladu XXXV, 0,29 g (3,33 mól) allylbromidu a 0,38 g (2,77 mól) bezvodého uhličitanu draselného a 4 ml etylalkoholu sa zahrieva po dobu 11 hodín pod spätným chladičom. Kvôli spracovaniu sa zmes odsaje, filtrát sa vo vákuu zahustí, usuší a chromatograficky sa čistí. Takto získaná olej ovitá kvapalina sa rozpustí v etylesteri kyseliny octovej a produkt sa vyzráža petroléterom.
Výťažok: 0,015 g (6 %)
Rf (VII, 1:1) = 0,47
MS (EI): m/z = 344 (M*) ’H-NMR ([DJDMSO): δ = 8,24 (ζ 1H, NHCO), 7,52 (d, 1H, Ar 7-H), 7,15 (dd, 1H, Ar 5-H), 7,03 (d, 1H, Ar 4-H), 5,72-6,07 (m, 1H, HC=C), 5,22 (dq, 1H H2C=C), 5,03 (dq, 1H, HEC=C), 4,70 (m, 1H, 5-H), 4,10 (ζ 1H, 4-H), 3,98 (m, 2H, CH2N), 3,72 (dd, 1H, 4-H), 3,40 (t, 2H, CH2N), 3,33 (s, 3H, NCH3), 1,82 (s, 3H, COCH3).
110
Príklad 94 (5S)-3-(2-cyklopropylkarbonylimino-3-metyl-2,3dihydrobenzoxazol-6-yl)-5-(acetylaminometyl)oxazolidín-2-ón
K suspenzii 304 mg (0,703 mmól) zlúčeniny z príkladu XXXV v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 310 μΐ (2,2 mmól) trietylamínu a potom sa pri teplote 0 °C prikvapká 100 μΐ (11 mmól) chloridu kyseliny cyklopropánkarboxylovej. Po jednej hodine sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, vodná fáza sa nasýti chloridom sodným, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa odtiahne a získaný zvyšok sa kryštalizuje z dichlórmetánu.
Výťažok: 196 mg (75 %)
Rf= 0,45 (VII, 1:1)
MS (DCI/NH3): m/z = 373 (M*+H) ’H-NMR (200 MHz, [D6]DMS0): δ = 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,75 (s, 1H, Ar),
7,40 (bs, 2H, Ar), 4,75 (m, 1H, H-5), 4,15 (t, 1H, H-4), 3,40 (m, 5H, CH2N, CH3),
1:90 (s, 3H, COCH3), 1,70 (m, 1H, Cpr-H), 0,70-0,95 (m, 4H, Cpr-H).
Analogicky ako je popísané v príklade 94 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 18.
111
Tabuľka 18
O
| Pr. | A | acylačný \ prostriedok | rýťaž. | Rr | MS (Cl) m/z (M*+H) |
| 95 | y-N=<<Äk | y- | 79 | 0.53 (VII. 1:1) | 389 |
| 96 | 0 HjC-^CI | 36 | 0,35 (VII, 1:1) | 347 | |
| 97 | ľ3 o α3σ | 0 CI3C^C1 | 38 | 0,53 (VII, 1:1) | 449 |
| 98 | c», 0 N-^χΐ^ ctH/~O oxX\ | 0 W^O^CI | 32 | 0,43 (VII, 1:1) | 439 |
| 99 | f’ °.nXAoJUaXX | 62 | 0,44 (VII, 1:1) | 470 | |
| 100 | cn, o Nv9> η,ο-νη-1^·ν=\ | H3C-NCO | 46 | 0,26 (VII, 1:1) | 362 |
| 101 | CH3 | BrCN | 44 | 0,37 (VII, 1:1) | 330 |
112
Príklad 102 ( 5S ) -3- ( 3-aza-l-oxa-2-tiaindán.-2-dioxid-6-yl )-5(acetylaminometyl)-oxazolidín-2-ón
O
K zmesi z 0,5 g (1,88 mmól) zlúčeniny z príkladu 23, 0,63 ml (4,52 mmól) trietylamínu a 20 ml bezvodého dichlórmetánu sa pri teplote -5 C pridá po kvapkách roztok 0,17 ml (2,07 mmól) sulfurylchloridu v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote -5 °C, ďalej po dobu 14 hodín pri teplote miestnosti a nakoniec sa zmieša s vodou. Organická fáza sa trikrát premyje dichlórmetánom, spojené vodné fázy sa nasýtia chloridom sodným a štyrikrát sa extrahujú etylesterom kyseliny octovej. Etylesterové fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne.
Výťažok: 98 mq (16 %)
R,· (VII, 1:1) = 0,17
MS (FAB): m/z = 326 (M+-H) ‘H-NMR ([D6]DMS0): δ = 8,25 (t, 1H, NHCO), 7,50 (d, 1H, Ar 7-H), 7,27 (dd,
1H, Ar 5-H), 7,05 (d, IH, Ar 4-H), 4,70 (m, IH, 5-H), 4,05 (t, 1H, 4-H), 3,65 (dd,
1H, 4-H), 3,40 (ζ IH, CH2N), 1,80 (s, 3H, COCH3).
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 19.
113
Tabulka 19
O
Λ
A-N O
OH
| Pr. | A | výťažok | 1.1. | Rf | MS m/z |
| 103 | 76 | 156 | 0,32 (I, 100:5) | 312 (M+NH/) | |
| 104 | o=COk | 62 | 157 | 0,33 (I, 100:5) | 326 (M+NH4 +) |
| 105 | p-CH, o=(XX | 50 | 0,12 (Π, 1:1) | 296 (M+NHf) |
114
Analogicky ako je popísané v príklade 5 sa zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 20.
získajú
Tabulka 20
O
OSO2CH3
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rf | MS m/z |
| 106 | 86 | 150 | 0,52 (I, 100:5) | ||
| 107 | 100 | 0,58 (1, 100:5) | |||
| 108 | 95 | 0,31 (VII, 5:1) | 357 (M+H*) |
115
Analogicky ako je popísané v príklade 9 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 21.
Tabuľka 21
O
| Pr. | A | výťažok | t.t. | Rf | MS m/z |
| 109 | p-CH, | 93 | 180-183 | 0,69 0, 100:5) | |
| 110 | 91 | 0,69 (I, 100:5) | |||
| 111 | 88 | 0,27 (VII, 5:1) | 304 (M+i-ťj |
116
Analogicky ako je popísané v príklade 13 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 22.
Tabuľka 22
O
NH2 x HCI
| Pr. | A | výťažok | 1.1. | Rf | MS m/z |
| 112 | XXI | 91 | 258 (Z) | 0,25 0, 9:1) | 311 (Μ+ΝΗ4*) |
| 113 | H,C-^CH3 XXI | 90 | 231 (Z) | 0,19 (I. 9:1) | 325 (M+NH/) |
| 114a | xxi | 100 | 0,21 (I, 10:1) | 295 (M+NH4 +) |
a izolované ako voľný amín analogicky ako v pr. XXVII
117
Analogicky ako je popísané v príklade 24 sa zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 23.
Tabulka 23 získajú
O
| Pr. | A | R4 v | výťažok | t.t. | Rf | MS m/z |
| 115 | [-<*, o=CCk | o | 73 | 175 | 0,26 (I, 100:5) | 350 (M+H*) |
| 116 | r“' XXX | 0 | 74 | 191 | 0,28 Q, 100:5) | 362 (M+H*) |
| 117 | p* CH, XXX | 0 Ϊ h3co^\ | 55 | 142 | 0,50 (I, 100:5) | 352 (M+H*) |
| 118 | [-CH, XXX | o . X H3C O | 51 | 129 | 0,45 (I, 100:5) | 383 (M+H*) |
| 119 | H,C-^CH, XXX | hÄ | 64 | 132 | 0,20 (1. 100:5) | 367 (M+H*) |
| 120 | xxx | 0 H3Cxjk | 69 | 143 | 0.35 (I. 100:5) | 363 (M*) |
118
Tabuíka 23 (pokračovanie)
| Pr. | A | r4 | ýťažoF t | .t. | Rf | MS m/z |
| 121 | <0 ?y I o | 0 Y | 57 | 143 | 0,38 (I. 100:5) | 375 (M*) |
| 122 | hv I o | h.c-<A | 64 | 151 | 0,39 (I, 100:5) | 383 (M+NH/) |
| 123 | c», yXX | 0 ΗΥ-Κ | 53 | 0,40 (I. 10:1) | 339 (M+Ff) | |
| 124 | r1 γΧλ | 0 Y | 69 | 0,46 (I. 10:1) | 346 (M+Fľj | |
| 125 | T o | 0 H>c'cA | 48 | 0,43 (I. 10:1) | 353 (M+H+) | |
| 126 | ΓΥ I o | 0 H3Cxjk | 82 | 0,44 (I. 10:1) | 334 (Μ+ΡΓ) | |
| 127 | b° x o | 0 | 90 | 0,45 (I. 10:1) | 348 (M+H+) | |
| 128 | ΗΧλ | 0 Y | 86 | 0,45 (1. 10:1) | 360 (M+H+) | |
| 129 | hv x O | 0 h>c-,A | 85 | 0,49 (I. 10:1) | 350 (M+Ff) |
119
Tabulka 23 (pokračovanie)
| Pr. | A | R4 | /ýťažok | ť.t. | Rr | MS m/z |
| 130 | o | 48 | 0,71 (I. 10:1) | 443 (M+NH/) | ||
| 131* | CH, | F o V- (rac) | 57 | 0,26 G, 100:5) | 366 (M+H”) | |
| 132' | CH, | F 0 V- (rac) | 56 | 0,31 (I, 100:5) | 366 (M+H*) | |
| 133’ | C,H, | F 0 (rac) | 37 | 209 | 0,37 G. 100:5) | 397 (M+NH/) |
| 134’ | C,H, | F 0 I>A (rac) | 72 | 182 | 0,34 (I, 100:5) | 397 (M+NHf) |
získané zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín s 1-hydroxybenzotriazolom (HOBT), N-etyl-N'-(3-dimetylamino)-karbodiimidom (EDC)
120
Analogicky ako je popísané v príklade 24 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 24.
Tabulka 24
O
NH-R4
| Pr. | A | R4 | výťažok | Rf | MS m/z |
| 135 | a H,C^J | hÄ | 65 | 0,29 (I, 10:1) | 368 (M+H*) |
| 136 | ς-pc,, | hA | 93 | 0,44 (I. 10:1) | |
| 137 | Γ<=,Η, 0 | ηΛ | 100' | 0,13 a. 10:1) | 465 (M+H*) |
| 138 | 0 V-Jk | 79 | 0,26 (I. 10:1) | 323 (M+NH/) | |
| 139 | H,C | 96 | 0,71 G. 10:1) | 409 (M+NH4*) |
121
Tabuíka 24 (pokračovanie)
| Pr. | A | R4 | výťažok | Rf | MS m/z |
| 140 | CH, o H,C | 49 | 0,34 0. 10:1) | 367 (M+NH/) | |
| 141 | 0 Η.°.0Κ | 66 | 325 (M+NH/) | ||
| 142 | o=<oXX | 0 | 82 | 0,38 0. 10:1) | 348 (M+H*) |
I
- 122 Analogicky ako je popísané v príklade 80 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 25.
Tabulka 25
| Pr. | A | R4 \ | /ýťažok | Rf | MS m/z |
| 143 | X o=<Xk | hA | 65 | 0,32 0. 10:1) k | 397 (M+H+) |
| 144 | CH, | 0 | 74 | 0,52 0. 10:1) | 337 (M+H+) |
| 145 | r“· °<a | 0 | 64 | 0,37 a. 10:1) | 351 (M+NH/) |
| 146 | (CH,),CH, | 0 | 85 | 0,32 0. 10:1) | 365 (M+NH/) |
| 147 | CH,-CH(CH,), | 0 H3C^A. | 36 | 379 (M+NH/) | |
| 148 | o CČk | O íj\ | 76 | 0,81 (I. 10:1) | 454 (M+H’) |
123
Tabulka 25 (pokračovanie)
| Pr. | A | R4 | /ýťažok | Rf | MS m/z |
| 149 | 'ί'^-γΟ •<cx | O | 41 | 0,31 (I. 10:1) | 496 (M+NH/) |
| 150 | τ·-(X) •XXX | o H3CxJk | 73 | 0,30 0. 10:1) | 493 (M+H‘) |
| 151 | J—CH, ΑΧλ | 0 | 90 | 0,43 (I. 10:1) | 353 (M+H*) |
| 152 | CH, | CH, 0 | 23 | 0,49 (I, 10:1) | 381 (M+H+) |
| 153 | pCH, | CH, 0 | 63 | 0,48 0, 10:1) | 395 (M+NI-I/) |
124
Analogicky ako je popísané v príklade V sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 26.
Tabulka 26
A-N
NH-R
| Pr. | A | R4 | výťažok | t.t. | Rf | MS m/z |
| 154 | |-CH, o=<X< | hA | 31 | 166 | 0,61 G, 9:1) | 353 (M+NH/) |
| 155 | VyCH, | „Ä | 63 | 120 | 0,65 0, 9:1) | 350 (M+H*) |
125
Analogicky ako je popísané v príklade 31 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuike 27.
Tabuika 27
O
NH2xHCI
| Pr. | A | výťažok | MS m/z |
| 156 | ch3 | 70 | |
| 157 | (—CH3 -čo. | 93 | 278 (M+-CI) |
| 158 | H3C\^CH3 | 97 | 309 (M+NH/-CI) |
126
Analogicky ako je popísané v príklade 9 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 28.
Tabulka 28
A-N
NH-R
| Pr. | A | R4 | výťažok | MS m/z | |
| 159 | Λ | 95 | 0,29 (I, 10:1) | 392 (M+NH/j |
Príklad 160 (5S)-3-(3-(3-aminopropyl)-2-benzoxazolinón-6-yl)-5(propiónaminometyl)-2-oxazolidinón
O
- Í27 Suspenzia zlúčeniny z príkladu 150 (328 mg, 0,67 mmól) v etylalkohole (20 ml) sa zmieša so 40 % metylamínom (vo vode, 320 μΐ, 4,1 mmól), mieša sa po dobu 3 hodiny pri teplote 70 C a po dobu jednej hodiny k varu pod spätným chladičom. Vypadnutá zrazenina sa odsaje a usuší.
Výtažok: 123 mg (51 %)
Rf (I, 10:1) = 0,21 ’H-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,10 (bt, 1H, NH), 7,18 (d, IH, Ar-H),
7,08 (d, 1H, Ar-H), 6,81 (dd, 1H, Ar-H), 6,60 (bs, 2H, NH,), 4,70 (m, 1H, 5-H),
4,10 (t, 1H, 4-H), 3,70 (dd, 1H, 4-H), 3,40 (m, 4H, CH,N). 3,20 (m, 2H, CH,N),
2,10.(q, 2H, COCH,), 190 (m, 2H, CH,), 0,95 (t, 3H, CH).
Analogicky ako je popísané v príklade 160 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 29.
Tabuľka 29
O
O
| Pr. | A | výťažok | Rf | MS m/z |
| 161 | (CH2)2-nh2 | 17 | 0,30 (I, 10:1) | 347 (M+H+) |
128
Analogicky ako je popísané v príklade XXXVII sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 30.
Tabuľka 30
A-N O
NH-R
| Pr. | A | R4 | výťažok | Rf | MS m/z |
| 162 | y Q | HÄ | 13 | 0,01 0. 10:1) | 375 (M+H*) |
| 163 | |-CO2H XXI | H,Á | 32 | 0,01 (1. 10:1) | 364 (M+H+) |
| hjC- J ''K NHj XXI | hÄ | 10D | 0,11 G, 100:1) |
129
Analogicky ako je popísané v príklade 31 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 3i.
Tabulka 31
A-N
NH-R
| Pr. | A | R4 | výťažok | MS m/z |
| 165 | H3C. 3 NH2 x HCI XXL | 0 ηΛ | 25 | |
| 166 | (CH2)3-NH2 x HCI | 0 | 60 | 363 (M+fT) |
| 167 | x HCI | 0 | 31 |
130
Analogicky ako je popísané v príklade 33 sa získaj zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 32.
Tabulka 32
O
NH-R4
| Pr. | A | R4 | výťažok | Rf | MS m/z |
| 168 | NO, Φ | o | 43 | 0.55 (I. 10:1) | 445 (M+NH/j |
131
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY γι/1. Heteroatóm všeobecného vzorca I obsahujúce benzocyklopentánoxazolidinóny (I) v ktorom r! znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca-OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričomR2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami aR4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo Ochrannú skupinu aminoskupiny,132 aleboR4 a R5 znamenajú skupinu vzorca -CO-R6, P(0)(OR7)(OR8) alebo -SO2-R9, pričomR6 znamená cykloalkylovú alebo halogénom substituovanú cykloalkylovú skupinu so vždy 3 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, aleboR6 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NRXURXX, pričomR10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo päťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až1334 uhlíkovými atómami aR9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,A znamená zvyšok vzorca pričomG, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -CO-NR17R18, pričomR17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,R12 znamená vodíkový atóm, cykloalkylkarbonylovú alebo cykloalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 10134 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo skupinou vzorca -(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2-R22, R23r24_n_Sq2_ r R25_S(O)d_ aiej-,o pričom c znamená číslo 0 alebo 1,R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám môže byť prípadne na ďalšom dusíkovom atóme substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,R23 a R24 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, d znamená číslo 0, 1 alebo 2,R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu135 alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, aleboR12 znamená zvyšok vzorca alebo znamená skupinu vzorca -COCC13, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -OR26, pričomR26 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená skupinu vzorca -(CO)e~NR27R28, -NR29-SO2R30, r31r32-n-SO2 alebo R33-S(O)f, pričom e má význam uvedený vyššie pre c a je s ním rovnaký alebo rozdielny,136R27, R28 a R29 majú významy uvedené vyššie pre R19, R20 a R21 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,R31 a R32 majú významy uvedené vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rozdielny, aR30 a R33 majú významy uvedené vyššie pre R22 a R25 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,DETR13 znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca NH, znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NH a a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, aleboT znamená atóm síry, s tým opatrením, že R13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12, ale neznamenajú vodíkový atóm, alebo v prípade, že R12, R13 a R14 neznamenajú vodíkový atóm,E a/alebo T znamenajú skupinu NR34, pričomR34 má s výnimkou vodíka význam uvedený vyššie pre R3-2a je s ním rovnaký alebo rozdielny, aleboR34 znamená kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R35, pričomR35 znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú137 prípadne substituované nitroskupinou alebo atómom halogénu,V a W majú význam uvedený vyššie pre D alebo vyššie uvedené skupiny N-R14 a je s nimi rovnaký alebo rôzny, a znamená číslo 1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1 aR15 a R16 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a ich tautomérne formy, izoméry a soli.
- 2. Heteroatóm obsahujúce benzocyklopentánoxazolidinóny podía nároku 1, všeobecného vzorca I v ktoromR1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričomR2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu aR4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,138 terc.-butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, aleboR4 alebo R5 znamenajú skupinu vzorca -CO-R6, P(0)(OR7)(OR8) alebo -SO2-R9, pričomR6 znamená cyklopropylovú skupinu, fluórom substituovanú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, aleboR6 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamu alebo rozvetvenú tioalkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, aleboΊ Ω 1 1 skupinu vzorca -NR R , pričomR10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo izoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrylovú skupinu, oxazolylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované139 metylovou skupinou,R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami aR9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,A znamená zvyšok vzorca pričomG, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm. fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu -co-nr17r18, pričomR17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,140R12 znamená vodíkový atóm, cyklopropylkarbonylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 9 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, ažidovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou, skupinou, cyklopropylovou uhlíkovými naftylovou cyklopentylovou skupinou, skupinou, skupinou cyklohexylovou a/alebo skupinou vzorca -(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2-R22, r23r24_n_sq r25_S(O) alebo pričom c znamená číslo 0 alebo l,R19, R20 a R21 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, pyrolidinylový, piperazinylový alebo piperidylový kruh, ktoré samotné môžu byť. prípadne na volnej dusíkovej funkcii substituované metylovou, etylovou alebo acetylovou skupinou,141R23 a R24 majú význam uvedený vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, d znamená číslo 0, 1 alebo 2,R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými . atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, « aleboR12 znamená zvyšok vzorca alebo znamená skupinu vzorca -COCC13, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -OR26, pričomR26 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou alebo142 naftylovou skupinou, alebo znamená skupinu vzorca -(CO)e~NR27R28, -NR29-SO2R30,R31R32-N-SO2 alebo R33-S(o)f, pričom e má význam uvedený vyššie pre c a je s ním rovnaký alebo rozdielny,Ró , R a majú významy uvedene vyššie pre R , R a R21 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,R31 a R32 majú významy uvedené vyššie pre R17 a R18 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rozdielny, aR30 a R33 majú významy uvedené vyššie pre R22 a R25 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,D znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,E znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca NH,T znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NH aR13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, aleboT znamená atóm síry, s tým opatrením, že R·1·3 a R^4 majú význam uvedený vyššie pre R12, ale neznamenajú vodíkový atóm,143 alebo v prípade, že R12, R13 a R14 neznamenajú vodíkový atóm,E a/alebo T znamenajú skupinu NR34, pričomR34 má s výnimkou vodíka význam uvedený vyššie pre R12a je s ním rovnaký alebo rozdielny, aleboR34 znamená kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R3^, pričomR35 znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované nitroskupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu,V a W majú význam uvedený vyššie pre D alebo vyššie uvedené skupiny N-R14 a je s nimi rovnaký alebo rôzny, a znamená číslo 1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1 aR15 a R16 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a ich tautomérne formy, izoméry a soli.
- 3. Heteroatóm obsahujúce benzocyklopentánoxazolidinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v ktoromR1 znamená azidoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca -OR2, O-SO2R3 alebo -NR4R5, pričomR2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú144 skupinu alebo tolylovu skupinu aR4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy terc.-butoxykarbonylovú karbonylovú skupinu, aleboR4 a R5 znamenajú skupinu alebo -SC^-R^, až 5 uhlíkovými atómami, skupinu alebo benzyloxyvzorca -CO-R6, P(0)(OR7)(OR8) pričomR6 znamená cyklopropylovú skupinu, fluórom substituovanú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu alebo vodíkový atóm, aleboR6 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, aleboΊ n Ί *1 skupinu vzorca -NR R , pričom R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú145 vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo izoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, oxazolylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované metylovou skupinou,R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu aR9 znamená metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,A znamená zvyšok vzorca pričomG, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú1.4 6 skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinu -CO-NH2,R12 znamená vodíkový atóm, cyklopropylkarbonylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a/alebo skupinou vzorca-(co)c-nr19r20,R25-S(O)d- alebo r21-n-so2-r22, R23R24_N_gO2_f pričom c znamená číslo 0 alebo 1,R19, R20, R21, R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, d znamená číslo 0, 1 alebo 2,R22 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými14 7 atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, aleboR12 znamená zvyšok vzorca alebo znamená skupinu vzorca -COCC13, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -OR26, pričomR26 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými, atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo znamená skupinu vzorca -(CO)e~NR27R28 alebo R33-S(O)^, pričom148 e znamená číslo 1, o 7 o oR a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, f má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaký alebo rozdielny, a q qR znamena metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tolylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,D znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,E znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca NH,T znamená kyslíkový atóm alebo skupinu NH aR13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké • alebo rôzne, * aleboT znamená atóm síry, s tým opatrením, že R13 a R14 majú význam uvedený vyššie pre R3·2, ale neznamenajú vodíkový atóm, alebo v prípade, že R12, R13 a R14 neznamenajú vodíkový atóm,E a/alebo T znamenajú skupinu NR34, pričomR34 má s výnimkou vodíka význam uvedený vyššie pre R12a je s ním rovnaký alebo rozdielny, aleboR34 znamená kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2R35, pričomR35 znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktoré sú149 prípadne substituované nitroskupinou,V a W majú význam uvedený vyššie pre D alebo znamená vyššie uvedené skupiny N-R14 a je s nimi rovnaký alebo rôzny, a znamená číslo 1 alebo 2, b znamená číslo 0 alebo 1 a a R1^ majú význam uvedený vyššie pre R12 a sú s ním rovnaké alebo rôzne, a ich tautomérne formy, izoméry a soli.
- 4. Heteroatóm obsahujúce benzocyklopentánoxazolidinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v ktoromG, La M znamenajú vodíkový atóm a oxazolidinónový zvyšok je naviazaný v polohe 5 alebo 6 na fenylový kruh.
- 5. Spôsob výroby heteroatóm obsahujúcich benzocyklopentánoxazolidinónov podľa nároku 1 až 4, všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa (A) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov II alebo IIIA-N=C=O (II) alebo A-CO-N3 (III), v ktorých má A vyššie uvedený význam, s kombináciou bromid lítny/(C4Hg)3P(O) a s epoxidmi všeobecného vzorca IV (IV)150 v ktoromQ znamená acyloxyskupinu s 1 až
- 6 uhlíkovými atómami, v inertnom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti bázy, a v prípade, že R = OH, sa typickým zmydelnenim esteru alebo typickou reesterifikáciou uvoľní hydroxylová funkcia, alebo sa (B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca V a-nh-co2-x (V) v ktorom má A vyššie uvedený význam aX znamená typickú ochrannú skupinu, výhodne benzylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, ako je napríklad lítium-alkylén, lítium-N-alkylamid alebo lítium-N-silylalkylamid, výhodne N-butyllítium, s epoxidmi všeobecného vzorca IV, alebo (C) v prípade, že R1 = OH, sa najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca III odštepením dusíka v alkoholoch na zlúčeniny všeobecného vzorca VaA-NH-CO2-Y (Va) v ktorom má A vyššie uvedený význam aY znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne n-butylovú skupinu, a v druhom kroku sa rovnako ako je popísané v odstavci (A) nechá reagovať v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy, výhodne151 lítium-N-alkylamidov alebo lítium-N-silylalkylamidov alebo n-butyllítia a epoxidov všeobecného vzorca IV, alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca VI0^0 (VI)A-NH-CHr v ktorom má A vyššie uvedený význam, nechajú reagovať buď priamo s kyselinami a dietylesterom kyseliny uhličitej, alebo sa najprv vyrobia reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI s kyselinami zlúčeniny všeobecného vzorca VIIOHJL* .OH (VII)A-NH-CHf v ktorom má A vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú za prítomnosti pomocného prostriedku v inertných rozpúšťadlách, alebo sa (E) najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca la152Ο (la)OH v ktorom má A vyššie uvedený význam, reakciou s chloridmi kyseliny alkylsulfónovej s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo kyseliny fenylsulfónovej v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IbA— (Ib) oso2r3 » v ktorom majú A a R3 vyššie uvedený význam, potom sa vyrobia reakciou s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách azidy všeobecného vzorca Ic (1c) v ktorom má A vyššie uvedený význam, v ďalšom kroku sa reakciou s (C1-C4-O)3~P alebo PPH3, výhodne s (CH3O)3P v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami prevedú na amíny všeobecného vzorca Id153Ο v ktorom má A vyššie uvedený význam, a reakciou s acetánhydridom alebo s inými acylačnými činidlami všeobecného vzorca VIIIR36 -CO-R6 (VIII), v ktorom má R6 vyššie uvedený význam, aR36 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo zvyšok -OCOR6, sa v inertných rozpúšťadlách vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca Ie-NΛ.(Ie) .NH-CO-R v ktorom majú A a R6 alebo sa (F) v prípade že A zlúčeniny všeobecného vzorca IX154 v ktorom majú G, L, Ma D vyššie uvedený význam, buď reakciou s karbonyldiimidazolom, pripadne tiokarbonyldiimidazolom v dimetylformamide, alebo reakciou s KS-CO2-C2H3/ prídavkom vody cyklizujúCH3OH a nasledujúcim a v prípade, že A = kde majú G, L, M a D vyššie uvedený význam, sa zlúčeniny všeobecného vzorca IX nechajú reagovať s BrCN/H2O/CH3OH, alebo sa (G) v prípade, že R12 neznamená vodíkový atóm, ked sa vychádza zo zlúčenín, v ktorých R1 znamená skupinu NH-COCH3, tak sa vykoná alkylácia za presunutia dvojitej väzby, alebo zo zlúčenín všeobecného vzorca I so zvyškom155 v ktorom o 7R znamena alkylovu skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 3 uhlíkovými atómami aE znamená kyslíkový atóm, sa zlúčeniny všeobecného vzorca X v ktorom majú G, L a M vyššie uvedený význam, najprv prevedú reakciou s alkylhalogenidmi s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s alkyljodidmi s 1 až 3 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách prevedú na soli zlúčenín všeobecného vzorca XI156 v ktoromR37 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 3 uhlíkovými atómami aG, L a M majú vyššie uvedený význam, f a v poslednom kroku sa uvedú do reakcie s metylalkoholom,I * a v prípade, že E znamená atóm síry, tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI podrobia termolýze, a v prípade S-oxidov sa vykoná oxidácia pomocou bežných metód, a prípadne sa ďalšie substituenty alebo už prítomné funkčné skupiny zavedú, prípadne derivatizujú pomocou bežných metód, ako je napríklad alkylácia, redox reakcia, substitučná reakcia a/alebo zmydelnenie alebo zavedenie a odbúranie ochranných skupín.c* • 6. Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 4 na výrobu liečiv.v
- 7. Liečivá, obsahujúce zlúčeniny podlá nárokov 1 až 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514769 | 1995-04-21 | ||
| DE19544106A DE19544106A1 (de) | 1995-04-21 | 1995-11-27 | Heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50096A3 true SK50096A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=26014539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK500-96A SK50096A3 (en) | 1995-04-21 | 1996-04-19 | Benzocyclopentanoxyzolidinones which contains hetero-atom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6069160A (sk) |
| EP (1) | EP0738726B1 (sk) |
| JP (1) | JP3967401B2 (sk) |
| CN (1) | CN1138582A (sk) |
| AT (1) | ATE206120T1 (sk) |
| AU (1) | AU705071B2 (sk) |
| BG (1) | BG100525A (sk) |
| CA (1) | CA2174473A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ114296A3 (sk) |
| EE (1) | EE9600043A (sk) |
| ES (1) | ES2164182T3 (sk) |
| HR (1) | HRP960159A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9601001A3 (sk) |
| IL (1) | IL117954A0 (sk) |
| MA (1) | MA23845A1 (sk) |
| MX (1) | MX9601399A (sk) |
| NO (1) | NO305909B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ286400A (sk) |
| SG (1) | SG52774A1 (sk) |
| SK (1) | SK50096A3 (sk) |
| TR (1) | TR199600319A2 (sk) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717807D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6617453B1 (en) | 1997-10-24 | 2003-09-09 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Triphendioxazine compounds |
| DE19747175A1 (de) | 1997-10-24 | 1999-04-29 | Clariant Int Ltd | Chlorhaltige Triphendioxazin-Verbindungen |
| IL135176A0 (en) | 1997-11-10 | 2001-05-20 | Bristol Myers Squibb Co | Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU764184B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-08-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| AU1045300A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives |
| DE19905278A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel |
| DE19913401A1 (de) | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Dioxazin-Verbindungen |
| KR20020022787A (ko) * | 1999-07-28 | 2002-03-27 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 옥사졸리디논 및 항감염제로서의 그의 용도 |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6518285B2 (en) * | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| PE20011124A1 (es) | 2000-03-31 | 2001-10-28 | Upjohn Co | Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE321024T1 (de) * | 2000-10-17 | 2006-04-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen |
| MXPA03005298A (es) | 2000-12-15 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos. |
| CA2443410A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-04-03 | Yasumichi Fukuda | Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof |
| EP1918279A3 (en) | 2001-04-18 | 2008-07-16 | Euro-Celtique S.A. | 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and opioid receptor like receptor (orl1) ligands for the treatment of pain |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| EP1448536A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-08-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl-containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| BR0308806A (pt) * | 2002-03-29 | 2005-01-04 | Upjohn Co | Uso de oxazolidinonas para tratar infecções do tipo pé diabético |
| CA2491287A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Pharmacia & Upjohn Company | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives |
| AU2002339721A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Lupin Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents |
| ES2271660T3 (es) * | 2002-11-21 | 2007-04-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos. |
| DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| EP1594865A2 (en) * | 2003-02-07 | 2005-11-16 | Warner-Lambert Company LLC | Antibacterial agents |
| WO2004069244A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents |
| US7012088B2 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
| US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| CA2530140C (en) * | 2003-07-02 | 2010-11-09 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| EP1646630A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-04-19 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| CA2529292A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| EP1654259A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-05-10 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| WO2005082897A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone antibacterial agents |
| WO2005082900A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents |
| JP2008509126A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてオキシインドールを含有するオキサゾリジノン類 |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| WO2006106426A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| PL1934208T3 (pl) | 2005-10-04 | 2011-09-30 | Bayer Ip Gmbh | Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu |
| DE102005048824A1 (de) * | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| KR101897952B1 (ko) | 2011-01-14 | 2018-09-12 | 스페로 트리넴, 인코포레이티드 | 피리미딘 자이라제 및 토포이소머라제 ｉｖ 억제제 |
| EP2663558A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[5-[2-{1-hydroxy-1-methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl}-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
| AU2012205420B2 (en) | 2011-01-14 | 2016-12-08 | Spero Therapeutics, Inc. | Process of making gyrase and topoisomerase IV inhibitors |
| MX341342B (es) | 2011-01-14 | 2016-08-17 | Vertex Pharma | Formas solidas del inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[6-fluoro-5-[2 -(1-hidroxi-1-metil-etil) pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il) -1h-benzimidazol-2-il]urea. |
| KR101941420B1 (ko) | 2011-06-20 | 2019-01-23 | 스페로 트리넴, 인코포레이티드 | 자이라제 및 토포이소머라제 억제제의 인산에스테르 |
| WO2014015105A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
| US9572809B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
| EP2952096B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-04-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Amide compound, an arthropod pest control agent and a method for controlling arthropod pest |
| CN114075439B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-07-28 | 西安瑞联新材料股份有限公司 | 一种苯并戊烷类液晶化合物及其组合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| ES2157934T3 (es) * | 1988-09-15 | 2001-09-01 | Upjohn Co | Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3. |
| JP2669579B2 (ja) * | 1991-10-23 | 1997-10-29 | エーザイ株式会社 | オキサゾリドン誘導体 |
| DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
-
1996
- 1996-04-04 HR HR19544106.0A patent/HRP960159A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-09 EP EP96105539A patent/EP0738726B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-09 AT AT96105539T patent/ATE206120T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 ES ES96105539T patent/ES2164182T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 US US08/631,516 patent/US6069160A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-15 MX MX9601399A patent/MX9601399A/es unknown
- 1996-04-16 JP JP11711796A patent/JP3967401B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 HU HU9601001A patent/HUP9601001A3/hu unknown
- 1996-04-17 AU AU50735/96A patent/AU705071B2/en not_active Ceased
- 1996-04-17 TR TR96/00319A patent/TR199600319A2/xx unknown
- 1996-04-18 IL IL11795496A patent/IL117954A0/xx unknown
- 1996-04-18 NZ NZ286400A patent/NZ286400A/en unknown
- 1996-04-18 CA CA002174473A patent/CA2174473A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-19 EE EE9600043A patent/EE9600043A/xx unknown
- 1996-04-19 CZ CZ961142A patent/CZ114296A3/cs unknown
- 1996-04-19 SG SG1996009312A patent/SG52774A1/en unknown
- 1996-04-19 CN CN96106152A patent/CN1138582A/zh active Pending
- 1996-04-19 SK SK500-96A patent/SK50096A3/sk unknown
- 1996-04-19 MA MA24205A patent/MA23845A1/fr unknown
- 1996-04-19 BG BG100525A patent/BG100525A/xx unknown
- 1996-04-19 NO NO961559A patent/NO305909B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2174473A1 (en) | 1996-10-22 |
| NO961559L (no) | 1996-10-22 |
| EP0738726B1 (de) | 2001-09-26 |
| MA23845A1 (fr) | 1996-12-31 |
| AU705071B2 (en) | 1999-05-13 |
| BG100525A (en) | 1997-03-31 |
| HU9601001D0 (en) | 1996-06-28 |
| EE9600043A (et) | 1996-12-16 |
| ATE206120T1 (de) | 2001-10-15 |
| ES2164182T3 (es) | 2002-02-16 |
| HUP9601001A3 (en) | 1999-03-01 |
| HUP9601001A2 (hu) | 1998-04-28 |
| SG52774A1 (en) | 1998-09-28 |
| JPH08301869A (ja) | 1996-11-19 |
| EP0738726A1 (de) | 1996-10-23 |
| AU5073596A (en) | 1996-10-31 |
| IL117954A0 (en) | 1996-08-04 |
| JP3967401B2 (ja) | 2007-08-29 |
| NO305909B1 (no) | 1999-08-16 |
| US6069160A (en) | 2000-05-30 |
| CN1138582A (zh) | 1996-12-25 |
| NZ286400A (en) | 1998-04-27 |
| CZ114296A3 (en) | 1997-07-16 |
| HRP960159A2 (en) | 1997-08-31 |
| MX9601399A (es) | 1997-04-30 |
| NO961559D0 (no) | 1996-04-19 |
| TR199600319A2 (tr) | 1996-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK50096A3 (en) | Benzocyclopentanoxyzolidinones which contains hetero-atom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances | |
| US5869659A (en) | Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones | |
| AU2004299413C1 (en) | Novel oxazolidinone derivatives | |
| CZ187395A3 (en) | Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised | |
| US5684023A (en) | Benzofuranyl -and benzothienyloxazolidinones | |
| MXPA97000886A (en) | New oxazolidinones sustitui | |
| SK15897A3 (en) | Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances | |
| RO115263B1 (ro) | Benzoxazolil- si benztiazoliloxazolidinone, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, antibacteriana | |
| CZ12997A3 (en) | Pyrido-annelated and thienyl- and furanyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| MXPA97000885A (es) | Nuevas heteroariloxazolidinonas | |
| CZ34197A3 (en) | Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| MXPA97000388A (en) | Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate | |
| DE19544106A1 (de) | Heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazolidinone |