HRP960159A2 - Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms - Google Patents
Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960159A2 HRP960159A2 HR19544106.0A HRP960159A HRP960159A2 HR P960159 A2 HRP960159 A2 HR P960159A2 HR P960159 A HRP960159 A HR P960159A HR P960159 A2 HRP960159 A2 HR P960159A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- chain
- denotes
- formula
- Prior art date
Links
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- CLAUJMDWIIWEJX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene;1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCO1.C1=CC=C2CCCC2=C1 CLAUJMDWIIWEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 60
- -1 NHSO2R Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 110
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 56
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 23
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N carbonofluoridic acid Chemical compound OC(F)=O ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical group FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical group [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 abstract 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPXSNWOACLQLLY-QRPNPIFTSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1N1C[C@H](CN)OC1=O BPXSNWOACLQLLY-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JINXYLZMLZNPAR-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidene-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2S(=S)C=NC2=C1 JINXYLZMLZNPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloundecen-1-yl)-3-diazocycloundecene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCC(C=2CCCCCCCCCC=2)=C1 AGBWDHTZUCGTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVLFJOAJOXDOEL-JTQLQIEISA-N O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=S)O2)C2=C1 Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=S)O2)C2=C1 RVLFJOAJOXDOEL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical class CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IXEIGZXINYRIIU-QMMMGPOBSA-N (5r)-5-(azidomethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1N1C[C@H](CN=[N+]=[N-])OC1=O IXEIGZXINYRIIU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YPOCQKLPLCXJHK-AWEZNQCLSA-N (5r)-5-(azidomethyl)-3-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YPOCQKLPLCXJHK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 1,10-phenanthroline;hydrate Chemical compound O.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical group ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XCZJVVGCSFDFIG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2SC(=O)N(C)C2=C1 XCZJVVGCSFDFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCUAQZMYNLZIR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(=O)N(C(C)C)C2=C1 GRCUAQZMYNLZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITPMSSAFSZYOP-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2SC(O)=NC2=C1 QITPMSSAFSZYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGNSJBCTZRHTO-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O.OCC(O)C=O Chemical compound CC([CH2-])=O.OCC(O)C=O PIGNSJBCTZRHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000595586 Coryne Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPHMGVKILSYIT-JTQLQIEISA-N FCN1C(SC2=C1C=CC(=C2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O)=O Chemical compound FCN1C(SC2=C1C=CC(=C2)N2C(O[C@H](C2)CNC(C)=O)=O)=O TXPHMGVKILSYIT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- LONLYQVDHIIAPR-FVGYRXGTSA-N N-[[(5S)-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide hydrochloride Chemical compound CC(=O)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(O3)N.Cl LONLYQVDHIIAPR-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- QUGBBPGVHIMMPO-JTQLQIEISA-N N-[[(5S)-3-(2-imino-3-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=N)O2)C2=C1 QUGBBPGVHIMMPO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUXFMNPGQDIULO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1,3-dimethyl-2-oxobenzimidazol-5-yl)carbamate Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)N(C)C2=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SUXFMNPGQDIULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVVHUOUPURNSX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)carbamate Chemical compound C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ATVVHUOUPURNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- FWXWDAYVVZYKCV-UHFFFAOYSA-N butyl n-[1-(3-methylbutyl)-2-oxo-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NC1=CC=C2N(CCC(C)C)C(=O)NC2=C1 FWXWDAYVVZYKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N lithium silylazanide Chemical class [Li+].[SiH3][NH-] YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SHDWQICXBVEFLD-ZDUSSCGKSA-N n-[6-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-1,3-benzoxazol-2-ylidene]cyclopropanecarboxamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=NC(=O)C2CC2)O2)C2=C1 SHDWQICXBVEFLD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DGCNKATWVFCXGH-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(2-oxo-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(NC(=O)S2)C2=C1 DGCNKATWVFCXGH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSJPIGODAMFADH-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(NC(=S)S2)C2=C1 WSJPIGODAMFADH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QJEDIFFMSSUHOJ-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(NC(=S)O2)C2=C1 QJEDIFFMSSUHOJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LOHARQROLYIZEH-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N=C(N)O2)C2=C1 LOHARQROLYIZEH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UDOZXKOCFRVHEC-JTQLQIEISA-N n-[[(5s)-3-(2-methylsulfanyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(SC)=NC2=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O UDOZXKOCFRVHEC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MIMIAGKGLRLGQW-NSHDSACASA-N n-[[(5s)-3-(3-acetyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C(C)=O)C(=O)O2)C2=C1 MIMIAGKGLRLGQW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OUNVTPHKARSWGR-VIFPVBQESA-N n-[[(5s)-3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(O)C(N)=C1 OUNVTPHKARSWGR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HPSFKDOGSINCBK-NSHDSACASA-N n-[[(5s)-3-(3-ethyl-2-oxo-1h-benzimidazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(CC)C2=CC=1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O HPSFKDOGSINCBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IIFRSBBYFBNJBP-JTQLQIEISA-N n-[[(5s)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(C)C(=O)S2)C2=C1 IIFRSBBYFBNJBP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SMMFOICDHQPWOI-INIZCTEOSA-N n-[[(5s)-3-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SMMFOICDHQPWOI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZONWFSYGLPMXIA-LBPRGKRZSA-N n-[[(5s)-3-[3-(3-aminopropyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-6-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]propanamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)CC)CN1C1=CC=C(N(CCCN)C(=O)O2)C2=C1 ZONWFSYGLPMXIA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- APLLIOGENPXINE-JTQLQIEISA-N n-[[(5s)-3-[3-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N(CO)C(=O)S2)C2=C1 APLLIOGENPXINE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
Description
Predloženi pronalazak odnosi se na benzociklopentanoksazolidinone koji sadrže heteroatome, postupke njihove priprave i njihovu primjenu kao lijekova, posebice kao protubakterijskih lijekova.
N-ariloksazolidinoni protubakterijskoga djelovanja poznati su iz publikacija US 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 000 i C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992). Osim toga su iz EP 609 905 A1 poznati 2-(dušik-supstituirani)fenil-5-beta-amidometiloksazolidin-2-oni.
Nadalje su u PCT 93 08 179 A opisani derivati oksazolidinona s inhibitorskim djelovanjem na monoaminoksidazu.
Predloženi pronalazak odnosi se na benzociklopentanoksazolidinone koji sadrže heteroatome, općenite formule (I)
[image]
u kojoj označuje
R1 azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje označuju
R2 ravnolančani ili razgranati acil s do 8 ugljikovih atoma ili hidroksi-zaštitnu skupinu,
R3 ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil, koji u danom slučaju može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 4 ugljikova atoma,
R4 i R5 su isti ili različiti i označuju cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili alkoksi, svaki s do 8 ugljikovih atoma, ili amino-zaštitnu skupinu, ili
R4 ili R5 označuju skupinu formule -CO-R6, P(O)(OR7)(OR8) ili –SO2R9, gdje označuju
R6 cikloalkil ili halogenom supstituirani cikloalkil, svaki s 3 do 6 ugljikovih atoma, trifluormetil, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 8 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili
R6 ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s cijano, halogenom ili trifluormetilom,
ili
ravnolančani ili razgranati tioalkil ili acil,svaki s do 6 ugljikovih atoma,
ili
skupinu formule -NR10R11,
u kojoj su R10 i R11 isti ili različiti i označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
ili
R6 označuje 5-člani aromatski heteroprsten s do 3 heteroatoma iz reda S, N i/ili O, koji u danom slučaju može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 3 ugljikova atoma,
R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma,
R9 označuje ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil,
A označuje ostatak formule
[image]
gdje su
G, L i M isti ili različiti i označuju
vodik, karboksi, halogen, cijano, formil, trifluormetil, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, ili skupinu formule -CO-NR17R18, u kojoj su
R17 i R19 isti ili različiti i označuju vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljjkova atoma ili fenil,
R12 označuje vodik, cikloalkilkarbonil ili cikloalkil, svaki s 3 do 6 ugljikovih atoma, ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil s do 6 ugljikovih atoma, ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 10 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani cijano, azido, trifluormetilom, piridilom, halogenom, karbonilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilom s do 6 ugljikovih atoma, benziloksikarbonilom, arilom s 6 do 10 ugljikovih atoma, cikloalkilom s 3 do 6 ugljikovih atoma i/ili skupinom formule -(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2-R22, R23R24-N-SO2-, R25-S(O)d-
[image]
c označuje broj 0 ili 1,
R19, R20 i R21 imaju gore navedeno značenje za R17 i R18 i s njima su isti ili različiti,
ili tvore zajedno s dušikovim atomom 5- do 6-člani , zasićeni heteroprsten s u danom slučaju daljnjim heteroatomom iz niza N, S i/ili O, koji sa svoje strane u danom slučaju može biti supstituiran na daljnjem dušikovom atomu ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili acilom s do 3 ugljikova atoma,
R23 i R24 imaju gore navedeno značenje za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
d označuje broj 0,1 ili 2,
R22 i R25 su isti ili različiti i označuju
ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil,
ili
R12 označuje ostatak formule
[image]
skupinu formule -COCCl3 ili ravnolančani ili razgranati acil s do 6 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran trifluormetilom, triklormetilom ili skupinom formule -OR26, u kojoj
R26 označuje vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran arilom s do 10 ugljikovih atoma,
ili
R12 označuje skupinu formule -(CO)e-NR27R28, -NR29-SO2PR30, R31R32-N-SO2 ili R33-S(O)f, u kojoj
e ima gore navedeno značenje za c i može biti s njim isti ili različit,
R27, R28 i R29 mogu imati svaki značenje gore navedeno za R19, R20 i R21, i mogu s njima biti isti ili različiti,
R31 i R32 imaju značenje gore navedeno za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
f ima gore navedeno značenje za d, i može s njim biti isti ili različit,
R30 i R33 mogu svaki imati značenje gore navedeno za R22 i R25 i mogu s njima biti isti ili različiti,
D označuje atom kisika ili sumpora,
E označuje atom kisika ili sumpora ili skupinu formule NH,
T označuje atom kisika ili skupinu NH,
R13 i R14 imaju značenje gore navedeno za R12i mogu s njim biti isti ili različiti,
ili
T označuje atom sumpora
uz uvjet da R13 i R14 imaju gore navedeno značenje za R12, ali ne označuju vodik,
ili u slučaju da R12, R13 i R14 ne označuju vodik, E i/ili T označuju skupinu formule NR34, gdje R34 uz iznimku vodika, ima značenje gore navedeno za R12 i može biti s njim isti ili različit,
ili
R34 označuje cijano ili skupinu formule -CO2R35, u kojoj
R35 označuje benzil ili fenil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s nitro ili halogenom,
V i W imaju značenje gore navedeno za D ili označuju gore spomenutu skupinu N-R14 i s njom mogu biti isti ili različiti,
a znači broj 1 ili 2,
b znači broj 0 ili 1,
R15 i R16 imaju gore navedeno značenje za R12 i s njim su isti ili različiti,
te njihovi tautomerni oblici, izomeri i soli.
Tautomerija spojeva prema pronalasku odnosi se u ovisnosti o gore navedenim definicijama supstituenata E, T, R12, R13 i R14 ,na mogućnost umetanja egzocikličkih dvostrukih veza u 5-člani heteroprsten.
Fiziološki nedvojbene soli benzociklopentanoksazolidinone koji sadrže heteroatome tvari mogu tvoriti soli spojeva prema pronalasku s mineralnim kiselinama, karboksilnim kiselinama ili sulfonskim kiselinama. Posebice su u prednosti primjerice soli s klorovodičnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, toluolsulfonskom kiselinom, benzolsulfonskom kiselinom, naftalidin-sulfonskom kiselinom, octenom kiselinom, peopionskom kiselinom, mliječnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom ili benzoevom kiselinom.
Kao soli mogu se navesti soli s uobičajenim bazama, kao što su soli alkalijskih metala (primjerice natrijeve ili kalijeve soli), zemnoalkalijske soli (primjerice kalcijeve ili magnezijeve soli) ili amonijeve soli, izvedene iz amonijaka ili organskih amina, kao što su primjerice dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, prokain, dibenzilamin, N-metilamorfolin, dihidroabietilamin, 1-efenamin ili metilpiperidin.
Kao soli mogu se smatrati i reakcijski produkti s C1-C4-alkilhalogenidima, posebice C1-C4-alkiljodidima.
Heteroprsten općenito znači 5- do 6-člani, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji kao heteroatom može sadržavati do 3 atoma kisika, sumpora i/ili dušika. U prednosti su: tienil, furil, pirolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil.
Tu spadaju i 5- do 6-člani zasićeni heteroprsteni vezani preko dušika, koji kao heteroatome mogu sadržavati do dva kisikova, sumporova i/ili dušikova atoma. To su primjerice piperidil, morfolinil ili piperazin ili pirolidinil. Posebice su u prednosti piperidil, morfolinil i pirolidinil.
Hidroksi-zaštitna skupina u okviru gore navedene definicije općenito označuje zaštitnu skupinu iz niza: trimetilsilil, triizopropilsilil, terc.butil-dimetilsilil, benzil, benziloksikarbonil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil, terc.butil-oksikarbonil, aliloksikarbonil, 4-metoksibenzil, 4-metoksibenziloksikarbonil, tetrahidropiranil, formil, acetil, trikloracetil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, metoksietoksimetil, [2-(trimetilsilil)etoksi]metil, benzoil, 4-metilbenzoil, 4-nitrobenzoil, 4-fluorbenzoil, 4-klorbenzoil ili 4-metoksibenzoil. U prednosti su acetil, terc.butil-dimetilsilil ili tetrahidropiranil.
Amino-zaštitna skupina u okviru pronalaska su amino-zaštitne skupine uobičajene u peptidnoj kemiji.
Tu ponajprije spadaju: benziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksi-karbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc.butoksi-karbonil, aliloksikarbonil, ftaloil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, formil, acetil, 2-kloracetil, 2,2.2-trifluoracetil, 2,2,2-trikloracetil, benzoil, 4-klorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil ili benziloksimetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil, 4-nitrofenil, 4-metoksifenil ili trifenilmetil.
Spojevi prema pronalasku mogu postojati u stereoizomernim oblicima, koji se ili ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (enentiomeri) ili se ne ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (diastereomeri). Pronalazak se odnosi na enentiomere i diastereomere, i njihove smjese. Racematni oblici mogu se, kao i diastereomeri, odvajati poznatim načinima u stereoizomerne jedinične sastojke.
U prednosti su spojevi općenite formule (I) ,
u kojoj označuje
R1 azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje označuju
R2ravnolančani ili razgranati acil s do 6 ugljikovih atoma ili benzil,
R3 ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma, fenil ili toluolil,
R4 i R5 su isti ili različiti i označuju
ciklopropiI, ciklobutiI, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili alkoksi, svaki s do 6 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarboniI,
ili
R4 ili R5 označuju skupinu formule -CO-R6, P(O)(OR7)(OR8) ili -SO2-R9, gdje označuju
R6 ciklopropil, fluorom supstituirani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, trifluormetil, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 6 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili
R8 ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 6 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s cijano, fluorom, klorom, bromom, ili trifluormetilom, ili
ravnolančani ili razgranati tioalkil ili acil, svaki s do 5
ugljikovih atoma,
ili
skupinu formule -NR10R11,
u kojoj su
R10 i R11 isti ili različiti i označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma
ili
R6 označuje izoksazolil, furil, tienil, piril, oksazolil ili
imidazolil, koji u danom slučaju može biti supstituiran metilom,
R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma,
R9 označuje ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma ili fenil,
A označuje ostatak formule
[image]
G, L i M isti ili različiti i označuju
vodik, karboksi, fluor, klor, brom, cijano, trifluormetil, formil, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, ili skupinu formule -CO-NR17R18, u kojoj su
R17 i R18 isti ili različiti i označuju
vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma ili fenil,
R12 označuje vodik, ciklopropilkarbonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili
ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil s do 4 ugljikova atoma, ili
ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 9 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti
supstituirani cijano, azido, trifluormetilom, piridilom, fluorom, klorom, bromom, hidroksi, fenilom, karbonilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilom s do 5 ugljikovih atoma, benziloksikarbonilom, naftilom, ciklopropilom, ciklopentilom, cikloheksilom i/ili skupinom formule -(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2R22, R23R24-N-SO2-,R25-S(O)dili
[image]
gdje
c označuje 0 ili 1
R19, R20 i R21imaju gore navedeno značenje za R17 i R18 i s njima su isti ili različiti,
ili tvore zajedno s dušikovim atomom morfolinolni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidinilni prsten, koji u danom slučaju može biti supstituiran preko slobodne N-funkcije metilom, etilom ili acetilom,
R23 i R24 imaju gore navedeno značenje za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
d označuje broj 0, 1 ili 2,
R22 i R25 su isti ili različiti i označuju
ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil,
ili
R12 označuje ostatak formule
[image]
skupinu formule -COCCl3 ili ravnolančani ili razgranati acil s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran trifluormetilom, triklormetilom ili skupinom formule -OR28, u kojoj
R26 označuje vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran fenilom ili naftilom,
ili
R12 označuje skupinu formule -(CO)c-NR27R28, -NR29-SO2R30, R31R32-N-SO2- ili R33-S(O)f, u kojoj
e ima gore navedeno značenje za c i može biti s njim isti ili različit,
R27, R28 i R29 mogu imati svaki značenje gore navedeno za R19, R20 i R21, i mogi s njima biti isti ili različiti.
R31 i R32 imaju značenje gore navedeno za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
f ima gore navedeno značenje za d, i može s njim biti isti ili različit,
R30 i R33 mogu svaki imati značenje gore navedeno za R22 i R25 i mogu s njima biti isti ili različiti,
D označuje atom kisika ili sumpora,
E označuje atom kisika ili sumpora ili skupinu formule NH,
T označuje atom kisika ili skupinu NH,
R13 i R14 imaju značenje gore navedeno za R12 i mogu s njim biti isti ili različiti,
ili
T označuje atom sumpora
uz uvjet da R13 i R14 imaju gore navedeno značenje za R12, ali ne označuju vodik,
ili u slučaju da R12, R13 i R14 ne označuju vodik, E i/ili T označuju skupinu formule NR34, gdje R34 uz iznimku vodika, ima značenje gore navedeno za R12 i može biti s njim isti ili različit,
ili
R34 označuje cijano ili skupinu formule -CO2R35, u kojoj
R35 označuje benzil ili fenil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s nitro, fluorom, klorom, ili bromom,
V i W imaju značenje gore navedeno za D ili označuju gore
spomenutu skupinu N-R14 i s njom mogu biti isti ili različiti,
a znači broj 1 ili 2,
b nači broj 0 ili 1,
R15 i R18 imaju gore navedeno značenje za R12 i s njim su isti ili različiti,
te njihovi tautomerni oblici, izomeri i soli.
Posebice su prednosti spojevi formule (I),
u kojoj označuje
R1 azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje označuju
R2 ravnolančani ili razgranati acil s do 5 ugljikovih atoma ili benzil,
R3 metil, etil, fenil ili toluoil,
R4 i R5 su isti ili različiti i označuju
ciklopropil,ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili alkoksi, svaki s do 5 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil,
ili
R4 ili R5 označuju skupinu formule -CO-R8, P(O)(OR7)(OR8) ili –SO2R9,
gdje označuju
R6 ciklopropil, fluorom supstituirani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, trifluormetil, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 5 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili
R6 ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s cijano, fluorom, klorom, bromom, ili trifluormetilom,
ili
ravnolančani ili razgranali tioalkil ili acil, svaki s do 4 ugljikova atoma,
ili
skupinu formule -NR10R11, u kojoj su
R10 i R11 isti ili različiti i označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma,
ili
R6 označuje izoksazolil, furil, oksazolil ili imidazolil,
koji u danom slučaju može biti supstituiran metilom,
R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik,metil ili etil,
R9 označuje metil ili fenil,
A označuje ostatak formule
[image]
gdje su
G, L i M isti ili različiti i označuju
vodik, karboksi, fluor, klor, brom, jod, cijano, formil, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma, ili skupinu formule -CO-NH2,
R12 označuje vodik, ciklopropilkarbonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil,
ili
ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil s do 3 ugljikova atoma,
ili
ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani cijano, azido, trifluormetilom, piridilom, fluorom, klorom, bromom, hidroksi, fenilom, karbonilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilom s do 4 ugljikova atoma, benziloksikarbonilom, ciklopropilom, ciklopentilom. cikloheksilom i/ili skupinom formule -(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2-R22, R23R24-N-SO2-, R25-S(O)d- ili
[image]
R18, R20, R21,23 i R24 su isti ili različiti i znače vodik, metil ili etil,
d označuje broj 0,1 ili 2,
R22 i R25 su isti ili različiti i označuju
ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil,
ili
R12 označuje ostatak formule
[image]
ili
skupinu formule -COCCI3 ili ravnolančani ili razgranati acil s do 4 ugljikova atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran trifluormetilom, triklormetilom ili skupinom formule -OR26,
u kojoj
R26 označuje vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran fenilom,
ili
R12 označuje skupinu formule -(CO)6-NR27R28, ili R33-S(O)f, u kojoj
e znači broj 1,
R27 i R28 su isti ili različiti i znače vodik, metil ili etil,
f ima gore navedeno značenje za d, i može s njim biti isti ili različit,
R33 označuje metil, fenil, tolil ili benzil,
D označuje atom kisika ili sumpora,
E označuje atom kisika ili sumpora ili skupinu formule NH,
T označuje atom kisika ili skupinu NH,
R13 i R14 imaju značenje gore navedeno za R12 i mogu s njim biti isti ili različiti,
T označuje atom sumpora uz uvjet da R13 i R14 imaju gore navedeno značenje za R12, ali ne označuju vodik,
ili u slučaju da R12, R13 i R14 ne označuju vodik, E i/ili T označuju skupinu formule NR34, gdje R34 uz iznimku vodika, ima značenje gore navedeno za R12 i može biti s njim isti ili različit,ili
R34 označuje cijano ili skupinu formule -CO2R35, u kojoj
R35 označuje benzil ili fenil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s nitro,
V i W imaju značenje gore navedeno za D ili označuju gore spomenutu skupinu N-R14 i s njom mogu biti isti ili različiti,
a znači broj 1 ili 2,
b znači broj 0 ili 1,
R15 i R16 imaju gore navedeno značenje za R12 i s njim su isti ili različiti,
te njihovi tautomerni oblici, izomeri i soli.
Sasvim posebno su u prednosti spojevi općenite formule (I),
u kojoj označuju
G, L i M označuju vodik a oksazolidinonski ostatak vezan na položaje 5 ili 6 fenilnoga prstena.
Osim toga, pronađeni su postupci priprave spojeva općenite formule (I) prema pronalasku, čija je naznaka da se
[A] spojevi općenite formule (II) ili (III)
A-N=C=O (II) ili A-CO-N3 (III)
u kojima
A ima gore navedeno značenje, pretvore s litijevim bromidom/(C4H9)3P(O) i epoksidima općenite formule (IV)
[image]
u kojoj
Q označuje C1-C6-aciloksi,
u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti baze, a u slučaju R1 = OH, tipičnom esterskom saponifikacijom ili tipičnom preesterifikacijom, oslobodi se hidroksilna funkcija,
ili
[B] spojevi općenite formule (V)
A-NH-CO2-X (V)
u kojoj
A ima gore navedeno značenje, a
X označuje tipičnu zaštitnu skupinu, ponajprije benzil,
u inertnim otapalima i u nazočnosti baze, primjerice litijevih alkila ili litij-N-alkil- ili litij-N-sililalkilamida, ponajprije butillitija, pretvore epoksidima općenite formule (IV), ili
[C] u slučaju R1 = OH, najprije spojevi općenite formule (III) odcjepljenjem dušika u alkoholima prevedu u spojeve općenite formule (Va)
A-NH-CO2-Y (Va)
u kojoj
A ima gore navedeno značenje, a
Y označuje ravnolančani ili razgranati C2-C6-alkil, ponajprije n-butil, a u sljedećem koraku se pretvore kao što je opisano pod [A] u inertnim otapalima i u nazočnosti neke baze, ponajprije litij-N-alkil- ili N-sililalkil-amida ili n-butillitija i epoksida općenite formule (IV), ili
[D] spojevi općenite formule (VI)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
ili izravno pretvore pomoću kiselina i dietilnog estera ugljične kiseline, ili najprije priprave pretvorbom spojeva općenite formule (VI) s kiselinama, spojevi općenite formule (VII)
[image]
u kojima
A ima gore navedeno značenje,
a potom se u nazočnosti nekog pomoćnoga sredstva cikliziraju u inertnim otapalima,
ili
[E] najprije se spojevi oćenite formule (la)
[image]
u kojoj
A ima gore navedno značenje,
prevedu reakcijom s (C1-C4)-alkil- ili kloridima fenilsulfonskih kiselina u inertnim otapalima i u nazočnosti neke baze, u odgovarajuće spojeve općenite formule (lb)
[image]
u kojoj
A i R3 imaju gore navedeno značenje,
a potom natrijevim azidom priprave u inertnim otapalima azidi općenite formule (Ic)
[image]
u kojoj
a ima gore navedeno značenje,
te se u daljnjem koraku pretvorbom s (C1-C4-O)3-P ili PPH3, ponajprije s (CH3O)3P u inertnim otapalima i pomoću kiselina prevedu u amine općenite formule (Id)
[image]
u kojoj
a ima gore navedeno značenje,
te se pretvorbom s acetanhidridom ili drugih sredstava za aciliranje općenite formule (VIII)
R36-CO-R6 (VIII)
u kojoj
R6 ima gore navedeno značenje, a
R38 označuje halogen, ponajprije klor, ili ostatak -OCOR6, u inertnim otapalima priprave spojevi općenite formule (le)
[image]
u kojoj
A i R6imaju gore navedeno značenje,
[image]
u kojoj
G, L, M i D imaju gore navedeno značenje,
ciklizirajus karbonildiimidazolom odnosno tiokarbonildiimidazolom u dimetilformamidu ili pretvorbom s KS-CO2-C2H5/CH3OH i konačno dodatkom vode,
[image]
spojevi općenite formule (IX) pretvore s BrCN/H2O/CH3OH, ili
[G] u slučaju R12≠ H, počevši od spojeva s R1 = NH-COCH3 provede aciliranje ili alkiliranje uz pomak dvostruke veze, ili spojevi općenite formule (I) s ostatkom
[image]
gdje
R37 označuje C1-C10-alkil, ponajprije C1-C3-alkii,
i E = O,
spojevi općenite formule (X)
[image]
u kojoj
G, L i M imaju gore navedeno značenje,
najprije prevedu pretvorbom s C1-C10-alkilhalogenidima, ponajprije s C1-C3-alkiljodidom, u inertnim otapalima u soli spojeva općenite formule (XI)
[image]
u kojoj
R37 označuje C1-C10-alkil, ponajprije C1-C3-alkil,
i
G, L i M imaju gore navedeno značenje, te se u zadnjem koraku dovede u reakciju s metanolom,
a u slučaju E = S se spojevi općenite formule (XI) podvrgnu termolizi,
a u slučaju S-oksida provede se oksidacija uobičajenom metodom,
a u danom slučaju uvode se, odnosno derivatiziraju daljnji supstituenti ili već postojeće funkcionalne skupine prema uobičajenim metodama, kao što je alkiliranje, redoks reakcije, supstitucijske reakcije i/ili saponifikacija ili ugradba i razgradba zaštitnih skupina.
Postupci prema pronalasku mogu se primjerice objasniti sljedećim formulskim shemama:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Kao otapala prikladna su u ovisnosti o pojedinačnim koracima postupka, uobičajena otapala, koja se pod reakcijskim uvjetima ne mijenjaju. Tu spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili terc.butilmetileter, ili ketoni kao aceton ili butanon, ili amidi kao dimetilformamid ili triamid heksametil-fosforne kiseline, ili ugljikovodici kao heksan, benzol, diklorbenzol, ksilol ili toluol, ili dimetilsulfoksid, acetonitril, etilacetat, ili halogenougljikovodici kao metilenklorid, kloroform ili tetraklorugljik, ili piridin, pikolin ili N-metilpiperidin. Mogu se također upotrijebiti smjese navedenih otapala.
Kao baze prikadne su u ovisnosti o pojedinačnim koracima postupka uobičajene anorganske ili organske baze. Tu spadaju ponajprije alkalijski hidroksidi kao natrijev ili kalijev hidroksid, ili alkalijski karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat, ili alkalijski alkoholati kao primjerice natrijev ili kalijev metanolat, natrijev ili kalijev etanolat, ili organski amini kao etildiizopropilamin, trietilamin, pikolin, piridin ili N-metilpiperidin, ili amidi kao natrijev amid ili litijev diizopropilamid, ili litij-N-sililalkilamid kao litij-N-(bis)trifenilsililamid, ili kitijevi alkili kao n-butillitij.
Baza se dodaje u količini od 1 mola do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 3 mola u odnosu na 1 mol spojeva općenitih formula (II), (III), (IV) i (Va).
Sve pretvorbe provode se općenito pri normalnom, povišenom ili pri sniženom tlaku (npr. 0.5 do 5 bara). Općenito se radi pri normalnom tlaku.
Postupak [A] odvija se ponajprije u ksilolu ili diklorbenzolu, u danom slučaju u nazočnosti trietilamina, uz povratno hlađenje.
Bazom katalizirana preesterifikacija provodi se s jednim od gore navedenih alkohola, ponajprije metanolom, u temperaturnom području od -10 °C do +40 °C, ponajprije pri sobnoj temperaturi.
Kao baze općenito su prikladni natrijev hidrogenkarbonat, natrijev metanolat, hidrazinhidrat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat. U prednosti je cezijev karbonat.
Postupak [B] odvija se u jednom od gore navedenih etera s litijevim alkil spojevima ili litij-N-sililamidima, kao što je litij-N-butillitij, litijev diizopropilamid ili litijev bis-trimetilsililamid, ponajprije u tetrahidrofuranu i litijevom bis-trimetilsililamidu ili n-butillitiju, u temperaturnom području od -100 °C do +20 °C, ponajprije od -75 °C do -40 °C.
Za postupak [C] prikladni su u prvom koraku ponajprije gore navedeni alkoholi, a u slučaju nastavka ciklizacijom, tetrahidrofuran.
Kao baze su za ciklizaciju prikladni ponajprije gore naedeni litij-N-sililalkil spojevi ili n-butillitij. Posebice je u prednosti n-butillitij.
Prvi reakcijski korak odvija se pri temperaturi vrenja odgovarajućeg alkohola, a ciklizacija u temperaturnom području od -70 °C do sobne temperature.
Ciklizacija [D] odvija se u nazočnosti nekog pomoćnog sredstva i/ili neke kiseline.
Kao kiseline prikladne su općenito anorganske kiseline, kao što su primjerice solna kiselina ili sumporna kiselina, ili organske karboksilne kiseline s 1-6 ugljikovih atoma, u danom slučaju supstituirane fluorom, korm i/ili bromom, kao što su primjerice octena kiselina, trifluoroctena kiselina ili propionska kiselina, ili sulfonske kiseline s C1-C4-alkilnim ostatcima ili arilnim ostatcima, kao primjerice metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzolsulfonska kiselina ili toluolsulfonska kiselina. Posebice je u prednosti solna kiselina.
Kiselina se dodaje u količini od 1 mola do 10 mola, ponajprije od 1 mola do 2 mola, u odnosu na 1 mol spojeva općenite formule (VI).
Kao pomoćna sredstva prikadni su uobičajeni reagensi kao fosgen, karbonildiimidazol ili dietilni ester ugljične kiseline ili triklormetilni ester kloromravlje kiseline. U prednosti je karbonildiimidazol, dietilni ester ugljične kiseline ili triklormetilni ester kloromravlje kiseline.
Kao otapala prikldni su gore navedeni halogenougljikovodici. U prednosti je metilenklorid.
Cikliziranja se općenito odvijaju u temperaturnom području od -20 °C do 100 °C, ponajprije pri -20 °C do sobne temperature.
Aciliranje [E] odvija se općenito u jednom od gore navedenih etera ili halogenougljikovodika, ponajprije u tetrahidrofuranu ili metilenkloridu, u temperaturnom području od -30 °C do 50 °C, ponajprije od -10 °C do sobne temperature.
Redukcije se odvijaju općenito pomoću hidrida u inertnim otapalima, ili pomoću borana, diborana ili njihovih kompleksnih spojeva.
Redukcije se mogu općenito odvijati vodikom u vodi ili u inertnim organskim otapalima kao što su alkoholi, eteri ili halogenougijikovodici, ili u njihovim smjesama, katalizatorima kao Raney-nikal, paladij na ugljiku ili platin, ili hidridima ili boranima u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti nekog katalizatora.
U prednosti su redukcije hidridima, kao što su kompleksni borhidridi ili aluminijevi hidridi, kao i boranima. Posebice su u prednosti pri tome natrijev borhidrid, litijev borhidrid, natrijev cijanoborhidrid, litijev aluminijev hidrid, natrijev bis-(2-metoksi)aluminij-hidrid ili boran-tetrahidrofuran.
Redukcija azida [E] odvija se pomoću (CH3O)3P i solne kiseline.
Redukcija se odvija općenito u temperaturnom području od -50 °C do dotičnoga vrelišta otapala, ponajprije od -20 °C do +90 °C.
Kao otapala prikadna su pri tome sva inertna organska otapala, koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Tu spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol, ili eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter ili dietilenglikoldimetifeter, ili amidi kao triamid heksametilfosforne kiseline ili dimetilformamid, ili octena kiselina. Moguće je također, upotrijebiti smjese organskih otapala.
Odcjepljenje hidroksi-zaštitne skupine odvija se općenito prema uobičajenim metodama, primjerice hidrogenolitičkim cijepanjem benziletera plinovitim vodikom u gore navedenim inertnim organskim otapalima u nazočnosti nekoga katalizatora.
Odcjepljnje amino-zaštitne skupine odvija se općenito također prema uobičajenim metodama, ponajprije Boc solnom kiselinom u dioksanu, Fmoc piperidinom, a Z pomoću HBr/HOAc ili hidrogenolizom.
Gore navedene druge derivatizacijske reakcije odvijaju se općenito prema onima objavljenim u Compendium of Organic Synthetic Methods, T.T. Harrison i S. Harrison, Wiley Interscience.
U prednosti su redoks reakcije, reduktivno aminiranje, preesterifikacija i halogeniranje metilnih skupina pomoću N-bromsukcinimida (NBS) ili N-klorsukcinimida (NCS), koje se dalje objašnjavaju kao primjer.
Kao otapala za alkiliranje prikladna su uobičajena organska otapala, koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Tu spadaju ponajprije eteri ako dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodik kao benzol, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili naftne frakcije, ili halogenougljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzol, ili etilacetat, ili trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril, aceton ili nitrometan. Moguće je također, upotrijebiti smjese navedenih otapala. U prednosti su diklormetan, dimetilsulfoksid i dimetilformamid.
Alkiliranje se odvija u gore navedenim otapalima pri temperaturama od 0 °C do +150 °C, ponajprije pri sobnoj temperaturi do +100 °C, te pri normalnome tlaku.
Amidiranje i sulfoamidiranje odvija se općenito u inertnim otapalima u nazočnosti neke baze i nekog sredstva za dehidratizaciju.
Kao otapala su pri tome prikladna inertna organska otapala, koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Tu spadaju halogenougljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, tetrakloretan, 1,2-dikloretan ili trikloretilen, ugljikovodici kao benzol, ksilol, toluol, heksan, cikloheksan, ili naftne frakcije, nitrometan, dimetilformamid, acetonitril ili tetrahidrofuran. Moguće je također dodati smjese otapala. Posebice su u prednosti diklormetan i tetrahidrofuran.
Kao baze za amidiranje i sulfoamidiranje prikladni su uobičajeni bazični spojevi. Tu spadaju ponajprije alkalijski i zemnoalkalijski hidroksidi kao litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, alkalijski hidridi kao natrijev hidrid, alkalijski ili zemnoalkalijski karbonati kao natrijev karbonat, aklijev karbonat, ili alkalijski alkoholati kao natrijev metanolat ili -etanolat, kalijev metanolat ili -etanolat ili kalijev terc.butilat, ili organski amini kao benziltrimetilamonijev hidroksid, tetrabutilamonijev hidroksid, piridin, trietilamin ili N-metilpiperidin.
Amidiranje i sulfoamidiranje odvijaju se općenito u temperaturnom području oa 0 °C do 150 °C, ponajprije od 25 °C do 40 °C.
Amidiranje i sulfoamidiranje odvija se općenito pri normalnom tlaku. Međutim, moguće je postupak provoditi i pri sniženom ili pri povišenom tlaku (primjerice u području od 0.5 do 5 bara).
Pri provedbi amidiranja i sulfoamidiranja dodaje se baza u količini od 1 do 3 mola, ponajprije od 1 do 1.5 mola, u odnosu na 1 mol dotične karboksilane kiseline.
Kao reagensi za dehiratiziranje prikladni su karbodiimidi kao primjerice diizopropilkarbodiimid, dicikloheksilkarbodiimid ili N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilkarbodiimid-hidroklorid, ili karbonilni spojevi kao karbonildimidazol, ili 1,2-oksazolni spojevi 2-etil-5-fenil-1,2-oksazol-3-sulfonat, ili anhidrid propanfosforne kiseline, ili izobutilkloroformat, ili benzotriazoliloksi-tris-(dimetilamino)fosfonij-heksafluorofosfat, ili difenilesteramid fosfonske kiseline, ili klorid metansulfonske kiseline, u danom slučaju u nazočnosti baza kao trietilamina ili N-etilmorfolina ili N-metilpiperidina ili 4-dimetilaminopiridina.
Kao baze prikladne su za saponifikaciju uobičajene anorganske baze. Tu spadaju ponajprije alkalijski hidroksidi ili zemnoalkalijski hidroksidi kao primjerice natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, ili alkalijski karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat ili natrijev hidrogenkarbonat. Osobito su u prednosti natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid.
Kao otapala prikladna su za saponifikaciju bilo voda, ili otapala uobičajena za saponifikaciju. Tu spadaju ponajprije alkoholi kao metanol, etanol, propanol, izopropanol ili butanol, ili eteri kao tetrahidrofuran ili dioksan, ili dimetilformamid ili dimetilsulfoksid. Posebice su u prednosti alkoholi kao metanol, etanol, propanol ili izopropanol. Moguće je također, dodati smjese navedenih otapala.
Saponifikacija se općenito odvija temperaturnom području od 0 °C do +100 °C, ponajprije od +20 °C do +80 °C.
Općenito se saponifikacija odvija pri normalnom tlaku. Međutim, moguće je raditi i pri sniženom i pri povišenom tlaku (primjerice od 0.5 do 5 bara).
Pri odvijanju saponifikacije dodaje se baza općenito u količini od 1 do 3 mola, ponajprije 1 do 1.5 mola u odnosu na 1 mol estera. Posebice je u prednosti primjena molarnih količina reaktanata.
Esterifikacija se odvija općenito s odgovarajućim alkoholima u nazočnosti kiselina, ponajprije sumporne kiseline, u temperaturnom području od 0 °C do 150 °C, ponajprije od 50 °C do 100 °C, i pri normalnom tlaku.
Spojevi općenitih formula (IV) i (VIII) poznati su i mogu se pripraviti uobičajenim metodama.
Spojevi općenite formule (VII) su najvećim dijelom novi i mogu se pripraviti primjerice kako je gore opisano.
Spojevi općenite formule (II) djelomice su poznati ili su novi i mogu se primjerice pripraviti pretvorbom odgovarajućih amina trikloretilesterom kloromravlje kiseline u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije ksilolu, pri temperaturi povratnog hlađenja.
Spojevi općenite formule (III) djelomice su poznati ili su novi i mogu se primjerice pripraviti pretvorbom odgovarajućih karboksilnih kiselina kao ishodnih spojeva, uz izobutilester kloromravlje kiseline/aceton natrijev azid/voda ili difenilfosforilazid/tetrahidrofuran ili ksilol ili metilenklorid, u nazočnosti jedne od gore navedenih baza, ponajprije trietilamina, pri -10 °C do sobne temperature.
Spojevi općenite formule (V) i (Va) djelomice su poznati ili su novi i mogu se pripraviti ili odcjepljenjem dušika iz odgovarajućih azida karboksilnih kiselina i pretvorbom s odgovarajućim alkoholima, ili pretvorbom odgovarajućih amina s esterima kloromravlje kiseline, ponajprije benzilnim esterom kloromravlje kiseline u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije tetrahidrofuranu ili dioksanu, u temperaturnom području od -10 °C do 150 °C.
Spojevi općenite formule (la) novi su, i mogu se pripraviti primjerice kako je opisano pod [A], [B], [D] ili [E].
Spojevi općenitih formula (lb), (Ic), (Id) i (le) novi su, i mogu se pripraviti kako je gore opisano.
Spojevi općenite formule (VI) najvećim su dijelom poznati ili su novi i mogu se primjerice pripraviti počevši od slobodnih amina (la) ili pomoću acetonida glicerinaldehidau metanolu i u nazočnosti natrijev acetat/natrijev cijanoborhidrid, ili natrijevog borata i metanola u temperaturnom području od -20 °C do + 40 °C, ponajprije od -10 °C do 20 °C, uz normalan tlak.
Pretvorba spojeva općenite formule (IX) [F] odvija se u temperaturnom području od -10 °C do 150 °C, ponajprije od 10 °C do 60 °C uz normalan tlak.
Spojevi općenite formule (IX) obuhvaćeni su značenjem EP 609 905, kao konkretni spojevi ali novi i mogu se analogno gore navedenom postupku [E] pripraviti dodatkom acetilklorida.
Aciliranja [G] odvijaju se općenito u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije dimetilformarnidu, u nazočnosti neke baze, ponajprije natrijevog hirida, u temperaturnom području od 0 °C do 150 °C, ponajprije od 20 °C do 80 °C i pri normalnom tlaku.
Alkiliranja uz premiještanje dvostrukih veza odvijaju se u ovisnosti o ostatku A, u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije u dimetiIformamidu ili metanolu, u temperaturnom području od 30 °C do 150 °C, ponajprije od 50 °C do 110 °C i pri normalnom tlaku.
Pretvorba u spojeve općenite formule (XI) [G] odvija se u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije dimetilformamidu, u temperaturnom području od -10 °C do 150 °C, ponajprije od 20 °C do 70 °C i pri normalnom tlaku.
Termoliza [G] se odvija u temperaturnom području od 80 °C do 200 °C, ponajprije od 125 °C do 150 °C.
Oksidacija u S-oksid se odvija općenito u jednom od gore navedenih otapala, ponajprije u metilenkloridu, pomoću oksidacijskih sredstava kao što je primjerice metaklorperbenzoeva kiselina, vodikov peroksid, peroctena kiselina ili okson, ponajprije pomoću metaklorperbenzoeve kiseline, u temperaturnom području od 0 °C do 80 °C, ponajprije od 20 °C do 60 °C.
Spojevi formule (X) su kao konkretni spojevi novi, te se mogu pripraviti analogno gore navedenom postupku [E].
Spojevi općenite formule (XI) su novi i mogu se pripraviti kako je gore opisano.
MHK-vrijednosti određene su pomoću mikrodilucijske metode u BH-sredini. Svaka ispitivana supstancija je otopljena u hranjivoj sredini. U mikrotitarskoj ploči nasađen je serijskim razrjedenjem koncentracijski niz ispitivanih supstancija. Za inokulaciju su upotrijebljene kulture izazivača koje su prenoćile, koje su prije razrijeđene u hranjivoj sredini u omjer 1:250 U 100 µl razrijeđene hranjive otopine koja je sadržavala djelotvornu tvar dodano je po 100 µl inokulacijske otopine.
Mikrotitarske ploče nasađene su pri 37 °C i očitane su nakon cca. 20 sati (stafo), ili nakon 3 do 5 dana (miko-bakterije). MHK-vrijednost (µg/ml) navodi najnižu koncentraciju djelotvorne tvari, pri kojoj nikakav rast nije bio raspoznatljiv.
MHK-vrijednosti (µg/ml):
[image]
MHK-vrijednosti (µg/ml): jezgra: Mycobacterium smegacis
[image]
Spojevi prema pronalasku općenitih formula (I), (la), (lb), (Ic), (Id) i (le) pokazuju uz neznatnu toksičnost široki anitbakterijski spektar, posebice protiv gram-pozitivnih bakterija, kao i Myco-bakterija, Coryne-bakterija, Hhaemophilus Influenzae i anaerobnih jezgara. Ta svojstva omogućuju njihovu primjenu kao kemoterapijskih djelotvornih tvari u humanoj medicini i u veterini.
Spojevi prema pronalasku djelotvorni su protiv širokog spektra mikroorganizama. Njihovom pomoći mogu se suzbiti gram-pozitivne bakterije i bakterijama slični mikroorganizmi, kao što su mikoplazme, a i tim uzročnicima izazvane bolesti se mogu spriječiti, poboljšati i/ili izliječiti.
Spojevi prema pronalasku su osobito djelotvorni protiv bakterija i bakterijama sličnih mikroorganizama. Stoga su posebice prikadni za profilaksu i kemoterapiju lokalnih i sistemskih infekcija izazvanih takvim uzročnicima, u humanoj medicini i u veterini.
U predloženi pronalazak spadaju farmaceutski pripravci, koji uz netoksične, inertne, farmaceutski prikladne nosive tvari sadrže jedan ili više spojeva prema pronalasku, ili koji se sastoje od jedne ili više djelotvornih tvari prema pronalasku, kao i postupci za pripremanje tih pripravaka.
Djelotvorna tvar, ili više njih, može se u danom slučaju nalaziti u nekoj od gore navednih nosivih tvari i u mikrokapsulnom obliku.
Terapijski djelotvorne tvari moraju se u gore navednim pripravcima nalaziti ponajprije u koncentraciji od približno 0.1 do 99.5, ponajprije od približno 0.5 do 95 mas.% ukupne smjese.
Gore navedeni farmaceutski pripravci mogu osim spojeva prema pronalasku sadržavati i druge farmaceutske djelotvorne tvari.
Općenito se pokazalo korisnim za postizanje željenih rezultata, kako u humanoj medicini, tako i u veterini, propisivati djelotvorne tvari prema pronalasku u količinama od približno 0.5 do 500, ponajprije 5 do 100 mg/kg tjelesne težine svakih 24 sata, u danom slučaju u obliku više pojedinačnih davanja. Jedno pojedinačno davanje sadrži jednu ili više djelotvornih tvari ponajprije u količinama od približno 1 do 80, a posebice 3 do 30 mg/kg tjelesne težine.
Spojevi prema pronalasku mogu se kombinirati i s drugim antibioticima s ciljem proširenja djelatnoga spektra i za postizanje povećanja djelotvornosti.
Dodatak eksperimentnom dijelu
Popis upotrijebljenih smjesa otapala u kromatografiji
I diklormetan: metanol
II toluol: etilacetat
III acetonitril: voda
IV etilacetat
V petroleter: etilacetat
VI diklormetan: etanol
VII touol: etanol
VIII toluol: etanol: trietilamin
Skraćenice
Z benziloksikarbonil
Boc terc.butoksikarbonil
DMF dimetilformamid
Ph fenil
Me metil
THF tetrahidrofuran
CDI karbonildiimidazol
DCE dikloretan
Ishodni spojevi
Primjer I
6-(benziloksikarbonilamino)-3-metil-2-benzotiazoIinon
[image]
1.76 g (8.12mmola) 6-amino-3-metil-2(3H)-benzotiazolon-hidroklorida (J. Heterocyclic Chem. 29(1992)1069) u 17 ml vode, 14 ml THF i 17 ml zas. otopine NaHCO3 pretvori se pri 0 °C kap po kap s 1.3 ml (9.10 mmola) benzilnog estera kloromravlje kiseline. Nakon 1 sata doda se 120 ml vode, THF se izvuče pomoću vakuuma, talog se odsiše, ispere tri puta vodom, dva puta petroleterom, i suši pri 60 °C. Iskorištenje: 2.44 g (96 %)
Tal.: 183 °C
Rf (II, 7:3) = 0.39
1H-NMR ([D6]DMSO): δ = 7.77 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H);
7.23-7.45 (m, 6H, Ph), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 5.15 (s, 2H); 3.38 (s, 3H-CH3).
Kao što je opisano u primjeru I, dobiju se iz odgovarajućih amina s benzilesterom kloromravlje kiseline spojevi navedeni u tablici I:,
Tablica I:
[image]
[image]
Primjer V
5-(benziloksikarbonilamino)-1,3-dimetil-2-benzoimidazolinon
[image]
Miješana suspenzija koja sadrži 2.49 g (8.37 mmola) spoja iz primjera II, 3.47 g (25.11 mmola) kalijevog karbonata i 1.90 ml (30.97 mmola) jodmetana u 50 ml etanola zagrijava se 1.5 sati do povratnoga hlađenja. Smjesa se smije ohladiti, čvrste tvari se odijele filtriranjem pri temperaturi od 30 °C, a filtrat se upari u vakuumu. Ostatak se otopi u 50 ml diklormetana, dobro pomiješa s MgSO4 i nakon odparavanja otapala u
visokom vakuumu suši iznad "sicapenta". Dobije se 2.28 g (87 %) naslovnoga spoja kao bezbojnih kristala. Tal.:176°C
Rf = 0.48 (diklormetan . metanol 95 : 5)
MS (El, 70 eV) m(z = 311 (M+))
1H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): δ= 9.70 (bs, 1H, NHCO); 7.40 (m, 6H, H arom), 7.01 (s, 2H, H arom ); 5.12 (s, 2H, CH2); 3.30, 3.31 (2s, 6H, NCH3).
Alkiliranjem spojeva iz tablice I, prema postupku opisanom u primjer V, dobiju se spojevi navedeni u tablici II.
Tablica II:
[image]
Primjer VIII
5-butiloksikarbonilamino-1-(3'-metilbutil)-2-benzoimidazolinon
[image]
Otopini koja sadrži 1.58 g (6.00 mmola) spoja iz primjera VI i 1.0 ml (7.21 mmol) trietilamina u 12 ml acetona, ohlađenoj na 0 °C, polako se dokapa 11 ml (7.8 mmola) izobutilnog estera kloromravlje kiseline u 5 ml acetona. Miješa se 45 minuta pri 0 °C i dokapa polako 586 mg (9.02 mmola) natrijevog azida u 3 ml vode. Miješa se 1 sat pri 0 °C i doda u 50 ml ledene vode. Ekstrahira se ksilolom (3x2 ml), a sakupljene organske faze se suše iznad MgSO4. Ta se otopina polako dokapa u 20 ml n-butanola ugrijanoga do vrenja (snažno razvijanje plina). Nakon završenog dodavanja kuha se još 10 minuta uz povratno hlađenje, potom ohladi na sobnu temperaturu, a n-butanol se odsiše na rotavaporu. Ostatak se kromatografira na 85 g silikagela. Dobije se 448 mg (22 %) bezbojnoga ulja.
Rf (II, 7:3) = 0.25
MS (Cl): m/z = 334 (M+ + H)
1H-NMR ([D6]DMSO): δ= 9.50 (bs, 1H, NH); 7.32 (bs, 1H, Ph); 7.00 (bs, 2H, Ph); 4.10 (t, J=7 Hz, 2H, CH2); 3.80 (t, J=6 Hz, 2H, CH2); 3.32 (s, 3H NCH3); 1.30-1.72 (m, 8H); 0.80-1.10 (m, 11H).
Pretvorbom odgovarajućih kiselina, postupkom opisanim u primjeru VIII, dobiveni su spojevi navedeni u tablici III.
Tablica III:
[image]
Primjer XI
(5R)-3-(4-benziloksi-3-nitrofenil)-5-(hidroksimetil)-oksazolin-2-on
[image]
23.0 g (66.7 mmola) spoja iz primjera IX otopi se u 200 ml THF i ohladi na 0 °C. Potom se polagano dokapa cca. 68 ml 1.0 M otopine LiHMDS u THF. Nakon toga dokapa se 9.5 ml (68 mmola) (R)-gicidilbutirata. Ostavi se do postizanja sobne temperature, pretvori sa zasićenom otopinom amonijevoga klorida i vakuumom se izvuče THF. Nastali se talog odsiše, ispere vodom i eterom i suši u visokom vakuumu. Iskorištenje: 20.85 g (91 %)
Tal.: 128 - 130 °C
Rf (II. 1:1) = 0.21
1H-NMR ([D6]DMSO): δ= 8.0 (d, 1H, Ph); 7.62 (d, 1H, Ph); 7.30-7.50 (m, 6H, Ph); 5.30 (s, 2H, CH2); 5.25 (t, 1H, OH); 4.68-4.80 (m. 1H, 5-H); 4.15 (t, 1H, 4-H); 3.90 (dd, 1H, 4-H); 3.55-3.75 (m, 2H, CH2O). Analogno propisu primjera XI pripravljeni su spojevi navedeni u tablici IV.
Tablica IV
[image]
[image]
Primjer XIV
(
5R)-3-(4-benziloksi-3-nitrofenil)-5-(metilsulfoniloksimetil)oksazolidin-2-on
[image]
Otopina od 71.5 g (208 mmola) spoja iz primjera XI i 35 ml (250 mmola) trietilamina u 650 ml bezvodnog THF, ohlađena na 0 °C, pretvori se polagano s 23.6 ml (230 mmola) klorida metansulfonske kiseline. Miješa
se 3 sata pri 0 °C i prenese u ledenu vodu. Nastali talog se odsiše, ispere vodom i toluolom i suši u visokom vakuumu.
Iskorištenje: 65.8 g (75 %)
Tal.: 149- 150 °C
Rf (VII, 5:1) = 0.36
MS (FAB): m/z = 423 (M+)
1H-NMR ([D6]DMSO): δ = 8.12 (d, J=1 Hz, 1H, Ph); 7.75 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, Ph); 7.35-7.55 (m, 6H, Ph); 5.30 (s, 2H, CH2); 4.40-4.60 (m, 2H, CH2O); 4.22 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3.85 (dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 1H, 4-H); 3.25 (s, 3H, SO2CH3).
Analogno propisu iz primjera XIV pripravljeni su spojevi navedeni u tablici V.
Tablica V
[image]
[image]
Primjer XVII
(5R)-3 (4-benziloksi-3-nitrofenil)-5-(azidometil)oksazolidin-2-on
[image]
Otopina koja sadrži 25.7 g (60.8 mmola) spoja iz primjera XI u 200 ml bezvodnog DMF pretvori se s 4.4 g (66.9 mmola) natrijevog azida i miješa 12 sati pri 70 °C. Ostavi se ohladiti do sobne temperature, te se umiješa 200 ml ledene vode. Nastali talog se odfiltrira, ispere vodom i petroleterom i suši u vakuumu. Iskorištenje: 21.4 g (95 %)
Tal.: 158 - 160 °C
Rf (VII, 5:1) = 0.48
MS (El): m/z = 370 (M+)
1H-NMR ([D6]DMSO): δ= 8.05 (d, J=8 Hz, 1H, Ph); 7.25-7.50 (m, 7H, Ph); 5.30 (s, 2H, CH2); 4.85-5.05 (m, 1H, 5-H); 4.23 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3.55-3.90 (m, 3H, 4-H, CH2N3).
Analogno propisu opisanom u primjeru XVII pripravljeni su spojevi navedeni u tablici VII:
Tablica VII
[image]
[image]
Primjer XX
(5S)-3-(4-benziloksi-3-nit/ofenil)-5-(amidometil)oksazolidin-2-on
[image]
Otopina koja sadrži 53.1 g (144 mmola) spoja iz primjera XVII u 160 ml 1,2-dimetoksietana zagrije se na 50 °C. Polagano se dokapa 20.4 ml (173 mmola) trimetilfosfita (razvijanje plina) i miješa nakon završetka dodavanja 2 sata pri 90 °C. Potom se dokapa 36 ml 6 M Hcl i miješa još 22 sata pri 90 °C. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, doda se 810 ml 0.1 M Hcl, vodena se faza ispere eterom (3 x 320 ml) i potom namjesti na pH 9. Vodena se faza etilacetatom (3 x 650 ml) ekstrahira (2 x 300 ml), skupljene se organske faze isperu zasićenom otopinom NaCI (1 x 100 ml) i suše (Na2S04). Otapalo se ukloni vakuumom i suši se u visokom vakuumu
Iskorištenje: 47.2 g (96 %)
Tal.: 135- 136 °C
Rf(VIII, 85:10:5) = 0.05
MS (El): m/z = 344 (M+)
1H-NMR ([D6]DMSO): δ = 8.3-9.1 (bs, 3H, NH3); 8.15 (d, 1H, Ph); 7.3-7.8 (m, 7H, Ph); 5.30 (v, 2H, CH2); 4.9-5.1 (m, 1H, 4-H); 4.20 (m, 1H, 5-H); 4.00 (m, 1H, 5-H); 3.10-3.40 (m, 2H, CH2N).
Analogno propisu iz primjera XX pripravljeni su spojevi navedni u tablici VIII.
Tablica VIII
[image]
[image]
Primjer XXIII
(5S)-3-(4-benziloksi-3-nitrofenil)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
Otopini koja sadrži 47.2 g (137 mmola) spoja iz primjera XX i 29.04 ml (212 mmola) trieilamina u 500 ml bezvodnog THF, ohlađenoj na 0 °C, polagano se dokapa 14.6 ml (205 mmola) acetilklorida. Miješa se 2 sata pri 0 °C i prenese u ledenu vodu. Talog se odsiše, ispere vodom i eterom, te suši u visokom vakuumu iznad P205.
Iskorištenje. 48.9 g (93 %)
Tal.: 177- 178 °C
Rf (VII, 1:1) = 0.51
MS (FAB): m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR ([D6]DMSO): δ = 8.24 (t, J=4 Hz, 1H, NH); 8.10 (d, J=1 Hz, 1H, Ph); 7.75 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, Ph); 7.20-7.50 (m, 6H, Ph); 5.30 (s, 2H, CH2); 4.70-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3.70 (dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 1H, H-4); 3.35-3.50 (m, 5H, CH2N, NCH3); 1.83 (s, 3H, COCH3).
Analogno propisu primjera XXIII pripravljeni su spojevi navedeni u tablici IX.
Tablica IX
[image]
[image]
Primjer XXVI
(5S)-3-(2-metiltio-3-metil-tenzotiazol-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on jodid
[image]
Miješana otopina koja sadrži 1.35 g (4oo mmola) spoja iz primjera XXV u 6 ml bezvodnog DMF pretvori se s 2.6 ml (40.00 mmola) jodmetana i zagrijava 23 sata na 70 °C. Nakon toga se reakcijska smjesa smije ohladiti, doda se 80 ml etera i filtriranjem odvoji nastali talog. Nakon miješanja u 50 ml etanola, ponovnog filtriranja i sušenja produka u visokom vakuumu iznad "sicapenta" dobije se 1.17 g (61 %) naslovnog spoja kao bezbojnih kristala.
Tal.: 149 °C (Z)
MS (FAB): m/z = 352 (kation M+)
1H-NMR (250 MHz, [D6]DMSO): δ = 8.60 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazol H-7), 8.28 (m, 1H, NHCO); 8.20 (d, J=10 Hz, 1H, benzotiazol H-4); 8.02 (dd, J=1 Hz, J=10 Hz, 1H, benzotiazol H-5); 4.82 (m, 1H, H-5); 4.20 (t, J=10 Hz, 1H, H-4 cis); 4.10 (s, 3H, NCH3); 3.85 (dd, J=7 Hz, J=10 Hz, 1H, H-4 trans); 3.46 (m, 2H, CH2N); 3.12 (s, 3H, SCH3); 1.85 (s, 3H, COCH3)
Primjer XXVII
(5S)-3-(3-amino-4-hidroksifenil)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
3.58 g (9.28 mmola) spoja iz primjera XXIII i 350 mg Pd-C (10 %) miješa se u 100 ml metanola i 100 ml THF 3 sata u atmosferi vodika (1 atm). Katalizator se ukloni filtriranjem, otapalo vakuumom, te se suši.
Iskorištenje: 2.5 g (kvant.)
Rf (VII, 1:1) = 0.42
MS (Cl): m/z = 265 (M+)
1H-NMR ([D6]DMSO): δ = 9.0-9.5 (bs, 1H. OH); 8.20 (t, J=4 Hz, 1H, NHCO); 7.05 (bs, 1H, Ph); 6.55 (bs, 2H, Ph); 4.55-4.70 (m, 1H, 5-H); 4.52 (bs, 2H, NH2); 3.95 (t, J=6 Hz, 1H, 4-H); 3.60 (dd, J=7 Hz, J=4 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (t, J=4 Hz, 2H, CH2N); 1.73 (s, 3H, COCH3)
Iz odgovarajućih ishodnih spojeva dobiveni su prema postupku opisanom u primjeru XXVII spojevi navedeni u tablici X.
Tablica X
[image]
[image]
Primjer XXIX
(5S)-3-(3-hidroksi4-(N-izopropilamino)fenil)-5-(acetilarninometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Smjesi koja sadrži 1.06 g (4.0 mmola) spoja iz primjera XXVIII, 600 µl (8.0 mmola) acetona i 50 ml THF doda se pri 0 °C 4.4 ml (4.4 mmola) 1 M otopine kompleksa boran-tetrahidrofuran u THF, te se daljnjih 24 sata miješa pri sobnoj temperaturi. Nastala se otopina pretvori s 4 ml 1 M otopine natrijevog hidroksida, osuši (Na2SO4) i otapalo se izvuče.
Iskorištenje: 1.23 g (kvant.)
Rf(l, 10:1) = 0.29
MS (El): m/z = 307 (M+)
1H-NMR ([D6]DMSO): 5 = 9.50 (bs, 1H, OH); 8.25 (t, 1H, NHCO), 7.10 (d, 1H, Ar-2-H); 6.62 (dd, 1H, Ar-6-H); 6.45 (d, 1H, Ar-5-H); 4.65 (m, 1H, 5-H); 3.90-4.10 (m,2H,ArNH, 4-H); 3.50-3.70 (m, 2H, CHN, 4-H); 3.40 (t, 2H, CH2N); 1.70 (s, 3H, COCH3); 1.10 (d, 6H, CH3).
Tabelle XI:
[image]
[image]
Primjer XXXV
(5S)-3-(2-imino-3-metil-2,3-dihidrobenzoksazol-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Otopina koja se sastoji od 2 g (6.89 mmola) spoja iz primjera XXVII u 30 ml dimetilformamida pretvori se s 4.3 ml (69 mmola) jodmetana i smjesa se miješa 2 sata pri 100 °C. Otapalo se ukloni u vakuumu, ostatak se
pomiješa s diklormetanom, odsiše se i suši.
Iskorištenje: 2.32 g (78 %)
Rf(VII, 1:1) = 0.10
MS (DCI): m/z = 305 (M+ +H)
1H-NMR ([D6]DMSO): δ = 10.0-10.5 (bs, 1H. HN=C); 8.25 (bt, 1H, NHCO); 7.95 (d, 1H, Ar-7-H); 7.62 (d, 1H, Ar-4-H); 7.55 (dd, 1H, Ar-5-H); 4.75 (m, 1H, 5-H); 4.18 (t, 1H, 4-H); 3.78 (dd, 1H, 4-H); 3.61 (s, 3H, NCH3); 3.30-3.40 (m, 2H, CH2N); 1.82 (s, 3H, NCOCH3).
Primjer XXXVI
3-izopropi I -6-ni trobenzotiazol -2-on
[image]
6-nitrobenzotiazol-2-on (35.1 ml, 0.18 mola), kalijev karbonat (24.3 g, 0.18 mola) i 2-jodopropan (153 g, 0.9 mola) u propanolu (1 I) se zagrijava uz povratno hlađenje 24 sata. Ohlađena reakcijska smjesa se filtrira, otapalo ukloni u vakuumu, ostatak preuzme u diklormetan i ispere vodom. Organska se faza suši (Na2SO4) i diklormetan se ukloni vakuumom. Sirovi produkt se čisti kromatografski (silikagel, diklormetan/petroleter 2:1). Iskorištenje: 8.7 g (20 %)
Tal.: 138 do 142 °C
Rf (diklormetan) = 0.47
MS(CI): m/z = 256 (M+NH4+)
Primjer XXXVII
6-amino-3-izopropilbenzotiazol-2-on
[image]
Spoj iz primjera XXXVI (3.2 g, 138 mmola) suspendira se u smjesu sastavljenu od etanola (90 ml), vode (24 ml) i CaCI2 (0.96 g, 8.65 mmola). Reakcijska smjesa zagrijava se uz povratno hlađenje, doda se cinkov prah (28.8 g, 0.42 mola) i miješa uz povratno hlađenje daljnjih 30 minuta. Smjesa se vruća filtrira, ostatak se dobro ispere vodom, filtrat zgusne i ostatak u eteru kristalizira.
Iskorištenje: 2.8 g (97 %)
Tal.: 138 do 140 °C
Rf (diklormetan) = 0.19
Analogno propisu iz primjera XXXVII pripravljeni su spojevi navedeni u tablici XI!.
Tablica XII A-NH2
[image]
Analogno propisu primjera I pripravljeni su spojevi navedeni u tablici XIII.
[image]
[image]
Analogno propisu primjera XXIII pripravljeni su spojevi navedeni u tablici XIV.
[image]
[image]
Analogno propisu primjera XXVII pripravljeni su spojevi navedeni u tablici XV.
[image]
[image]
Analogno propisu primjera XXIX pripravljeni su spojevi prikazani u tablici XVI.
[image]
[image]
Primjeri priprave
Primjer 1
(5R)-3-[3-metil-2-berrzotiazolinon-6-il]-5-(hidroksimetil)-oksazolidin-2-on
[image]
Metoda A
26.76 g (85.12 mmola) spoja iz primjera I otopi se u 400 ml THF, pretvori s 10 mg 1,10-fenantrolin-hidrata i ohladi na -70 °C. Potom se polagano dokapa cea. 34 ml 2.5 M otopine n-butillitija u heksanu do promjene boje u crvenu. Nakon toga se dokapa 12 ml (85.12 mmola) (R)-glicidilbutirata. Ostavi se stajati do sobne temperature, pretvori zasićenom otopinom amonijevog klorida i u vakuumu izvuče THF. Nastali talog se odsiše, ispere vodom i eterom i suši u visokom vakuumu.
Iskorištenje. 17.93 g (75 %)
Tal.: 166 °C
Rf(ll, 1:1) = 0.99
MS (El): m/z = 280 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 7.80 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H); 7.60 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H); 7.32 (d, J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 5.23 (t, J=6 Hz, 1H, OH); 4.62-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3.85 (dd, J=9 Hz, J=5 HZ, 1H, 4-H); 3.48-3.75 (m, 2H, CH2O); 3.40 (s, 3H, CH3).
Metoda B
9.3 g (0.03 mmola) spoja iz primjera I otopi se u 150 ml THF i ohladi na -70 °C. Potom se dokapa 4 ml (0.01 mol) 2.5 M n-butillitija u heksanu. Nakon toga se polagano istovremeno dokapa 8 ml (0.02 mola) n-butillitija i 4.23 ml (0.03 mola) (R)-glicidilbutirata. Ostavi se stajati do postizanja sobne temperature i potom miješa još tri sata. Obrada slijedi kao što je opisano u metodi A. Iskorištenje: 6 g (72 %).
Iz odgovarajućih se karbamata dobiju prema postupku iz primjera 1, metoda A, spojevi navedeni u tablici 1.
Tablica 1
[image]
[image]
Primjer 5
(5R)-3-(3-metil-2-benzotia2olinon-6-il)-5-(metansulfoniloksimetil)-oksazolidin-2-on
[image]
Otopina koja sadrži 18.72 g (66.78 mmola) spoja iz primjera I i 13 ml (93.5 mmola) trietilamina u 180 ml bezvodnog diklormetana, miješana i ohlađena na 0 °C, pretvori se polagano s 6.7 ml (86.81 mmola) klorida metansulfonske kiseline. Miješa se pri 0 °C daljnjih 20 minuta, zatim 5 sati pri sobnoj temperaturi, nastali se talog odsiše, ispere vodom i eterom i suši u visokom vakuumu.
Iskorištenje: 21.45 g (89 %)
Tal.: 172 °C
Rf (II, 95:5) = 0.27
MS (FAB): m/z = 359 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 7.78 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H); 7.68 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H); 7.35 (d, J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 4.90-5.10 (m, 1H, 5-H); 4.40-4.60 (m, 2H, CH20); 4.20 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3.85 (dd, J=9 Hz, J=5 HZ, 1H, 4-H), 3.40 (s, 3H, 4-NCH3); 3.20 (s, 3H, SO2CH3).
Postupkom opisanim u primjeru 5 dobiju se iz odgovarajućih alkohola metansulfonati navedeni u tablici 2.
Tablica 2
[image]
[image] a)MS (EI),m/z (M)
Primjer 9
(5R)-3-(3-metil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(azidometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Otopina koja sadrži 17.03 g (47.51 mmol) spoja iz primjera 5 u 5,8 ml bezvodnog DMF pretvori se s 4.02 g (61.77 mmola) natrijevog azida i miješa 5 sati pri 70 °C. Ostavi se ohladiti do sobne temperature i umiješa
se 100 ml ledene vode. Nastali se talog odfiltrira, ispere vodom i petroleterom i suši u vakuumu.
Iskorištenje: 12.8 g (88 %)
Tal.: 129 °C
Rf(l, 95:5) = 0.40
MS (El): m/z = 305 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 7.85 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H); 7.57 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H); 7.34 (d, J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 4.82-5.00 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3.65-3.77 (m, 3H, 4-H, CH2N3); 3.41 (s, 3H, NCH3).
Prema propisu opisanom u primjeru 9, iz odgovarajućih se metansulfonata dobiju azidi navedeni u tabluci 3.
Tablica 3
[image]
[image] a)MS (EI),m/z (M+)
Primjer 13
(5S)-3-(3-metil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(amidometil)-oksazolidin-2-on hidroklorid
[image]
Otopina 12.75 g (41.76 mmola) spoja iz primjera 9 u 30 ml 1,2-dimetoksietana ugrije se na 50 °C. Polagano se dokapa 5.7 ml (50.11 mmola) trimetilfosfita (razvijanje plina), te se nakon završetka dodavanja miješa još 3 sata pri 90 °C. Potom se dokapa 8.4 ml 6 M Hcl i miješa još 3 sata pri 90 °C. Ostavi se hladiti do sobne temperature, talog se odvoji filtriranjem, ispere 1,2-dimetoksietanom i suši u visokom vakuumu iznad
P2O5.
Iskorištenje. 8.86 g (75 %)
Tal.: 259 °C (razgr.)
Rf (III, 95:5) = 0.09
MS (El): m/z = 279 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.5 (bs, 3H, NH); 7.85 (d, J=1 Hz, 1H, benzotrazolinon 7-H); 7.65 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H), 7.34 (d, J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 4.90-5.10 (m, IH, 5-H); 4.23 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 4.42 (dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (s, 3H, NCH3); 3.15-3.35 (m. 2H, CH2N).
Prema postupku opisanom u primjeru 13, iz odgovarajućih azida pripravljeni su amin-hidrokloridi prikazani tablicom 4.
Tablica 4
[image]
[image] a)MS (EI),m/z (M+)
Primjer 17
(5R)-3-(3-metil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(dimetoksifosfonaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Otopina od 164 mg (0.5 mmola) spoja iz primjera 9 u 3 ml 1,2-dimetoksietana ugrije se na 50 °C, te joj se polako dokapa 0.7 ml (0.55 mmola) trimetilfosfita. Nakon završenog dodavanja, otopina se miješa još 2 sata pri 90 °C, potom se izvuče otapalo, a ostatak se dva puta kristalizira iz etanola.
Iskorištenje: 32 mg (20 %)
Ta!.: 169 CC
Rf (I, 95:5) = 0.15
MS (FAB): m/z = 388 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 7.82 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H), 7.57 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H); 7.35 (d. J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 5.30-5.50 (m, 1H, PNH); 4.60-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, J=7 Hz, 1H, 4-H); 3.90 (dd, J=7 Hz, J=4 Hz, 1H, 4-H); 3.60 (d, J=11 Hz, 3H, POCH3); 3.55 (d, J=11 Hz, 3H POCH3); 3.40 (s, 3H, NCH3).
Primjer 18
(5S)-3-(3-metil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Metoda A: ,
Otopina 8.55 g (27.07 mmola) spoja iz primjera 13 u 80 ml THF se uz miješanje pretvori s otopinom 1.09 g (27.34 mmola) natrijevog hidroksida u 8 ml vode. U to se pri 0 °C polagano dokapa 2.81 ml (29.78 mmola)
acetanhidrida u 6 ml THF, pH se održava pri vrijednosti 9 uz istovremeno dodavanje 5 M vodene otopine NaOH. Miješa se 1 sat pri 0 °C, te se THF odpari u vakuumu. Ostatak se odsiše, ispere vodom i eterom i suši
u visokom vakuumu iznad P2O5.
Iskorištenje: 8.39 g (96 %)
Tal.: 208 °C
Rf (I, 95:5) = 0.21
MS (DCI): m/z = 322 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.24 (t, J=4 Hz, 1H, NH); 7.85 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H); 7.55 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H), 7.32 (d, J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 4.55-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J=9 Hz, 1H. 4-H); 3.67 (dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 1H, 4-H); 3.35-3.50 (m, 5H, CH2N, NCH3); 1.83 (s, 3H, COCH3).
Metoda B:
1.1 g (2.30 mmola) (5S)-3-(2-metiltio-2-metil-benzo[4,5-d]-tiazol-6-il)-5-acetilaminometil-oksazolidin-2-on jodida (primjer XXVI) otopi se u 24 ml smjese diklormetan metanol 4:1. Doda se 1.5 g silikagela i miješa pri sobnoj temperaturi. Potom se doda 6 ml metanol i otapalo se upari u vakuumu. Ostatak se stavi u kolonu sa 100 g silikagela i eluira s diklormetan metanol 95:5. Frakcije koje sadrže produkt se skupljaju, otapalo se upari u vakuumu, a ostatak se prekristalizira iz etanola. Dobije se 343 mg (46 %) naslovnoga spoja. Fizikalni podatci identični su onima spoja dobivenog metodom A.
Analogno primjeru 18 priprave se acetamidi navedeni u tablici 5.
Tabela 5:
[image]
[image] a)MS (EI),m/z (M+)
Primjer 23
(5S)-3-(1-etil-2-benzimidazolon-6-il)-5-(ac»tilaminornetil)-2-oksazolidinon
[image]
3 g (7.35 mmola) spoja iz primjera 21 postavi se u 60 ml NH3 pri -40 °C. Uz TLC-kontrolu se doda cca. 360 mg (15 mmola) natrija. Za potpunu pretvorbu se doda zasićena otopina amonijevoga klorida, a amonijak se preko noći odpari. Dobiveni sirovi produkt kromatografira se na silikagelu.
Iskorištenje: 1.5 g (64 %)
Fp.: 80 do 85 °C
FAB: 319
Rf. 0.35 (I, 9:1)
Primjer 24
(5S)-3-(2-benzoksazolinon-6-il)-5-(acerjlaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
1 g (3.76 mmola) spoja iz primjera XXVII i 0.67 g (4.14 mmola) karbonildiimidazola u 10 ml bezvodnoga DMS miješa se 8 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izvuče u vakuumu, ostatak se umiješa u diklormetan, odsiše i suši.
Iskorištenje: 0.86 g (78 %)
Tal.: 219-220 °C (razgr.)
Rf(VII, 1:1) = 0.53
[α]D20 = -23.213 (c = 1.0. DMSO)
MS (FAB): m/z = 292 (M++H)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 11.4-11.8 (bs, 1H, NH); 8.23 (t, J=4 Hz, 1H, NHCO); 7.55 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 7-H); 7.20 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazolinon 5-H); 7.10 (d, J=6 Hz, 1H, benzotiazolinon 4-H); 4.60-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, J=6 Hz, 1H, 4-H); 3.72 (dd, J=7 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (t, J=3 Hz, 2H, CH2N); 1.82 (s, 3H, COCH3).
Analogno propisu primjera 24 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 6.
Tablica 6
[image]
[image]
Primjer 26
(5S)-3-(2-merkaptobenzoksazol-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
276 mg (1.04 mmola) spoja iz primjera XXVIII i 184 mg (1.14 mmola) kalijevog O-etilditiokarbonafa u 6 ml etanola miješa se 8 sati pri 70 °C. Smjesi se zatim doda 30 ml vode i 30 ml etilacetata, organska se faza
odvoji, vodena se faza ekstrahira etilacetatom, sakupljene se organske faze isperu zasićenom otopinom NaCI, suše (Na2SO4) i otapalo se izvuče. Ostatak se prekristalizira iz metanola.
Iskorištenje: 102 mg (31 %)
Tal.: 239 °C (razgr.)
Rf (VIII, 1:1) = 0.41
[α]D20 = -25.15 (c = 1.0, DMSO)
MS (Cl), m/z = 307 (M+)
1H NMR ([D6]MSO): δ = 8.25 (t, J=4 Hz, 1H, NHCO); 776 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazol 7-H); 7.45 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, benzotiazol 5-H); 7.25 (d, J=6 Hz, 1H, benzotiazol 4-H); 4.65-4.82 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J=6 Hz, 1H, 4-H); 3.75 (dd, J=7 Hz, 4 Hz, 1H, 4-H); 3.45 (t, J=4 Hz, 2H, CH2N); 3.10-3.40 (bs, 1H); 1.85 (s, 3H, COCH3).
Analogno propisu primjera 26 pripravljeni su spojevi prikazani u tablici 7.
Tablica 7
[image]
[image]
Primjer 28
(5S)-3-(2-merkapto-benzotiazol-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
Zagrijava se otopina od 500 mg (1.21 mmoi) (5S)-3-(2-benziltio-benzo-[4,5-d]4iazol-6-il)-5-acetilaminometil-oksazolidin-2-ona u 2.5 ml trifluoroctene kiseline i 0.56 ml tioanisola, 42 sata pri 60 °C. Smjesa se ostavi hladiti, pretvori se s 25 ml etera, talog odvoji filtriranjem, ispere s 5 ml etera i suši u visokom vakuumu. Dobije 59 mg (15 %) naslovnog spoja, kao čvrste tvari.
Tal.: 161 °C
Rf = 0.24 (diklormetan:metanol 92:8)
MS (DCI, NH3): m/z = 324 (M+H)+
1H NMR ([D6]DMSO): δ= 13.73 (bs, 1H, 5H); 8.24 (m, 1H, NH); 7.86 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazol 7-H); 7.63 (dd, J=1 Hz. 1H, benzotiazol 5-H); 7.30 (d, J=10 Hz, 1H, benzotiazol 4-H); 4.74 (m, 1H, 5-H); 4.11 (dd, J=9 Hz, 1H, 4-H cis); 3.76 (dd, J=7 Hz, 9 Hz, 1H, 4-H trans); 3.42 (t, J=6 Hz, 2H, CH2N); 1.84 (s, 3H, COCH3).
Primjer 29
(5S)-3-(2-aminobenzoksazol-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
Otopini od 253 mg (2.41 mmol) bromcijana u 2.5 ml metanola i 2.5 ml vode doda se 553 mg (2.19 mmola) spoja iz primjera XXVIII u 10 ml metanola, te se reakcijska smjesa miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi. Metanol se izvuče u vakuumu, nastali talog se odfiltrira, ispere vodom i suši u visokom vakuumu.
Iskorištenje: 393 mg (62 %)
Tal.: 237 °C
Rf (VII, 1:1) = 0.4
MS (El): m/z = 290 (M+)
1H NMR ([D6]MSO): δ= 8.25 (m, J=4 Hz, 1H, NHCO); 7.62 (bs, 1H, Ph); 7.50 (bs, 2H, NH2); 7.30 (bs, 1H, Ph); 7.15 (bs, 1H, 7H); 4.60-4.78 (m, 1H, 5-H); 4.12 (Z, J=7 Hz, 1H, 4-H); 3.70 (dd, J=7 Hz, J=4 Hz, 1H, 4-H); 3.35-3.45 (m, 2H, CH2N); 1.80 (s, 3H, COCH3).
Analogno primjeru 29 dobiveni su spojevi navedeni u tablici 8.
Tablica 8
[image]
[image]
Primjer 31
(5S)-3-(2-aminobenzoksazol-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on hidroklorid
[image]
Otopini koja sadrži 150 mg (0.52 mmola) spoja iz primjera 29 u 35 ml metanola doda se 2.58 ml (2.58 mmola) 1 M HCl u eteru i zatim 130 ml etera. Nastali talog sa odsiše, ispere eterom i suši u visokom vakuumu.
Iskorištenje: 170 mg (89 %)
Tal.: 226-227 °C
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.8-9.2 (bs, 1H. NH); 8.28 (m, J=4 Hz, 1H, NHCO); 7.80 (s, 1H, Ph); 7.20-7.35 (m, 2H, NH2); 4.5-5.0 (m, 3H, 5-H, NH2); 4.15 (t, J=7 Hz, 1H, 4-H); 3.73 (dd, J=7 Hz, J=4 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (t, J=4 Hz, 2H, CH2N); 1.80 (s, 3H, CH3CO).
Analogno primjeru 31 dobiveni su spojevi navedeni u tablici 9
Tablica 9
[image]
[image]
Primjer 33
(5S)-3-(3-acetil-2-benzoksazolinon-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
Otopini koja sadrži 200 mg (0.68 mmola) spoja iz primjera 23 u 10 ml DMF doda se 16.5 ml (0.68 mmola) natrijevog hidrida (80 % u parafinu), a reakcijska smjesa se miješa 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom se pri 0 °C dokapa 50 µl (54 mg, 0.68 mmola) acetilklorida i miješa daljnjih 15 sati pri 0 °C. Otapalo se ukloni vakuumom, sirovi se produkt preuzme u etilacetat i vodu, vodena se faza tri puta ekstrahira etilacetatom, skupljena se organska faza ispere zasićenom otopinom NaCI, suši (Na2SO4), zgusne i prekristalizira iz metanola.
Iskorištenje: 54 mg (23 %)
Tal.:237°C
Rf (VII, 1:1) = 0.62
MS (El): m/z = 333 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.25 (m, J=4 Hz, 1H, NHCO); 7.90 (d, J=6 Hz, 1H, benzoksazolin 4-H); 7.72 (d, J=1 Hz, 1H, benzoksazolin 7-H); 7.33 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, benzoksazolin 5-H); 4.60-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J=6 Hz, 1H, 4-H); 3.73 (dd, J=7 Hz, J=4 Hz, 1H, 4-H); 3.55 (t, J=4 Hz, 2H, CH2N); 2.60 (s, 3H, CH3CO); 1.80 (s, 3H, CH3CON).
Analogno primjeru 33 dobiveni su spojevi navedeni u tablici 10.
Tablica 10
[image]
a) [image] MS(EI),m/z (M+)
Primjer 43
(5S)-3-(3-metil-2-benzoksazolintion-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
767.9 mg (2.9 mmola) spoja iz primjera XXVIII i 511 mg (3.2 mmola) kalijevog O-etilditiokarbonata u 15 ml etanola miješa se 8 sati pri 70 °C. Potom se otapalo izvuče, ostatak pretvori s 20 ml DMF i 410 mg (28.9 mmola) metiljodida i miješa 20 sati pri 150 °C. Nakon hlađenja doda se 40 ml CH2CI2, talog se odsiše, ispere s CH2CI2 i potom prokuha u metanolu. Ostatak se osuši u visokom vakuumu.
Iskorištenje: 602 mg (65 %)
Rf (VII, 1:1) = 0.44
MS (Cl): m/z = 322 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.25 (t. J=4 Hz, 1H, NHCO); 7.82 (s, 1H, Ph), 7.50 (s, 2H, Ph); 4.65-4.85 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J=7 Hz, 1H, 4-H), 3.25 (dd, J=7 Hz, J=4 Hz, 1H, 4-H); 3.14 (s, 3H, NCH3); 3.40-3.50 (m, 2H, CH2N); 1.82 (s, 3H, CH3CO).
Primjer 44
(5S)-3-(3-etil-benzoksazolintion-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
Miješana otopina koja sadrži 303 mg (0.90 mmola) (5S)-3-(2-metiltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-ona (primjer XXVI) u 3 ml bezvodnoga DMF pretvori se s 0 72 ml (9.00 mmola) jodetana i zagrijava 23 sata pri 100 °C (temperatura kupelji). Reakcijska smjesa se ohladi, doda se 30 ml etera i dekantiranjem se odijeli nastali talog nalik medu. Nakon kromatografskog čišćenja na 58 g silikagela (dilormetan:metanol 95:5) dobije se 74 mg (25 %) naslovnog spoja u kristal i ni čnom obliku. Tal.:224°C
Rf =0.15 (diklormetan:metanol 95:5)
MS (El): m/z = 351 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.23 (m, 1H, NHCO); 7.96 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolon H-7); 7.73 (dd, J=1, 9 Hz, 1H, benzotiazolon H-5); 7.63 (d, J=9 Hz, 1H, benzotiazolon H-4); 4.76 (m, 1H, 5-H); 4.46 (q, J=7 Hz, 2H, CH3CH2); 4.17 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 3.46 (m, 2H, CH2N); 1.83 (s, 3H, COCH3); 1.28 (t, J=7 Hz, 3H, CH3CH2).
Analogno primjeru 44 dobiveni su spojevi navedeni u tablici 11.
Tablica 11
[image]
[image]
Primjer 46
(5S)-3-(3-metil-benzoksazolintion-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
83 mg (0.17 mmola) spoja iz primjera XXVI zagrijava se uz miješanje u vakuumu (1 mm) u sustanciji unutar 1.5 sati od 125 °C na 150 °C. Ostatak se ostavi ohladiti, dobro se ispere s 250 ml vode, dobro promiješa s 15 ml etilacetata i 5 ml etanola, te suši iznad "sicapenta" u visokom vakuumu. Dobije se 48 mg (83 %) naslovnog spoja u obliku bezbojnih kristala.
Tal.. 253 °C
Rf = 0.10 (diklormetan:metanol 95:5)
MS (FAB): m/z = 338 (M+H)+
1H NMR (200 Mhz, D6-DMSO): δ = 8.28 (m, 1H, NHCO); 7.91 (d, J=1 Hz, 1H, benzotiazolintion H-7); 7.72 (dd, J=1. 9 Hz, 1H, benzotiazolintion H-5); 7.56 (d, J=9 Hz, 1H, benzotiazolintion H-4); 4.78 (m, 1H, 5-H); 4.15 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis), 3.75 (m, 4H, CH3, H-4 trans), 3.43 (m, 2H, CH2N); 1.85 (s, 3H, COCH3).
Analogno propisu primjera 24 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 12.
Tablica 12
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 33 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 13.
Tablica 13
[image]
[image]
Primjer 54
(5S)-3-(3-metil-benzotiazolinon-6-il)-5-(dklopropilkarbonilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
4.74 g (0.015 mmola) (5S)-3-(3-metil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(aminometil)oksazolidin-2-on hidroklorida (primjer 13) postavi se pod argonom u 150 ml diklormetana pri cca. 5 °C. Jedno za drugim dokapa se 4.5 ml (0.033mola) trietilamina i 1.35 ml (0.015 mola) klorida ciklopropankarboksilne kiseline. Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi, pretvori s vodom, odvoji organska faza i izvuče otapalo. Dobiveni sirovi produkt čisti se na silikagelu (otapalo: diklormetan/metanol 100:2) i potom istrlja s diklormetan/petroleterom.
Iskorištenje: 5.1 g (98 %)
Talište: 190-192 °C
Rf (I, 100:2) = 0.15
MS (DCI, NH3). m/z = 348 (M+H)+
Analogno propisu primjera 54 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 14.
Tabela 14
[image]
[image]
[image]
[image] a MS (Cl, NH3): m/z (M+NH4+)
b MS (El): m/z (m+)
Primjer 80
(5S)-3-(3-alil-2-benzoksazolin-6-il)-5-(acetilaminometil)oksazolidin-2-on
[image]
Otopina koja sadrži 174 mg (0.6 mmola) spoja iz primjera 23 i 140 pl (0.9 mmola) diazobicikloundecena (DBU) u 10 ml DMF miješa se 1 sar pri 40 do 50 °C. Potom se doda 50 yl (0.6 mmola) alilbromida i miješa daljnjih 14 sati pri 100 °C. Otapalo se izvuče u vakuumu a ostatak se kromatografski čisti.
Iskorištenje: 155 mg (78 %)
Rf(l, 10:1) = 0.33
MS (El): m/z = 331 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.25 (bt, 1H, NHCO); 7.70 (d, 1H, benzoksazolin 7-H); 7.25 (dd, 1H, benzoksazolin 5-H); 7.15 (d, 1H, benzoksazolin 4-H); 5.80-6.05 (m, 1H, C=CH); 5.10-5.70 (m, 2H, C=CH2); 4.80 (m, 1H, 5-H); 4.45 (d, 2H, CH2C=C); 4.10 (t, 1H, 4-H); 3.70 (t, 1H, 4-H); 3.40 (bt, 2H, CH2N); 1.80 (s, 3H, COCH3).
Analogno propisu primjera 80 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici
Tablica 15
[image]
[image]
Primjer 87
(5S)-3-(3-dimetilaminometil-2-benzoksazolin-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Smjesa koja se sastoji od 290 mg (1.0 mmola) spoja iz primjera 23, 140 jil 30 %-tne otopine formaldehida u vodi, 150 pi 51 %-tne vodene otopine dimetilamina i 10 ml etanola miješa se 16 sati pri 80 °C. Talog se odfiltrira pri sobnoj temperaturi, ispere petroleterom i suši u vakuumu.
Iskorištenje. 86 %
Rf (II, 5:1) = 0.24
MS (Dcl, NH3): m/z = 349 (M++H)
1H NMR ([D6pMSO): δ = 8.25 (bt, 1H, NHCO); 7.65 (d, 1H, Ar 7-H); 7.40 (d, 1H, Ar 4-H); 7.25 (dd, 1H, Ar 5-H); 4.70 (m, 1H, 5-H); 4.60 (s, 2H, NCH2N); 4.75 (t, 1H, 4-H); 3.75 (dd, 1H, 4-H); 3.40 (t, 2H, CH2N); 2.30 (s, 6H, NCH3); 1.80 (s, 3H, COCH3).
Analogno primjeru 31 pripravljeni su primjeri navedeni u tablici 16.
Tablica 16
[image]
[image]
Primjer 89
(5S)-3-(2-benzotiazolinon-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Smjesa koja se sastoji od 95 g (0.28 mola) spoja iz primjera XXV i 200 g (0.37 mola) oksona® (kalijev monopersulfat trosol) u 1 I vode miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 1 I 2-propanola talog se odsiše a ostatak se kromatografski čisti. Dobije se 84.6 g (81 %) (5S)-3-(2-metilsulfonil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidi-nona. 2 g (5.4 mmola) ovoga spoja zagrijava se uz povratno hlađenje u 50 ml vode i 10 ml trietilamina kroz 14 sati. Nakon uklanjanja hlapljivih sastojaka ostatak se čisti kromatografski.
Iskorištenje: 1.15 g (69 %) Tal. 223 °C
MS (Cl): m/z = 325 (M+NH4+)
Primjer 90
(5S)-3-(3-hidroksimetil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Smjesa od 308 mg (1.0 mmola) spoja iz primjera 89 i 0.13 ml 37 %-tne otopine formaldehida u 1 I vode miješa se 14 sati pri 70-80 °C. Nastali talog se odsiše, ispere vodom i suši.
Iskorištenje: 280 mg (83 %)
Tal.: 192 °C ,
Primjer 91
(5S)-3-(3-fluormetil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Suspenziji od 100 ml (311 mmola) spoja iz primjera 42 i 10 ml diklormetana doda se pri -50 °C 61 µl (466 mmola) dietilaminosumpomog trifluorida (DAST). Ostavi se stajati do postizanja sobne temperature, miješa daljnja 52 sata, pretvori s 5 ml zasićene otopine NaHCO3, miješa 10 minuta i organska faza ispere vodom. Nastali talog se odsiše, organska faza osuši (Na2SO4) i upari.
Iskorištenje. 25 mg (25 %)
Rf (VII, 5:1) = 0.22
MS (El): m/z = 323 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.25 (bs, 1H, NHCO); 7.72 (d, 1H, Ar H-2); 7.55 (d, 1H, Ar H-4); 7.32 (dd, 1H, Ar H-5); 6.05 (d, 2H, CH2F); 4.70 (m, 1H, H-5); 4.10 (t, 1H, 4-H); 3.75 (d, 1H, 4-H); 3.40 (m, 2H, CH2N); 1.85 (s, 3H, COCH3).
Analogno primjeru 91 pripravljeni su spojevi navedni u tablici 17.
Tablica 17
[image]
[image]
Primjer 93
(5S)-3-(2-(alilimino)-3-metiI-2,3-dihidrobenzoksazol-6-il)-5-(a metil)-oksazolidin-2-on
[image]
Smjesa koja se sastoji od 0.30 g ( 0.694 mola) spoja iz primjera XXXV, 0.29 g (3.33 mola) alilbromida i 0.38 g (2.77 mola) bezvodnoga kalijevog karbonata u 4 ml etanola, zagrijava se 11 sati uz povratno hlađenje.
Odsiše se, filtrat se zgusne u vakuumu, suši i čisti kromatografski. Tako dobiveno ulje otopi se u etilacetatu i petroleterom se istaloži produkt.
Iskorištenje: 0.015 g (6 %)
Rf(VII, 1:1) = 0.47
MS (El): m/z = 344 (M+)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.24 (bs, 1H. NHCO); 7.52 (d, 1H, Ar 7-H); 7.15 (dd, 1H, Ar 5-H); 7.03 (d, 1H, Ar 4-H), 5.72-6.07 (m, 1H, HC=C); 5.03 (dq, 1H, HEC=C); 4.70 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, 1H, 4-H); 3.98 (m, 2H, CH2N); 3.72 (dd, 1H, 4-H); 3.40 (m, 2H, CH2N); 3.33 (s, 3H, NCH3); 1.82 (s, 3H,COCH3).
Primjer 94
(5S)-3-(2-cikIorpopilkarbonilimino-3-metil-2,3-dihidrobenzoksazol-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Suspenziji od 304 mg (0.703 mmola) spoja iz primjera XXXV u 10 ml THF doda se 310 ul (2.2 mmola) trietilamina, a potom pri 0 °C 100 µl (11 mmola) klorida ciklopropan karboksilne kiseline. Nakon 1 sata smjesi se doda ledena voda, vodena se faza zasiti natrijevim kloridom, tri puta ekstrahira etilacetatom, suši (Na2SO4), otapalo se izvuče, te kristalizira iz diklormetana.
Iskorištenje: 196 mg (75 %)
Rf (VII, 1:1) = 0.45
MS (DCI/NH3): m/z = 373 (M++H)
1H NMR (200 Mhz, [D6]DMSO): δ = 8.25 (bt, 1H, NHCO); 7.75 (s, 1H, Ar), 7.40 (bs, 2H, Ar); 4.75 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, 1H, 4-H); 3.40 (m, 5H, CH2N, CH3); 1.90 (s, 3H, COCH3); 1.70 (m, 1H, Cpr-H); 0.70-0.95 (m, 4H, Cpr-H).
Analogno propisu iz primjera 94 pripravljeni su spojevi koji su navedeni u tablici 18.
Tablica 18
[image]
[image]
Primjer 102
(5S)-3-(3-aza-1-oksa-2-tlaindan-2-dioksid-6-il)-5-(acetilaminometil)-oksazolidin-2-on
[image]
Smjesi od 0.5 g (1.88 mmola) spoja iz primjera 23, 0.63 ml (4.52 mmola) trietilamina i 20 ml bezvodnog diklormetana dokapa se pri -5 °C otopina 0.17 ml (2.07 mmola) sulfurilklrida u 5 ml diklormetana. Miješa se još 1 sat pri -5 °C, a potom 14 sati pri sobnoj temperaturi, te se pretvori s vodom. Organska se faza ispere tri puta diklormetanom, ujedinjene organske faze zasite se natrijevim kloridom i ekstrahiraju četiri puta etilacetatom Etilacetatne faze se suše (Na2SO4), te se u vakuumu izvuče otapalo.
Iskorištenje: 98 mg (16 %)
Rf(VII, 1:1) = 0.17
MS (FAB). m/z = 326 (M+-H)
1H NMR ([D6]DMSO): δ = 8.25 (bt, 1H, NHCO); 7.50 (d, 1H, Ar 7-H); 7.27 (dd, 1H, Ar 5-H); 7.05 (d, 1H, Ar 4-H); 4.70 (m, 1H, 5-H); 4.05 (t, 1H, 4-H); 3.65 (dd, 1H, 4-H); 3.40 (t, 1H, CH2N); 1.80 (s, 3H, COCH3).
Analogno propisu primjera 1 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 19.
Tablica 19
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 5 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 20.
Tablica 20
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 9 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 21.
Tablica 21
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 13 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 22.
Tablica 22
[image]
[image] a isoliert als freies Amin in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXVII
Analogno propisu primjera 54 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 23.
Tablica 23
[image]
[image] [image] apripravljeno iz odgovarajućih karboksilnih kiselina s,1-hidroksibenzotriazolom (HOBT), n-etil-N'-(3-dimetilamino)karbodiimidom (EDC)
Analogno propisu primjera 24 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 24.
Tablica 24
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 80 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 25
Tablica 25
[image]
[image]
[image]
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 80 werden die in der Tabelle 25 aufgefuhrten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 25
[image]
[image]
Analogno propisu primjera V pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 26.
Tablica 26
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 31 pripravljeni su, upotrebom 4 M HCI u dioksanu, spojevi prikazani tablicom 27.
Tablica 27
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 9 pripravljeni su spojevi prikazani tablicom 28.
Tablica 28
[image]
[image]
Primjer 160
(5S)-3-(3-(3-aminopropil)-2-benzoksazolinon-6-il)-5-(propionilamino-metil)-2-oksazolidinon
[image]
Suspenzija spoja iz primjera 150 (328 mg, 0.67 mmola) u etanolu pretvori se s 40 % metilamina (u H2O, 320 uJ, 4 1 mmol) i miješa 3 sata pri 7,0 °C, a potom se 1 sat zagrijava uz povratno hlađenje. Nastali talog se odsiše i osuši.
Iskorištenje: 123 mg (51 %)
Rf (I, 10:1) = 0.21
1H NMR (200 MHz [D6]DMSO): δ = 8.10 (bt, 1H, NHCO); 7.18 (d, 1H, Ar-H); 7.08 (d, 1H, Ar-H); 6.81 (dd, 1H, Ar-H); 6.60 (bs, 2H, NH2); 4.70 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, 1H, 4-H); 3.70 (dd, 1H, 4-H); 3.40 (m, 4H, CH2N); 3.20 (m, 2H, CH2N); 2.10 (q, 2H, COCH2); 1.90 (m, 2H, CH2); 0.95 (t, 3H, CH).
Analogno propisu primjera 160 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici
29.
Tablica 29
[image]
[image]
Analogno propisu primjera XXXVII pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 30.
Tablica 30
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 31 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 31.
Tablica 31
[image]
[image]
Analogno propisu primjera 33 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 32.
Tablica 32
[image]
[image]
Claims (7)
1. Spojevi općenite formule (I)
[image]
naznačeni time, da u njoj označuje
R1 azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje označuju
R2 ravnolančani ili razgranati acil s do 8 ugljikovih atoma ili hidroksi-zaštitnu skupinu,
R3 ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil, koji u danom slučaju može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 4 ugljikova atoma,
R4 i R5 su isti ili različiti i označuju
cikloalkil s 3 do 6 ugljikovih atoma, vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili alkoksi, svaki s do 8 ugljikovih atoma, ili amino-zaštitnu skupinu, ili
R4 ili R5 označuju skupinu formule -CO-R8, P(O)(OR7)(OR8) ili -SO2-R9, gdje označuju
R6 cikloalkil ili halogenom supstituirani cikloalkil, svaki s 3 do 6 ugljikovih atoma, trifluormetil, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 8 ugljikovih atoma, fenil,, benziloksi ili vodik, ili
R8 ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s cijano, halogenom ili trifluormetilom,
Ili ravnolančani ili razgranati tioalkil ili acil, svaki s do 6 ugljikovih atoma,
Ili skupinu formule -NR1OR11, u kojoj su
R10 i R11 isti ili različiti i označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
ili
R6 označuje 5-člani aromatski heteroprsten s do 3 heteroatoma iz reda S, N i/ili O, koji u danom slučaju može biti supstituiran ravnolančanim ili razgranatim alkilom s do 3 ugljikova atoma,
R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma,
R9 označuje ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil,
A označuje ostatak formule
[image]
Gdje su
G, L i M isti ili različiti i označuju
vodik, karboksi, halogen, cijano, formil, trifluormetil, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, ili skupinu formule -CO-NR17R18, u kojoj su
R17 i R18 isti ili različiti i označuju vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil,
R12 označuje vodik, cikloalkilkarbonil ili cikloalkil, svaki s 3 do 6 ugljikovih atoma, ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil s do 6 ugljikovih atoma, ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 10 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani cijano, azido, trifluormetilom, piridilom, halogenom, karbonilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilom s do 6 ugljikovih atoma, benziloksikarbonilom, arilom s 6 do 10 ugljikovih atoma, cikloalkilom s 3 do 6 ugljikovih atoma i/ili skupinom formule -(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2-R22, R23R24-N-SO2-, R25-S(O)d-
ili
[image]
gdje c označuje broj 0 ili 1,
R19, R20 i R21 imaju gore navedeno značenje za R17 i R19 i s njima su isti ili različiti,
ili tvore zajedno s dušikovim atomom 5- do 6-člani , zasićeni heteroprsten s u danom slučaju daljnjim heteroatomom iz niza N, S i/ili O, koji sa svoje strane u danom slučaju može biti supstituiran na daljnjem dušikovom atomu ravnolančanim ili razgranatim, alkilom ili acilom s do 3 ugljikova atoma,
R23 i R24 imaju gore navedeno značenje za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
D označuje broj 0, 1 ili 2,
R22 i R25 su isti ili različiti i označuju ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma benzil fenil ili toliI
ili
R12 označuje ostatak formule
[image]
ili
skupinu formule -COCCI3 ili ravnolančani ili razgranati acil s do 6 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran trifluormetilom, trikiormetilom ili skupinom formule -OR28, u kojoj
R26 označuje vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran arilom s do 10 ugljikovih atoma,
ili
R12 označuje skupinu formule -(CO)e-NR27R28, -NR29-SO2R30, R31R32-N-SO2- ili R33-S(O)f, u kojoj
e ima gore navedeno značenje za c i može biti s njim isti ili različit,
R27, R28 i R29 mogu imati svaki značenje gore navedeno za R19, R20 i R21, i mogi s njima biti isti ili različiti,
R31 i R32 imaju značenje gore navedeno za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
f ima gore navedeno značenje za d, i može s njim biti isti ili različit,
R30 i R33 mogu svaki imati značenje gore navedeno za R22 i R25 i mogu s njima biti isti ili r azličiti,
D označuje atom kisika ili sumpora,
E označuje atom kisika ili sumpora ili skupinu formule NH,
T označuje atom kisika ili skupinu NH,
R13 i R14 imaju značenje gore navedeno za R12 i mogu s njim biti isti ili različiti,
ili
T označuje atom sumpora
uz uvjet da R13 i R14 imaju gore navedeno značenje za R12, ali ne označuju vodik,
ili u slučaju da R12, R13 i R14 ne označuju vodik, E i/ili T označuju skupinu formule NR34, gdje R34 uz iznimku vodika, ima značenje gore navedeno za R12 i može biti s njim isti ili različit,
ili
R34 označuje cijano ili skupinu formule -CO2R35, u kojoj
R35 označuje benzil ili fenil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s nitro ili halogenom,
V i W imaju značenje gore navedeno za D ili označuju gore spomenutu skupinu N-R14 i s njom mogu biti isti ili različiti,
a znači broj 1 ili 2,
b znači broj 0 ili 1,
R15 i R16 imaju gore navedeno značenje za R12 i s njim su isti ili različiti,
te njihovi tautomerni oblici, izomeri i soli.
2. Spojevi, prema zahtjevu 1, naznačeni time, da označuje
R1 azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje označuju
R2 ravnolančani ili razgranati acil s do 6 ugljikovih atoma ili benzil,
R3 ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma, fenil ili toluolif,
R4 i R5 su isti ili različiti i označuju
ciklopropil.ciklbbutil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ih ravnolančani ili razgranati alkil ili alkoksi, svaki s do 6 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil,
ili
R4 ih R5označuju skupinu formule -CO-R8, P(O)(OR7)(OR8) ili -SO2-R9, gdje označuju
R6 ciklopropil, fluorom supstituirani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, trifluormetil, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 6 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili
R6 ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 6 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s cijano, fluorom, klorom, bromom, ili trifluormetilom, ili
ravnolančani ili razgranati tioalkil ili acil, svaki s do 5 ugljikovih atoma,
ili
skupinu formule -NR10R11,
u kojoj su
R10 i R11 isti ili različiti i označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma,
ili
R6 označuje izoksazolil, furil, tienil, piril, oksazolil ili imidazolil, koji u danom slučaju može biti supstituiran metilom,
R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma,
R9 označuje ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma ili fenil,
A označuje ostatak formule
[image]
ili
[image]
gdje su
G, L i M isti ili različiti i označuju
vodik, karboksi, fluor, klor, brom, cijano, trifluormetii, formil, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, ili skupinu formule -CO-NR17R18, u kojoj su
R17 i R18 isti ili različiti i označuju
vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma ili fenil,
R12 označuje vodik, ciklopropilkarbonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili
ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil s do 4 ugljikova atoma, ili
ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 9 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani cijano, azido, trifluormetilom, piridilom, fluorom, klorom, bromom, hidroksi, fenilom, karbonilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksikarbonilom s do 5 ugljikovih atoma, benziloksi karboni I om, naftilom, ciklopropilom,ciklopentilom, ciklobeksilom i/ili skupinom formule -(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2-2-R22, R23R24-N-SO2-,R25-S(O)d-ili
[image]
c označuje broj 0 ili 1
R19, R20 i R21 imaju gore navedeno značenje za R17 i R18 i s njima su isti ili različiti,
ili tvore zajedno s dušikovim atomom morfolinilni, pirolidinilni, piperazinilni ili piperidinilni prsten, koji u danom slučaju može biti supstituiran preko slobodne N funkcije metilom, etilom ili acetilom,
R23 i R24 imaju gore navedeno značenje za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
d označuje broj 0, 1 ili 2,
R22 i R25 su isti ili različiti i označuju
ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma, benzil, fenil ili tolil,
ili
R12 označuje ostatak formule
[image]
[image]
ili
[image]
ili
skupinu formule -COCCI3 ili ravnolančani ili razgranati acil s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran trifluormetilom, triklormetilom ili skupinom formule -OR28, u kojoj
R26 označuje vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran fenil om ili naftilom,
ili
R12 označuje skupinu formule -(CO)e-NR27R28, -NR29-SO2R30, R31R32-N-SO2- ili R33-S(O)f, u kojoj
e ima gore navedeno značenje za c i može biti s njim isti ili različit,
R27, R28 i R29 mogu imati svaki značenje gore navedeno za
R19 R20 i R21 mogu s njjma biti isti ili različiti
R31 i R32 imaju značenje gore navedeno za R17 i R18 i mogu s njima biti isti ili različiti,
f ima gore navedeno značenje za d, i može s njim biti isti ili različit,
R30 i R33 mogu svaki imati značenje gore navedeno za R22 i R25 i mogu s njima biti isti ili različiti,
D označuje atom kisika ili sumpora,
E označuje atom kisika ili sumpora ili skupinu formule NH,
T označuje atom kisika ili skupinu NH,
R13 i R14 imaju značenje gore navedeno za R12 i mogu s njim biti isti ili različiti,
ili
T označuje atom sumpora
uz uvjet da R13 i R14 imaju gore navedeno značenje za R12, ali ne označuju vodik,
ili u slučaju da R12, R13 i R14 ne označuju vodik, E i/ili T označuju skupinu formule NR34, gdje R34 uz iznimku vodika, ima značenje gore navedeno za R12 i može biti s njim isti ili različit,
ili
R34 označuje cijano ili skupinu formule -CO2R35, u kojoj
R35 označuje benzil ili fenil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s nitro,fluorom, klorom, ili bromom,
V i W imaju značenje gore navedeno za D ili označuju gore spomenutu skupinu N-R14 i s njom mogu biti isti ili različiti,
a znači broj 1 ili 2,
b znači broj 0 ili 1,
R15 i R16 imaju gore navedeno značenje za R12 i s njim su isti ili različiti,
te njihovi tautomerni oblici, izomeri i soli.
3. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da označuje
R1 azido, hidroksi ili skupinu formule -OR2, O-SO2R3 ili -NR4R5, gdje označuju
R2 ravnolančani ili razgranati acil s do 5 ugljikovih atoma ili benzil,
R3 metil, etil, fenil ili toluolil, R4 i R5 su isti ili različiti i označuju ciklopropil,ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili alkoksi, svaki s do 5 ugljikovih atoma, terc.butoksikarbonil ili benziloksikarbonil,
ili
R4 ili R5 označuju skupinu formule -CO-R8, P(O)(OR7)(OR8) ili –SO2-R9, gdje označuju
R6 ciklopropil, fluorom supstituirani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, trifluormetil, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 5 ugljikovih atoma, fenil, benziloksi ili vodik, ili
R6 ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s cijano, fluorom, klorom, bromom, ili trifluormetilom, ili
ravnolančani ili razgranati tioalkil ili acil, svaki s do 4 ugljikova atoma,
ili
skupinu formule -NR10R11, u kojoj su
R10 i R11 isti ili različiti i označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma,
ili
R6 označuje izoksazolii, furil, oksazolil ili imidazolil, koji u danom slučaju može biti supstituiran metilom,
R7 i R8 su isti ili različiti i označuju vodik.metil ili etil,
R9 označuje metil ili fenil,
A označuje ostatak formule
[image]
ili
[image]
gdje su
G, L i M isti ili različiti i označuju
vodik, karboksi, fluor, klor, brom, jod, cijano, formii, nitro, ravnolančani ili razgranati alkil s do 3 ugljikova atoma, ili skupinu formule -CO-NH2,
R12 označuje vodik, ciklopropilkarbonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili
ravnolančani ili razgranati alkoksikarbonil s do 3 ugljikova atoma, ili
ravnolančani ili razgranati alkil ili alkenil, svaki s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani cijano, azido, trifluormetilom, piridilom, fluorom, klorom, bromom, hidroksi, fenilom, karbonilom, ravnolančanim ili razgranatim alkoksi karboniIom s do 4 ugljikova atoma, benziloksikarboniIom, ciklopropilom, ciklopentilom, cikloheksilom i/ili skupinom formule
-(CO)c-NR19R20, R21-N-SO2-R22, R23R24-N-SO2-, R25-S(O)d- ili
[image]
gdje
c označuje broj 0, 1 ili 2,
R19, R20, R21, R23 i R24 su isti ili različiti i znače vodik, metil ili etil
d označuje broj 0,1 ili 2,
R22 i R25 su isti ili različiti i označuju ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova
atoma, benzil, fenil ili tolil,
ili
R12označuje ostatak formule
[image]
ili
skupinu formule -COCCI3 ili ravnolančani ili razgranati acil s do 4 ugljikova atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran trifluormetilom, triklormetilom ili skupinom formule -OR26, u kojoj
R26 označuje vodik ili ravnolančani ih razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, koji u danom slučaju može biti supstituiran fenilom,
ili
R12 označuje skupinu formule -(CO)e-NR27R28, ili R33-S(O)f, u kojoj
e znači broj 1,
R27i R28 su isti ili različiti i znače vodik, metil ili etil,
F ima gore navedeno značenje za d, i može s njim biti isti ili različit,
R33 označuje metil, fenil, tolil ili benzil,
D označuje atom kisika ili sumpora,
E označuje atom kisika ili sumpora ili skupinu formule NH,
T označuje atom kisika ili skupinu NH,
R13 i R14 imaju značenje gore navedeno za R12 i mogu s njim biti isti ili različiti,
ili
T označuje atom sumpora
uz uvjet da R13 i R14 imaju gore navedeno značenje za R12, ali ne označuju vodik,
ili u slučaju da R12, R13 i R14 ne označuju vodik, E i/ili T označuju skupinu formule NR34, gdje R34 uz iznimku vodika, ima značenje gore navedeno za R12 i može biti s njim isti ili različit, ili
R34 označuje cijano ili skupinu formule -CO2R35, u kojoj
R35 označuje benzil ili fenil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani s nitro,
V i VV imaju značenje gore navedeno za D ili označuju gore spomenutu skupinu N-R14 i s njom mogu biti isti ili različiti,
a znači broj 1 ili 2,
b znači broj 0 ili 1,
R15 i R18 imaju gore navedeno značenje za R12 i s njim su isti ili različiti,
te njihovi tautomerni oblici, izomeri i soli.
4. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da označuju
G, L i M označuju vodik, a oksazolidinonski ostatak vezan je na položaje 5 ili 6 fenilnoga prstena.
5. Postupci priprave spojeva prema zahtjevima 1 do 4, naznačeni time da se
[A] spojevi općenite formule (II) ili (III)
A-N=C=0 (II) ili A-CO-N3 (III)
u kojima
A ima gore navedeno značenje,
pretvore s litijevim bromidom/(C4H9)3P(O) i epoksidima općenite formule (IV)
[image]
u kojoj
Q označuje C1-C6-aciloksi,
u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti baze,
a u slučaju R1 = OH, tipičnom esterskom saponifikacijom ili tipičnom preesterifikacijom, oslobodi se hidroksilna funkcija,
ili
[B] spojevi općenite formule (V)
A-NH-CO2-X
u kojoj
A ima gore navedeno značenje, a
X označuje tipičnu zaštitnu skupinu, ponajprije benzil,
ili
[C] u slučaju R1=OH, najprije spojevi općenite formule (III) odcjepljenjem dušika u alkoholima prevedu u spojeve općenite formule (Va)
A-NH-CO2-Y
U kojoj
A ima gore navedeno značenje a
Y označuje ravnolančani ili razgranati C2-C6-alkil, ponajprije n-butil
a u sljedećem koraku se pretvore kao što je opisano pod [A] u inertnim otapalima i u nazočnosti neke baze, ponajprije litij-N-alkil- ili N-sililalkil-amida ili n-butillitija i epoksida općenite formule (IV), ili
D] spojevi općenite formule (VI)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
ili izravno pretvore pomoću kiselina i dietilnog estera ugljične kiseline, ili najprije priprave pretvorbom spojeva općenite formule (VI) s kiselinama, spojevi općenite formule (VII)
[image]
u kojima
A ima gore navedeno značenje
a potom se u nazočnosti nekog pomoćnoga sredstva cikliziraju u inertrnim otapalima,
ili
[E] najprije se spojevi općenite formule (la)
[image]
u kojoj
A ima gore navedno značenje,
prevedu reakcijom s (C1-C4)-alkil- ili kloridima fenilsulfonskih kiselina u inertnim otapalima i u nazočnosti neke baze, u odgovarajuće spojeve općenite formule (lb)
[image]
u kojoj
A i R3 imaju gore navedeno značenje,
a potom natrijevim azidom priprave u inertnim otapalima azidi općenite formule (Ic)
[image]
u kojoj
a ima gore navedeno značenje,
te se u daljnjem koraku pretvorbom s (C1-C4-O)3-P ili PPH3, ponajprije s (CH3O)3P u inertnim otapalima i pomoću kiselina prevedu u amine općenite formule (Id)
[image]
u kojoj
A ima gore navedeno značenje,
te se pretvorbom s aoetanhidridom ili drugih sredstava za aciliranje općenite formule (VIII)
R30-CO-R6
u kojoj
R6 ima gore navedeno značenje, a
R36 označuje halogen, ponajprije klor, ili ostatak -OCOR6, u inertnim otapalima priprave spojevi općenite formule (le)
[image]
u kojoj
A i R8 imaju gore navedeno značenje,
[image]
u kojoj
G, L, M i D imaju gore navedeno značenje,
cikliziraju s karbonildiimidazolom odnosno tiokarbonildiimidazoiom u dimetilformamidu ili pretvorbom s KS-C02-C2H5/CH3OH i konačno dodatkom vode,
[image]
spojevi općenite formule (IX) pretvore s BrCN/H2O/CH3OH, ili
[G] u slučaju R12≠H, počevši od spojeva s R1 = NH-COCH3 provede aciliranje ili alkiliranje uz pomak dvostruke veze, ili spojevi općenite formule (l) s ostatkom
[image]
gdje
R37 označuje C1-C10-alkil, ponajprije C1-C3-alkil, i E = O,
spojevi općenite formule (X)
[image]
u kojoj
G, L i M imaju gore navedeno značenje,
najprije prevedu pretvorbom s C1C10-alkilogenidima, ponajprije s C1-C3-alkiljodidom, u inertnim otapalima u soli spojeva općenite formule (XI)
[image]
u kojoj
R37 označuje C1-C10-alkil, ponajprije C1-C3-alkil,
i
G,L i M imaju gore navedeno značenje
te se u zadnjem koraku dovede u reakciju s metanolom
a u slučaju E = S se spojevi općenite formule (XI) podvrgnu termolizi,
a u slučaju S-oksida provede se oksidacija uobičajenom metodom,
a u danom slučaju uvode se, odnosno derivatiziraju daljnji supstituenti ili već postojeće funkcionalne skupine prema uobičajenim metodama, kao što je alkiliranje, redoks reakcije, supstitucijske reakcije i/ili saponifikacija ili ugradba i razgradba zaštitnih skupina.
6. Primjena spojeva prema zahtjevima 1 do 4, naznačena time, da služi za pripravu lijekova.
7. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže spojeve prema zahtjevima 1 do 4.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19514769 | 1995-04-21 | ||
DE19544106A DE19544106A1 (de) | 1995-04-21 | 1995-11-27 | Heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazolidinone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP960159A2 true HRP960159A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=26014539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR19544106.0A HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1996-04-04 | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6069160A (hr) |
EP (1) | EP0738726B1 (hr) |
JP (1) | JP3967401B2 (hr) |
CN (1) | CN1138582A (hr) |
AT (1) | ATE206120T1 (hr) |
AU (1) | AU705071B2 (hr) |
BG (1) | BG100525A (hr) |
CA (1) | CA2174473A1 (hr) |
CZ (1) | CZ114296A3 (hr) |
EE (1) | EE9600043A (hr) |
ES (1) | ES2164182T3 (hr) |
HR (1) | HRP960159A2 (hr) |
HU (1) | HUP9601001A3 (hr) |
IL (1) | IL117954A0 (hr) |
MA (1) | MA23845A1 (hr) |
MX (1) | MX9601399A (hr) |
NO (1) | NO305909B1 (hr) |
NZ (1) | NZ286400A (hr) |
SG (1) | SG52774A1 (hr) |
SK (1) | SK50096A3 (hr) |
TR (1) | TR199600319A2 (hr) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717807D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6617453B1 (en) | 1997-10-24 | 2003-09-09 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Triphendioxazine compounds |
DE19747175A1 (de) | 1997-10-24 | 1999-04-29 | Clariant Int Ltd | Chlorhaltige Triphendioxazin-Verbindungen |
IL135176A0 (en) | 1997-11-10 | 2001-05-20 | Bristol Myers Squibb Co | Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU764184B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-08-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
AU1045300A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives |
DE19905278A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel |
DE19913401A1 (de) | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Dioxazin-Verbindungen |
KR20020022787A (ko) * | 1999-07-28 | 2002-03-27 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 옥사졸리디논 및 항감염제로서의 그의 용도 |
GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6518285B2 (en) * | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
PE20011124A1 (es) | 2000-03-31 | 2001-10-28 | Upjohn Co | Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona |
GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
ATE321024T1 (de) * | 2000-10-17 | 2006-04-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen |
MXPA03005298A (es) | 2000-12-15 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos. |
CA2443410A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-04-03 | Yasumichi Fukuda | Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof |
EP1918279A3 (en) | 2001-04-18 | 2008-07-16 | Euro-Celtique S.A. | 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and opioid receptor like receptor (orl1) ligands for the treatment of pain |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
EP1448536A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-08-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl-containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
BR0308806A (pt) * | 2002-03-29 | 2005-01-04 | Upjohn Co | Uso de oxazolidinonas para tratar infecções do tipo pé diabético |
CA2491287A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Pharmacia & Upjohn Company | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives |
AU2002339721A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Lupin Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents |
ES2271660T3 (es) * | 2002-11-21 | 2007-04-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos. |
DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
EP1594865A2 (en) * | 2003-02-07 | 2005-11-16 | Warner-Lambert Company LLC | Antibacterial agents |
WO2004069244A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents |
US7012088B2 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
CA2530140C (en) * | 2003-07-02 | 2010-11-09 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
EP1646630A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-04-19 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
CA2529292A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
EP1654259A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-05-10 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
WO2005082897A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone antibacterial agents |
WO2005082900A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents |
JP2008509126A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてオキシインドールを含有するオキサゾリジノン類 |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
WO2006106426A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
PL1934208T3 (pl) | 2005-10-04 | 2011-09-30 | Bayer Ip Gmbh | Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu |
DE102005048824A1 (de) * | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
KR101897952B1 (ko) | 2011-01-14 | 2018-09-12 | 스페로 트리넴, 인코포레이티드 | 피리미딘 자이라제 및 토포이소머라제 iv 억제제 |
EP2663558A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[5-[2-{1-hydroxy-1-methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl}-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
AU2012205420B2 (en) | 2011-01-14 | 2016-12-08 | Spero Therapeutics, Inc. | Process of making gyrase and topoisomerase IV inhibitors |
MX341342B (es) | 2011-01-14 | 2016-08-17 | Vertex Pharma | Formas solidas del inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[6-fluoro-5-[2 -(1-hidroxi-1-metil-etil) pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il) -1h-benzimidazol-2-il]urea. |
KR101941420B1 (ko) | 2011-06-20 | 2019-01-23 | 스페로 트리넴, 인코포레이티드 | 자이라제 및 토포이소머라제 억제제의 인산에스테르 |
WO2014015105A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
US9572809B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
EP2952096B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-04-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Amide compound, an arthropod pest control agent and a method for controlling arthropod pest |
CN114075439B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-07-28 | 西安瑞联新材料股份有限公司 | 一种苯并戊烷类液晶化合物及其组合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
ES2157934T3 (es) * | 1988-09-15 | 2001-09-01 | Upjohn Co | Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3. |
JP2669579B2 (ja) * | 1991-10-23 | 1997-10-29 | エーザイ株式会社 | オキサゾリドン誘導体 |
DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
-
1996
- 1996-04-04 HR HR19544106.0A patent/HRP960159A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-09 EP EP96105539A patent/EP0738726B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-09 AT AT96105539T patent/ATE206120T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 ES ES96105539T patent/ES2164182T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 US US08/631,516 patent/US6069160A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-15 MX MX9601399A patent/MX9601399A/es unknown
- 1996-04-16 JP JP11711796A patent/JP3967401B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 HU HU9601001A patent/HUP9601001A3/hu unknown
- 1996-04-17 AU AU50735/96A patent/AU705071B2/en not_active Ceased
- 1996-04-17 TR TR96/00319A patent/TR199600319A2/xx unknown
- 1996-04-18 IL IL11795496A patent/IL117954A0/xx unknown
- 1996-04-18 NZ NZ286400A patent/NZ286400A/en unknown
- 1996-04-18 CA CA002174473A patent/CA2174473A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-19 EE EE9600043A patent/EE9600043A/xx unknown
- 1996-04-19 CZ CZ961142A patent/CZ114296A3/cs unknown
- 1996-04-19 SG SG1996009312A patent/SG52774A1/en unknown
- 1996-04-19 CN CN96106152A patent/CN1138582A/zh active Pending
- 1996-04-19 SK SK500-96A patent/SK50096A3/sk unknown
- 1996-04-19 MA MA24205A patent/MA23845A1/fr unknown
- 1996-04-19 BG BG100525A patent/BG100525A/xx unknown
- 1996-04-19 NO NO961559A patent/NO305909B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2174473A1 (en) | 1996-10-22 |
NO961559L (no) | 1996-10-22 |
EP0738726B1 (de) | 2001-09-26 |
MA23845A1 (fr) | 1996-12-31 |
AU705071B2 (en) | 1999-05-13 |
BG100525A (en) | 1997-03-31 |
HU9601001D0 (en) | 1996-06-28 |
SK50096A3 (en) | 1997-05-07 |
EE9600043A (et) | 1996-12-16 |
ATE206120T1 (de) | 2001-10-15 |
ES2164182T3 (es) | 2002-02-16 |
HUP9601001A3 (en) | 1999-03-01 |
HUP9601001A2 (hu) | 1998-04-28 |
SG52774A1 (en) | 1998-09-28 |
JPH08301869A (ja) | 1996-11-19 |
EP0738726A1 (de) | 1996-10-23 |
AU5073596A (en) | 1996-10-31 |
IL117954A0 (en) | 1996-08-04 |
JP3967401B2 (ja) | 2007-08-29 |
NO305909B1 (no) | 1999-08-16 |
US6069160A (en) | 2000-05-30 |
CN1138582A (zh) | 1996-12-25 |
NZ286400A (en) | 1998-04-27 |
CZ114296A3 (en) | 1997-07-16 |
MX9601399A (es) | 1997-04-30 |
NO961559D0 (no) | 1996-04-19 |
TR199600319A2 (tr) | 1996-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP960159A2 (en) | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms | |
AU2004299413C1 (en) | Novel oxazolidinone derivatives | |
HRP950391A2 (en) | 5-membered heteroaryl-oxazolidinones | |
HRP970048A2 (en) | New substituted oxazolidinone | |
CA2154024A1 (en) | Benzofuranyl- and benzothienyloxazolidinones | |
CA2195177A1 (en) | Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones | |
RO115263B1 (ro) | Benzoxazolil- si benztiazoliloxazolidinone, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, antibacteriana | |
HRP960615A2 (en) | Pyridoannelated thienyl and furanyl-oxazolidinones | |
EP0994874A1 (en) | Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents | |
KR20020067557A (ko) | 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도 | |
WO2005082897A1 (en) | Oxazolidinone antibacterial agents | |
WO2004089943A1 (en) | Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues | |
MXPA97000388A (en) | Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate | |
DE19544106A1 (de) | Heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazolidinone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |