CZ114296A3

CZ114296A3 - Hetero atom containing benzocyclopentanoxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ114296A3
Application number: CZ961142A
Authority: CZ
Inventors: Andreas Dr Stolle; Dieter Dr Habich; Stephan Dr Bartel; Bernd Dr Riedl; Martin Dr Ruppelt; Hanno Dr Wild; Rainer Dr Endermann; Klaus Dieter Dr Bremm; Hien Peter Dr Kroll; Harald Prof Dr Labischinski; Klaus Dr Schaller; Hans Otto Dr Werling
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-04-19
Publication date: 1997-07-16
Also published as: IL117954A0; JP3967401B2; EP0738726A1; MA23845A1; NZ286400A; NO305909B1; HUP9601001A2; HU9601001D0; NO961559D0; MX9601399A; CA2174473A1; EP0738726B1; SG52774A1; BG100525A; AU705071B2; SK50096A3; EE9600043A; US6069160A; JPH08301869A; ATE206120T1

Description

Heteroatom obsahující benzocyklopentanoxazolidinony, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká heteroatom obsahujících benzocyklopentanoxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jakjo léčiv, obzvláště jako antibakteriálních léčiv.

Dosavadní stav techniky

Z publikací US 5 254 577 , US 4 705 799 , EP 311 090, US 4 801 600 , US 4 921 869 , US 4 965 268 , EP 312 000 a C.H. Park a kol., J. Med. Chem. 35., 1156 (1962) jsou známé N-aryloxazolidinony s antibakteriálními účinky.

Kromě toho jsou známé 3-(dusík-substituovaný)fenyl-5-pamidomethyloxazolidin-2-ony z EP-A1-609 905 .

Dále jsou v PCT-A-93 08 179 popsány deriváty oxazolidinonu s inhibičním účinkem na raonoaminoxidasu.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou heteroatom obsahující benzocyklopentanoxazolidinony obecného vzorce I

A

O

ve kterém

R.1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² . O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴ a R~ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo

R⁴ nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R^ ,

P(O) (OR⁷) (OR⁸) nebo -SO₂-R⁹přičemž r6 značí cykloalkylovou nebo halogenem substituovanou cykloalkylovou skupinu se vždy 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluorraethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^-^R^¹ , přičemž

R¹® a R¹* jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě substituovaný přímou nebo rozvětvenou al4 kýlovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy

R⁷ a R® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

A značí zbytek vzorce

přičemž

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom halogenu, kyano skupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CO-NR¹⁷R¹⁸ , přičemž r77 _a r18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, »12 značí vodíkový atom, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylovou skupinu se vždy 6 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo skupinou vzorce

-(CO)_c-NR¹⁹R²⁰ , r²¹-n-so2-r²² , R²³R²⁴-N-SO2- , »25

-S(O)j- nebo

přičemž značí číslo 0 nebo 1 , l¹⁹, R²® a R²¹ maj i význam uvedený výše pro r17 a _a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo tvoří společně s du6 sikovým atomem pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s popřípadě dalším heteroatomem ze skupiny zahrnující dusík, síru a/nebo kyslík, který sám muže být popřípadě na dalším dusíkovém atomu substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy,

O O A _x 17

R a R mají význam uvedený výše pro R a a jsou s nimi stejné nebo různé, d značí číslo 0, 1 nebo 2 , r24 _a r25 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

Q.

R značí zbytek vzorce

nebo značí skupinu vzorce -COCCl^ , nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethy lovou skupinou, nebo skupinou vzorce -OR přičemž ή

R^iD značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovým: atomy, nebo značí skupinu vzorce -(CO)_e-NR²^R²® ,

-NR²⁹-SO2R³⁰ , R³¹R³²-N-S02 nebo R³³-S(O)_f , přičemž e má význam uvedený výše pro c a je s ním stejný nebo rozdílný,

R²?, R²® a R²⁹ maj í významy uvedené výše pro R¹⁹, R²® a R²! a jsou s nimi stejné nebo různé,

32 17

R a R mají významy uvedené výše pro R

-IQ * a R^xo a jsou s nimi stejné nebo různé, f má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo rozdílný, a in α -i , , „ 22

R a R mají významy uvedené výše pro R c

a R a jsou s nimi stejné nebo různé ,

D značí kyslíkový atom nebo atom síry,

E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu vzorce NH ,

T značí kyslíkový atom nebo skupinu NH a

Ί 1 j4_ 1 9

R^1,3 a R¹ mají význam uvedený výše pro R¹ a jsou s ním stej né nebo různé , nebo

T značí atom siry, s tím opatřením, že R^1,3 a R¹* mají význam uvedený 1 2 výše pro R , ale neznačí vodíkový atom, nebo v případě, že R¹^, a R¹⁴ neznačí vodíkový atom, E a/nebo T značí skupinu NR^⁴ , přičemž R³’“* má s výjimkou vodíku význam uvedený výše pro

2

R a je s ním stejný nebo rozdílný, nebo

R^⁴ značí kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -C0₂R^^ přičemž značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou nebo atomem halogenu.

V a V maj í význam uvedený výše pro D nebo výše uvedené skupiny N-R^⁴ a je s nimi stejný nebo různý, a značí číslo 1 nebo 2 , b značí číslo 0 nebo 1 a _a mají význam uvedený výše pro R²² a jsou s ním stejné nebo různé, a jejich tautoraerní formy, isomery a soli.

Tautomerie sloučenin podle předloženého vynálezu se týká v závislosti na výše uvedených definicích substítuentů Ε, T, R^², R^³ a R^⁴m možnosti přesunutí exocyklických dvojných vazeb do pětičlenného heterocyklu.

Fyziologicky neškodné soli heteroatom obsahujících benzocyklopentanoxazolidinonů mohou být soli těchto látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako soli je možno uvést soli s obvyklými basemi, jako jhsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a hořečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.

Jako soli mohou kromě toho fungovat také reakční produkty s alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatoray může obsahovat až 3 atomy kyslíku, síry a/nebora dusíku.

Výhodně je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu.

K těmto patří také přes dusík vázané pětičlenné až šestičlenné nasycené heterocykly, které kromě toho mohou obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina, morfolinylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Ochranné skupiny hydroxyskupin značí v rámci výše uvedené definice všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terč,-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupin v rámci předloženého vynálezu jsou obvyklé, v chemii peptidů používané ochranné skupiny aminoskupin.

K těmto patří výhodně benzyloxykarbonylová skupina,

2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlor acetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymethylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-di12 nitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo trifenylmethylová skupina.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerú, které se mohou pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž

R² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a R³ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo značí skupinu vzorce -CO-R^ ,

P(O)(OR⁷)(OR⁸) nebo -SO₂-R⁹přičemž

R® značí cyklopropylovou skupinu, fluorem substituovanou cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^Or¹¹ , přičemž

R¹® a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo isoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,

8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

A značí zbytek vzorce

přičemž

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 17 18 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CO-NR R , přičemž

R^⁷ a Rl® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

T 2

R značí vodíkový atom, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 9 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou, naftylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce

-(CO)_c-NR¹⁹R²⁰ , R²¹-N-SO₂-R²² , _R23_r24__n__Sq₂_ , R25__S(_O)_d_ nebo

přičemž c značí číslo 0 nebo 1 ,

R¹^, R²® a R²¹ mají význam uvedený výše pro

R¹? a R¹⁸ a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, které samy mohou být popřípadě na volné dusíkové funkci stituovány methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinou,

R²^ a R²⁴ mají význam uvedený výše pro a r1⁸ a jsou s nimi stejné nebo různé , d značí číslo 0, 1 nebo 2 ,

R²⁴ a R²^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

2

R značí zbytek vzorce

NO_Z

N

Γ ^Cs^Hs oder '^C.^HS nebo značí skupinu vzorce -COCCI3 , nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethyo <

lovou skupinou, nebo skupinou vzorce -OR“³ , přičemž

R^⁰ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo značí skupinu vzorce -(CO)_e-NR²^R²® ,

-NR²⁹-SO2R³⁰ , R³¹R³²-N-S02 nebo R³³-S(O)_f , přičemž e má význam uvedený výše pro c a je s ním stejný nebo rozdílný, rZ/, r23 _a r29 _maj £ významy uvedené výše pro

		R¹⁹. R²⁰ a R²¹	a jsou s nimi
		stejné nebo různé,
	_r31	-1O > a R mají významy uvedene 1 Q , a R a jsou s nimi	17 výše pro R stejné nebo
		různé,
*	f	má význam uvedený výše pro stejný nebo rozdílný, a	d a je s ním
-	_r30	* a R mají významy uvedene 25 ₄ a R a jsou s nimi	výše pro R stejné nebo

různé ,

D značí kyslíkový atom nebo atom síry,

E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu vzorce NH ,

T značí kyslíkový atom nebo skupinu NH a

R¹³ a R^⁴ mají význam uvedený výše pro R^² a jsou s ním stejné nebo různé , nebo

T značí atom síry, s tím opatřením, že R^·³ a R^⁴ mají význam uvedený výše pro R^² , ale neznačí vodíkový atom, nebo v případě, že R^^-2, R^³ a R^⁴ neznačí vodíkový atom, E a/nebo T značí skupinu NR³⁴ , přičemž

R³⁴ má s výjimkou vodíku význam uvedený výše pro R·*·² a je s ním stejný nebo rozdílný, nebo

R'^J‘* značí kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -CO₂R přičemž

R³³ značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu.

maj i význam uvedený výše pro uvedené skupiny N-R^⁴ a je s

D nebo výše nimi stejný ne bo různý, a značí číslo 1 nebo 2 , b značí číslo 0 nebo 1 a a r!6 mají význam uvedený výše pro R^²s ním stejné nebo různé, a j sou a j ej ich tautoraerní formy a soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R² značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy , značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo toluolylovou skupinu a

R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo značí skupinu vzorce -CO-R^ ,

P(0)(OR⁷)(OR⁸) nebo -SO₂-R⁹ přičemž

R⁸ značí cyklopropylovou skupinu, fluorem substituovanou cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo r6 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^OrU , přičemž a rH jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo isoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a značí methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

A značí zbytek vzorce

přičemž

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CO-NH₂ ,

R¹² značí vodíkový atom, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce -(CO)_c-NR¹⁹R²⁰ , R²¹-N-SO₂-R²² ,

přičemž c značí číslo 0 nebo 1 ,

R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²^ a R²⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, d značí číslo 0, 1 nebo 2 ,

R²² a R²^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo i y

R značí zbytek vzorce

NO.

A.

oder

C₉H_S nebo značí skupinu vzorce -COCClj , nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, tríchlormethy *7 Λ lovou skupinou, nebo skupinou vzorce -OR přičemž

R^2ťí značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo značí skupinu vzorce -(CO)_e-NR²^R²⁸ , nebo

R³³-S(O)_f , přičemž e značí číslo 1 ,

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, f má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo rozdílný, a

R³³ značí methylovou skupinu, fenylovou sku25 pinu, tolylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

D značí kyslíkový atom nebo atom síry,

E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu vzorce NH ,

T značí kyslíkový atom nebo skupinu NH a

R^·³ _a pl4 mají význam uvedený výše pro R^² a jsou s ním stejné nebo různé , nebo

T značí atom síry, s tím opatřením, že R^³ a R^⁴ mají význam uvedený 12 výše pro R·*“⁶ , ale neznačí vodíkový atom, nebo v případě, že R^², R^³ a R^⁴ neznačí vodíkový atom, E a/nebo T značí skupinu NR³⁴ , přičemž R³⁴ má s výjimkou vodíku význam uvedený výše pro

R a je s ním stejný nebo rozdílný, nebo

R·** značí kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -CO₂R , přičemž

R³³ značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou,

V a V mají význam uvedený výše pro D nebo značí uvedené skupiny N-R^⁴ a je s nimi stejný ne

bo různý,

a značí číslo 1 nebo 2 ,

b značí číslo 0 nebo 1 a

R¹³ a r16 mají význam uvedený výše pro R^² a jsou

s ním stejné nebo různé,

a jejich tautomerní formy a soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzor ce I , ve kterém

G, L a M značí vodíkový atom a oxazolidinonový zbytek je navázán v poloze 5 nebo 6 na fenylový kruh.

Kromě toho byl vypracován způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců II nebo

III

A-N=C=O (II) nebo A-CO-N₃ (III) ve kterých má A výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C₄Hg)₃P(0) a s epoxidy obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

Q značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že R^· = OH se typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikací uvolní hydroxylová funkce, nebo se (B) nbechaji reagovat sloučeniny obecného vzorce V

A-NH-CO₂-X (V) ve kterém má A výše uvedený význam a

X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo (C) v případě, že = OH , se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce III odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Va a-nh-co₂-y (Va) ve kterém má A výše uvedený význam a

Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (A) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkylamidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia a epoxidů obecného vzorce IV nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce VI

A-NH-CH'

0 (VI)

ve kterém má A výše uvedený význam, nechají reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce VI s kyselinami sloučeniny obecného vzorce VII

OH

OH (⁷¹¹) ve kterém má A výše uvedený význam, a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech, nebo se (E) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce Ia

O

ve kterém má A výše uvedený význam, reakcí s chloridy kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, na odpovídající sloučeni ny obecného vzorce Ib

O

(Ib)

OSOjR³ ve kterém maj i A a R³ výše uvedený význam, poXoin sc tsslÍcct s SLzá-úcin soúny^rn v i ne rtních rozpou30 štědlech azidy obecného vzorce Ic

O

(Ic) ve kterém má A výše uvedený význam, v dalším kroku se reakcí s (C-^-C^-O) g-P nebo PPHg , výhodně s (CHgO)gP v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy obecného vzorce Id

O

(Id) ve kterém má A výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo s jinými acylačnirai činidly obecného vzorce VIII

R³⁶ - CO - R⁶ (VIII), ve kterém má R® výše uvedený význam a

R³^ značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek -OCOR⁶ se v inertních rozpouštědlech vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ie

N

O

Λ.

(Ie) .NH-CG-R ve kterém maj i A výše uvedený význam, nebo se

sloučeniny obecného vzorce IX

ve kterém mají

G, L, M a D výše uvedený význam, buď reakcí s karbonyldiimidazolem, popřípadě thiokarbonyldiimidazolem v dimethylformamidu, nebo reakcí s KS-CO₂-C₂Hg/CHgOH a následujícím přídavkem vody cyklisují

kde mají G, L, M a D výše uvedený význam, se sloučeniny obecného vzorce IX nechají reagovat s BrCN/H₂O/CH₃OH , nebo se (G) v případě, že R^² neznačí vodíkový atom, když se vychází ze sloučenin, ve kterých R^ značí skupinu NH-COCHj , tak se provede alkyláce za přesunutí dvojné vazby, nebo ze sloučenin obecného vzorce I se zbytkem

ve kterém značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

E značí kyslíkový atom, se sloučeniny obecného vzorce X

ve kterém mají G, L a M výše uvedený význam, nejprve převedou reakcí s alkylhalogenidy s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodné s alkyljodidy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech převedou na soli sloučenin obecného vzorce XI

ve kterém r37 značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

G, L a M mají výše uvedený význam, a v posledním kroku se uvedou do reakce s methylalkoholem, a v případě, že E značí atom síry, tak se sloučeniny obecného vzorce XI podrobí termolyse, a v případě S-oxidů se provede oxidace pomocí obvyklých metod, a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny zavedou, popřípadě derivatisují pomocí obvyklých metod, jako je například alkylace, redox reakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení a odbourání ochranných skupin.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčniho schéma.

CjHj °=Λ s

Λ

CS2CO3,

MeOH

RT

OH

(CHj)₂-CH₃

[Cl

t ch₃

H⁺ p-TsOH / CH₃OH

1. Carbonyldiimidazol / CH₂CI₂ oder

2. (EtO)₂CO, RiickfluG

OH

OH [Ε]

Ν,

NaOH, AC2O -►

THF Z H₂O

NHj x HCI

NH-CO-CH.

NHAc

Carbonyldiimidazol

->

DMF

H₂N

HO

O

NHAc

O

NHAc

BrCN

H₂O / MeOH

* O

O

NHAc [G1

NHAc

NaH. AcCI -—i

DMF

100*C

NHAc

60*0 h₃c-s

NHAc

C₂H₅I, DMF S=<

NHAc

CH₃l, MeOH

NHAc

CH₃I, DMF

70°C ch₃oh

Kiesetgel

Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldiraethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.

Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.

Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecných vzorců II , III, IV a Va .

Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Způsob (A) se provádí výhodně v xylenu nebo dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti triethylaminu, za varu pod zpětným chladičem.

Basí katalysovaná reesterifikace se provádí s některým s výše uvedených alkoholů, výhodně s methylalkoholem, při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně při teplo tě místnosti.

Jako base jsou vhodné všeobecně hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný, hydrazinhydrát, uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Výhodný je uhličitan česný.

Způsob (B) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo s lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiisopropylamid nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahydrofuranu a s lithium-bis-trimethylsilylamidem nebo n-butyllithiem, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C , výhodně -75 °C až -40 °C .

Pro způsob (C) se hodí pro 1 . krok výhodně výše uvedené alkoholy, v případě následující cyklisace tetrahydrofuran.

Jako base pro cyklisaci jsou vhodné především výše uvedené lithium-N-silylalkylsloučeniny nebo n-butyllithium. Obzvláště výhodné je n-butyllithium.

První reakční krok se provádí při teplotě varu odpovídajícího alkoholu, cyklisace se provádí v teplotním rozmezí -70 °C až teplota místnosti.

Cyklisace (D) se provádí za přítomnosti pomocného prostředku a/nebo za přítomnosti kyseliny.

Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Obzvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.

Kyseliny se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI .

Jako pomocná činidla jsou vhodné obvyklé reagencie, jako je fosgen, karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo trichlormethylester kyseliny chlormravenčí. Výhodný je karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité a trichlormethylester kyseliny chlormravenčí.

Jako rozpouštědla jsou vhodné výše uvedené halogenované uhlovodíky, výhodný je methylenchlorid.

Cyklisace se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně -20 °C až teplota místnosti.

Acylace (E) se provádí všeobecně v některém z výše uvedených etherů nebo halogenovaných uhlovodíků, výhodně v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu při teplotě v rozmezí -30 °C až 50 °C , výhodně -10 °C až teplota místnosti.

Redukce se provádí všeobecně pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, nebo pomocí boranů, diboranů nebo jejich komplexních sloučenin.

Redukce se mohou provádět všeobecně vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich směsích, za použití katalysátorů, jako je Raney-nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí, nebo hydridy nebo borany v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti kataly44 sátoru.

Výhodně se redukce provádí pomocí hydridů., jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy, jakož i pomocí boranů. Obzvláště výhodně se při tom používá natriumborhydrid, lithiumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid nebo boran-tetrahydrofuran.

Redukce azidů (E) se provádí pomocí (CHgOÍ^P a kyseliny chlorovodíkové.

Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu odpovídajícího rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 °C až 90 °C .

Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether a dále amidy, jako je triaraid kyseliny hexamethy1fosforečné nebo dimethylformamid, nebo kyselina octová. Rovněž tak je možné použít také směsi těchto uvedených rozpouštědel.

Odštěpování ochranných skupin hydroxyskupin se provádí všeobecně pomocí obvyklých metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku.

Odštěpování ochranných skupin aminoskupin se provádí rovněž pomocí obvyklých metod a sice výhodně Boc pomocí kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, Fmoc pomocí piperidinu a Z pomocí HBr/HOAc , nebo hydrogenolysou.

Výše uváděné jiné derivatisační reakce se provádějí všeobecně podle metod, publikovaných v Compendium of Organic Synthetic Methods, T. T. Harrison a S. Harrison, Viley Interscience.

Výhodně se prováděj í redox reakce, reduktivní aminace, reesterifikace a halogenisace methylových skupin N-bromsukcinimidem (NBS) nebo N-chlorsukcinimidem (NCS) , což je v následujícím příkladně objasněno.

Jako rozpouštědla pro alkylací jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlorraethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan, dimethylsulf oxid a dimethylformamid.

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C , za normálního tlaku.

Amidace a sulfonamidače se provádí všeobecné v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.

Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění.

K těmto patří halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan,

1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen a trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan a ropné frakce, nebo dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo tetrahydrofuran. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan a tetrahydrofuran.

Jako base pro amidaci a sulfonamidaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát nebo ethanolát sodný a methanolát nebo ethanolát draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin nebo N-methylpiperidin.

Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 25 °C až 40 °C .

Amidace a sulf onanii dače se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění amidace a sulfonamidače se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Jako dehydratační reagencie jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné, nebo isobutylchlorformát, nebo benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-fosfonium-hexafluofosfát, nebo difenylesteramid kyseliny fosfonové, nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je například triethylamin, N-ethylpiperidin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Jako base jsou vhodné pro zmýdelnění obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědla je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.

Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídajícího esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Esterifikace se provádí všeobecně pomocí odpovídajících alkoholů za přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Sloučeniny obecných vzorců IV a VIII jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou z větší části nové a mohou se vyrobit například výše popsaným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se odpovídající aminy nechají reagovat s trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v xylenu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit například tak, že se v případě, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tyto nechají reagovat buď se systémem isobutylester kyseliny chlormravenčí/aceton , azid sodný/voda nebo difenylfosforylazid/tetrahydrofuran nebo s xylenem nebo methylenchloridem za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí -10 °C až teplota místnosti.

Sloučeniny obecných vzorců V a Va jsou částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit buď odštěpením dusíku z odpovídajících azidů karboxylových kyselin a reakcí s odpovídajícími alkoholy, nebo reakcí odpovídajících aminů s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 150 °C .

Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou nové a mohou se například vyrobit způsoby, popsanými v odstavcích (A) , (B) (D) nebo (E)

Sloučeniny obecných vzorců (Ib) , (Ic) , (Id) a (Ie) jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší Části známé nebo nové a mohou se vyrobit například tak, že se vy50 chází z volných aminů Ia a tyto se nechají reagovat buď s acetonidem glycerolaldehydu v methylalkoholu a za přítomnosti systému octan sodný/natriumkyanborhydrid nebo natrium boranátu a methylalkoholu při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C , výhodně v rozmezí -10 °C až 20 °C a za normálního tlaku.

Reakce sloučenin obecného vzorce IX (F) se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 150 °C , výhodně 10 °C až60 °C a za normálního tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou zahrnuty v rozmezí významů EP 609 905 , jako konkrétní sloučeniny jsou ale nové a mohou se vyrobit analogicky jako ve výše uvedeném postupu (E) za použití acetylchloridu.

Acylace (G) se provádějí všeobecně v některém z výš uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, za pří tomnosti base, výhodně hydridu sodného, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 80 °C a za normálního tlaku.

Alkylace za přesunutí dvojné vazby se provádí v závis losti na zbytku A v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu nebo methylalkoholu, při teplotě v rozmezí 30 °C až 150 °C , výhodně 50 °C až 110 °C a za normálního tlaku.

Reakce na sloučeniny obecného vzorce XI (G) se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 150 °C, výhodné 20 °C až 70 °C a za normálního tlaku.

Termolysa (G) probíhá při teplotě v rozmezí 80 °C až 200 °C , výhodně 125 °C až 150 °C .

Oxidace na S-oxid se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylenchloridu, pomocí oxidačních činidel, jako je například kyselina metachlorperbenzoová, peroxid vodíku, kyselina peroctová nebo oxon, výhodně pomocí kyseliny metachlorperbenzoové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C , výhodně 20 °C až 60 °C .

Sloučeniny obecného vzorce X jsou jako konkrétní sloučeniny nové a mohou se vyrobit analogicky jako při výše uvedeném způsobu (E) .

Sloučeniny obecného vzorce XI jsou nové a mohou se vyrobit jak je uvedeno výše.

Hodnoty MIK byly stanoveny pomocí mikrodiluční metody v BH-mediu. Každá zkoušená látka se rozpustí v živném mediu. Do mikrotitrační desky se vloží sériovým ředěním koncentrační řada zkoušené látky. Pro inokulaci se použijí přes noc kultivované kultury původců, které se před tím naředí v živném mediu 1 : 250 . Ke 100 μΐ zředěného živného roztoku se přidá vždy 100 μΐ inokulačního roztoku.

Mikrotitrační desky se inkubuji při teplotě 37 °C a vyhodnocují se po 20 hodinách (stapho) nebo po 3 až 5 dnech (Mycobacterium) . Hodnota MIK (με/π«1) udává nej nižší koncentraci účinné látky, při které není pozorovatelný žádný růst.

Hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIK) (pg/ml)

M B e es ε «Λ £-

v Ό Λ

rr Ό Λ

ΤΡ ο Λ

η- χο Λ

ΤΓ \σ

’Γ Ό Λ

1

ττ Ό Λ

1

*τ νθ Λ

>64 |

T Ό Λ

TT <3 Λ

Klebs. 57 USA

v Ό Λ

Ό Λ

-τ ο Λ

rr Ό Λ

-’Γ ό

’ϊ- Ό Λ

Ί- Ό Λ

'Τ Ό Λ

ΤΓ Ο Λ

Ό Α

ττ Ό

TT MD Λ

’Γ *·ο Λ

E. coli Neumann

Tř Λ

''T 'O Λ

’Γ Λ

τΤ \ο Λ

«5

ττ Ό Λ

τ VO Λ

η en Λ

ττ M3 Λ

TJ- ‘Ό Λ

ΟΙ en

^T Ό

Ό Ό Λ

js ř > +3 μ CC ©\

00

\Ο Ο Α Ο

V7 Ο*

Ό

Α Ο

Ό-

1/Ί ΓΊ ο

Ο*

νη οι Α Ο

V> CM <o

νΊ Ο

Staph 25701

00

ιη ΓΊ θ'

Ό

’Γ

ΜΊ ΓΊ ο

υη Α Ο

ττ

tr> cT

un A O

V! ο

Staph. 48N

00

CM ο*

Ό

τ

«Λ ΓΊ ο’

<η Ο*

*τ

U*J <o

O*

bn Ο*

en en Ε 55

00

η ο*

00

τΓ

*r

tn CM Ο*

<Λ G*

wn o

m o

•-Π ο

Ό 0.

r-

οο

η ΓΊ

ΤΓ CM

Γ*~ en

00 en

Cl en

m

’Γ ττ

00 en

r~ T

M3 un

ο Γ-

Hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIK) (gg/ml) (pokračování)

o cs CA &,	ττ VO Λ	\o Λ	>64
Klebs, 57 USA	TT V5 Λ	-rr Ό Λ	tj- n I
e s « S 4» Z Έ o W	3T N3 A	3- M3	TT V0
JŠ c. > Cn CTS	tn o“	in o	m (N o
Staph 25701			*n o
• č, 7 se *. — 00 cn -3¹			*n σ'
tn «3 *—1 Έ, se 55			νΊ O*
o *14 a,	CN <O	'«í 00	3* σ»

a.

ti

4-1

E

B

Z

jí	Ή □
'3 C	§
«0 •3 Λ	30 g
•3	Z
s	e
•3	3 •3
-3	U
B	0
ř3	P 0 3
•K	J2
C	0
•pM	□
33 B >»	>i X
P 0	• *
B Ό o	c g
X

>- V) *Z Ό cn 't /-> tn 3·	v-\ O	in o“	TT	-
S 3 o ’	-	Tf	\o	oo
*- ^Λž Q 5		w*«3	3	CN
DSM 43277	0,25	0,25	CN	»ΖΊ o
DSM 43078	0,25		-	0,125
DSM 43061	1Z1 CN o	-	3	*Ζϊ CS cT
»ó »14 a.	00	%o		o Γ*-

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , Ia , Ib , Ic , Id a Ie vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, jakož i zárodkům mykobakterií, corynobakterií, Haemophilus influenzae a Anaerobae. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicíně.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné vůči širokému spektru mikroorganismů. Pomocí nich se mohou potírat gram-positivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jako jsou mykoplasmy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit těmito původci vyvolávaná onemocnění.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolány.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávají. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby takovýchto farmaceutických prostředků.

Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat s jednou nebo více nosnými látkami také v mikrokapsulované formě.

Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti,

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou za účelem rozšíření spektra účinku a pro zvýšení účinku kombinovat také s jinými antibiotiky.

Příklady provedení vynálezu

Směsi, používané jako pohyblivá fáze pro chromatografií

I	dichlormethan	: methylalkohol
II	toluen ; ethylacetát
III	acetonitril :	voda
IV	ethylacetát
v	petrolether :	ethylacetát
VI	dichlormethan	: ethylalkohol
VII	toluen : ethylalkohol

VIII toluen ; ethylalkohol : triethylamin

Zkratky

Z benzyloxykarbonyl

Boc terč.-butyloxykarbonyl

DMF dimethylformamid

Ph fenyl

Me methyl

THF tetrahydrofuran

CDI karbonyldiimidazol

DCE dichlorethan

V následujících tabulkách se výtěžky uvádějí v % teorie teploty tání (t.t.) ve °C au hodnot Rf se v závorce uvádějí pohyblivé fáze (rozpouštědla) a jejich poměr.

Výchozí sloučeniny

Příklad I

6- (benzyloxykarbonylamino)-3-methyl-2-benzothiazolinon

1.76 g (8,12 mmol) hydrochloridu 6-amino-3-methyl-2(3H) -benzothiazolonu (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29., 1069) v 17 ml vody, 14 ml tetrahydrofuranu a 17 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s 1,3 ml (9,10 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Po jedné hodině se přidá 120 ml vody, tetrahydrofuran se ve vakuu odtáhne, vytvořená sraženina se odsaje, třikrát se promyje vodou, dvakrát petroletherem a při teplotě 60 °C se usuší.

Výtěžek : 2,44 g (96 %)

t.t. : 183 °C

R_f(II, 7:3) = 0,39

H-NMR ([D_Ó]DMSO): δ — 7,Π (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,23 7,45 (m, 6H, Ph), 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzothiazolinon 4-H); 5,15 (s, 2H); 3,38 (s, 3H-CH₃).

Jak je popsáno v příkladě I , získají se z odpovídajících aminů s benzylesterem kyseliny chlormravenčí sloučeniny, uvedené v následující tabulce I .

O

Tabulka I

Př.	A	výtěžek	t.t.	Rf 1 >	MS (DCt NUj) mJ-t (M+H)
π	ch₃ / H	96	241	0.24 d 95 :J)	298
III	^C2^HS XXX / H	99	211	0,43 (1,9:1)	312
IV	•'XXX	96	111	0,71 (II, 1:4)	331

Příklad V

-(benzyloxykarbonylamino)-1,3-dimethyl-2-benzoimidazolinon

CH, ‘^Cs^H5

Míchaná suspense 2,49 g (8,37 mmol) sloučeniny z příkladu II , 3,47 g (25,11 mmol) uhličitanu draselného a 1,90 ml (30,97 mmol) jodmethanu v 50 ml ethylalkoholu se zahřívá po dobu 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí, pevné látky se při teplotě °C filtrací oddělí a filtrát se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, dobře se rozmíchá se síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla a za vysokého vakua se nad sicapentem usuší. Získá se takto 2,28 g (87 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalu.

T.t. : 176 °C = 0,48 (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5)

MS (El, 70 eV) tn/z = 311 (M) ⁺

Jak je popsáno v příkladě V se získají alkylácí sloučenin z tabulky I sloučeniny, uvedené v následující tabulce II .

Tabulka II

Př.	sloučenina	výtěžek	,n. t.t.	Rf	MS (CI) m/x (M+H)*
VI	CH, H»C-^		77	!	031 (I. 3:1)	26S
	/	X COOH

VII	C_?H_S z	L NH-COj-CHj-CjH,	71	147	0,44 (1,973)	402
I	1 r. m. 1 . -« s

Příklad VIII

5-butyloxykarbonylamino-1- (3 ’ -methylbutyl) -2-benzoimidazolinon

CH,

H.jC,

K roztoku 1,58 g (6,0 mmol) sloučeniny z příkladu VI a 1,0 ml (7,21 mmol) triethylaminu ve 12 ml acetonu, ochlazenému na teplotu 0 °C , se pomalu přikape 1,1 ml (7,8 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 5 ml acetonu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě 0 °C a potom se pomalu přikape 586 mg (9,02 mmol) azidu sodného ve 3 ml vody. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se vlije do 50 ml ledové vody. Potom se extrahuje xylenem (3x2 ml) a spojené organické fáze se vysuší pomocí síranu horečnatého. Tento roztok se potom pomalu přikape ke 20 ml vroucího n-butylalkoholu (silný vývin plynu) , po ukončení přídavku se ještě po dobu 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti a n-butanol se odtáhne na rotační odparce. Získaný zbytek se chromatografuje na 85 g silikagelu. Získá se takto 448 mg (22 %) bezbarvé olejovité kapaliny.

R_f (II, 7:3) = 0,25

MS (Cl) : m/z = 334 (M⁺+H) ‘H-NMR ([DJDMSO): 6 = 9,50 (bs, IH, NH); 7,32 (bs, 1H, Ph); 7,00 (bs, 2H,

Ph); 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 3,80 (t, J = 6 Hz, 2H, CH,); 3,32 (s, 3H, NCH₃); 1,30 - 1,72 (m, 8H); 0,80 - 1,10 (m, 11H).

Jak je popsáno v příkladě VIII se získají reakcí odpovídajících kyselin sloučeniny, uvedené v následující tabulce III .

Tabulka III

1 Př ·	sloučenina	výtěžek	t.t.	R_r	MS (DCI, Míli «λ (m+id*
IX	0 XJ C.H..H.C-0	7S	121-122	0.67 (Vit 9í:í)	345
X	- C.H.+UC-0 MH	63	133	0,51 (VII. 95:5)	345 j

Příklad XI (5R) -3- (4-benzyloxy-3-nitrofenyl) -5- (hydroxymethyl) -oxazolidin-2-on pustí

23,0 g ___ *1 o A vc Z.UU

(66.7 Gil Xč mmol) sloučeniny z příkladu IX se roztrahydrofuranu a ochladí se na teplotu 0 °C , načež se pomalu asi 68 ml 1,0 M roztoku LiHMDS v tetrahydrofuranu. Potom se přikape 9,5 rol (68 mmol) (R)-glycidylbutyrátu, nechá se zahřát na teplotu místnosti, smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného a ve vakuu se tetrahydrofuran odtáhne. získaná sraženina se odsaje, promyje se vodou a diethyletherem a za vysokého vakua se usuší.

Výtěžek : 20,85 g (91 %)

t.t. : 128 - 130 °C

Rf(II, 1:1) = 0,21

MS (FAB): m/z = 345 (M+) ’Η-NMR ((D₆] DMSO): δ = 8,0 (d, ÍH, Ph), 7,62 (d, ÍH, Ph), 7.30 - 7,50 (m, 6H, Ph), 5,30 (s, 2H, CH,); 5,25 (ζ 1H, OH); 4,68 - 4,80 (m, 1H,5-H); 4,15 (t, ÍH, 4H); 3,90 (dd, ÍH, 4-H); 3,55 - 3,75 (m, 2H, CH₂O).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XI se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce IV .

Tabulka IV

O

Př.	A	výtěžek!	t.t. 1	Rr	Ii120_d (DMSO)	MS (FAB) ηι/ι (M* + Η) 1
XII		73	137-139	0,28 Ot 1:0	-38,1 (c-0,985)	345
XIII	^η·“ΛΧΧ	67	156	0.24 (U.1:4)		297

Příklad XIV (5R) -3- (4-benzyloxy-3-nitrofenyl) -5- (methylsulf ony Imethy 1) oxazolidin-2-on

O-SO₂-CH₃

Roztok 71,5 g (208 mmol) sloučeniny z příkladu XI a 35 ml (250 mmol) triethylaminu v 650 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochlazený na teplotu 0 °C , se pomalu smísí se 23,6 ml (230 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C , načež se vlije do ledové vody, vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a toluenem a za vysokého vakua se usuší.

Výtěžek : 65,8 g (75 %)

t.t.

149 - 150 °C

Rf (Vn, 5:1) = 0,36

MS (FAB): m/z = 423 (M+) ^!H-NMR ([DJDMSO): δ = 8,12 (d, J = 1 Hz, IH, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,35 - 7,55 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,40 - 4,60 (m, 2H, CH₂O); 4,22 (ζ J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,25 (s, 3H, SO₂CH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XIV se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce V .

Tabulka V

o-so₂-ch₃

Př.		zýtšžek	t.t.	Rr	(ĎMSO)	MS (FAB) mZz (Μ* +H)
XV	°'^NX1	92	140-142	0J4 (VTI, 5:1)	-48,3 (c-1,01)	423
XVI	“CCu	S2	106	0,41 (i 9J.J)	t	375

Příklad XVII (5R) -3-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(azidomethyl)oxazolidin- 2-on

Roztok 25,7 g (60,8 mmol) sloučeniny z příkladu XI ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí se 4,4 g (66,9 mmol) azidu sodného a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě 70 °C . Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti a vmíchá se do 200 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a petroletherem a ve vakuu se usuší.

Výtěžek : 21,4 g (95 %)

t.t. : 158 - 160 °C

R_f (VII, 5:1) = 0,48

MS (El) : in/z = 370 (M⁺) ^lH-NMR -([DJDMSO): 5 = 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz, Ph); 7,25 - 7,50 (m, 7H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH,); 4,85 - 5,05 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J= 9 Hz, 1H, 4-H); 3,55 3,90 (m, 3H, 4-H, CH,N₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XVII se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce VII .

Tabulka VII

O

Př.	A	výtěžek	t ,t.		lál, (DMSO)	MS (FAH) m/t (Μ* + H)
XVIII		91	138-140	0,16 (VH 5:1)	-119,4° (r-1,1)	370
XK		93	136	0.39 d. 95:3)	t	312

Příklad XX (5S)-3-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(azidomethyl)oxazolidin-2-on

Roztok 53,1 g (144 mmol) sloučeniny z příkladu XVII ve 160 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C , přikape se pomalu 20,4 ml (173 mmol) trimethylfosfitu (vývin plynu) a po ukončení přídavku se míchá ješ tě po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C Nyní se přikape 36 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se ještě po dobu 22 hodin při teplotě 90 °C . Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se 810 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se promyje diethyletherem (3 x 320 ml) a hodnota pH se potom upraví na 9 . Vodná fáze se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3 x 650 ml) a (2 x 300 ml), spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek : 47,2 g (96 %)

t.t. : 135 - 136 °C

R_f(VIII, 85:10:5) = 0,05 MS (El): m/z = 344 (M+) ^lH-NMR ([DJDMSO): 5 = 8,3 - 9,1 (bs, 3H, NH₃); 8,15 (d, 1H, Ph); 7,3 - 7,8 (m, 7H, Ph); 5,30 (v, 2H, CH₂); 4,9 - 5,1 (m, 1H, 4-H); 4,20 (tn, 1H, 5-H); 4,00 (m, 1H, 5-H); 3,10 - 3,40 (m, 2H, C^N).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XX se vyrobí sloučeniny uvedené v následující -tabulce VIII .

Tabulka VIII

O

nh₂

Př.	D	výtěžek	t.t.	Rf	MS (FAB) mfe (M*)
XXI		83	Ito	0,09 (ΠΙ, 9:1)
ΧΧΠ		89	132-134	0,08 (VUI, 83:10:3)	344

Příklad XXIII (5S) -3-benzyloxy-3-nitrofenyl) -5- (acetylaminomethyl)oxazolidin-2-on

NH-CO-CH,

K roztoku 47,2 g (137 mmol) sloučeniny z příkladu XX a 29,04 ml (212 mmol) triethylaminu v 500 ml bez68 vodého tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 0 °C , se přikape pomalu 14,6 ml (205 mmol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom se vlije do ledové vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a diethyletherem a za vysokého vakua se vysuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 48,9 g (93 %)

t.t. : 177 - 178 °C

Rf (VII, 1:1) = 0,51

MS (FAB) m/z = 386 (M+H)⁺ ^lH-NMR ((D₆]DMSO): δ = 8,24 (ζ J = 4 Hz, 1H, NH); 8,10 (d, J = l Hz, 1H,

Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,20 - 7,50 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,70 - 4,80 (m, 1H, 5-H); 4,15 (ζ J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3,35 - 3,50 (m, 5H, CH₂N, NCH₃); 1,83 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXIII se vyrobí sloučeniny uvedené v následuj ící tabulce IX .

Tabulka IX

A

V—NH CH,

Př.	Λ	výtěžek	t.t.	Rt	ta\|o (DMSO)	MS (FAB) m?z (M+H)
XXIV	NO, _Λ XX h,c₅-h,co	86	15J-IJ6	0,62 (VIL t:l)	-23,6“ (c-1,05)	386
XXV	ΉΧΧ	83	136	o,is CL 93:J)		338

Příklad XXVI (5S) -3- (2-raethylthio-3-methyl-benzothiazol-6-yl) -5- (acetylaminomethyl) -oxazolidin-2-on jodid

'3

Míchaný roztok 1,35 g (4,00 mmol) sloučeniny z pří kladu XXV v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí se 2,6 ml (40,00 mmol) methyljodidu a zahřívá se po dobu 23 hodin na teplotu 70 °C . Potom se může reakční směs ochladit, přidá se 80 ml dxethyletheru a vzniklá sraženina se odfiltruje. Po rozmíchání v 50 ml ethylalkoholu, nové filtraci a usušením produktu za vysokého vakua nad sicapentem se získá 1,17 g (61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

T.t. : 149 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z = 352 (Kation M+) ^lH-NMR (250 MHz, [D₆]DMS0): δ - 8,60 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7); 8,28 (m, 1H, NHCO); 8,20 (d, J - 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,02 (dd, J = 1 Hz, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 4,82 (m, 1H, H-5); 4,20 (ζ J = 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,10 (s, 3H, NCH₃); 3,85 (dd, J = 7 Hz, J = 10 Hz, 1H, H-4 trans); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 3,12 (s, 3H, SCH₃); 1,85 (s, 3H, COCH₃).

Příklad XXVII (5S)-3-(3-amino-4-hydroxyfenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

3,58 g (9,28 mmol) 350 mg Pd-C (10%) se ve sloučeniny z příkladu XXIII a 100 ml methylalkoholu a 100 ml tetrahydrofuranu míchá po dobu 3 hodin pod vodíkovou atmosférou (0,1 MPa) . Potom se katalysátor odfiltruje, rozpouštědlo se odtáhne a získaný zbytek se vysuší.

Výtěžek : 2,5 g (100 %)

Rf(VII, 1:1) = 0,42 MS (CI): m/z = 265 (Nfj [a]²⁰D = -110,45 (c=l,Q, DMSO) ’Η-NMR ([DJDMSO): δ = 9,0 - 9,5 (bs, IH, OH); 8,20 (ζ J = 4 Hz, IH, NHCO); 7,05 (bs, 1H, Ph); 6,55 (bs, 2H, Ph); 4,55 - 4,70 (m, 1H, 5-H); 4,30 4,52 (bs, 2H, NH₂); 3,95 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3,60 (dd, J= 7 Hz, J = 4 Hz, IH, 4-H); 3,40 (t, J = 4 Hz, 2H, CHjN); 1,73 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXIII se vyrobí z odpovídajících výchozích sloučenin sloučeniny uvedené v následující tabulce X .

Tabulka X

O

Př	D	výtěžek	t.t.	Rr	Λ (DMSO)	—— MS (CDU NH,) πι/z (Mé-H)
XXVIII			100	221-222	0J1	-19.Ϊ9	265
		Pí			(VII, t:l)	(¢-1.0)

Příklad XXIX (5S) -3-(3-hydroxy-4-(N-isopropylamino)fenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

Ke směsi 1,06 g (4,0 mmol) sloučeniny z příkladu XXVIII , 600 μΐ (8,0 mmol) acetonu a 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 4,4 ml (4,4 mmol) 1 M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu a míchá se po dobu dalších 24 hodin. Vzniklý roztok se smísí se 4 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odtáhne.

Výtěžek : 1,23 g (100 %) ίς-(1, 10:1) = 0,29

MS (EI):m/z = 307 (Nf) 'H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 9,50 (bs, 1H, OH), 8,25 (ζ 1H, NHCO), 7,10 (d, 1H, Ar-2-H), 6,62 (dd, IH, Ar-6-H), 6,45 (d, 1H, Ar-5-H), 4,65 (m, 1H, 5-H), 3,904,10 (m, 2H, ArNH, 4-H), 3,50-3,70 (m, 2H, CHN, 4-H), 3,40 (ζ 2H, CH₂N), (s, 3H, COCH-), 1,10 (d, 6H, CH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXIX se vyrob z odpovídajících výchozích sloučenin sloučeniny uvedené v následuj ící tabulce XI .

Tabulka XI

O

Př.	A	výtěžek.	Rf	MS fDCI, NH₃) m/z (M*+H)
XXX	h₃c_x	7	1Q0	0,69 (I, 5:1)	322

	HO
XXXI	h₃c^	^Z^ch₃ ^ΗΝΥΊ	100	0,33 (I, 10:1)	336

XXXII	2 HN„	ť^íl	100	0,23 (I, 10:1)	334
	HO'	kk\
XXXIII	2 HN_X		100	0,28 (I, 10:1)	320
	HO''
XXXIV	Y ΗΝ_χ		s	0,25 (I, 10:1)	305
	HO''	kk\

Příklad XXXV (5S)-3-(2-imino-3-methy1-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-5(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

CH,

HN=<

Λ

N O

V-NH ^CH, tr o

Roztok 2 g (6,89 mmol) sloučeniny z příkladu XXVII ve 30 ml dimethylformamidu se smísí se 4,3 ml (69 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se rozmíchá v dichlormethanu, odsaje a usuší Výtěžek : 2,32 g (78 %)

Rf (VII, 1:1) = 0,10

MS (DCl):m/z = 305 (M>H) ’Η-NMR ([D₆]DMSO): 5 = 10,0-10,5 (bs, 1H, HN=C), 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,95 (d, IH, Ar-7-H), 7,62 (d, 1H, Ar-4-H), 7,55 (dd, 1H, Ar-5-H), 4,75 (m, 1H, 5-H), 4,18 (t, IH, 4-H), 3,78 (dd, 1H, 4-H), 3,61 (s, 3H, NCH₃), 3,30-3,40 (ro, 2H, CH₂N), 1,82 (s, 3H, NCOCH₃).

Příklad XXXVI

3-isopropyl-6-nitrobenzothiazol-2-on

35,1 ml (0,18 mol) 6-nitrobenzothiazolu, 24,3 g (0,18 mol) uhličitanu draselného a 153 g (0,9 mol) 2-jodpropanu v 11 2-propanolu se zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se přefiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje se vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a dichlormethan se ve vakuu odtáhne. Surový produkt se čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan/petrolether 2:1).

Výtěžek : 8,7 g (20 %)

t.t. : 138 - 142 °C

Rf (dichlormethan) = 0,47

MS (Cl) : m/z = 256 (M+NH₄ ⁺) .

Příklad XXXVII

-amino-3-isopropylbenzothiazol-2-on

Sloučenina z příkladu XXXVI (3,2 g, 138 mmol) se suspenduje ve směsi ethylalkoholu (90 ml) , vody (24 ml) a chloridu vápenatého (0,96 g, 8,65 mmol) , reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přidá se zinkový prach (28,8 g, 0,42 mol) a smés se zahřívá po dobu dalších 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom za horka přefiltruje, získaný zbytek se dobře promyje vodou, filtrát se zahustí a zbytek se krystalisuje z diethyletheru.

Výtěžek ; 2,8 g (97 %)

t.t. : 138 - 140 °C

R_f (dichlormethan) =0,19 .

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXVII se vyrobí z odpovídajících výchozích sloučenin sloučeniny uvedené v následující tabulce XII .

Tabulka XII

A - NH₂

Př.	A	výtěžek	Rf
XXXVIII	\|-^CH3	100	0,90 (VI, 10:1) '

Analogicky jako je popsáno v příkladě I se vyrobí z odpovídajících výchozích sloučenin sloučeniny uvedené v následující tabulce XIII .

O

Př.	A	výtěžek	t.t.	Rf
XXXIX	\|—CH,	87	163	0,15 (CH^Clj)
XL	HjC^CH, ^o=<”XX.	100	160	0,70 (CH₂C1₂)
XLI	\|—CH,	85		0,70 (VH, 95:5)

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXIII se vyrobí z odpovídajících výchozích sloučenin sloučeniny uvedené v následující tabulce XIV .

Tabulka XIV O₂N h_sc-ch₂-o il A

N O

NH-R

1 Př.	R⁴	výtěžek	t.t.	R_f	MS (Cl) m?z (M+NH₄‘)
XLII	0	0 VsAc,	99	0,36 (I. 10:1)	417
XLIII	0	0	46	0,63 (I, 10:1)	419
XLIV	^Hť A H,C-^-0 Η,Ο	boc₂o	95	0,80 (L 10:1)	461

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXVII se vyrobí z odpovídajících výchozích sloučenin sloučeniny uvedené v následující tabulce XV .

NH-R⁴

Př.	R⁴	výtěžek	Rf	MS m/z
XLV	0	J005Í	0,26 (I, 10:1)	297 (M+NH/)
XLVI	O vA	97	0,40 (I, 10:1)	299 (M+NH₄ ⁺)
XLVU	CH, 0 h₃c	100	0,28 (l 10:1)	323 (M*)

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXIX se vyrobí z odpovídajících výchozích sloučenin sloučeniny uvedené v následující tabulce XVI .

Tabulka XVI

O

NH-R⁴

Př.	A	R⁴	výtěžek	R_f	MS m/z
XLVTII	^C'^H’ IXX	X	31
XLIX	j—C,^H, Q :a.	X	58	0,07 (I, 10:1)	439 (M+H*)
L	Xx	^H»^cXk	63	0,35 (I, 10:1)	322 (M+H*)
LI	XX	CH, 0 XA H,C	97	0,57 a, 10:1)
Lil	Cl HiCy¹ ;χχ	0 H,cA	94	0,22 G, 10:1)	342 (M+H*)

Výrobní příklady

Příklad 1 (5R) -3-(3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-on

Metoda A

26,76 g (85,12 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 10 mg 1,10-fenatrolin-hydrátu a ochladí se na teplotu -70 °C . Nyní se pomalu přikape asi 34 ml 2,5 N roztoku n-butyllithia v hexanu až do změny zabarvení na červené, načež se přikape 12 ml (85,12 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. Potom se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti, smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného a tetrahydrofuran se ve vakuu odtáhne. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a diethyletherem a za vysokého vakua se usuší.

Výtěžek : 17,93 g (75 %)

t.t. : 166 °C

ΜΠ, 1:1) = 0,09

MS (El): m/z = 280 (Nf)

H-NMR. ([D₆]DMSO): δ = 7,80 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,60 (dd, J = 6, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 5-H); 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzthiazoliiion 4-K), 5,23 (í, J = ó Hz, ÍH, OH); 4,62 - 4,80 (m, 1H, 5-H); 4,10 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,48 - 3,75 (m, 2H CH₂O); 3,40 (s, 3H, CH₃).

Metoda B

9,3 g (0,03 mol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -70 °C . Potom se přikapou 4 ml (0,01 mol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu, načež se současně pomalu přikape ještě 8 ml (0,02 mol) roztoku n-butyllithia a 4,23 ml (0,03 mol) (R)-glycidylbutyrátu. Potom se směs nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se ještě po dobu 3 hodin. Zpracování se provádí stejně jako při metodě A . Výtěžek : 6 g (72 %) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , metoda A , se vyrobí z odpovídajících karbamátů sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 .

Tabulka i

OH

Př.	A	výtěžek	t.t.	Rf	MS(Cn m/i (M*+1I)
2	CH, XiA CH,	jj	197	0.15 (L 93:5)	277
3	CH, H,C^ 4xx / CH,	43	122	0,19 (I. 95:3)	333
4	C,H_S < C«H,	72	149	0,13 (I 93:5)	368

Příklad (5R) -3- (3-_meThyl-2-benzothi_a20li_non.₆._yl) .₅. _(nlethansulnyloxymethyl)-oxazolidin-2-on °XQ

OSOjCHj

Míchaný roztok 18,72 g (66,78 mmol) sloučeniny z příkladu I a 13 ml (93,5 mmol) triethylaminu ve 180 ml bezvodého dichlormethanu, ochlazený na teplotu 0 °C, se pomalu smísí se 6,7 ml (86,82 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a reakční směs při teplotě 0 °C a dalších 5 Vytvořená sraženina se odsaje, etherem a za vysokého vakua se Výtěžek : 21,45 g (89 %) t.t, : 172 °C se míchá po dobu 20 minut hodin při teplotě místnosti, promyje se vodou a diethylusuší, _f(l, 95,5) = 0,27

ÍS (FAB): m/z » 359 (M*)

H-NMR ([DJDMSO): S = 7,78 (d, J « 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,68 dd, J = 6 Hz, J = l Hz, 1H, Benzothiazolinon 5-H); 7,35 (d, J = 6 Hz, IH, benzothiazolinon 4-H); 4,90 - 5,10 (m, IH, 5-H); 4,40 - 4,60 (m, 2H, CH₂O); 4,20 A J = 9 Hz, IH, 4-H); 3,85 (dd, J = 9 Hz, I » 5 Hz, IH, 4-H); 3,40 (s, 3H, 4NCH-); 3,20 (s, 3H, SO₂CH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 5 , se vyrobí z odpovídajících alkoholů methansulfonáty, uvedené v následuj ící tabulce 2 .

O

oso₂ch₃

Př.	A	výtěžek	t.t.	Rf	MS (FAB) nrt(M* + H)
6	CH, z CH,	78	188	045 (t«:J)	355·»
7	CH, H,C^	76		032 (U 953)	411 a)
	/ CH,
S	C,H_S	67	187	0,16 (Π, i-.i)	446

a) MS (El), m/i (M)

Příklad 9 (5R) 3-(3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(azidoroethyl) -oxazolidin-2-on

Roztok 17,03 g (47,51 mmol) sloučeniny z příkladu 5 v 58 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí se 4,02 g (61,77 mmol) azidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 70 °C . Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti a vmíchá se 100 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a petroletherem a ve vakuu se usuší.

Výtěžek : 12,8 g (88 %)

t.t. : 129 °C

R,-(I, 95:5) = 0,40

MS (El) : m/z = 305 (M⁺) ^lH-NMR ([DJDMSO): δ = 7,85 (d, J = 1 Hz, IH, Benzothiazolinon 7-H); 7,57 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, Benzothiazolinon 5-H); 7,34 (d, J = 6 Hz, IH, Benzothiazolinon 4-H); 4,82 - 5,00 (m, IH, 5-H); 4,15 (t, í = 9 Hz, IH, 4-H),

3,65 - 3,77 (m, 3H, 4-H, CHjNJ; 3,41 (s, 3H, NCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 , se vyrobí z odpovídajících methansulfonátů azidy, uvedené v následuj ící tabulce 3 .

Tabulka 3

O

N,

Př.	A	výtěžek	t.t.		MS (FAB) m/z (M+ + H)
to	/ EU	S7	179	033 (L 9J:J)	302 *>
11	CH, H_jC^	7S		036 CL 97:3)	3JS *>
	^o=CXX / CH,
12	C,H,	90	120	031 (IV)	393

a) MS (El), m/i (M*)

Příklad 13 (5S) -3-(3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(aminomethyl)

-oxazolidin-2-on hydrochlorid

Míchaný roztok 12,75 g (41,76 mmol) sloučeniny z příkladu 9 ve 30 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C , přikape se pomalu 5,7 ml (50,11 mmol) trimethylfosfitu (vývin plynu) a po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Nyní se přikape 8,4 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se ještě další tři hodiny při teplotě 90 °C . Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 1,2-dimethoxyethanem a usuší se za vysokého vakua nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 8,86 g (75 %)

t.t. : 259 °C (rozklad)

R_f (IH, 95:5) = 0,09

MS (El): m/z = 279 (Nf) 'H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,5 (bs, 3H, NH); 7,85 (d, J = 1 Hz, 1 , Benzothiazolinon 7H); 7,65 (dd, J = 6 Hz, ί = l Hz, 1H, Benzothiazolinon 5-H);

34 (d, J = 6 Hz, IH, Benzothiazolinon 4-H); 4,90 - 5,10 (m, 1H, 5-H), 4,23 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 4,42 (dd, J = 9Hz,J = 5Hz,lH, 4-H); 3,40 (s, 3H, NCH₃),

3,15 - 3,35 (m, 2H, CH_?N).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 13 , se vyrobí z odpovídajících azidů aminohydrochloridy, uvedené v následující tabulce 4 .

Tabulka 4

O

NHj x HCI

Př.	A	výtěžek	t.t.		MS (FAB) m/ι (Μ* + H)
14	sxx CK,	n	271 (Z)	033 Clil. 8:2)	276 ··
U	CH. CH,	83	(41)	0.12 (lit 9:1)	333
16	<?η₅ °YXX <=A	95	(Ůl)	0.5 (III. 8:2)

a) MS (El), m/i (M⁴)

Příklad 17 (5R) -3-(3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(dimethoxyfos fon-aminomethyl)-oxazolidin-2-on

PÍOChy,

Roztok 164 mg (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu 9 ve 3 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C pomalu se přikape 0,7 ml (0,55 mmol) trimethylfosfitu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu dalších 2 hodin při teplotě 90 °C , načež se rozpouštědlo odtáhne a získaný zbytek se dvakrát krystalisuje z ethylalkoholu. Výtěžek : 32 mg (20 %)

t.t. ; 169 °C

M¹· 95.5) = 0,15

MS (FAB): m/z = 388 (M⁺+H) ’Η-NMR ([d₆]DMSO): 5 = 7,82 (d, J = 1 Hz, IH, Benzthiazolinon 7-H); 7,57 (dd,

J = 6 Hz, J = 1 Hz, IH, Benzthiazolinon 5-H); 7,35 (d, J = 6 Hz, IH, Benzthiazolinon 4-H); 5,30 - 5,50 (m, IH, PNH); 4,60 - 4,80 (m, IH, 5-H); 4,10 (ζ J = 7 Hz, IH, 4-H); 3,90 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, IH, 4-H); 3,60 (d, J = 11 Hz, 3H, POCH₃); 3,55 (d, J = 11 Hz, 3H, POCH₃); 3,40 (s, 3H, NCH-).

Příklad 18 (5S) -3-(3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

Metoda A

Míchaný roztok

8,55 g (27,07 mmol) sloučeniny z příkladu 13 v 80 ml tetrahydrofuranu se smísí s roztokem 1,09 g (27,34 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody. K této směsi se přikape při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C pomalu 2,81 ml (29,78 mmol) acetanhydridu v 6 ml tetrahydrofuranu a hodnota pH se udržuje současným přídavkem 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného na 9 . Reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, tetrahydrofuran se ve vakuu odpaří, získaná sraženina se odsaje, promyje se vodou a diethyletherem a za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 8,39 g (96 %)

t.t. : 208 °C

R_f (I, 95:5)

MS (DCI, NH₃) m/z = 322 (M+H)⁺ 'H-NMR ([DJDMSO): 6 = 8,24 (t, J = 4 Hz, IH, NH); 7,85 (d, J = I Hz, IH, Benzthiazolinon 7-H); 7,55 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, IH); Benzthiazolinon 5-H); 7,32 (d, J = 6 Hz, IH, Benzthiazolinon 4-H); 4,55 - 4,80 (m, IH, 5-H); 4,15 (ζ J = 9 Hz, IH, 4-H), 3,67 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, IH, H-4); 3,35 - 3,50 (m, 5H, CH₂N, NCH₃); 1,83 (s, 3H, COCH₃).

Metoda B

1,10 g (2,30 mmol) (5S)-3-(2-methylthio-3-methylbenzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on jodidu (příklad XXVI) se rozpustí ve 24 ml směsi dichlormethanu a methylalkoholu 4:1, načež se přidá 1,5 g silikagelu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 6 ml methylalkoholu, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se nanese na sloupec se 100 g silikagelu a eluuje se směsí dichlormethanu a methylalkoholu 95 : 5 . Produkt obsahující frakce se spojí, roz____ pUllS LtU-LU ov- v *-L.

f -í V o n v λ -ise překrystalisuje z ethylalkoholu. Získá se takto 343 mg (46 %) v názvu uvedené sloučeniny. Fyzikální data jsou identická se sloučeninou, vyrobenou metodou A .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 18 se získají acetamidy, uvedené v následující tabulce 5

Tabulka 5


Př.	A	metoda	výtěžek	t.t.	Rf	MS (FAB) m/ι (Μ* + 11)
19	CH, XX f _		A	49	224 (Z)	0J6 0, 93:3)	318*'
20	CH, H,C-^		A	37	142	0,41 CL 9:1)	374 *>
	XX / CH,
21	ϋ,Η, Xx /	X	A	37	129-132	0,69 OH. 8:2)	409
	_
22	XX	X	B	3	/	0,12 0, 95:3)	335 a)

a) MS (El), m/z (NC)

Příklad 23 (5S) -3- (1 -ethyl-2-benzimidazolon-6-yl) -5- (acetylaminomethyl)-2-oxazolidinon

g (7,35 mmol) sloučeniny z příkladu 21 se při -teplotě -40 °C předloží do 60 ml amoniaku a za DC-kontro ly se přidá asi 360 mg (15 mmol) sodíku. Při úplné kon versi se přidá nasycený roztok chloridu amonného a amoniak se přes noc odpaří. Získaný surový produkt se chromatograf uje na silikagelu.

Výtěžek :	1,5 g (64 %) až 85 °C
t.t. FAB R_f :	: 80 : 319 : 0,35
(I,	9	: 1) -
P ř	i k 1	a d	24

(55) -3- (2-benzoxazolinon-6-yl) -5- (acetylaminomethyl) -oxazo lidin-2-on

g (3,76 mmol) sloučeniny z příkladu XXVII a 0,67 g (4,14 mmol) karbonyldiímidazolu se rozpustí v 10 ml bezvodého diraethylformamidu a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se rozmíchá v dichlormethanu, odsaje a usuší .

Výtěžek : 0,86 g (78 96)

t.t. : 219 až 220 °C (rozkl.)

R_t-(VII; 1:1) = 0,53 [<x]5° = -23,213 (c = 1,0, DMSO)

MS (FAB): m/z = 292 (M⁺+H)

Η-NMR ([DJDMSO): δ = 11,4 - 11,8 (bs, 1H, NH); 8,23 (ζ J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,55 (d, J = 1 Hz, IH, Benzoxazolinon 7-H); 7,20 (dd, J = 6 Hz, J = l Hz, 1H, Benzoxazolinon); 7,10 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzoxazolinon 4-H); 4,60 4,80 (m, 1H, 5-H); 4,10 (ζ J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3,72 (dd, J= 7 Hz, J = 4 Hz,, 1H, 4-H); 3,40 (ζ J = 3 Hz, 2H, H₂CN); 1,82 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 24 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 6 .

Tabulka 6

O

Př.	A	výtěžek	t.t.	Rf )	í~1²“_d (DMSO)	MS (FAB) m/z [Μ* + H)
25		22	169 (Z)	033 (Vit 2:1)	-16.4 (c-1)	292

Příklad 26 (5S) -3- (2-merkaptobenzoxazol-6-yl) -5- (acetylaminomethyl) -oxazolidin-2-on

276 mg (1,04 mmol) sloučeniny z příkladu XXVIII a 184 mg (1,14 mmol) O-ethyldithiouhličitanu draselného v 6 ml ethylalkoholu se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70 °C , načež se přidá 30 ml vody a 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odtáhne. Získaný zbytek se překrystalisuje z methylalkoholu.

Výtěžek : 102 mg (31 %)

t.t. : 239 °C (rozkl.)

R^VHI, 1:1) = 0,41 [a]²⁰D = -25,15 (c=l,0, DMSO)

MS (Cl): m/z = 307 (Nf) ’Η-ΝΜΒ. ([D₆]DMSO): δ = 8,25 (ζ 1H, J = 4 Hz, NHCO); 7,75 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazol 7-H); 7,45 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazol 5-H); 7,25 (d, J =

Hz, 1H, Benzoxazol 4-H); 4,65 - 4,82 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 6 Hz, 1H, 4H); 3,75 (dd, J = 7 Hz, 4 Hz, IH, 4-H); 3,45 (t, J = 4 Hz, 2H, H₂CN); 3,10 - 3,40 (bs, 1H); 1,85 (s, 3H, C0CH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 26 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 7 .

Tabulka 7

O

Př.'	A	výtěžek	t.t.	Rf	MS (cn m/ι (M + H)
27		33	>250	0,33 (VII, 1:1)	307

Příklad 28 (5S) -3-(2-raerkapto-benzothiazol-6-yl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

Roztok 500 mg (1,21 mmol) (5S)-3-(2-benzylthio[4,5d]thiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-onu ve 2,5 ml kyseliny trifluoroctové a 0,56 ml thioanisolu se zahří97 vá po dobu 42 hodin na teplotu 60 °C . Reakční směs se potom ochladí, smísí se s 25 ml diethyletheru, vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se 5 ml diethyletheru a za vysokého vakua se usuší. Získá se takto 59 mg (15 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

T.t. : 161 °C

Rt* = 0,24 (Dichlormethan ; Methanol 92:8)

MS (DCI, NH₃): m/z = 324 (M+H/ ^lH-NMR (250 MHz, D₆-DMS0): δ = 13,73 (bs, 1H, 5H); 8,24 (m, IH, NH); 7,86 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7); 7,63 (dd, J = 1, 10 HZ, 1H, Benzothiazol H5); 7,30 (d, j = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 4,74 (m, 1H, H-5); 4,11 (dd, J = 9,

Hz, 1H, H-4 cis); 3,76 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 3,42 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N), 1,84 (s, 3H, COCH₃).

Příklad 29 (5S.) (2-aminobenzoxazol-6-yl) -5- (acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

K roztoku 253 mg (2,41 mmol) bromkyanu ve 2,5 ml methylalkoholu a 2,5 ml vody se přidá 553 mg (2,19 mmol) sloučeniny z příkladu XXVIII v 10 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti Methylalkohol se potom ve vakuu odtáhne, vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší .

Výtěžek : 393 mg (62 %)

t.t. : 237 °C

R_t(VH, 1:1) = 0,4 MS (El): m/z = 290 (Nfj ’Η-NMR ([DJDMSO): 5 = 8,25 (t, J = 4 Hz, IH, NHCO); 7,62 (bs, IH, Ph); 7,50 (bs, 2H, NHJ; 7,30 (bs, IH, Ph); 7,15 (bs, IH, 7H); 4,60 - 4,78 (m, IH, 5H); 4,12 (Z, J= 7 Hz, IH, 4-H); 3,70 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, IH, 4-H); 3,35 3,45 (m, 2H, CH₂N); 1,80 (s, 3H, CH₃CO).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 29 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 8 .

Tabulka 8

O

V-- NH CH,

Př.	Λ	výtěž.	t.t.	Rf	MS (El) ηι/ζ (M -Cl) 1
30	--ay	56	219-220	0.42 (II, 1:1)	290

Příklad 31 (5S) -3-(2-aminobenzoxazol-6-yl)-5-(acetylaminomethyl) -o«azolidin-2-on hydrochlorid

K roztoku 150 mg (0,52 mmol) sloučeniny z příkladu 29 ve 35 ml methylalkoholu se přidá 2,58 ml (2,58 mmol) 1 N kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a potom 130 ml diethyletheru. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a za vysokého vakua se usuší.

Výtěžek : 170 mg (89 %)

t.t. : 226 až 227 °C ^lH-NMR ([DJ-DMSO); δ = 8,8 - 9,2 (bs, 1H, NH); 8,28 (ζ J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,80 (s, 1H, Ph); 7,20 - 7,35 (m, 2H, Ph); 4,5 - 5,0 (m, 3H, 5-H, NH₂); 4,15 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3,73 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, IH, 4-H); 3,40 (ζ J = 4 Hz, 2H, CH₂N); 1,80 (s, 3H, CH₃CO).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 31 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 9 .

Tabulka 9

II	A	výtěžek	t.t. j
1 ³² s_	l_l M _// R T	47	220 i

100

Příklad 33 (5S)-3-(3-acetyl-2-benzoxalinon-6-yl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

K roztoku 200 mg (0,68 mmol) sloučeniny z příkladu 23 v 10 ml dimethylformamidu se přidá 16,5 ml (0,68 mmol) hydridu sodného (80% v parafinu) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přikape 50 μΐ (54 mg, 0,68 mmol) acetylchloridu a míchá se dalších 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracováni se rozpouštědlo ve vakuu odtáhne, surový produkt se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vody, vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí a získaný zbytek se překrystalisuje z methylalkoholu

Výtěžek : 54 mg (23 %)

R_f (VII, 1:1) : 0,62

MS (El) : m/z = 333 (M+) 'Η-NMR ([D₆]DMS0): δ = 8,25 (ζ J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,90 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzoxazolin 4-H); 7,72 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazolin 7-H); 7,33 (dd, J = 6 Hz, 1= l Hz, Benzoxazolin 5-H); 4,60 - 4,80 (m, IH, 5-H); 4,15 (t, J= 6 Hz, 1H, 4H); 3,73 (dd, J = 7 Hz, 4 Hz, 1H, 4-H); 3,55 (t, J = 4 Hz, 2H, CH,N)); 2,60 (s, 3H, CH₃CO); 1,80 (s, 3H, CH₃CON).

ΙΟΙ

Analogicky jako je popsáno v příkladě 33 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 10 .

Tabulka 10

O

NH ch₃

Př.	Λ	výtěžek	t.t.	Rf	fe\|^au (DMSO)	MS (FAS) ni/t (W + H)
34	CH, ^o=C(X	49	224-225	0,25 (VO, 5:1)	-17.7· (c+),í)	370
35	^oYV\n ^o=CCk	54	220-222	0.26 (VH,5:1)	-230 (e-0.5)	440
36	°y^	82	223-224	0J6 (VIL 5:1)	-22,6· (c-OO)	359 ·»
37	CH, •<a	53	243-244	0,20 (VH 5:1)	-30.6* (c”0J)	306
33	^-C,H, •-CQ.	77	247-248	0,29 (VII, 1:1)	-190* (c-04)	381 «
39	°=<=xx	57	197-198	002 (vn. 5:1)	-23,0’ (=-0,5)	378

102

Tabulka 10 (pokračováni)

Př.	Λ	výtěžek	t.t.	Rf	(DMSO)	MS (FAB) t mrt (5Γ + II)
40	r“ XXX	29	210-212	0.23 (Vil 5:1)	-19.2· (e’1,0)	331 j
41	CH^F, XXX	SI		0.60 (Vil 1:1)		374
42	ΟΗ,ΟΗ XXX	85	230-231 (Ώ	0,53 (Vil 1:1)	-20,7· (c-1.0)	322

i) MS (El), m/z (M*>

Příklad 43 (5S) -3- (3-methyl-2-benzoxazolinthion-6-yl) -5- (acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

767,9 mg (2,9 mmol) sloučeniny z příkladu XXVIII a 511 mg (3,2 mmol) O-ethyldithiouhličitanu draselného v 15 ml ethylalkoholu se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70 °C , načež se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se smísí s 20 ral dimethylformamidu a 410 mg (28,9 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin pri teplotě 150 °C . Po ochlazení reakční směsi se k ní přidá

103 ml dichlormethanu, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se dichlormethanem a potom se provaří s methylalkoholem. Získaný zbytek se vysuší za vysokého vakua.

Výtěžek : 602 mg (65 %)

Rf (VII, 1:1) = 0,44

MS (Cl): m/z = 322 (M*) ^lH-NMR ([D₆1DMSO: 5 = 8,25 (t, J = 4 Hz, IH, NHCO); 7,82 (s, IH, Ph); 7,50 (s, 2H, Ph); 4,65 - 4,85 (m, IH, 5-H); 4,15 (t, J = 7 Hz, IH, 4-H); 3,25 (dd, J = 7

Hz, J = 4 Hz, IH, 4-H); 3,14 (s, 3H, NCH₃); 3,40 - 3,50 (m, 2H, CH₂N); 1,82 (s,

3H, CH-CO).

Příklad 44 (5S) -3 - (3-ethyl-benzothiazolinthion-6-yl) -5- (acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 303 mg (0,90 mmol) (5S)-3-(2-methylthio-benzo[4,4-d]thiazol-6-yl) - 5- (acetylarainomethyl) -oxazolidin-2-onu (příklad XXVI) ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí s 0,72 ml (9,00 mmol) jodethanu a zahřívá se po dobu 23 hodin na teplotu 100 °C (teplota lázně) . Reakční směs se potom ochladí, přidá se 30 ml diethyletheru a vzniklá medovitá sraženina se oddělí dekantací. Fo cnromatografickém čištění na 58 g silikagelu fdichlor104 methan/methylalkohol 95 : 5) se získá 74 mg (25 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalů.

T.t. : 224 °C

Rj-= 0,15 (Dichlormethan : Methanoí 95:5)

MS (El): m/z = 351^1)^4- 'H-NMR ([DJDMSO); δ = 8,23 (m, IH, NHCO); 7,96 (d, J = 1 Hz, IH, Benzothiazolon H-7); 7,73 (dd, I = 1, 9 Hz, IH, Benzothiazolon H-5); 7,63 (d, J = 9 Hz, IH, Benzothiazolon H-4); 4,76 (m, IH, H-5); 4,46 (q, J = 7 Hz, 2H, C^CH^); 4,17 (dd, J = 10, 10 Hz, IH, H-4 cis); 3,80 (m, IH, řM cis); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 1,83 (s, 3H, COCH-): 1,28 (ζ J = 7 Hz, 3H, CH.CH^.

Analogicky jako je popsáno v příkladě 44 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 11 .

Tabulka 11

O

Př.	Λ	výtěžek	•t.t.		MS (El) ni/i (M + H)
45	^SA0x	16	197	0,14 ttMtí)	366

Příklad 46 (5S)-3-(3-methyl-benzothiazolinthion-6-yl)-5-(acetylamino methyl) -oxazolidin-2-on

105

mg (0,17 mmol) sloučeniny z příkladu XXVI se za míchání v substanci zahřívá po dobu 1,5 hodiny ze 125 °C na 150 °C . Získaný zbytek se ochladí, dobře se promyje 250 ml vody, dobře se rozmíchá s 15 ml ethylesteru kyseliny octové a 5 ml ethylalkoholu a nad sicapentem se za vysokého vakua usuší. Získá se takto 48 mg (83 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

T.t. : 253 °C (rozkl.)

Rj. = 0,10 (Dichlormethan : Methanol 95:5)

MS (FAB): m/z = 338 (M+Hf 'H-NMR (200 MHz, D₆-DMS0): δ = 8,28 (m, 1H, NHC0); 7,91 (d, J = 1Hz, 1H, Benzothiazolinthion H-7); 7,72 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Benzothiazolinthion H-5);

7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Benzothiazolinthion-H-4); 4,78 (m, 1H, H-5); 4,15 (dd, J=

10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 3,75 (m, 4H, CH₃, H-4 trans); 3,43 (m, 2H, CH^N); 1,85 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 24 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 12 .

106

Tabulka 12

O

Př.	A	výtěžek	R_f.	MS (DC1) m/z (ΝΓ+Η)
47	^H,C^CH₃ °^XX	jeox	0,44 (I, 10:1)	324
48		78	0,71 (I, 5:1)	348
49		73	0,16 (I, 10:1)	362
50	Y °<a	62	0,38 ¢-10:1)	322

107

Tabulka 12 (pokračování)

Př.	A	výtěžek	^Rr	MS (DO) 1 m/z (M*+H)
51	9	77	0,23 (I, W:l)	346
52	9	86	0,22 (I, 10.1)	360

Analogicky jako je popsáno v příkladě 33 se získaj sloučeniny, uvedené v následující tabulce 13 .

Tabulka 13

*	A	\|Rf	MS (DO) m/z (M*+H)
53	CHj «-ca	50 \| 0.14 \| (vn, 5:1)	306

- 108 Příklad 54 (5S) - 3- (3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl) - 5- (cyklopropylkarbonylaminomethy1) -oxazolidin-2-on

H

4,74 g (0,015 mol) (5S)-3-(3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl) -5- (aminomethyl) -oxazolidin-2-on hydrochloridu (příklad 13) se předloží ve 150 ml dichlormethanu při teplotě asi 5 °C pod argonovou atmosférou a potom se postupně přikape 4,5 ml (0,033 mol) triethylaminu a 1,35 ml (0,015 mol) chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové. Reakčni směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, potom se smísí s vodou, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odtáhne. Získaný surový produkt se čistí na silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan/raethylalkohol 100 :

2) a potom se rozetře se směsí dichlormethanu a petroletheru.

Výtěžek : 5,1 g (98 %)

t.t. : 190 až 192 °C

R_f (I, 100:2) : 0,15

MS (DCI, NH₃) : m/z = 348 (M+H)⁺ .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 54 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 14 .

109

Tabulka 14

NH-R⁴

Př.	R⁴	acylační prostředek	výtěžek	t.t.	R_c	MS (Cl) m/z (M*+H)
55	0 -A	O q Λ\	26	132-184	0,13 (I. 100:5)	325’
56	o	.^H’^c-Jk,	58	136-188	0,12 (1,100:2)	336
57	O	0 h₃c^J^ci	76	135-188	0,25 (I, 100:5)	350
58	K,C	—^H3^C	79	218-220	0,29 0, 100:5)	350
59	0		68	190-192	0,24 (1,100:5)	364
60	0	H,C o «v_o	63	213-215	0,28 (1,100:5)	364
61	H.C' CH,	^νΛ ³ CH,	69	-	0.15 (1 100:5)	364
62	0 tA	cZ^ci	74	195-197	0,20 (I, 100:5)	379*
63	VJ	cA	74	211-213	0,39 O. 100:5)	376
64	0	(FjCCO^O	50	198-200	0,14 (I, 100:2)	375^b

10

Tabulka 14 (pokračování)

* — *	R⁴	acylační prostředek	výtěžek	t.t.	R_r	MS(CI) m/z (ΛΓ+Η)
65	0 F-Jk	^F-Ac,	52	208-210	0,40 0, 100:5)	339^b
66	0	o “A_c,	4S	192-194	0.48 G. 100:5)	373*
67	A	^f-^c-A,	37	106-103	037 (I, 100:5)	407*
68	n=A	0 NC Cl	29	113-115	0,10 (1, 100:2)	-
69	0 Q	o 0	26	230-232	0,26 G. 100:5)	397*
70	0 Ji h₃co^	0 Ji H₃CO Cl	48	173-175	0.13 G, 100:2)	337^b
71		0 h^c._-o^a	51	143-145	0,40 G,100:5)	369*
72	0 H,C^---qA	0 HiC-wZ-^o^Cl	41	148-150	033 G, 100:5)	383*
73	0 ^γ~-₀Α H,C	0 ^Μ·^αγ^Ό^Λα H,C	46	168-170	0,40 G, 100:5)	397*
74	0 ζΤ^Λ	cr^A	25	183-185	0,59 G. 100:5)	414
75		0 HjC^ ³ ®	41	181-183	0,56 (I. 100:5)	385¹
76	cv o	cv 0	31	187-189	0,13 (L 100:2)	391*
77	%Ύ 0	H,C ^0>A^Q 0	49	228-230	025 G, 100:2)	406’

111

Tabulka 14 (pokračování)

Př.	R⁴	acylační prostředek	výtěžek	t.t.	R_P	MS(CT) m/z (ΛΓ+Η)
78	0 1	HjC-NCO	35	183-191	0,39 (I. 9:1)	337
79	HjC-SO_ť	H₃C-SO₂CI	35	138-190	0.27 (I, 100:5)	375‘

^a) MS (Cl, NHAm/z (Μ+ΝΗΛ « MS (EI):m/z (ř<|

Příklad 80 (5S.) -3- (3-allyl-2-benzoxazolinon-6-yl) - (5-acetylaminomethyl) -oxazolidín-2-on

Roztok 174 mg (0,6 mmol) sloučeniny z příkladu 23 a 140 gl (0.9 ramol)m diazabicykloundecenu (DBU) v 10 ml dimethylformamidu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 40 až 50 °C , načež se přidá 50 gl (0,6 mmol) allylbromidu a reakční směs se míchá dalších 14 hodin při teplotě 100 C . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se čistí chromatografíčky.

Výtěžek : 155 mg (78 %)

112

Rt G, 10:1) = 0,33

MS (EI):m/z = 331 (\f) ’Η-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,25 (bt, IH, NHCO), 7,70 (d, IH, Benzoxazolin 7H), 7,25 (dd, IH, Benzoxazolin 5-H), 7,15 (d, IH, Benzoxazolin 4-H), 5,80-6,05 (m, IH, C=CH), 5,10-5,70 (m, 2H, C=CH,), 4,30 (m, IH, 5-H), 4,45 (d, 2H, CH,C=C), 4,10 (ζ IH, 4-H), 3,70 (dd, IH, 4-H), 3,40 (bt, 2H, CH.N), 1,30 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 80 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 15 .

Tabulka 15

O

Př.	A	výtěžek I	Rr	MS (DC1) m/z (M*+H)
81	1“ ^CH3	49	0,37 G. 10:1)	320
82	CH, °<a	69	023 0, 10:1)	334
83	_ολ_, \__7 £ $	50	026 (I, 10:1)	348
84		59	028 0, 10:1)	362

116

Směs 308 mg (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu 89 a 0,13 ml 37% roztoku formaldehydu v 1 ml vody se míchá po dobu 14 hodin při xeplotě 70 až 80 °C . Získaná sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se.

Výtěžek : 280 mg (83 %)

t.t. ; 192 °C .

Příklad 91 (5S,) -3- (3-f luormethyl-2-benzothiazolinon-6-yl) -5- (acetylaminomethyl) -oxazolidin-2-on

K suspensi 100 ml (311 mmol) sloučeniny z příkladu 42 a 10 ml dichlormethanu se při teplotě -50 °C přidá 61 μΐ (466 mmol) diethylaminosírotrifluoridu (DAST) , reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 52 hodin. Potom se smísí s 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, míchá se po dobu 10 minut a organická fáze se potom promyje vodou. Při tom vypadlá sraženina se odsaje a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří.

Výtěžek : 25 mg (25 %)

117

R_t-= 0,22 (VE, 5:1)

MS (El): m/z = 323 (Sí) ^lH-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 3,25 (bs, IH, NHCO), 7,72 (d, IH, Ar-H2), 7,55 (d, IH, Ar-H-4), 7,32 (dd, IH, Ar-H-5), 6,05 (d, 2H, CH₂F), 4,70 (tn, IH, H-5), 4,10 (ζ IH, H-4), 3,75 (d, IH, H-4), 3,40 (tn, 2H, CH₂N), 1,35 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 91 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 17 .

Tabulka 17 o

A-N 0 'v,

NH-^^CH3 o

	A	výtěžek		Rr
92	χία	74	135 1	0,54 (I, 9:1)

Příklad 93 (5£) -3-((2- (allylamino)-3-methyl-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl) -5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

118

Směs 0,30 g (0,694 mol) sloučeniny z příkladu XXXV, 0.29 g (3,33 mol) allylbromidu a 0,38 g (2,77 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 4 ml ethylalkoholu se zahřívá po dobu 1+ hodin pod zpětným chladičem. Pro zpracování se směs odsaje, filtrát se ve vakuu zahustí, usuší a chromátograficky se čistí. Takto získaná olejovitá kapalina se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a produkt se vysráží petroletherera.

Výtěžek : 0,015 g (6 %)

Rf (Vn, 1:1) - 0,47

MS (El): m/z = 344 (M*j ^lH-NMR ([D_s]DMSO): δ = 8,24 (ζ IH, NHCO), 7,52 (d, 1H, Ar 7-H), 7,15 (dd,

1H, Ar 5-H), 7,03 (d, IH, Ar 4-H), 5,72-6,07 (m, IH, HC=C), 5,22 (dq, IH H₂C=C), 5,03 (dq, IH, H_eC=C), 4,70 (m, IH, 5-H), 4,10 (ζ IH, 4-H), 3,98 (m,

2H, CH₂N), 3,72 (dd, IH, 4-H), 3,40 (ζ 2H, CH₂N), 3,33 (s, 3Η, NCH₃), 1,82 (s,

3H, COCH₃).

Příklad 94 (5S) -3- (2-cyklopropylkarbonylimino-3-methyl-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl) - 5- (acetylaminomethyl) -oxazolidin-2-on

K suspensi 304 mg (0,703 mmol) sloučeniny z příkladu XXXV v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 310 μΐ (2,2 mmol) triethylaminu a potom se při teplotě 0 °C při119 kape 100 μΐ (11 mmol) chloridu kyseliny cyklopropankarbo xylové. Po jedné hodině se reakční směs vlije do ledové vody, vodná fáze se nasytí chloridem sodným, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odtáhne a získaný zbatek se krystalisuje z dichlormethanu.

Výtěžek : 196 mg (75 %)

Rf = 0,45 (Vn, 1:1)

MS (DCVNH-j): m/z = 373 (ΝΓ+Η) ’Η-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,75 (s, 1H, Ar), 7,40 (bs, 2H, Ar), 4,75 (m, 1H, H-5), 4,15 (ζ 1H, H-4), 3,40 (m, 5H, CH,N, CH₃), 1:90 (s, 3H, COCH₃), 1,70 (m, 1H, Cpr-H), 0,70-0,95 (m, 4H, Cpr-H).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 94 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 18 .

Tabulka 18

O

121)

Tabulka 18

Př.	A	acylační prostředek	výtěž.	Rr	MS (Cl) m/z (M*+H)
95	CH //a		79	0,53 (VII, Γ.1)	389
96	0 Γ	0 Η₃Ο-^·ΟΙ	36	0,35 (VII, 1:1)	347
97	o ‘^H’ A^XX C^c	o CIjC^CI	38	0,53 (VII, 1:1)	449
98		0	32	0,43 (VII, 1:1)	439
99			62	0,44 (VII, 1:1)	470
100	r- h.c-nh-IUn^XX	h₃c-nco	46	0,26 (VII, 1:1)	362
101	CH, ^s<a	BrCN	44	0,37 (VII, 1:1)	330

121

Příklad 102 (5S) -3- (3-aza-l-oxa-2-thiaindan-2-dioxid-6-yl) -5- (acetylam i nora ethyl) -oxazolidin-2-on

H

Ke směsi z 0,5 g (1,88 mmol) sloučeniny z příkladu 23 , 0,63 ml (4,52 mmol) triethylaminu a 20 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě -5 °C přidá po kapkách roztok 0,17 ml (2,07 mmol) sulfurylchloridu v 5 ml dichlor methanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -5 °C , dále po dobu 14 hodin při teplotě místnos ti a nakonec se smísí s vodou. Organická fáze se třikrát promyje dichlormethanem, spojené vodné fáze se nasytí chloridem sodným a čtyřikrát se extrahují ethylesterem kyseliny octové. Ethylesterové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne Výtěžek : 98 mg (16 %)

Rf(Vn, 1:1) = 0,17

MS (FAB): m/z = 326 (M*-H) ^lH-XMR ([DJDMSO): δ = 8,25 (t, IH, NHCO), 7,50 (d, IH, Ar 7-H), 7,27 (dd, IH, Ar 5-H), 7,05 (d, IH, Ar 4-H), 4,70 (m, IH, 5-H), 4,05 (ζ IH, 4-H), 3,65 (dd, IH, 4-H), 3,40 (t, IH, CH₂N), 1,80 (s, 3H, COCHJ.

122

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 sloučeniny, uvedené v následující tabulce 19 se získají

Tabulka 19

A —

O

OH

Př.	A	výtěžek	t.t.'·	Rf	MS m/z
103	_Γ=π,	76	1S6	032 Π. 100:5)	312 (M+NH/)
104	Η,Ο-γ- CH,	62	157	0,33 O. 100:5)	326 (M+NHf)
105	°<α	50		0,12 (Π, 1:1)	296 (M+NH/j

123

Analogicky jako je popsáno v příkladě 5 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 20 .

Tabulka 20

O

OSO₂CH₃

Př.	A	výtěžek	t.t.		MS tn/z
106	_r=»,	86	150	0.52 σ. 100:5)
107	h₃c^ch, °<O.	100		0,58 σ, 100:5)
108	^o=<Xk	95		0,31 {VE, 5:1)	357 (M+H*)

124

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 21 Tabulka 21

N

j·. a	A	výtěžek }	t.t.	Rf	MS m/z
109		93	180-183	0,69 (1100:5)
110	AXk	91		0,69 σ. 100:5)
111	p-CHj ^O=<oXk	88		0,27 (VII, 5:1)	304 (M+H*)

125

Analogicky jako je popsáno v příkladě 13 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 22

Tabulka 22

O

A-N O

NHj x HCI

PÍ.	A 1	výtěžek 1	t.t.	Rj	— MS m/z
112	r“· ^o=<XX	91	258 (Z)	0,25 0, 9:1)	311
113		90	231 (Z)	0,19 (I, 9:1)	325 (M+NH/j
114*	^CH,	100		021 O. 10:1)	295 (M+NH₄*)

^a isolováno jako volný amin analogicky jako v př - XXVII

126

Analogicky jako je popsáno v příkladě 24 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 23

Tabulka 23

O

Λ

A-N O *— NH-R⁴

Př.		R⁴	výtěžek	t.t.	Rf	MS m/z
115	j-CH. KXl	O ^H>^oUk	73	175	026 (I, 100:5)	3S0 (M+H*)
116	_ros	0	74	191	0,28 (I. 100:5)	362 (M+H*)
117	r¹	0 HjCO^	55	142	0,50 (I, 100:5)	352 (M+H*)
118	Γ^’	Q	51	129	0,45 (I, 100:5)	383 (M+H*)
119	HjC CHJ	HÁ	64	132	0,20 (I, 100:5)	367 (M+H*)
120		o tl	69	143	0,35 G, 100:5)	363 CM*)

127

Tabulka 23 (pokračování)

Př.	A	R*	zýtěžsk t	.t.	1^Rf	MS tn/z
121		0	57	143	I 0.38 (I, 100:5)	375 (ΝΓ)
122	~<Xk	0 ^h>%K	64	151	0,39 (I, 100:5)	383 (M+NHf)
123	°=&k	0 SA	53		I 0,40 (I, 10:1)	339 (M+H*)
124	r· ”COs.	0	69		0,46 (I, 10:1)	346 (M+H*)
125	p-CH. °τΧΧ	0 ^H>^C'<A	48		0,43 (I. 10:1)	353 (M+H*)
126		0 ^H3^CxJk	82		0,44 (I, 10:1)	334 (M+H*)
127		0 Ak	90		1 0,45 a, 10:1)	348 (M+H*)
128	Η,Ο-^CH, ~<Xk	0 0^	86		0,45 (I. 10:1)	360 (M+H*)
129	°<a	0 ^η,°.₀Ά.	85		0,49 (1, 10:1)	350 I (M+H*)

128

Tabulka 23 (pokračování)

Oř- Δ O 4 _ ,

Př.

130

131’

M,G—-CH,

H,C O

CH, výtezek

t.t.

0,71 (1. 10: t)

0,26 a, 100:5)

MS m/z

443 (M+NH/)

366 (M+H*) (rac)

132’ ch.

OJI (I, 100:5)

366 (M+H*) (rac) <?Λ

F O

Í>A

209

0J7

Π, 100:5)

397 (M+NH₄*) (rac)

134’ ’χΧλ.

182

0J4

O, 100:5)

397 (M+NH₄*) (rac) získáno z odpovídajících karDóxyiovych kyselin s l-tiydro xybenzotriazolem (HOBT) , N-ethyl-N’-(3-dimethylamino)-karbodiiraidem (EDC)

129

Analogicky jako je popsáno v příkladě 24 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 24

Tabulka

NH-R⁴

Př. >ír	A	R⁴	výtěžek	Rf y	MS m/z
135	a Η,Ο-^J	hA	65	0/29 O. 10:1)	368 (M+H*)
136		A	93	0,44 (I, 10:1)
137	f-AH. Y> •«I	A	100*	0,13 (I. 10:1)	465 (M+H*)
138		0 ^h=^c^A.	79	0,26 O, 10:1)	323 (M+NH/)
139	H.C^CH,	o Άα H,C	96	0,71 (I, 10:1)	409 (M+NH₄*)

130

Tabulka 24 (pokračování)

Př.	A	R⁴	výtěžek	R_f	MS m/z
140		ck o H,C	49	034 O, 10:1)	367 (M+NH₄*)
141		O ^H>^C'<A	66		325 (M+NH,*)
142		0 ,^:Jk	82	038 (I, 10:1)	348 (M+H*)

Analogicky jako je pop_sáno „ _flk, ..

sXo^niny. _{uvedenť v následujIci} ==

131

Tabulk_a

O

NH-R⁴

Př.	T	R*	výtěžek 7		MS m/z
143	rO	hA	65	0,32 (I, 10:1)	397 (M+H’)
144	CH, -£X	0	74	0,52 (1 10:1)	337 (M+H⁺)
145	Γ _ro, °<XK	0	64	0,37 (I. 10:1)	351 (M+NH₄*)
146		0	35	0,32 (I, 10:1)	365 (M+NH₄*)
147	cn^cuj, 7XK	0 vUk	36	*	379 (M+NH₄*)
148	7X7	0	76	0,81 O. 10:1)	454 (M+H’)

132

Tabulka 25 (pokračování)

Př;	A	R^J	/ýcěžek z	Rf	MS m/z
149	T— ·<ζλ·	0	41	0.31 (I. 10:1)	496 (M+NH/)
150	ΐΑθ	0	73	0,30 (I, 10:1)	493 (M+H*)
151		0 ^h,°-oA	90	0.43 (I, 10:1)	353 (M+H’)
152	<=H, °=COs.	CH, O ^H’^c< 1	23	0.49 (I. 10:1)	381 (M+H*)
153	pCH,	CH- 0	63	0.48 G. 10:1)	395 (M+NH₄*)

Analogicky jako je popsáno v příkladě V se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 26 .

Tabulka 26

133

O

NH-R⁴

Př.	A	Rj	výtěžek	t.t..	Rr	MS m/z
154	ítí T o	A	31	166	0,61 (I, 9:1)	353 (M+NHf)
155		A	63	120	0,65 0. 9:1)	350 (M+H*)

Analogicky jako je popsáno v příklade 31 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 27 .

Tabulka 27

134

O

ΝΗ₂ x HCt

Př.	A	výtěžek	MS m/z
156	CH₃	70
157	[—ch₃	93	278 (Vf-Cl)
158	^H=^C\^^CH3	97	309 (M+NH/-C1)

13ο

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 28 .

Tabulka 28

O

NH-R*

Př.	A	R*	výtažek	Rf	MS m/z
159	V·	0 ,Λ	95	0,29 (I. 10:1)	392 CM+NH₄*)

Příklad 160 (5S) -3-(3- (3-aminopropyl) -2-benzoxazolinon-6-yl) -5- (propionylaminomethyl) -2-oxazolidinon.

Suspense sloučeniny z příkladu 150 (328 mg, 0,67 mmol) v ethylalkoholu (20 ml) se smísí se 40% methylarainem (ve vodě, 320 μΐ, 4,1 mmol) , míchá se po dobu 3

136 hodin při teplotě 70 °C a po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Vypadlá sraženina se odsaje a usuší. Výxěžek : 123 mg (51 %)

R_f (I, 10:1) s 0,21 ^lH-NMR (200 MHz, [D₆]DMS0): δ - 8,10 (bt, IH, NH). 7,18 (d, 1H, Ar-H), 7,08 (d, IH, Ar-H), 6,81 (dd, IH, Ar-H), 6,60 (bs, 2H, NH,), 4,70 (m, IH, 5-H),

4.10 (t, IH, 4-H), 3,70 (dd, IH, 4-H), 3,40 (m, 4H, CH,N). 3,20 (m, 2H, CH₂N).

2.10 (q, 2H, COCH₂), 190 (m, 2H. CH,), 0,95 (ζ 3H, CH).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 160 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 29 .

Tabulka 29

O

Př.	A	výtěžek 1	Kf	MS m/z
161	(CHJj-NH,	17	0,30 (1,10:1)	347 1 (M+H⁴)

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXVII se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 30 .

137

Tabulka 30

O

NH-R⁴

'Př.	A	R⁴	výtěžek l	Rf /	MS m/z
162	9 ^o=<oXX	hA	13	0,01 (I. 10:1)	375 (M+H*)
163	pCOjH	hA	32	0,01 (I, 10:1)	364 (M+H*)
	-ca	hA	lOfl	0,11 Π. 100:1)

Analogicky jako je popsáno v příkladě 31 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 31 .

138

Tabulka 31

Př.	A	R⁴	výtěžek	MS m/z
165	H.C. ³ γ ΝΗ,χΗΟ	0	25
166	(CHjJj-NHj x HCI Αχχ	0 VsA	60	363 (M+H)
167	r^N x HCI A> °<Q.	0	31

Analogicky jako je popsáno v příkladě 33 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 32 .

139

Tabulka 32

O

NH-R⁴

pj	A	R*	výtěžek	Rf J -vl ')	MS m/z
168	NO, Φ	o	43	055 (I, 10:1)	445 (M+NH/)

141 vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo nebo značí skupinu vzorce -CO-R^ ,

P(0)(OR⁷)(OR⁸) nebo -SO₂-R⁹ přičemž značí cykloalkylovou nebo halogenem substituovanou cykloalkylovou skupinu se vždy 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými at omy, nebo skupinu vzorce -NR^^R^^ , přičemž

R^O a R¹¹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Heteroatom obsahující benzacyklopentanoxazolidinony obecného vzorce I (I) ve kterém r! značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

A

R* a R³ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvét142 atomy, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy,

7 8.

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

A značí zbytek vzorce

OH

M

143 přičemž

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CO-NR^R¹® , přičemž r

Rl? _a rT.8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R^² značí vodíkový atom, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylovou skupinu se vždy 6 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 _r uhlíkovými atomy a/nebo skupinou vzorce

-(C0)_c-NR¹⁹R²⁰ , R²¹-N-S02-R²² , r²³r²⁴-n-so2- ,

R²³-S(O)_{j- nebo

144 přičemž c značí číslo 0 nebo 1 ,

R¹®, a R²¹ mají význam uvedený výše pro

Rl? a Rl® a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s popřípadě dalším heteroatomem ze skupiny zahrnující dusík, síru a/nebo kyslík, který sám může být popřípadě na dalším dusíkovém atomu substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy,

R²³ a R²⁴ mají význam uvedený výše pro R²^ a r!8 _a jsou s nimi stejné nebo různé, d značí číslo 0, 1 nebo 2 ,

R²⁴ a R²^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu.

nebo

145

R·*·² značí zbytek vzorce nebo značí skupinu vzorce -COCC1₃ , nebo přímou nebo rozvětvenou acyíovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou, nebo skupinou vzorce -OR·⁶ , přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu vzorce -(CO)_e-NR²⁷R²® ,

-NR²⁹-SO2R³⁰ , R³¹R³²-N-SO2 nebo R³³-S(O)_f , přičemž

146 e raá význam uvedený výše pro c a je s ním stejný nebo rozdílný,

R²⁷, R²⁸ a R²⁹ mají významy uvedené výše pro r19 r20 _a ^21 _a j_{sou s} nimi stejné nebo různé,

R²! a R²² mají významy uvedené výše pro R^⁷a R²⁸ a jsou s nimi stejné nebo různé, f má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo rozdílný, a ιλ ii 22

R a R mají významy uvedené výše pro R a R²² a jsou s nimi stejné nebo různé ,

D značí kyslíkový atom nebo atom síry,

E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu vzorce NH ,

T značí kyslíkový atom nebo skupinu NH a

R^² a R²⁴ mají význam uvedený výše pro R^² a jsou s ním stejné nebo různé , nebo

T značí atom síry, s tím opatřením, že R²² a R²⁴ mají význam uvedený

147 výše pro

R¹² ale neznačí vodíkový atom.

nebo v případě, že R¹², R¹³ a R¹⁴ neznačí vodíkový atom, E a/nebo T značí skupinu NR³⁴ , přičemž

R³⁴ má s výjimkou vodíku význam uvedený výše pro 12·

R a je s ním stejný nebo rozdílný, nebo

R³⁴ značí kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -Ct^R³ ⁵přičemž

3 5

R značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou nebo atomem halogenu,

D nebo výše s nimi stejný ne maj i význam uvedený výše pro uvedené skupiny N-R^·⁴ a je bo různý, a značí číslo 1 nebo 2 , b značí číslo 0 nebo 1 a _a mají význam uvedený výše pro R^·² s ním stejné nebo různé, a jsou a jejich tautomerní formy, isomery a soli.
2. Heteroatora obsahující benzocyklopentanoxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I ve kterém

148 rA značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu , /*>

a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a r5 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, terč. -butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R® ,

P (O)(OR⁷)(OR®) nebo -SO₂-R⁹ přičemž r6 značí cyklopropylovou skupinu, fluorem , substituovanou cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo roz149 větvenou alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo

R® značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^®rH , přičemž

R³·® a rH jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo isoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,

7 8·

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými

150 atomy a

R⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

A značí zbytek vzorce přičemž

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až T 7 18

4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CO-NR R , přičemž

R^·⁷ a R²⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou

151 alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu.

R^·² značí vodíkový atom, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 9 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou, naftylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce -(CO)_c-NR¹⁹R²⁰ , r²¹-n-so₂-r²² ,

R²³R²⁴-N-SO2- * R²⁵-S(O)d- nebo přičemž značí číslo

0 nebo 1 ,

R¹⁹, R²⁰ >21 • A maj i

-rř τ>οττί VySC J?JTQ

L52

R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinylový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, které samy mohou být popřípadě na volné dusíkové funkci stituovány methylovou, ethylovou nebo acetylovou skupinou,

2,3 24 Ί 7

R“⁶·³ a R^z* mají význam uvedený výše pro R a

1 s

R^xo a jsou s nimi stejné nebo různé, d značí číslo 0, 1 nebo 2 ,

R^⁴ a jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

R značí zbytek vzorce

153 nebo značí skupinu vzorce -COCCI3 , nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethy26 lovou skupinou, nebo skupinou vzorce -OR přičemž

R^iO značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo naftylovou skupinou, nebo značí skupinu vzorce -(CO)_e-NR²²R^2S ,

-NR²⁹-SO2R³⁰ , R³¹R³²-N-SO2 nebo R³³-S(O)_f , přičemž e má význam uvedený výše pro c a je s ním stejný nebo rozdílný,

27 7Λ 70

R , R ⁰ a R^4-’ mají významy uvedené výše pro R¹⁹, R²⁰ a R²¹ a jsou s nimi stejné nebo různé,

1 2 17

R·^ a R mají významy uvedené výše pro R

1 A a R⁴·⁰ a jsou s nimi stejné nebo různé, f má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo rozdílný, a

-aλ *5 a?

R a R mají významy uvedené výše pro R

154 a R^2;> a jsou s nimi stejné nebo různé ,

D značí kyslíkový atom nebo atom síry,

E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu vzorce NH ,

T značí kyslíkový atom nebo skupinu NH a

R^·³ a R^·⁴ mají význam uvedený výše pro R^² a jsou s ním stejné nebo různé , nebo

T značí atom síry, s tím opatřením, že R¹³ a R¹⁴ mají význam uvedený i 2 výše pro R , ale neznačí vodíkový atom, nebo v případě, že R^·², R^³ a R·^⁴ neznačí vodíkový atom, E a/nebo T značí skupinu NR³⁴ , přičemž

R** má s výjimkou vodíku význam uvedený výše pro 12

R a je s ním stejný nebo rozdílný, nebo •A A Ί

R^J značí kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -CO2R·³přičemž

R značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,

155

D nebo výše a je s nimi stejný neV a V maj í význam uvedený výše pro uvedené skupiny N-R^⁴bo různý, značí číslo 1 nebo 2 b značí číslo 0 nebo 1 a a R¹⁶ mají význam uvedený výše pro R⁷² a jsou s ním stej né nebo různé, a jejich tautomerní formy, isomery a soli.
3. Heteroatora obsahující benzocyklopentanoxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I ve kterém

R⁷ značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou acyíovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo toluolylovou skupinu a

R⁴ a R³ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopenty156 lovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo značí skupinu vzorce -CO-R^ ,

P(0)(OR⁷)(OR⁸) nebo -SO₂-R⁹ přičemž r6 značí cyklopropylovou skupinu, fluorem substituovanou cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo vodíkový atom, nebo r6 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR¹⁰R¹¹ , přičemž

157 a RU jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo isoxazolylovou skupinu, fůrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,

-T Q

R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

R' značí methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

A značí zbytek vzorce

OH

M

158 přičemž

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu -C0-NH₂ , skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované kyanoskupinou, azidovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, pyridylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou a/nebo skupínou vzorce r23_r24__n__sq

-(CO)_c-NR¹⁹R²⁰ , r²¹-n-so2-r²²

2- , R²^-S(0)j- nebo

159 přičemž c značí číslo 0 nebo 1 ,

R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³ a R²⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, d značí číslo 0, 1 nebo 2 ,

R a R ^J jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

1 2

R značí zbytek vzorce

160 nebo značí skupinu vzorce -COCClj , nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlormethy lovou skupinou, nebo skupinou vzorce -OR²^ , přičemž značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo značí skupinu vzorce -(CO)_e-NR²⁷R²® , nebo

R³³-S(O)_f , přičemž e značí číslo 1 ,

27 28

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, f má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo rozdílný, a

R³³ značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

D značí kyslíkový atom nebo atom síry,

E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu

161 vzorce NH ,

T značí kyslíkový atom nebo skupinu NH a

R³·³ a R³·⁴ mají význam uvedený výše pro R^3-2 a jsou S ním stejné nebo různé , nebo

T značí atom síry, ř s tím opatřením, že R³·³ a R^3-4 mají význam uvedený 12 výše pro R , ale neznačí vodíkový atom, nebo v případě, že R¹², R¹³ a R¹⁴ neznačí vodíkový atom, E a/nebo T značí skupinu NR³⁴ , přičemž l /í λ má s vyj ímkou vodíku význam uvedený výše pro

R a je s ním stejný nebo rozdílný, nebo

R·³ značí kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -CC^R“⁵ , přičemž

35 ,

R značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou,

V a V mají význam uvedený výše pro D nebo značí uvedené skupiny N-R^3-4 a je s nimi stejný nebo různý, a značí číslo 1 nebo 2 ,

162 b značí číslo 0 nebo 1 a

R¹·³ a R¹^ mají význam uvedený výše pro R¹² a jsou s ním stejné nebo různé, a jejich tautomerní formy, isomery a soli.
4. Heteroatom obsahující benzocyklopentanoxazolidinony λ podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém

G, L a M značí vodíkový atom a oxazolidinonový zbytek je navázán v poloze 5 nebo 6 na fenylový kruh.
5 . Způsob výroby heteroatom obsahuj ících benzocyklopentanoxazolidinonú podle nároku 1 až 4 , obecného vzorce I ,

v y z n a č u jící se tí m , že se (A) nechaj i reagovat sloučeniny obecných vzorců II nebo III a-n=c=o (II) nebo a-co-n₃ (III)

ve kterých má A výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C₄Hg)₃P(0) a s epoxidy obecného vzorce IV (IV)

163 ve kterém

Q značí acyloxyskupinu s 1 až
6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že R¹ = OH se typickým zraýdelněním esteru nebo typickou reesterifikací uvolní hydroxylová funkce, nebo se *

(B) nbechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V

A-NH-CO₂-X (V) ve kterém má A výše uvedený význam a

X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylaraid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo (C) v případě, že R^· = OH , se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce III odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Va

A-NH-C0₂-Y (Va) ve kterém má A výše uvedený význam a

164

Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (A) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkylamidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia a epoxidů obecného vzorce IV , nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce VI

A-NH-CH£ (VI) ve kterém má A výše uvedený význam, nechají reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce VI s kyselinami sloučeniny obecného vzorce VII

OH « I «

OH (VII)

A-NH-CHve kterém má A výše uvedený význam.

165 a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech, nebo se (E) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce la

O (la) ve kterém má A výše uvedený význam, reakcí s chloridy kyseliny alkylsulf onové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce lb

O (lb)

OSO₂R³ ve kterém mají A a R² výše uvedený význam, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce Ic

166

O ve kterém má A výše uvedený význam, v dalším kroku se reakcí s (C^-C4~0)₃-P nebo PPH-j , výhodně s (CH₃O)₃P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy obecného vzorce Id

O

A—N O (Id) | I ' κ ve kterém má A výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo s jinými acylačními činidly obecného vzorce VIII

R³⁶ - CO - R⁶ (VIII), ve kterém má výše uvedený význam a

R³^ značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek -OCOR⁶ se v inertních rozpouštědlech vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ie

169 se sloučeniny obecného vzorce X ve kterém mají G, L a M výše uvedený význam, nejprve převedou reakcí s alkylhalogenidy s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s alkyljodidy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech převedou na soli sloučenin obecného vzorce XI ve kterém

R³^ značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

G, L a M mají výše uvedený význam, a v posledním kroku se uvedou do reakce s methylalkoholem, a v případě, že E značí atom síry, tak se sloučeniny obecného vzorce XI podrobí termolyse,

170 a v případě S-oxidů se provede oxidace pomocí obvyklých metod, a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny zavedou, popřípadě derivatisují pomocí obvyklých metod, jako je například alkylace, redox reakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení a odbourání ochranných skupin.

t

4 6- Použití sloučenin podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.
7. Léčiva, obsahující sloučeniny podle nároků 1 až 4 .