SK4642003A3 - Bridged piperazine derivatives - Google Patents

Bridged piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK4642003A3
SK4642003A3 SK464-2003A SK4642003A SK4642003A3 SK 4642003 A3 SK4642003 A3 SK 4642003A3 SK 4642003 A SK4642003 A SK 4642003A SK 4642003 A3 SK4642003 A3 SK 4642003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
amino
alkylamino
alkylcarbonylamino
alkoxy
Prior art date
Application number
SK464-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Matthew Frank Brown
Ronald Paul Gladue
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK4642003A3 publication Critical patent/SK4642003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Vynález sa týka nových derivátov piperazína, spôsobu ich prípravy, ich použitie a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podlá vynálezu sú mocnými a selektívnymi inhibítormi chemokínov viazajúcich sa na receptor CCR1 nachádzajúci sa na zápalových a imunomodulačných bunkách, zvlášť na leukocytoch a na lymfocytoch. Niekdedy sa receptor CCR1 označuje jako CC-CKR1 receptor. Tieto zlúčeniny inhibujú tiež ΜΙΡ-Ια (a príbuzné chemikíny, ktoré sú v interakcii s CCR1 (napríklad RANTES, HCC-1, MCP-2 a MCP-3) vyvolanú chemotaxis bunkami THP-1 a ľudských leukocytov a sú potencionálne vhodné na liečenie alebo na prevenciu autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoídna artritída, diabetes typu I (nedávneho nástupu), lupus, zápalové ochorenie čriev, optická neuritída, lupienka, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uvelitída a vaskulitída, akútne a chronické zápalové stavy, ako osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých [adult Respirátory Distress Syndróme], respiračný úzkostný syndróm detí do 1 roku [Respirátory Distress Syndróme of infancy], ischemické reperfúzne poranenie, glomerulonefritída a chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD), alergické stavy (ako je astma a atopická dermatitída) , zápalovosť spojená s infekciou, ako je vírová zápalovosť vrátane chrípky, hepatitídy a stavu GuilianBarre, chronická bronchitída, odhojovanie transplantovaných tkanív, buniek a orgánov vrátane xenotrasplantátov (chronické a xenotrasplantátov (chronické a akútne), ateroskleróza, restenóza, infekčnosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby (vrátane sarcoidózy, lepry a tuberkulózy) a dôsledky spojené s niektorými druhmi rakovín, ako sú kostné nádory. Zlúčeniny môžu tiež v týchto chorobách obmedzovať produkciu cytokínov na zápalových miestach vrátane, avšak bez obmedzenia, TNF a IL-1, ako dôsledok poklesu bunečnej infiltrácie prinášajúcej úľavu pri ochoreniach spojených s TNF a IL-1, vrátane kongestívneho zlyhania srdca, pľúcneho rozdutia alebo porúch dýchania s ňou spojených, rozdutia pľúc; zlúčeniny je možné použiť tiež pri ošetrovaní HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovíru (CMV), adenovírov, vírov oparu (pásový opar, opar pier) . Môžu tiež prinášať úľavu pre potiaže spojené s infekciou, kde taká infekcia ovplyvňuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, ako TNF napríklad pliesňová meningitída, poškodzovanie tkaninových kĺbov, hyperplazie, tvorenie panusu a kostnej resorpcie, lupienková artritída, hepatická porucha, bakteriálna meningitída, Kawasaki syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, ochorenie Lymskou chorobou, septický šok, rakovina, trauma a malária.
MIP-Ία a RANTES sú rozpustné chemotaktické peptídy (chemokíny), ktoré sú produkované zápalovými bunkami, ako sú zvlášť CD8+ lymfocyty, polymorfonukleové leukocyty (PMN) a makrofágy (J. Biol. Chem. 270, str. 29671 až 29675 (1995). Tieto chemokíny vyvolávajú migráciu a aktiváciu kľúčových zápalových a imunomodulačných buniek. Zvýšené hladiny chemokínov boli zistené v synoviálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou, v prípade chronickom a akútnom odbúravajúcom sa tkanive u pacientov s transplantátmi a v nosných sekrétoch pacientov s chronickým nachladením po vystavení alergénu (Teran a kol., J. Immunol, str. 1806 až 1812, 1996; a Kuna a kol., J. Allergy Clin.Immunol, 321,
1994). Protilátky, ktoré interferujú s interakciou chemokíny/receptor neutralizáciou ΜΙΡ-Ια alebo rozrušením génu, poskytli priamy dôkaz pre úlohu ΜΙΡ-lot a RANTES v chorobe obmedzením recidívy monocytov a CD8+ lymfocytov (Smith a kol., J. Immunol. 153, str. 4704, 1994; a Cook a kol., Science 269, str. 1583, 1995), Tieto dáta spoločne ukazujú, že CCRl agonistov receptorov by potencionálne boli účinnou liečbou niekoľkých chorôb na imunitnej báze. Popísané zlúčeniny sú mocnými a selektívnymi antagonistami receptora CCR-1.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty premosteného peperazína obecného vzorca I
R4/ ·. (Y)a . X
CO kde znamená
a 1, 2, 3, 4 ale 5,
c 0 alebo 1,
d 1, 2, 3, 4 alebo 5,
k 0, 1, 2, 3 alebo 4
1 0, 1, 2, 3 alebo 4
m 0, 1, 2, 3 alebo 4
pričom ako k tak la ma nemôžu všetky znamenať 0 a pokial
m a/lebo k neznamená nulu, musí 1 znamenať nulu.
skupinu CH alebo N, skupinu C(0), C(S) alebo CH2, skupinu CH2z atóm kyslíka, skupinu NR alebo CR R , merkapto (Ci-6) alkylovú, (Ci-g) alkylsulf inylovú,
R1 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylová, hydroxysulfonylovú, atóm halogénu, skupinu (Ci_6) alkylovú, merkaptoskupinu, skupinu (Ci-6) alkyltioskupinu, skupinu (Ci-6) alkylsulfonylovú, (Cx_6) aklyltio (Ci-e) alkylovú, (Ci-6) alkylsulf inyl (Cx_6) alkylovú, (0χ-6) alkylsulfonyl (Cx6) alkylovú, (Ci_6) alkoxyskupinu, (C6-io) aryloxyskupinu, skupinu halogén (Ci_6) alkylovú, trifluórmetylovú, formylovú, formyl (Ci-6) alkylovú, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, (C6-io) aryl (Cx-6) alkoxyskupinu, halogén(Ci-6) alkoxyskupinu, trif luórmetoxyskupinu, skupinu(C3-7) cykloalkylovú, (C3.7) cykloalkyl (Ci_6) alkylovú, hydroxy (C3.7) cykloalkyl (Ci_6) alkylovú, (C3.7) cykloalkylaminoskupinu, skupinu (C3.7) cykloalkylamino (Cx_6) aklylovú, ( (C3-7) cykloalkyl) (Ci-6) alkylaminoskupinu, ((C3-7)cykloalkyl(Ci-s) alkyl) amino (Ci-6) alkylovú, kyano (Cx-6) alkylovú, (C2-C7) alkylénovú, (C2.C7) alkinylovú, (C6-10) arylovú, (C6-io)aryl(Ci-6) alkylovú, (C6-10) aryl (C2.C6) alkenylovú, hydroxy(Ci-6) alkytio (Cx-6) alkylovú, hydroxy (C2.C6) alkenylovú, hydroxy (C2_C6) alkinylovú, (Cx-6) alkoxy (Cx-6) alkylovú, (Cx-g) alkoxy (C6-xo) aryl (Cx-6) alkylovú, (C6-10) aryloxy (Cx-6) alkylovú, (C6-10) aryl (Cx-6) alkoxy (Cx_6) alkylovú, aminoskupinu, (Cx-6) alkylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2aminoskupinu, (C6_10) aryl (Cx-6) alkylaminoskupinu, skupinu amino (Cx_6) alkylovú, (Cx_6) alkylamino (Cx-6) alkylovú, ( (Cx_6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylovú, hydroxy (Cx_6) aklylamino (Cx_ 6) alkylovú, (C6-xo) arylamino (Cx-6) alkylovú, (C6-xo)aryl(Cx-6) alkylamino (Cx_6) alkylovú, (0χ.6) alkylkarbonylamino5 (C6-io) arylkarbony(C6-io) aryl (Cx-6) alskupinu, ( (Cx-g) alkylkarbonyl) ( (Cx-6) alkyl) aminoskupinu, skupinu (Cx.6) alkylkarbonylamino (Cx-6) alkylovú, ( (Cx-6) alkylkarbonyl) ( (Cx-6) alkyl) amino (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu ((Cx-6) alkylkarbonyl) ( (Cx-e) alkyl) amino (Cx_6) alkoxykarbonyl ( (Cx-6j alkylkarbonyl) (Cx_6) alkyl) amino (Cx-6) alkylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkylkarbonyl) ( (Cx-6) alkyl) amino (Cx_e) alkoxykarbonyl ( (Cx_6) alkylkarbonyl) ( (Cx-s) alkyl) amino (Cx-6) alkyl) aminoskupinu, skupinu ( (Cx-g) alkylkarbonyl) ( (Cx-6) alkyl) amino (Cx-6) alkoxykarbonylamino (Cx-6) alkyl) ovú, (Cx-6) alkoxykarbonyl ( (Cx-6) alkylamino) (Cx-e) alkyl) ovú, karboxyskupinu, skupinu (Cx_6) alkoxykarbonylovú, (C6-xo) aryl (Cx-6) alkoxykarbonylovú, (Cx_6) alkylkarbonylovú, (Cx-e) alkylkarbonyl (Cx-6) alkylovú, lovú, (C6-xo) arylkarbonyl (Cx-6) alkylovú, kylkarbonylovú, (C6-xo) aryl (Cx-6) alkylkarbonyl (Cx-6) alkylovú, karboxy (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkoxykarbonyl (Cx-6) alkylovú, (Ce-χο) aryl (Cx-6) alkkoxykarbonyl (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkoxy(Cx-6) alkylkarbonyl oxy (Cx-6) alkylovú, aminokarbonylovú, (Cx-S) alkylaminokarbonylovú, ( (Cx-6) alkyl) 2aminokarbonylovú, (Ce-xo) arylaminokarbonylovú, (C6-x0) aryl (Cx-6) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Cx-e) alkylovú, (Cx-6) alkylaminokarbonyl (Cx-g) alkylovú, ( (Cx_6) alkyl) 2aminokarbonyl (Cx-6) alkylovú , (Ce-xo) arylaminokarbonyl (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkylaminokarbonyl (Cx-6) alkylovú, amidinoskupinu, guanidínoskupinu, ureidoskupinu, (Cx-6) alkylureidoskupinu, ((Cx-6) alkyl) 2ureidoskupinu, skupinu ureido (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkylureido (Cx-6) alkylovú, ( (Cx-6) alkyl) 2ureido (Cx-6) alkylovú, (C2.9) héterocykloalkylovú, (C2-9) héteroarylovú, (C2.9) héterocykloalkyl (Cx_6) alkylovú alebo (Cx-6) alkylovú skupinu, (C2-9) héteroarylR4 skupinu (R5Qq) f (C6-xo) arylovú, (R5Qq) f (C3-x0) cykloalkylovú, (R5Qq) f (C2.9) héteroalylovú alebo (R5Qq) f (C2.9) héterocykloalkylovú, kde znamená f O, 1, 2, 3, 4 alebo 5,
Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka, q 0 alebo 1,
R5 na sebe nezávisle skupinu (C2-g) héterocykloalkylkarbonylovú, (C2-g) héteroarylkarbonylovú, (C2-g) héteroaryl (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, (C2-9) hétereoarylaminokarbonylovú, (C2-9) héterocykloalkyl (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, (Ci_6) alkylsulfonylaminokarbonylovú, (Ci-6) alkyisulfonylamino(Ci-6) alkylaminokarbonylovú, ureido (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, (Ci-6) alkylureido (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, ( (Cx-g) alkyl) 2ureido (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, halogén (Cx-6) alkylaminokarbonylovú, (Ci-6) alkylkarbonylamino (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, hydroxy (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, aminosulf onyl (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, karboxy (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, (Ci-6) alkylaminosulf onyl (Cx_6) alkylaminokarbonylovú, amino (Ci-6) alkyl karbonyl ami no skupinu, (Ci_ 6) alkylamino (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, karboxy (Ci-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, karboxy (C1-6) alkoxykarbonylaminoskupinu, ( (Ci_6) alkyl) 2amino (Ci-S) alkylkarbonylaminoskupinu, acetylamino (Ci-β) alkylkarbonylaminoskupinu, (acetyl) ( (0χ-6) alkyl) amino (0χ-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-6) alkyisulf onylamino (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, kyanoguanidíno (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-6) alkylkyanoguanidíno (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Ci_6) alkyl) 2kyanoguanidíno (Ci_s) alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonylamino (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci_6) alkylaminokarbonylamino (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Ci_6) alkyl) 2aminokarbonylamino (Cx-g) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-g) héteroaryl (CX-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyl (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, aminosulfonyl (0χ_6) alkylkarbonylaminoskupinu, hydroxy (Ci-6) alkylureidoskupinu, amino (Cx-6) alkylureidoskupinu, (Cx-6) alkylamino7 (Cx-g) alkylureidoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylureidoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyl· (Cx-6) alkylureidoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx-g) alkylureidoskupinu, (C2-9) héteroaryl(Cx.6) alkylureidoskupinu, (Cx-6) alkylsulfonylureidoskupinu, aminosulf onyl (Cx-6) alkylureidoskupinu, aminokarbonyl (Cx_6) alkylureidoskupinu, (Cx_6) alkylaminokarbonyl (Cx-6) alkylureidoskupinu, ( (Cx.g) alkyl) 2aminokarbonyl (Cx-6) alkylureidoskupinu, acetylamino (Cx-6) alkylureidoskupinu, (acetyl) ( (Cx-g) alkyl) amino (Cx-6) alkylureidoskupinu, karboxy (Cx_6) alkylureidoskupinu, halogén (Cx.6) alkylsulf onylaminoskupinu, amino (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx_6) alkylamino (Cx-6) alkylsulf onyl aminoskupinu, ( (Cx-g) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, acetylamino (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, (acetyl) ( (Cx-6) alkyl) amino (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, ureido (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylureido (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, ((Cx-g) alky) 2ureido (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-g) alkylsulfonylamino (Cx-6) alkysulfonylaminoskupinu, kyanoguanidino (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, karboxy (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-g)alkylkyanoguanidíno (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Cx-S) alkyl) 2kyanoguanidino (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, aminokarbonyl (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-6) alkoxykarbonylamino (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu aminosulf onylaminokarbonylovú, (Cx-g) alkylaminosulfonylaminokarboylovú, ( (Cx-g) alkyl) 2aminosulfonylaminokarbonylovú, (Cg-χο) arylsulfonylovú, (Cx-€) alkylaminosul f onylaminoskupinu, ( (Cx-g) alkyl) 2aminosulfonylaminoskupinu, aminokarbonyl (Cx-g) alkylamino (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyloxykarbonylamino (Cx_g) alkylsulfonylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryloxykarbonylamino (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, kyanoguanidinoskupinu, (Cx-6) alkylkyanoguanidinoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2kyanoguanidínoskupinu, (C2-9)héterocykloalkylkyanoguanidinoskupinu, (C2-g) héteroaryl (Cx-6) alkylkyanoguanidinoskupinu, amino (Cx-g) alkylkyanoguanidino8 skupinu, (Ck-g) alkylamino (Ci_6) alkylkyanoguanidínoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2amino (Ci-6) akylkyanoguanidínoskupinu, aminokarbonyl (Ci_6) alkylkyanoguanidínoskupinu, karboxy (Cx-g) alkylkyanoguanidínoskupinu, (Ci_6) alkylaminokarbonyl (Ci_6) alkylkyanoguanidínoskupinu, ( (Ci_6) alkyl) 2amínokarbonyl (Ci-6) alkylkyanoguanidínoskupinu, hydroxy (Ck-e) a lky lamí no skupinu, amínokarbonyl (Cx-6) alkylaminoskupinu, karboxy (Cx-6) alkyl aminoskupinu, (Ci_6) alkylsulfonylamino (Ci-g) alkylaminoskupinu, (Ci-g) alkoxykarbonyl amino (Ck-6) alkylaminoskupinu, aminosulfonylalkylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Ci_g) alkylaminoskupinu, acetylamino (Ci-g) alkyl) aminoskupinu, (acetyl) (Ck-g) alkyl) amino (Οχ-β) alkylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyl (Ci-g) alkylaminoskupinu, ( (Ci_g) alkyl) 2amino (Cx-g) alkylaminoskupinu, (Ci-g) alkylamino (Ci-g) alkylamino (Ci_6) alkoxy(Ci-g) alkylaminoskupinu, (Ci-g) alkoxykarbonyl (Ci-6) alkylaminoskupinu, kyano (Cx-g) alkylaminoskupinu, (C2.9) héterocykloa lky loxykarbonyl amino (Ci-g) alkylaminoskupinu, (C2.9) héteroaryloxykarbonylamino(Ck-s)alkylamnoskupinu, kyanoguanidíno(Ci-g) alkylaminoskupinu, (Ci_6) alkylkyanoguanidíno (Ci_6) alkylaminoskupinu, ( (Ci_g) alkyl) 2kyanoguanidíno (Cx_g) alkylaminoskupinu, ureido (Ci-g) alkylaminoskupinu, (Ck-6) alkyluredo(Ck-g) alkylaminoskupinu, ( (Ck-g) alkyl) 2ureido (Ck-g) alkylaminoskupinu, amínokarbonyloxy(Ck-g)alkylaminoskupinu, hydroxy (Ck-g) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ck-6) alkylaminokarbonyl (Ck-g) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Ck-g) alkyl) 2aminokarbonyl aminoskupinu, (Ck-g) alkoxykarbonyl amino (Ck-g) alkylkarbonylaminoskupinu, aminosulfonyl (Ck-g) alkylkarbonylaminoskupinu, hydroxy (Ck-e) alkylamino (Ck-g) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Ck-g) alkyl) 2amino (Ck-g) alkylamino (Ck-g) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ck-g) alkylamino (Ci_6) alkylamino (Ck-g) alkylkarbonyl aminoskupinu, amino (Cx-6) alkylamino (Ck-β) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ck-g) alkoxy (Ck-g) alkylamino (Ck-g) alkylkarbonylaminoskupinu, . (C2-9) héterocykloalkyloxykarbonylaminoskupinu, (C2_9) héteroarylkarbonylamino (Ck-e) alkylkarbonylaminoskupinu (C2_9) héterocykloalkylkarbonylaminoskupinu, (C2.9) héteroaryl(Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2.9) héterocykloalkyl (CX-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkylkarbonylamino (Cx.g) alkylkarbonylaminoskupinu, kyano (Cx.6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-6) alkyl sulfonylamino (Cx_6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (Cx.6) alkoxykarbonylamino (Cx.6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyloxykarbonylamino (Cx,6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2.9) héteroaryloxykarbonylamino (Ci-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido (Ci-6) alkylureidoskupinu, (C^.q) alkylureido (Cx_6) alkylureidoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2ureido (Cx.6) alkyureidosku-pinu, kyanoguanidíno (Cx.6) alkylureidoskupinu, (C2.9) héteroaryl(kyanoguanidíno)skupinu, skupinu aminosulfonylovú, amino(Ci-s) alkylsulfonylová, (Cx.6) alkylamino (Cx-6) alkylsulfonylovú, (Cx.g) alkylaminosulfonylovú, ((CX-6) alkyl) 2aminosulfonylovú, (C2-9) héterocykloalkylsulfonylovú, amino (Cx.6) alkyl aminosulfonylovú, (Cx_s) alkylamino (Ci-6) alkylaminosulfonylovú, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylaminosulfonylovú, (C2.9)héteroarylaminosulfonylovú, hydroxy (Cx.6) alkylaminosulfonylovú, (Cx.6) alkoxy (CX-6) alkylaminosulf onylovú, ureido (CX 6) alkylaminosulfonylovú, (CX-g) alkylureido (Ci-6) alkylaminosulfonylovú, ((Ci-g) alkyl) 2ureido (Cx.6) alkylaminosulfonylovú, (CY-g) alkyl sulfonylamino (Ci-6) alkylaminosulfonylovú, (Cx_g) alkoxykarbonylamino (Cx-g) alkylaminosulfonylovú, (C2.9) héterocykloalkyloxykarbonylamino (C2.9) alkylaminosulfonylovú, (C2.9) héteroaryloxykarbonylamino (CX-6) alkylaminosulfonylovú, aminokarbonyl (Cx-6) alkylaminosulf onylovú, kyanoguanidíno (Ci-g) alkylaminosulfonylovú, (C2.9) héteroarylaminosulfonylovú, (C2-9) héteroaryl (Cx.6) akylaminosulfonylovú, (C2-9)héterocykloalkylaminosulfonylovú, (CX-6) alkylkarbonzlaminosulfonylovú, halogén (Cx_6) alkylkarbonylaminosulfonylovú, (Cx.6)alkoxzkarbonzlaminosulfonylovú, ureidosulfonylovú, (Cx.g) alkylureidosulfonylovú, ( (CX-6) alkyl) 2ureidosul f onylovú, atóm vodíka, skupinu hzdroxylovú, hydroxy10 sulfonylovú, atóm halogénu, merkaptoskupinu, (CJ-g) alkyltioskupinu, skupinu (Ci.g) alkylsulf inylovú, (Cx-6) alkyl sufonylovú, karboxy (Cx_6) alkylsulf onylovú, (Cg-10) aryl sulfonylovú, (C2.9) héteroarylsulfonylovú, (Ci_6) alkoxyskupinu, (Ci_6) alkoxyskupinu, hydroxy (Ci_6) alkoxyskupinu, (Cg-io) aryloxyskupinu, skupinu trif luór (Ci_6) alkylovú, formylovú, nitroskupinu, nitrosokupinu, kyanoskupinu, halogén (Ci_6) alkoxyskupinu, trif luór (Cx-6) alkoxyskupinu, amino (Ci-g) alkoxyskupinu, skupinu (C3-i0) cykloalkylhydroxy • (C3-10) cykloalkylovú, (C3-i0) cykloalkylamino (C2.6) alkenylovú, (C2.6) alkinylovú, (C6-10) aryl (C2_6) alkenylovú, hydroxy (C6.10) arylovú, (Ci-6) alkylamino (Cg_10) arylovú, hydroxy (C2.6) alkenylovú, hydroxy (C2.6) alkinylovú, (Ci-6) alkoxy (Cg_i0) arylovú, (Cg-10) aryl (Q-g) alkoxyskupinu, aminoskupinu, (Cx_6) alkylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2aminoskupinu, (C6_10) arylaminoskupinu, (Cg-i0) aryl (Ci-6) alkylaminoskupinu, amino (Ci-g) alkylaminoskupinu, (C2_9) héterosykloalkylaminoskupinu, (C2.9) héteroarylaminoskupinu, (C2.9) héteroaryl (Ci-g) alkylaminoskupinu, (C2_9) héterocykloalkyl (Cx-6) akylaminoskupinu, (C3. 10) cykloalkyl (Ci-6) alkylaminoskupinu, (Cx-6) alkylakarbonylaminoskupinu, (Ci-g) alkoxykarbonylaminoskupinu, (C2-g) alkenyl ka r bony lamino skupinu, (C3.10) cykloaklylkarbonylaminoskupinu, (Cg-10) arylkarbonylaminoskupinu, (C2.9) héterocykloalkylkarbonylaminoskupinu, (C2_9)héteroaryloxykarbonyla-minoskupinu, (C2_9) héterocykloalkoxykarbonylaminoskupinu, halogén (Ch-g) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-6) alkoxy (Cx_6) alkylkarbonyl aminoskupinu, (Οχ.g) alkkoxykarbonyl (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Cx-g) alkylkarbonyl (Cx-6) alkyl) amino-skupinu, ( (Cx_ g) alkoxykarbonyl (Cx-6) alkyl) aminoskupinu, (Οχ.g) alkylsufonylaminoskupinu, ( (Cx-g) alkylkarbonyl) ( (Cx_6) alkyl) aminoskupinu, (C3-X0) cykloalkyl (Cx-g) alkylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkylsulfonyl) ( (Cx-6) alkyl) aminoskupinu, (C2.9) héteroarylsulfonylaminoskupinu, (Cg-10) aryl sulf onylaminoskupinu, ((C6-10)arylsulfonyl) ( (Cx-g) alkyl) aminoskupinu, karboxyskupinu, sku11 pinu (Cx.6) alkoxykarbonylovú r (Ce-Ιθ) aryl (Cx.6) alkoxykarbonylovú, (Ci-6) alkylkarbonylovú, karboxy (Cx-6) alkylkarbonylovú, amino (CX-6) alkylkarbonylovú, (Cx.6) alkylamino (Cx_6) alkylkarbonylovú, ( (CX-g) alkyl) 2amino (Cx.g) alkylkarbonylovú, (C5-Xo) aryl karbonylovú, (C2.9) héteroaryl (Cx-6) alkylkarbonylovú, (C6-io) aryl (Cx.6) alkylkarbonylovú, hydroxy (Cx.6) alkoxykarbonylovú, (Ci-g) alkoxy (Ci-g) alkylkarbonyloxyskupinu, skupinu ( (Cx.g) alkyl) 2aminokarbonyloxyaminokarbonylovú, hydroxyaminokarbonylovú, (Ci-g) alkylaminokarbonylovú, ( (Cx.g) alkyl) 2aminokarbonylovú, (C6-i0) arylaminokarbonylovú, (C6.x0)aryl(Ci-g) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, (Ci-g) alkylaminokarbonyl (Ci-g) alkylaminokarbonylovú, (karboxy (Cx-g) alkyl) aminokarbonylovú, (Ci-6) alkoxykarbonyl (Cj_g) alkylaminokarbonylovú, (amino (Cx.6) alkyl) aminokarbonylovú, hydroxy (Cx.6) alkylaminokarbonylamidínoskupinu, hydroxyaminodínoskupinu, guanidínoskupinu, ureidoskupinu, (Cx_6) alkylureidoskupinu, (Cg.io) arylureidoskupinu, ( (Cg-io) aryl) 2ureidoskupinu, (Cg.x0) aryl (Ci-6) alkylureidoskupinu, halogén (Cx-6) alkylureidoskupinu, ( (Cx.6) alkyl) ( (C6-X0) aryl) ureidoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2ureidoskupinu, halogén(Ci-g) alkylkarbonylureidoskupinu, (halogén (Cx.6) alkyl) (Cx.6) alkyl) ureidoskupinu, (CX-6) alkoxykarbonyl (CX-6) alkyl) ureidoskupinu, glycínamidoskupinu, (Cx-6) alkylglycínamidoskupinu, aminokarbonylglycínamidoskupinu, (Ci-6) alkoxy (Ci-6) alkylkarbonylglycínamidoskupinu, (aminokarbonyl) (Ci-6) alkylglycínamidoskupinu, ((Cx.6) alkoxykarbonyl (Cx.6) alkylkarbonyl) ( (Cx_6) alkyl) glycínamidoskupinu, ( (Cx.6) alkoxykarbonyl ami no (Cx-6) alkylkarbonyl) glycínamidoskupinu, (Cg.x0) arylkarbonylglycínamidoskupinu, (C6-X0) arylkarbonyl (Cx.6) alkylglycínamidoskupinu, (C6-10) aryl (Cx.6) alkylaminokarbonylglycínamidoskupinu, ( (Cg-io) aryl (Cx.6) alkylaminokarbonyl) ( (Cx_6) alkylglycínamidoskupinu, (C6.X0) arylaminokarbonylglycínamidoskupinu, ( (Cg_xo) arylaminokarbonyl) (CX-6) alkylglycínamidoskupinu, alanínamidoskupinu, (Cx-S) alkylalanínamidoskupinu, sku12 pinu (C2-9) héteroarylovú, amino (C2.9) héteroarylovú, (C^-g) alkylamino (C2-9) héteroarylovú, ( (Cx.6) alkyl) 2araino (C2.9) héteroarylovú, (C2-9) héteroaryloxyskupinu, skupinu (C2.9)héterocykloalkylovú, karboxy (Cx_6) alkoxyskupinu, (Cx-6) alkylsulf onyl aminokarbonyl (Cx.6) alkoxyskupinu, (CX-6) alkylsuf onylamino (Ci_6) alkosyskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx.6) alkoxyskupinu, karboxy (Cx_6) alkylamino (C2-6) alkoxyskupinu, amino (C2-6) alkoxyskupinu, (aminokarbonyl) (hydroxy) aminoskupinu, (Cx-6)alkylamin (C2-6) alkoxyskupinu, ( (CX-6) alkyl) 2amino (C2-e) alkoxyskupinu, (Ci-g) alkylkarbonylamino (C2-6) alkoxyskupinu, aminokarbonylamino (C2-6) alkoxyskupinu, (Cx-6) alkylaminokarbonylamino (C2-6) alkoxyskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2aminokarbonylamino(C2-6) alkoxyskupinu, amino (C2.6) alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-g) alkylamino (C2.e) alkoxykarbonylaminoskupinu, ( (Cx.6) alkyl) 2amino (C2.6) alkoxykarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroarylamino (C2-6) alkoxyskupinu, skupinu barbiturylovú, skupinu (Ci-g) alkyl karbonyl ami no (Cx_6) alkylaminokarbonylovú, amino (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, pričom (Ci_g) alkylový podiel je poprípadne substituovaný jednou alebo dvomi skupinami zo súboru zahrnujúceho napríklad atóm vodíka, aminoskupinu, skupinu hydroxylovú (Ci-6) alkoxyskupinu, karboxyskupinu, ďalej substituovanú skupinu (C2-9) héteroarylovú, (C6-i0) arylovú, (C2.9) héterocykloakylovú a cykloalkylovú alebo dve skupiny sólu vytvárajú karbocyklus, a R19karbonylaminoskupinu, kde znamená R19 dusík obsahujúci skupinu (C2.9) héterocykloalkylovú, ktorá je poprípade ďalej substituovaná jednou alebo dvomi skupinami zo súboru zahrnujúceho napríklad skupinu (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkoxyskupinu a skupinu hydroxylovú.
R9 skupinu volenú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, skupinu (C.6) alkylovú, (Cs_xo) arylovú, (C6-X0) aryl (Cx.6) alkylovú, (Ci-G) alkylkarbonylovú, (Cx-6) alkylkarbonyl (Cx.6) alkylovú, (Cg-10) aryl (Ci_6) alkylkarbonylovú, (Cg-10) aryl (Cx.6) alkylkar13 bonyl (Ci-6) alkylovú, aminokarbonylovú, (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, ( (Cx-g) alkyl) 2aminokarbonylovú a (Ci_6) alkoxykarbonylovú skupinu,
R11 a R12 vždy na sebe nezávisle skupinu volenú zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, skupinu (Ci-6) alkylovú, (Cg-10)arylovú, (C6-io) aryl (Ci_6) alkylovú, hydroxylovú, (Ci-6) alkoxyskupinu, skupinu hydroxy (Ci-g) alkylovú, (Ci-6) alkoxy (Ci-6) alkylovú, aminoskupinu, (Cx_6) alkylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2aminoskupinu, (Ci-6) akylkarbonylaminoskupinu, (C3-8) cykloalkyl (Cx-g) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx_g) alkoxykarbonyl aminoskupinu, (Cx-6) alkyl sulf ony lami no skupinu, (C6-10) arylkarbonylaminoskupinu, (Cx-g) a 1 koxykarbony 1 (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C6-i0) aryl (Cx-g) alkylkarbonylaminoskupinu, (C6-io) aryl (Ci.g) alkylkarbonyl (Ci.g) alkylamnoskupinu, skupinu (Ci-6) alkylkarbonylamino (Ci_6) alkylovú, (C3_8) cykloalkyl karbonyl amino (Ci-g) alkylovú, (Ci-S) alkoxykarbonylamino (Cx-g) alkylovú, (C2-9) héterocykloalkylkarbonylamino (Cx-6) alkylovú, (Cg-χο) aryl (Cx-g) alkylkarbonylamino (Cx-g) alkylovú, (C2-9) héteroarylkarbonylamino (Cx-6) alkylovú, (C6-10) arylsulf onyl aminoskupinu, skupinu (Cx-g) alkylsulf onylamino (Cx_6) alkylovú, aminokarbonylaminoskupinu, (Cx-g) alkylaminokarbonylaminoskupinu, halogén (Cx-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ( (Cx-g) alkyl) 2aminokarbonylaminoskupinu, skupinu aminokarbonylamino (Cx_g) alkylovú, (Cx-g) alkylaminokarbonylamino(Cx-g) alkylovú, ( (Cx-6) alkyl) 2aminokarbonylamino (Cx-e) alkylovú, halogén (Cx-6) alkyl aminokarbonyl amino (Cx-6) alkylovú, amino (Cx-g) alkylovú, (Cx-6) alkylamino (Cx-6) alkylovú, ( (Cx_g) alkyl ) 2amino (Cx-g) alkylovú, karboxy (Cx_s) alkylovú, (Cx-6) alkoxykarbonyl (Cx-g) alkylovú, aminokarbonyl (Cx-g) alkylovú a (Cx-g) a lky laminokarbonyl (Cx-g) alkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli a prodrogy.
Výhodnými sú zlúčeniny obecnéh vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu (Ci-6)alkylovú, hydroxylovú alebo (0χ-6) alkylkarbonyloxyskupinu.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z atóm kyslíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znaemná c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z skupinu NR9, kde znamená R9 atóm vodíka alebo skupinu (CX-6) alkylovú.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde
znamená c 1; X skupinu CH2; dl; a Z atóm kyslíka •
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde
znamená c 1; X skupinu CH2; dl; a Z NR9, kde znamená R 9 atóm
vodíka alebo skupinu (C h-6) alkylovú.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde
znamená c 1; X skupinu C(0) ; dl; a Z skupinu CR11R12.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca i, kde
znamená c 1; X skupinu CH2; dl; a Z skupinu CRi:lR 12
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde
znamená R4 skupinu (R5) f (C6-io) arylovú alebo (R5) f (C2-9) héteroarylovú, kde znamená f 1 alebo 2.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z atóm kyslíka, lam nulu, k 2 a W skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z atóm kyslíka, nulu, k 2 a W atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z atóm kyslíka, nulu, k 3 a W skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z atóm kyslíka, nulu, k 3 a W atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z skupinu NR9, kde R9 atóm vodíka alebo skupinu (Ci_6) alkylovú, 1 a m nulu, skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z skupinu NR9, kde R9 atóm vodíka alebo skupinu (Ci_6) alkylovú, 1 a m nulu, atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z skupinu NR9, kde R9 atóm vodíka alebo skupinu (Cx_6) alkylovú, 1 a m nulu, skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z skupinu NR9, kde R9 atóm vodíka alebo skupinu (Ci-6) alkylovú, 1 a m nulu,
I, kde a m
I, kde a m
I, kde a m
I, kde znamená k 2 a W
I, kde znamená k 2 a W
I, kde znamená k 3 a W
I, kde znamená k 3 a W atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z atóm kyslíka, nulu, m 2 a W skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z atóm kyslíka, nulu, m 2 a W atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z atóm kyslíka, nulu, m 3 a W skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z atóm kyslíka, nulu, m 3 a W atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z skupinu NR9, kde R9 atóm vodíka alebo skupinu (Ci-6) alkylovú, kal nulu, skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z skupinu NR9, kde R9 atóm vodíka alebo skupinu (Cx_6) alkylovú, kal nulu, atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); dl; a Z skupinu NR9, kde R9 atóm vodíka alebo skupinu (Ci_6) alkylovú, kal nulu, skupinu CH.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca znamená c 1; X skupinu C(0); d 1; a Z skupinu NR9, kde
I, kde kal
I, kde kal
I, kde kal
I, kde kal
I, kde znamená m 2 a W
I, kde znamená m 2 a W
I, kde znamená m 3 a W
I, kde znamená
R9 atóm vodíka alebo skupinu (Ci-6) alkylovú, kal nulu, m 3 a W atóm dusíka.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu fenylovú, q nulu alebo 1, q skupinu (Ci.6) alkylovú a aspoň jeden R5 skupinu zo súboru zahrnujúceho (C. 9) héteroarylaminokarbonylovú, (C2-9) héteroarylkarbonylaminoskupinu, (Οχ.ς)a1ky1sulfonylaminokarbonylovú, aminosulfonylaminokarbonylovú, karboxy (Ci-6) alkylkyanoguanidínoskupinu, skupinu karboxylovú, (C2-9) héteroarylaminoskupinu, skupinu (C2-9) héteroarylsulfonylovú, (C2-9) héteroaryl (C2-g) héteroaryloxyskupinu, skupinu (C2-9) héteroarylkarbonylovú, (C2-g) héteroaryl (Ci-6) alkylkarbonylovú karboxy (Ci-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroarylaminokarbonylaminoskupinu, karboxy (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Ci-6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy (Cx-6) alkylaminokarbonylovú, karboxy (Cx-6) alkylsufonyl ami no s kupinu, skupinu (C2-g) héteroarylaminosulfonylovú, karboxy (Ci-6) alkylsufonylovú, karboxy (Cx-6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy (Cx-6) alkyl karbonylovú, karboxy (Ci_6) alkoxyskupinu, karboxy (Cx-6) alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu hydroxyaminokarbonylovú, (Cx-6) a lky lsul f onyl aminokarbonyl (Cx.s) alkoxyskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx-6) alkoxyskupinu, karboxy (Ci_6) alkylamino (C2-9) alkoxyskupinu a (C2-g) héteroarylamino (C2-6) alkoxyskupinu.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu fenylovú, q nulu alebo 1, Q skupinu (Cx-6) alkylovú a aspoň jeden R5 skupinu yo súboru zahrnujúceho skupinu amino (Cx-6) alkylkarbonylovú, (Cx-6) alkylamino (Cx-6) alkylkarbonylovú, ( (0χ.6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylkarbonylovú, amino(Cx-6) alkyl karbonyl aminoskupinu, (Cx.6) alkylamino (Ci_6) alkylkarbonyl aminoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, amino (Cx-6) aklylureidoskupinu, (Cx-6) alkylamino (Ci_G) alkylureidoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylureidoskupinu, amino (Cx.s) alkylsuf ony lamí no s kupinu, (Cx-6) alkylamino (Cx-6) alkyl18 sulfonyl aminoskupinu, ( (Ci_6) alkyl) 2amino (Cx_6) alkyl suf onyl aminoskupinu, skupinu amino (Cx-6) aklylsulfonylovú, (Cx-6) alkylamino (Cx_6) alkylsulfonylovú, ( (Cx-G) alkyl) 2amino (Ci_6) alkylsulfonylovú, amino (Cx_6) alkylkyanoguanidínoskupinu, (Cx-6) alkylamino (Cx-s) alkylkyanoguanidínoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylkyanoguanidínoskupinu, skupinu amino (Cx-6) alkylaminosulfonylovú, (Cx-6) alkylamino (0χ.6) alkylaminosulfony-lovú, ( (Cx_ e) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylaminosulfonylovú, ( (Cx_6) al-kylamino) (C6xo) aryl (Cx_6) alkylovú, aminoskupinu, amino (Cx_6) alkoxyskupinu, amino (0χ.6) alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cx_6) alkylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2aminoskupinu, (C6-10) arylamnoskupinu, (C6-xo)aryl(Cx-6) alkylaminoskupinu, amino (Cx-6) alkylaminoskupinu, (C2.9) héterocykloalkylaminoskupinu, (C2_9) héteroarylaminoskupinu, (C3-10) cykloalkyl (Cx-6) alkylaminoskupinu, skupinu amino (Cx-6) alkyl) ami nokarbonylovú, glycinamidoskupinu, (Cx_6) alkylglycinamidoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu fenylovú, q nulu alebo 1, Q skupinu (Cx-δ) alkylovú a aspoň jeden R5 skupinu zo súboru zahrnujúceho aminokarbonyl (Cx_6) alkylureidoskupinu, skupinu (Cx-6) alkylkarbonylovú, (Cx-6) alkyl sulf ony lamino skupinu, skupinu (Cx-6) alkylsulf onyl amino (Cx-6) alkylaminokarbonylovú, aminosulfonylovú, aminokarbonylovú, ureido (Cx-6) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Cx-6) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, ureido (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylkarbonylamino (Cx-6) akylkarbonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylkarbonylamino (Cx-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, ureidoskupinu, halogén (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylkarbonylamino (Cx-6) alkylaminokarbonylovú
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu pyridylovú, q nulu alebo 1, Q skupinu (Cx_6) alkylovú a aspoň jeden R5 skupinu zo súboru zahrnujúceho (C2_9) 19 héteroarylkarbonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylsulfonylaminokarbonylovú, aminosulf onylaminokarbonylovú, karboxy (Ci_6) alkylkyanoguanidího skupinu, skupinu karboxylovú, (C2-9) héteroarylaminoskupinu, skupinu (C2.9) héteroarylsulfonylovú, (C2-9) héteroaryl(C2.9) héteroaryloxyskupinu, skupinu (C2.9) héteroarylkarbonylovú, (C2_9) héteroaryl (Cx-6) alkylkarbonylovú karboxy (Cx-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2.9) héteroarylaminokarbonylaminoskupinu karboxy (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2.9) héteroaryl (Ci-6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy (Cx-6) alkylaminokarbonylovú, skupinu karboxy (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C2.9) héteroarylaminosulfonylovú, karboxy (Ci-6) alkylsulfonylovú, karboxy (Cx6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy <Cx_6) alkylkarbonyl, karboxy (Ci-6) alkoxyskupinu, karboxy (Cx-6) alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu hydroxyaminokarbonylovú, (Cx-ε) alkyl sulf onylaminokarbonyl (Cx-g) alkoxyskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx_6) alkoxyskupinu, karboxy (Ci-6) alkylamino (C2-6) alkoxyskupinu, a (C2-9) héteroarylamino(C2.6) alkoxyskupinu.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu pyridylovú, q nulu alebo 1, Q skupinu (Ci-6) alkylovú a aspoň jeden R5 skupinu zo súboru zahrnujúceho amino (Cx-6) alkylkarbonylovú, (Cx-6) alkylamino (Cx-6) alkylkarbonylovú, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-g) alkylkarbonylovú, amino (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-g) alkylamino (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Cx-g) alkyl) 2amino (Cx-g) alkylkarbonylaminoskupinu, amino (Cx-g) alkylureidoskupinu, (Cx-6) alkylamino (Cx-S) alkylureidoskupinu, ( (Cx-g) alkyl) 2amino (Cx-g) alkylureidoskupinu, amino (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylamino (Cx-g) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Cx-g) alkyl) 2amino (Cx_g) alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu amino (Cx-g) alkylsulfonylovú, (Cx-6) alkylamino (Cx-6) alkylsulfonylovú, ( (Cx-g) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylsulfonylovú, amino(Cx-g) alkylkyanoguanidínoskupinu, (Cx-6) alkylamno (Cx-6) alkylkyanoguanidínoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylkyanoguanidínoskupinu, skupinu amino (Cx_6) alkylaminosulfonylovú, (Cx-g)alky20 lamino (Οχ-6) alkylaminosulfonylovú, ( (Ci_6) alkyl) 2amino (Ci_6) alkylaminosulfonylovú, ( (Ci-6) alkamino (C6-io) aryl (Ci-6) alkylovú, aminoskupinu, amino (C^-g) akoxyskupinu, amino (Ci_6) alkoxykarbonyl aminoskupinu, (Ci_G) alkylaminoskupinu, ( (Ci.g) alkyl) 2aminoskupinu, (Cg-io) arylaminoskupinu, (C6-10) aryl (Ci-g) alkylaminoskupinu, amino (Cx-6) alkylaminoskupinu, (C2.9) héterocykloalkylaminoskupinu, (C2_9) héteroarylaminoskupinu, (C3.10) cykloalkyl (Ci_g) alkylaminoskupinu, skupinu amino (Ci_6) alkyl) aminokarbonylovú, glycínamidoskupinu, (Ci_G)alkylglycínamidoskupinu, alanínamidoskupinu, (Ci-6) alkylalanínamidoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2amino (Cx-g) akylkarbonylaminoskupinu.
Ďalšími výhodnými sú zlúčeninami obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu pyridylovú, q nulu alebo 1, Q skupinu (Ci-6) alkylovú a aspoň jeden R5 skupinu zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu (C]_-g) alkylkarbonylovú, skupinu (C3.-6) alkylsulf onyl karbonyl (Cx-g) alkylureidoskupinu, (Ci_g) alkylsulfonylaminoskupinu, amino (Ci_g) alkylaminokarbonylovú, aminosylfonylovú, aminokarbonylovú, ureido (Cx_G) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, ureido (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylkarbonylamino (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci_6) alkylkarbonylamino (Ci-g) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido (Ci-g) alkylkarbonylaminoskupinu, ureidoskupinu, (Cx_e) alkylkarbonylamino (Cx-g) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-g) alkylkarbonylamino (Ci_6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido (Cx.6) alkylkarbonylaminoskupinu ureidoskupinu, halogén (Ci-6) alkylsulf onyl aminoskupinu a (Cx-6)akyl karbonyl amino (Cx-g) alkylaminokarbonylovú skupinu.
Vynález sa tiež týka zlúčenín obecného vzorca I vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Kyseliny, ktoré sa opužívajú na prípravu farmaceutický prijateľných solí s kzselinami yásaditých ylúčenín obecného vyorca I opdla vználeyu, sú kzselinz, ktoré tvoria netoxické adičné soli, teda soli obsahujúce farmaceutický prijatelné anionty, ako je sol hydrochloridová, hydrobrómidová, hydrojódidová, nitrátová, sulfátová, hydrogénsulfátová, fosfátová, hyrogénfosfátová, acetátotová, laktátová, citrátová, hydrogéncitrátová, tartrátová, hydrogéntartrátová, sukcinátorá, maleátová, fumarátová, glukonátová, sacharátová, benzoátová, metánsulfonátorá, etánsulfonátová, benzénsulfonátová, p-toluésulfonátorá a pamoátová [teda 1,1'-metylén-bis(2-hydroxy-3-nafoátová)].
Vynález sa tiež týka zlúčenín obecného vzorca I vo forme adičných solí so zásadami. Zásady, ktoré sa môžu používať pre prípravu farmaceutický prijatelných adičných solí so zásadou zlúčenín obecného vzorca I kyslej povahy, musia s takými zlúčeninami vytvárať netoxické soli. Ako také netoxické soli so zásadami sa príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, uvádzajú soli odvodené od farmakologicky prijatelných katióntov, ako sú katiónty kovov alkalických zemín (napríklad vápniku a horčíku), ďalej prichádzajú v úvahu amóniové alebo vo vode rozpustné amínové adičné soli ako Nmetylglukamín (meglumín) , a nižšie alkanolamóniové a iné adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými amínmi. Zahrnuté sú tiež farmaceutický prijateľné soli zásaditých zlúčenín, ako sú hydrochlorid, hydrobrómid, hydrojódid, nitrát, sulfát, hydrogénsulfát, fosfát, hydrogénfosfát, acetát, laktát, citrát, hydrogéncitrát, tartrát, hydrogéntartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, a pamoát (teda 1,1'metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát) .
Zlúčeniny podľa vynálezu sú skupiny a podiely alkylové, alkenylové alkinylové (napríklad alkoxyskupina) lineárne alebo rozvetvené a poprípade cyklické (napríklad skupina cyklopropylová, cyklobutylová, alebo cykloheptylová) alebo cyklopentylová, cyklohexylová lineárne alebo rozvetvené a obsahujúce cyklické podiely. Pokial nie je uvedené inak, mieni sa výrazom halogén atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výrazom „ (C3-10) cykloalkyl sa mienia cykloalkylová skupiny nasýtené alebo s až dvomi nenasýtenými väzbami, ako sú napríklad skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexadienová, a norbornanylová.
cyklohexylová, cykloheptylová, cyklohexénylová, 1,3bicyklo[3.2.1]oktánová
Výrazom „ (C2-9) héterocykloalkyl sa mieni príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, skupina pyrrodilínylová, tetrahydrofuranylová, dihydrofuranylová, tetrahydropyranylová, pyranylová, tiopyranilová, aziridínylová, oxiranylová, metyléndioxylová, chrómenylová, barbiturylová, izoxazolidínylová, 1,3-oxazolidín-3-ylová, izotiazolidínylová, 1,3tiazolidín-3-ylová, 1,2-pyrazolidín-2-ylová, 1,3-pyrazolidín1-ylová piperadínylová, tiomorfolinylová, 1, 2-tetrahydrotiazín-2-ylová, 1,3-tetrahydrotiazín-3-ylová, tetrahydrotiadiazínylová, morfolinylová, 1,2-tretrahydrodiazín-2-ylová, 1,3-tetrahydrodiazín-l-ylová, tetrahydroazepinylová, piperazínylová a chrómanylová skupina, pričom héterocykloalkylová skupina je poprípade substituovaná skupinou alkylovou s 1 až 6 atómmi uhlíka, atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo al-kylaminoskupinou s 1 až 6 atómmi uhlíka.
Výrazom „ (C2_9) héteroaryl sa tu mieni napríklad skupina furylová, tienylová, pyrazolylová, izotiazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, pyrrolylová, tirazolylová, tetrazolylová, imidazolylová, 1,3,5-oxadiazolylová, 1,2,4oxadiazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,3, 5-tiadiazolylová,
1,2,3-tiadiazolylová,· 1,2,4-tiadiazolylová, pyridylová, pyrimidylová, pyrazinylová, pyridazínylová, 1,2,4triazínylová, 1,2,3-triazínylová, 1,3,5-triazínylová, pyrazol[3,4-b]pyridinylová, cinnnolinylová, pteridinylová, purinylová, benzo[b]tiofenylová, benzoxazolylová, benzizoxazolylová, izotianaftenylová,
izoindolylová, indolylová, indolizinylová, indazolylová, izochinolylová, chinolylová, chinolonylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinozolinylová, a benzoxazinylová skupina, pričom heteroarylová skupina je poprípade substituovaná skupinou alkylovou s .1 až 6 atómmi uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómmi uhlíka, atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómmi uhlíka. Títo substituenti sa uvádzajú iba ako prípadné teda nielen ako akékoľvek obmedzenia substituentov.
Výrazom „aryl sa tu mieni skupina fenylová a naftylová.
Výrazom „ureido sa sa tu mieni „aminokarbonyl-aminový podiel.
Výrazom „acyl. sa tu mieni „alkylkarbonylový podiel, pričom alkyl má vyššie uvedený význam.
Výrazom „kyanoguanidino sa tu mieni funkčná skupina nasledujúceho vzorca
MC
alebo
CN 'HET alebo
NCN
1!
C-N
-HET
Výrazom „HET sa mieni skupina (C2.9) héterocykloalkylová alebo (C2.9) héteroarylová, pričom atóm dusíka takejto skupiny je väzným miestom.
Výrazom „barbituryl sa tu mieni funkčná skupina nasledujúceho vzorca:
ΗΝγΝ>· o ’
Výrazom „mercapto sa mieni odiel „HS. Výrazom „alkoxy sa mieni skupina vzorca 0Ra , kde znamená Ra zhora definovanú alkylovú skupinu, napríklad metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. Výrazom „karboxy sa mieni skupina vzorca - COOH. Vvýrazom „glycínamido sa mieni skupina vyorca -NH-C (0)-CH2-NH2. Výrazom „kyano sa mieni skupina vzorca -CN. Výrazom „nitro sa mieni skupina vzorca -N02. Výrazom „nitroso sa mieni skupina vzorca -NO. Výrazom „amidíno sa mieni skupina vzorca C(NH)-NH2. Výrazom „sulfonyl sa mieni skupina vzorca -S02-. Výrazom „sulfinyl sa mieni skupina vzorca -SO)-. Výrazom „tio sa mieni skupina vzorca -S. Výrazom „oxo sa mieni skupina vzorca =0. Výrazom „formyl sa mieni skupina vzorca -CHO. Výrazom „guanidíno sa mieni skupina vzorca -N(H)-C-(NH)-NH2. Výrazom „alanínamido sa mieni skupina vzorca -NH-C(0)-CH(CH3) -NH2 .
Zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú všetky konformačné izoméry (napríklad cis a trans izoméry) a všetky optické izoméry zlúčenín obecného vzorca I (napríklad enantioméry a diastereoméry), rovnako ako racemické, diasteromerné a iné zmesi takých izomérov. Do rozsahu vynálezu spadajú také zlúčeniny obsahujúce izotopické substituenty atómov, ako je náhrada vodíka deutériom.
Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie a na prevenciu autoimunitných chorôb, ako sú artrída, diabet typu I (čerstvý nástup), na reumatoidná ošetrovanie a na prevenciu chorôb a stavov ako sú lupus, neuritída, polymyalgia, zápalové lupienka, uveitída stavy (ako zápalové ochorenia čriev, optická roztrúsená skleróza, reumatická a vasculitída, akútne a chronické osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do jedného roku, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronické obštrukčné plúcne ochorenie [COPD]), alergické stavy, (ako je astma a atopická dermatitída) , zápal spojený s infekciou (ako je vírový zápal vrátane chrípky, hepatitída a stav GuilianBarre), chronická bronchitída, odhoj ovanie transplantovaných tkanív, vrátane xenotransplantátu, ateroskleróza, restenóza, náklazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby (vrátane sarcodiózy, lepry a tuberkulózy) a utrpenie spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelóm, pričom sa podáva množstvo zlúčenín obecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľné soli alebo prodrogy účinné pre liečenie a prevenciu takých chorôb alebo stavov spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Prostriedky podľa vynálezu môžu tiež obmedzovať produkciu cytokínov zápalových miestach, napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, na TNF a IL-1, ako dôsledok poklesu bunečnej infiltrácie prinášajúcej úľavu pri ochorení spojených s TNF a IL-1, ako sú kongestívne zlyhanie srdca, rozdutie pľúc a s ňou spojená dýchavičnosť, rozdutie pľúc; HIV-1, HIV-2,
HIV-3; cztomegalovír (CMV), adenovíry, víry oparov (pásový opar, opar pier) . Môžu tiež prinášať úlavu pre utrpenie spojené napríklad s infekciou, kde je taká infekcia ovplyvňuje produkciu škodlivých napríklad pliesňová tkanív, hyperplazia, zápalových cytokínov, ako je TNF, meningitída, poškodzovanie kĺbových tvorenie pannusu a kostnej resorpcie, lupienková artritída, hepatická porucha, bakteriálna meningitída, Kawasaki szndróm, infakrt myokardu, akútne zlyhanie pečienky, ochorenie Lymskou chorobou, septický šok, rakovina, trauma a malária. Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku na ošetrovanie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť ošetrované alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou chemikínovej väzby na receptor CCRi u cicavcov, predovšetkým ludí, pri ktorom sa podáva množstvo zlúčeniny obecného vzorca I, jej farmaceutický prijatelné soli alebo prodrogy účinné pre liečenie a prevenciu takej poruchy alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič. Príklady takých ochorení alebo stavov sú zhora uvedené.
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia alebo prevencie poruchy alebo stavu, vybraných z autoimúnnych chorôb ako sú reumatoidná artritída, diabet typu I (čerstvý nástup), na ošetrovanie a prevenciu chorôb a stavov ako sú lupus, zápalové ochorenie čriev, optická neuritída, lupienka, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitída a vasculitída, akútne a chronické zápalové stavy (ako osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do jedného roku, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronické obštrukčné plúcne ochorenie [COPD]), alergické stavy, (ako je astma a atopická dermatitída), zápal· spojený s infekciou (ako je vírový zápal vrátane chrípky, hepatitída a stav Guilian-Barre) , chronická bronchitída, odhojovanie transplantovaných tkanív vrátane xenotransplantátov, ateroskleróza, restenóza, nákazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby (vrátane sarcodiózy, lepry a tuberkulózy) a utrpenie spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelóm, pričom sa podáva množstvo zlúčeniny obecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľné soli alebo prodrogy účinné pre liečenie a prevenciu takých ochorení alebo stavov vrátane obmedzovania produkcie cytokínov v zápalových miestach, napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, na TNF a IL-1, ako dôsledok poklesu bunečnej infiltrácie prinášajúcej úľavu pri ochoreniach spojených s TNF a IL-1, ako sú kongestívne zlyhanie srdca, rozdutie pľúc dýchavičnosť, rozdutie pľúc: HIV-1, cytomegalovír (CMV), adenovíry, víry oparu (pásový opar, opar pier). Môžu tie prinášať úľavu pri utrpení spojené napríklad s infekciou, kde taká infekcia ovplyvňuje produkciu škodlivých cytokínov, j ako TNF napríklad pliesňová poškodzovanie kĺbových tvorenie pannusu a kostnej resorpcie, hepatická porucha, bakteriálna meningitída, Kawasaki syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečienky, ochorenie Lymskou chorobou, septický šok, rakovina, trauma a malária. Vynález sa týka tiež spôsobu ošetrovania alebo prevencie porúch alebo stavov, ktoré môžu byť ošetrované alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou chemokínovej väzby na receptor CCRx u cicavcov, predovšetkým ľudí, pri ktorom sa podáva množstvo zlúčeniny obecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľné soli alebo prodrogy účinné pre liečenie a prevenciu takej poruchy alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
a s nim spojená HIV-2, HIV-3;
zápalových meningitída, tkanív, hyperplazia, lupienková atritída,
Vynález ošetrovanie reumatoidná ošetrovanie sa týka tiež farmaceutických prostriedkov na a na prevenciu autoimunitných chorôb, ako sú artritída, diabet typu I (čerstvý nástup), na a na prevenciu chorôb a stavov ako sú lupus, zápalové ochorenie čriev, optická neuritída, lupienka, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitída a vasculitída, akútne a chronické zápalové stavy (ako osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do jedného roku, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronické obštrukčné pľúcne ochorenie [COPD]), alergické stavy, (ako je astma a atopická dermatitída), zápal spojený s infekciou (ako je vírový zápal vrátane chrípky, hepatitída a stav GuilianBarre), chronická bronchitída, odhojovanie transplantovaných tkanív vrátane xenotransplantátov, ateroskleróza, restenóza, nákazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby (vrátane sarcodiózy, lepry a tuberkulózy) a utrpenie spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelóm hlavne ľudí, obsahujúcich CCRi receptor antagonizujúce účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijatelné soli a farmaceutický prijatelný nosič. Vynález zahrnuje tiež použitie farmaceutických prostriedkov na obmedzenie produkcie cytokínov na zápalových miestach, napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, na TNF a IL-1, ako dôsledok poklesu bunečnej infiltrácie prinášajúcej ako su úľavu pri ochoreniach spojených s TNF a IL-1, kongestívne zlyhanie srdca, rozdutie pľúc a s ňou spojená dýchavičnosť, rozdutie pľúc; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovír (CMV), adenovíry, víry oparu (pásový opar, opar pier). Môžu tiež prinášať úľavu pri utrpení spojené napríklad s infekciou, kde taká infekcia ovplyvňuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, ako TNF napríklad pliesňová meningitída, poškodzovanie kĺbových tkanív, hyperplazia, tvorenie pannusu a kostnej resorpcie, lupienková artritída, hepatická porucha, bakteriálna meningitída, Kawasaki syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečienky, ochorenie Lymsku chorobou, septický šok, rakovina, trauma a malária. Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku na ošetrovanie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré môžu byť ošetrované alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou CCRi receptoru u cicavcov, predovšetkým ľudí, pri ktorom sa podáva CCRi receptor antagonizujúci účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I, jej farmaceutický prijatelné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia alebo prevencie poruchy alebo stavu, vybraných z autoimúnnych chorôb ako sú reumatoídna artritída, diabet typu I (čerstvý nástup), na ošetrovanie a prevenciu chorôb a stavov ako sú lupus, zápalové ochorenie čriev, optická neuritída, lupienka, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitída a vasculitída, akútne a chronické zápalové stavy (ako osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do jedného roku, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronické obštrukčné pľúcne ochorenie [COPD]), alergické stavy, (ako je astma a atopická dermatitída), zápal spojený s infekciou (ako je vírový zápal vrátane chrípky, hepatitída a stav Guilian-Barre) , chronická bronchitída, odhoj ovanie transplantovaných tkanív vrátane xenotransplantátov, ateroskleróza, restenóza, nákazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby (vrátane sarcodiózy, lepry a tuberkulózy) a utrpenie spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelóm. Tento spôsob zahrnuje obmedzovanie porodukcie cytokínov v zápalových miestach, napríklad, tedy bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, na TNF a IL-1, ako dôsledok poklesu bunečnej infiltrácie prinášajúcej úlavu pri ochoreniach spojených s TNF a IL-1, ako sú kongestívne zlyhanie srdca, rozdutie plúc a s ňou spojená dýchavičnosť, rozdutie plúc; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovír (CMV), adenovíry, víry oparu (pásový opar, opar pier). Môžu tiež prinášať úlavu pri utrpení spojené napríklad s infekciou, kde taká infekcia ovplyvňuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, ako TNF napríklad pliesňová meningitída, poškodzovanie kĺbových tkanív, hyperplazia, tvorenie pannusu a kostnej resorpcie, lupienková artritída, hepatická porucha, bakteriálna meningitída, Kawasaki syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečienky, ochorenie Lymskou chorobou, septický šok, rakovina, trauma a malária cicavcov zvlášť ľudí, pri ktorom sa podáva cicavcom, ktorí také ošetrenie alebo prevenciu potrebujú, CCRx receptor množstvo zlúčeniny obecného vzorca prijatelné soli alebo prodrogy.
antagonizujúci účinné I jej farmaceutický
Vynález bližšie objasňuje nasledujúci podrobný popis. Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu objasňujú nasledujúce reakčné schémy. Pokiaľ nie je uvedené inak, majú a, c, d, f, k, 1, m, W, X, Y, Z, R1 a R4 v reakčných schémach zhora uvedený význam. Symbol R16 znamená aminoskupinu, kotrá môže byť nesubstituované, disubstituovaná, cyklická alebo acyklická.
Reakcia v Príprave Dav schémach 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7 sú popísané v súvisiacej prihláške vynálzeu číslo 60/8193789, podanej 31. marca 2000, na ktorú sa tu preto odkazuje.
Príprava A
II í ' h
Príprava Ά (pokračovanie)
”, 'i.
Príprava B i
VII
Príprava C
•T
VII
Príprava D
H3CO-R4-SO2-CI XIII o
A
H3CO-R-SO»—N R • 2 H ,16
H3OO-R-SO2-R1
XIV ^v •4 p-ui
HO-R -SO»—N R • 2 Ή ho-r4-so2-r16
XVIÍ
Príprava E
XXXI
-i
XXXII í · · · ! vii
Príprava F ch3o-r‘-co2ch2ch3 XXXVI
XXXVII CH
'CH3O-R4-CH2-CN ' XXXVIII
Chéma 1
. (X)c-(Y)d-(Z)-R4
(R’)a
I
Schéma 2
• (X)0-(Y)d-(Z)-R4
I
I
Schéma 3 .VII
I
Schéma 4
VII (hc-(Y)a-(Z)-R4
Mc-(Y)d-(2)-R4
Schéma 5
Schéma 6
'·
• I
Schéma 7
VII .
XXXIV
I
Pri reakcii podlá Prípravy A sa zlúčenina obecného vzorca II, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4 spracováva zásadou, ako je hydrid sodný a elektrofílom, ako je poprípade substituovaný benzylbromid, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Získaný laktam sa prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca III reakciou s trietyloxoniumtetra-fluórborátom v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín.
Pri reakcii 2 podlá Prípravy A sa zlúčenina obecného vzorca III, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca IV, kondenzáciou zlúčeniny obecného vzorca III s nitrometánom v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Reakčná zmes sa mi’eša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 16 hodín, s výhodou približne 10 hodín.
pretrepáva v rozmedzí
Pri reakcii 3 podlá Prípravy A sa zlúčenina obecného vzorca VI, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4 prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca V, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4 a W atóm dusíka, tak, že sa najprv spracováva zlúčenina obecného vzorca IV katalyzátorom, ako je palladium na uhlí, vprotickom rozpúšťadle, ako je metanol. Reakčná zmes sa pri pozitívnom tlaku plynného vodíka po dobu približne 4 až približne 16 hodín, s výhodou približne 12 hodín. Získaný aminoestér sa spracováva zásadou, ako je metoxid sodný, v bezvodnom protickom rozpúšťadle, ako je metanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po. dobu v rozmedyí približne 4 až približne 16 hodín, s výhodou približne 10 hodín.
Pri reakcii 4 podľa Prípravy A sa zlúčenina obecného vzorca V, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, a W atóm dusíka, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca VII, kde znamená ml, 2, 3 alebo 4 a k a 1 nulu a W atóm dusíka, redukciou zlúčeniny obecného vzorca V redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 2 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín.
Pri reakcii 5 podľa Prípravy A sa zlúčenina obecného vzorca V, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4 a W atóm dusíka, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca VI, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4 a W atóm dusíka, reakciou zlúčeniny obecného vzorca V s aczlačným činidlom, ako je di-tercbutyldikarbonát v prítomnosti katalyzátora, ako je 20 % hydroxid palladia na uhlí v protickom rozpúšťadle, ako je metanol. Reakčná zmes sa pretrepáva pri pozitívnom tlaku plynného vodíka pri teplote v rozmedzí približne teploty okkolia až približne 80°C, s výhodou pri teplote približne 60°C op dobbu v rozmedzí približne 3 až približne 13 hodín, s výhodou približne 10 hodín.
Pri reakcii 6 podía Prípravy A sa zlúčenina obecného vzorca VI, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, a W atóm dusíka, naprv necháva reagovať s alkylačným činidlom, ako je poprípadl substitovaný benzylbrómid, v prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakčná zmes s amieša po dobu v rozmedzí približne 2 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Získaný karbamát s azbavuje chrániacej skupiny spracovaním kyselinou, ako je trifluóroctová kyselina v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 4 hodiny, s výhodou približne 2 hodiny. Získaný amid sa prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca VII, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, m a 1 nulu a W atóm dusíka, redukciou redukčným činidlom, ako je lítiumaluminiumhydrid v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakčná zmes s azahrieva pod spästným chladičom po dobu v rozmedzí približne 2 až približne 12 hodín, s výhodu približne 10 hodín.
Pri reakcii 1 podľa Prípravy B sa zlúčenina obecného vzorca VII, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzore alX reakciou s amínom, ako je benzylamín a s 3-oxopentandiovou kyselinou v prítomnosti kyseliny, ako je 0,25 M vodná kyselina chlorovodíková. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia pod dobu v rozmedzí približne 30 minút až približne 2 hodiny, s výhodu približne 1,5 hodiny, potom sa udržuje na teplote 50°C po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 4 hodiny, s výhodou približne 2 hodiny.
Pri reakcii 2 podlá Prípravy B sa zlúčenina obecného vzorca IX, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca VII, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, 1 am nulu a W skupinu CH, najprv reakciou s fosfoniumylidom obeceného vzorca
Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 4 až približne 16 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Získaný olefín sa redukuje pretrepavaním pri pozitívnom tlaku plynného vodíka v prítomnosti katalzzátora, ako je 20 % hydroxid palladia na uhlí v protickom rozpúšťadle, ako je metanol.
Pri reakcii 1 podľa Prípravy C sa zlúčenina obecného vzorca X, kde znamená 1 1, 2, 3 alebo 4, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XI naprv reakciou s azidom sodným v protickom rozpúšťadle, ako je etanol. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 3 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Získaný diazid sa redukuje v prítomnosti oxidu platiny v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol. Reakčná zmes sa pretrepáva pri pozitívnom tlaku plynného vodíka po dobu v rozmedzí približne 3 až približne 12 hodín, s výhodou po dobu približne 10 hodín.
Pri reakcii 2 podľa Prípravy C sa zlúčenina obecného vzorca XI, kde znamená 1 1, 2, 3 alebo 4, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XII najprv spracovaním zlúčeniny obecného vzorca XI zásadou, j ako je metoxid sodný v protickom rozpúšťadle, j ako je metanol. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 3 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Získaný piperazíndion sa prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XII spracovaním redukčným činidlom, ako je lítiumaluminiumhydrid v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 3 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín.
Pri reakcii 3 podľa Prípravy C sa zlúčenina obecného vzorca XII, kde znamená 1 1, 2, 3 alebo 4, prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca VII, kde znamená 11, 2, 3 alebo 4 k a m nulu a W atóm dusíka, reakciou s poprípade substituovaným derivátom benzaldehydu obecného vzorca
O
v prítomnosti zásady, ako je trietylamín a redukčného činidla, ako je natriumtriacetoxyborhydrid, v aprotickom rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlórmetán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 12 hodín, s výhodou približne 10 hodín.
Pri reakcii 1 podľa Prípravy D sa zlúčenina obecného vzorca XIII prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XV reakciou zlúčeniny obecného vzorca XIII sa vhodným amínom obecného vzorca NR16 v protickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 24 hodín, s výhodou približne 12 hodín.
Pri reakcii 2 podľa Prípravy D sa zlúčenina obecného vzorca XV prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XVII reakciou zlúčeniny obecného vzorca XV s tiofenolom v prítomnosti zásady ako je hydrid sodný v polárnom aprotickom rozpúšťadle, a. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 24 hodín, s výhodou približne 12 hodín.
Pri reakcii 3 podľa Prípravy D sa zlúčenina obecného vzorca XIII prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XIV reakciou zlúčeniny obecného vzorca XIII s kyanátom sodným v prítomnosti pyridínu v aprotickom rozpúšťadle, jako je acetronil. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 2 až približne 18 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Vhodný amín obecného vzorca HR16 sa následne pridá a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu z rozmedzí približne 2 až pirbližne 24 hodín, s výhodou približne 8 hodín.
Pri reakci 4 podľa Prípravy D sa zlúčenina obecného vzorca
XIV prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XVI spôsobom podľa reakcie 2 Prípravy D.
Pri reakcii 1 podľa Prípravy E sa spracováva zlúčenina obecného vzorca XXXI, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, anhydridom, ako je acetánhydrid. Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 70°C po dobu v rozmedzí približne 8 až 15 hodín, s výhodou približne 12 hodín. Získaná zmes sa skoncentruje a anhydrid sa spracováva poprípade substituovaným benzylamínom v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je toluén. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 16 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Následne sa spracováva anhydridom, ako je acetánhydrid a zahrieva sa pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 20 hodín, s výhodou približne 16 hodín.
Pri reakcii 2 podľa Prípravy E sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XXXII, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca VII, kde znamená k 1, 2, 3 alebo 4, 1 a m nulu a W atóm dusíka, najprv spracovaním zlúčeniny obecného vzorca XXXII katalyzátorom, ako je palladium na uhlí, v prítomnosti zdroja vodíka, ako je cyklohexadién v protickom rozpúšťadle, ako je etanol. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až 4 hodín, s výhodou približne 1,5 hodiny. Získaná zmes sa spracováva redukčným činidlom, ako je Red-Al, v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén. Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 60°C po dobu v rozmedzí približne 2 až 6 hodín, s výhodou približne 4 hodín.
Pri obecného reakcii 1 podlá Prípravy F sa vzorca XXXVI, na odpovedajúcu zlúčenina obecného prevádza zlúčeninu vzorca XXXVII spracovaním redukčným činidlom, ako lítiumalumíniumhydrid, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 1 až 6 hodín, s výhodou približne 2 hodín.
Pri reakcii 2 podlá Prípravy F sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XXXVII, na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XXXVIII najprv spracovaním aktivačným činidlom, ako je sulfonylchlórid, v aprotickom rozpúšťadle, ako je chloroform. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 1 až 10 hodín, s výhodou približne 3 hodín. Získaný alkylchlórid sa spracováva zdrojom kyanidu, ako je kyanid draselný v aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 10 hodín, s výhodou približne 3 hodín.
Pri reakcii 3 podlá Prípravy F sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XXXVIII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XXXXIX, kde znamená j 1, najprv spracovaním kyanidu zásadou, ako je hydroxid draselný vo vode. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 1 až 10 hodín, s výhodou približne 6 hodín. Zo získaného metyléteru sa odstráni chraniaca skupina spracovaním kyselinou napríklad 47 % vodným brómvodíkom. Reakčná zmes sa zahrieva pod súätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 10 až 30 hodín, s výhodou približne 24 hodín. Fenolová kyselina, zbavená chrániacej skupiny, sa nakoniec prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XXXIX, kde znamená j 1, zahrievaním v etanole pod spätným chladičom v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina sírová po dobu v rozmedzí približne 8 až 16 hodín, s výhodou približne 12 hodín.
Pri reakcii 4 podía Prípravy F sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XXXVI na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XXXXIX, kde znamená j 2 alebo 3, najprv spracovaním estéru redukčným činidlom, ako je díizobutylaluminiumhydrid, v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén. Získaný aldehyd sa spracováva fosfóniumylidom odvodeným z fosfóniovej soli obecného vzorca
O kde znamená g 1 alebo 2 v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí približne 4 až 16 hodín, s výhodou približne 10 hodín. Získaný olefín sa redukuje pretrepávaním za pozitívneho tlaku plynného vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je 20 % hydroxid palladia na uhlí, v protickom rozpúšťadle, ako je etanol. Metyléter sa zbavuje chrániacej skupiny spôsobom podľa reakcie 2 prípravy D.
Pri reakcii 1 podlá schémy 1 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca VII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XVIII, reakciou zlúčeniny obecného vzorca VII so zlúčeninou obecného vzorca A- (X) c- (Y) d-A, kde znamená A atóm chlóru alebo brómu, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí približne -10 až približne 10°C po dobu v rozmedzí približne 15 minút až 90 minút, s výhodou približne 30 minút.
Pri reakcii 2 podľa schémy 1 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XVIII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca I, reakciou zlúčeniny obecného vzorca XVIII so zlúčeninou obecného vzorca H-(Z)c _R4z kde znamená Z atóm kyslíka, ktorá je buď obchodne dostupná, alebo sa pripraví spôsobom podía
Prípravy D a F v prítomnosti uhličitanu draselného, jódidu draselného a aprotického rozpúšťadla, ako je butanon. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu v rozmedzí prilbižne 4 až približne 8 hodín, s výhodou približne 6 hodín.
Pri reakcii 1 podlá schémy 2 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca VII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca I, reakciou zlúčeniny obecného vzorca VII so zlúčeninou obecného vzorca A-(X) c-(Y) d-Z-R4, kde znamená A atóm chlóru alebo brómu, v prítomnosti zásady ako je trietylamín, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je chlórmetán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí približne -10 až približne 10°C po dobu v rozmedzí približne 15 minút až 90 minút, s výhodou približne 30 minút.
Pri reakcii 1 podía schémy 3 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca VII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XIX spôsobom podľa reakcie 2 schémy 1.
Pri reakcii 2 podía schémy 3 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XIX na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XX, reakciou zlúčeniny obecného vzorca XIX s monohydrátom lítiumhydroxidu v prítomnosti metanolu, tetrahydrofuránu alebo vody. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia.
Pri reakcii 3 podía schémy 3 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XX na odpovedajúci amid alebo acylsufónamid obecného vzorca I, reakciou zlúčeniny obecného vzorca XX s vhodným amínom alebo sulfonamidom v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, 1-(3-dimetylaminopropyl) -3-etylakarbodiimínu v polárnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia.
Pri reakcii 1 podía schémy 4 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca VII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca
XXII spôsobom podía reakcie 2 schémy 1.
Pri reakcii 2 podľa schémy 4 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XXII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca
XXIII hydrogenáciou zlúčeniny obecného vzorca XXII v prítomnosti katalyzátoru, ako je platina na uhlí, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je etanol. Reakcia sa uskutočňuje za tlaku v rozmedzí približne 207 až približne 276 kPa, s výhodou 241,5 kPa po dobu v rozmedzí približne 15 minút až 1 hodinu s výhodou 30 minút.
Pri reakcii 3 podía schémy 4 sa po vytvorení močoviny prevádza zlúčenina obecného vzorca XXII na odpovedajúcu močovinu obecného vzorca I najprv reakciou zlúčeniny obecného vzorca XXIII so 4-nitrofenylchlóroformátom v prítomnosti zásady, ako je pyridín v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán s následnou reakciou medziproduktu takto získaného s vhodným amínom. Takto vytvorená reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Zlúčenina obecného vzorca XXIII sa necháva reagovať s vhodným sulfonylchlóridom pri získaní sulfonamidov obecného vzorca I v prítomnosti zásady, ako je trietylamín a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je dichlórmetán. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Pre vytvorenie kyanoguanidína sa zlúčenina obecného vzorca I najprv spracuje hydridom sodným v protickom rozpúšťadle ako je tetrahydroufurán a takto získaný medziprodukt sa následne necháva reagovať s dimetyl-N-kyanoditioiminokarbonátom.
Výsledná reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc. N-kyano-S-metylizotiomočovinový medziprodukt sa necháva reagovať s vhodným amínom v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako je metanol, pri získaní kyanoguanidína obecného vzorca I. Pre vytvorenie amínu sa zlúčenina obecného vzorca XXIII necháva reagovať s kyselinou, ako je kyselina 3terc-butoxykarbonylaminopropionová v prítomnosti Nmetylmorfolínu, O-benzotriazol-l-yl.N,N,N', N'tetrametyluróniumhexafluórfos-fátu v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán pri získaní amidu obecného vzorca I. Pre prípravu sekundárneho amínu sa zlúčenina obecného vzorca XXIII necháva reagovať s vhodným aldehydom pri získaní amínu obecného vzorca I spôsobom podľa reakcie 1 Prípravy B.
Pri reakcii 1 podľa schémy 5 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca VII na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XXV, kde znamená n 0, 1, 2, 3 alebo 4, spôsobom podľa reakcie 2 schémy 1.
Pri reakcii 2 podľa schémy 5 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XXV na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca I, reakciou zlúčeniny obecného vzorca XXV s vhodným amínom v prítomnosti roztoku systému 10:1 dichlórmetán/kyselina octová. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 30 minút až približne 2 hodín, s výhodou približne 1 hodinu. Pridá sa redukčné činidlo, ako je nátriumkyanoborhydrid, do zmesi a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Pokial je takto vytvorený amín sekundárny, necháva sa zlúčenina obecného vzorca I ďalej reagovať spôsobom podľa reakcie 3 schémy 4 pri získaní močovín, sulfonamidov, kyanoguanidínov alebo amidov.
Pri reakcii 1 podľa schémy 6 sa prevádza zlúčenina obecného vzorca XX na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XXIX spracovaním zlúčeniny obecného vzorca XX tionylchlóridom ako takým alebo v aprotickom rozpúšťadle pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 24 hodín, s výhodou približne 1 hodinu. Takto získaný chlorid kyseliny sa rozpustí v polárnom aprotickom rozpúšťadlo so zlúčeninou obecného vzorca (H3CO) (H3ONH.HCI v prítomnosti amínovej zásady, ako je trietylamín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 48 hodín, s výhodou približne 12 hodín.
Pri reakcii2 podľa schémy 6 sa prevádza amid obecného vzorca XXIX na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca I reakciou zlúčeniny obecného vzorca XXIX s (C2-9) héteroaryllítiovým činidlom v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí -100°C až teplota okolia, s výhodou pri teplote -78°C. Získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí približne -78°C až približne 50°C, s výhodou 20°C, po dobu v rozmedzí približne 1 až približne 24 hodín, s výhodou približne 12 hodín.
Pri reakcii 1 podlá schémy 7 sa prevádza zlúčenina vzorca VII na odpovedajúcu zlúčeninu vzorca XXXIII, kde znamená j 1, 2, alebo 3, spôsobom pódia reakcie 2, schémy 1.
Pri reakcii 2 podľa schémy 7 sa prevádza zlúčenina vzorca XXXIII, kde znamená j 1, 2, alebo 3, na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca XXXIV, kde znamená j 1, 2 alebo 3, spôsobom podía reakcie 2, schémy 3.
Pri rakcii 3 podľa schémy 7 sa prevádza zlúčenina vzorca XXXIV, kde znamená j 1, 2 alebo 3, na odpovedajúci amid alebo acylsulfonamid obecného vzorca I, kde znamená j 1, 2 alebo 3, spracovaním príslušného amínu alebo sulfonamidu spôsobom podľa reakcie 3 schémy 3. Zlúčenina vzorca XXXIV, kde znamená j 1, 2 alebo 3, sa prevádza na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca I spôsobom popísaným zhora pre schému 6.
Pokial nie je uvedené inak, nie je u vyššie popísaných reakcií tlak rozhodujúci. Obecne sa reakcie uskutočňujú pri tlaku v rozmedzí približne 0,1 až približne 0,3 MPA, s výhodou pri tlaku okolia (približne 0, 1 MPA) .
Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré sú svojou povahou zásadité, sú schopné vytvárať veľkú rozmanitosť solí s rôznymi anorganickými alebo organickými kyselinami. Aj keď musia byť takéto soli farmaceutický prijateľné na podávanie živočíchom, je často v praxi žiadúce izolovať napred zlúčeninu obecného vzorca I z reakčnej zmesi, ako farmaceutický neprijateľnú soľ a potom jednoducho ju previesť späť na voľnú zásadu spracovaním alkalickým reakčným činidlom a potom previesť voľnú zásadu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli s kyselinou zásaditých zlúčenín sa ľahko pripravujú spracovaním zásaditej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa získa pevná sol.
Kyselinami, ktoré sa používajú na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami zásaditých zlúčenín podľa vynálezu, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinou obsahujúcou farmaeuticky prijatelné anionty, ako je aniont hydrochlóridový, hydrobrómidový, fosfátový alebo hydrogénfosfátový, acetátový, laktátový, citrátový alebo hydrogéncitrátoý, tartrátový alebo hydrogéntartráťový, sukcinátový, maleátový, fumarátový, glukonátový, sacharátový, benzoátový, metánsulfonátový a pamoátový [teda 1,1'-metylénbis- (2-hydroxy-3-naftoát)]ový aniont.
Také zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré sú tiež svojou povahou kyslé, sú schopné vytvárať zásadité soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými kationtami. Ako príklady takých solí sa uvádzajú soli alkalických kovov alebo solí kovov alkalických zemín, sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi. Chemickými zásadami, ktoré sa používajú na prípravu farmaceutický prijateľných zásaditých solí podlá vynálezu, sú zásady, ktoré tvoria netoxické soli s tu popísanými kyslými zlúčeninami obecného vzorca I. Ako netoxické zásadité soli sa príkladne uvádzajú soli odvodené od farmakologicky prijateľných kationtov, ako je sodík, draslík, vápnik a horčík. Tieto soli sa dajú lahko pripravovať spracovaním odpovedajúcich kyslých zlúčenín vodným roztokom obsahujúcim žiadané farmakologicky prijatelné kationty a potom odparením výsledného roztoku k suchu, s výhodou pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné pripravovať zmiešaním nižších alkanolických roztokov kyslých zlúčenín so žiadaným alkoxidom alkalického kovu a potom odparením výsledného roztoku k suchu rovnako, ako je uvedené vyššie. V každom prípade sa s výhodou použije stechometrické množstvo reakčných činidiel na zaistenie úplnosti reakcie a maximálneho výťažku.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli (ďalej súhrnne označované ako „aktívne zlúčeniny) sú mocnými antagonistami receptora CCRi. Aktívne zlúčeniny sú užitočné pri liečení alebo prevencii autoimunitných chorôb ako sú reumatoidná artitída, diabet typu I (čerstvý nástup), na ošetrovanie a na prevenciu chorôb a stavov ako sú lupus, zápalové ochorenia čriev, optická neuritída, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, a vasculitída, akútne a chronické zápalové lupienka, uveitída stavy (ako osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do jedného roku, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronické obštrukčné plúcne ochorenie [COPD]), alergické stavy, (ako je astma a atopická dermatitída), zápal spojený s infekciou (ako je vírový zápal vrátane chrípky, hepatitída a stav GuilianBarre) , chronická bronchitída, chronické a akútne odhojovanie transplantovaných tkanív, buniek a orgánov vrátane xenotransplantátov, ateroskleróza, restenóza, náklazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby (vrátane sarcodiózy, lepry a tuberkulózy) a utrpenie spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelóm. Zlúčeniny podía vynálezu môžu tiet obmedzovať produkciu cytokínov v zápalových miestach, napríklad, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, na TNF a IL-1, ako dôsledok poklesu bunečnej infiltrácie prinášajúcej úľavu pri ochoreniach spojených s TNF a IL-1, ako sú kongestívne zlyhanie srdca, rozdutie plúc a s ňou spojená dýchavičnosť, rozdutie pľúc: HIV1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovír (CMV), adenovíry, víry oparu (pásový opar, opar pier). Môžu tie prinášať úlavu pri utrpení spojené napríklad s infekciou, kde taká infekcia ovplyvňuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov, jako TNF napríklad pliesňová meningitída,. poškodzovanie kĺbových tkanív, hyperplazia, tvorenie pannusu a kostnej resorpcie, lupienková atritída, hepatická porucha, bakteriálna meningitída, Kawasaki syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečienky, ochorenie Lymskou chorobou, septický šok, rakovina, trauma a malária.
Aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa dá posudzovať postupmi známymi pracovníkom v obore. Príklady uznávaných spôsobov na stanovenie CCRi vyvolanej migrácie popísal Coliga J.E., Kruisbeek A.M., Margulies D.H., Shevach E.M., Strober W. (vydavatelia: Current Protocols In Immunology 6.12.1 až 6.12.3 (John Wiley and Sons, NY 1991). Jeden špecifický príklad, ako určiť aktivitu zlúčeniny pre inhibíciu migrácie je popísaný podrobne ďalej.
Chemotaxis test
Schopnosť zlúčenín inhibovať chemotaxis k rôznym chemokínom je možné hodnotiť s pomocou .48 až 96-jamkových zariadení Boyden Chambers s 5 pm polykarbonátovým filtrom.
Všetky činidlá a bunky je možné pripraviť v štandardnom RPMI (Bio Whitikker Inc.) kultivačnom prostredí doplneným 1 mg/ml albumínom hovädzieho séra. ΜΙΡ-Ια (Peprotech, Inc. P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) alebo iné testovacie agonisty, sa vnesú do spodných komôrok Boydenovej komory. Potom sa aplikuje polykarbonátový filter a horná komôrka sa uzavrie. Množstvo hľadaného agonisty je množstvo, ktoré dáva maximálne množstvo chemotaxie v tomto systéme (napríklad 1 nM pre ΜΙΡ-Ια by malo byť primerané).
Bunky THP-1 (ATCC TIB-202), primárne ľudské monocyty, alebo primárne lymfocyty, izolované štandardnými technikami, sa potom môžu pridať do horných komôrok v trojnásobku spolu s rôznymi koncentráciami testovanej zlúčeniny. Zriedenie zlúčenín je možné pripraviť štandardnými sérologickými technikami a zmiešajú sa s bunkami pred pridaním do komory.
Po vhodnej inkubačnej dobe pri teplote 37° C (napríklad 3,5 hodiny pre bunky THP-1, 90 minút pre primárne monocyty) sa komora vyjme, bunky v hornej komôrke sa odsajú, horná časť plnidla sa vytrie a počet migrujúcich buniek sa stanoví nasledujúcim spôsobom.
Pre bunky THP-1 sa môže komora (96-jamková, obchodný produkt spoločnosti Neuroprobe) odstrediť k vytlačeniu buniek zo spodnej komôrky a počet buniek môže byť porovnaný so štandardnou krivkou zmenou farby farebného fluoroceínového diacetátu.
Pre primárne ľudské monocyty alebo lymfocyty, môže byť plnidlo vyfarbené farbou Dif QuikR (produkt americkej vedeckej spoločnosti) a počet migrujúcich buniek sa môže zistiť mikroskopicky.
Počet buniek migrujúcich v prítomnosti zlúčeniny sa podelí počtom buniek migrujúcich v kontrolných jamkách (bez zlúčeniny). Výsledok je percento inhibície pre zlúčeninu, ktorý sa môže vyniesť štandardnou grafickou technikou do závislosti s koncentráciou použitej zlúčeniny. Potom sa určí bod 50 % inhibície pri použití analýzy súhlasu krivky pre všetky testované koncentrácie. Súhlas krivky pre všetky body dát musia mať korelačný súčiniteľ (R kvadrát)>90 %, aby mohol byť považovaný za platný test.
Všetky zlúčeniny podľa vynálezu popísané v nasledujúcich príkladoch mali hodnotu IC50 menšiu než 10 μΜ v Chemotaxis teste.
Zlúčeniny podía vynálezu môžu byť formulované obvyklým spôsobom s použitím jedného alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných nosičov. Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu môžu tak byť formulované pre orálne, bukálne, internasálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podanie, alebo vo forme vhodnej na podanie ihaláciou alebo insufláciou. Účinné zlúčeniny podía vynálezu môžu byť tiež formulované na trvalé uvoľňovanie.
Na orálne podávanie môžu farmaceutické prostriedky byť vo forme napríklad tabliet alebo kapslí, pripravených obvyklým spôsobom s farmaceutický prijateľnými excipientami, ako sú pojivá (napríklad predželatínový kukuričný škrob, polyvinylpyrolidon alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnidlá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), mazadlá (napríklad stereát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), desintegranty (napríklad zemiakový škrob alebo nátriumglykolát škrobu) alebo zmáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety sa môžu povliekať spôsobmi známymi v obore. Kvapalné prostriedky na orálne podanie môžu byť vo forme práškového produktu na prípravu s vodou alebo iným vhodným nosičom pred použitím. Také kvapalné prostriedky sa môžu pripravovať obvyklým spôsobom s farmaceutický prijateľnými aditívami ako sú suspenzačné činidlá (napríklad sorbitový sirup, metylcelulóza alebo hydrogénované jedlé tuky), emulgátory (napríklad lecitín alebo akácie) , nevodné nosiče (napríklad mandľový olej, estéry olejov alebo etylalkohol) a konzervačné činidlá (napríklad metyl-p-hydroxybenzoát alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Pre bukálne podanie môžu mať prostriedky formu tabliet alebo pastiliek pripravených obvyklým spôsobom.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované pre parenterálne podanie injekciami, pri použití o sebe známych katerizačných techník alebo infúzií. Formulácie na injektovanie môžu byť vo forme jednotkových dávok napríklad v ampuliach alebo vo viacdávkových kontejnéroch, s pridaným konzervačným činidlom. Prostriedky môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vo vodných nosičoch a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako sú supsenzačné, stabilizačné a/lebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, na prípravu s vhodným nosičom, napríklad so sterilnou pyrogénu prostou vodou, pred použitím.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované ako rektálne prostriedky, ako čipky alebo črevné nálevy, napríklad obsahujúce konvenčné čipkové báze ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Na intranasálne podanie alebo podanie inhaláciou sa prostriedky podľa vynálezu dodávajú vo forme roztoku alebo supenzii z pumpovacej nádobky, ktorú pacient stiskne, alebo ako aerosólový sprej z nátlakovej nádobky alebo rozprašovače s použitím vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórfluórmetánu, oxidu uhličitého, alebo iného vhodného plynu. V prípade tlakovaného aerosólu môže byť dávkovacia jednotka opatrená ventilom na dodávanie odmerovaného množstva. Natlakovaná nádobka alebo rozprašovač môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsle a púzdra (vytvorené napríklad zo želatíny) na použitie v ihalátore alebo v rozprašovači môžu byť uskutočnené s obsahom práškovej zmesi zlúčeniny podlá vynálezu a vhodnej práškovitej báze, ako je laktóza a škrob.
Navrhovaná dávka účinnej zlúčeniny podlá vynálezu pre orálne, parenterálne alebo ústne podanie priemerným dospelým jedincom na liečenie zhora uvedených stavov (napríklad reumatoidnej artritídy) je 0,1 až 1000 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorá sa môže podávať, napríklad raz až štyrikrát za deň.
Aerosólové formulácie, na liečenie vyššie uvedených stavov (napríklad reumatoidnej artritídy) u priemerných dospelých jedincov sú s výhodou uprevené tak, že odmerané „fúknutie aerosólu obsahuje 20 pm až 1000 pm zlúčeniny podlá vynálezu. Celková denná dávka s aerosolom môže dosahovať 0,1 mg až 1000 mg. Podávať sa môže niekoľkokrát za deň, napríklad 2, 3, 4 alebo 8-krát, zakaždým ako 1, 2 alebo 3 dávky.
Účinné látky sa môžu formulovať pre pozdržané uvoľňovanie spôsobmi o sebe známymi pracovníkom v obore. Príklady takých prostriedkov sú popísané v patentovej literatúre (napríklad americký patentový spis číslo US 3538214, Us 4060598, US 4173626, Us 3 119742 a US 3 492 397) .
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež používať pre kombinovanú terapiu s činidlami potlačujúcimi imunitu, pričom sa ako také činidlo príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení uvádza rapamycín, cyklosporín A, FK-506, CellceptR, azatioprín a IL-1R inhibičné protilátky, alebo klasické protizápalové činidlá (napríklad inhibičný systém cyklooxygenázie/lipoxygenázie) , ako sú príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, tenidap, aspirín, acetaminofén, naproxén a piroxicam alebo cytokínové inhibičné činidlá, ako príkladne, teda bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, ENBREL.
Vynález bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú, nasledjúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1- [3-(4-Fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-(2nitro-4-trifluórmetylfenoxy)etanón
Etylestér 1-(4-fluórbenzyl)-5-oxopyrrolidín-2-karboxylové kyseliny .
Pri teplote 0°C sa do roztoku etylestéru 5-oxopyrrolidín2- karboxylovej kyseliny (15 g, 95,0 mmol) a 4-fluórbenzylbrómidu (19,7 g, 104,0 mmol) v tetrahydrofuráne (800 ml) pridá hydrid sodný (60 % disperzie, 5,7 g, 142,0 mmol) v štyroch dávkach. Reakčná zmes sa udržuje 30 minút na teplote 0°C, potom sa nechá ohrievať 3 hodiny na teplotu okolia. Výsledná zmes sa zriedi dietyléterom a extrahuje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Spojené organické fáze sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 18,11 g (75 % teórie) etylestéru 1-(4-fluórbenzyl)-5-oxopyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny.
Etylestér 1-(4-fluórbenzyl)-5-nitrometylénpyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku triehyloxoniumtetrafluórborátu (5,52 g, 29,0 mmol) a molekulárneho sita (0,3 nm, 35 g) v suchom dichlórmetáne (30 ml) sa prikvapká behom 15 minút etylestér 1(4-fluórbenzyl)-5-oxopyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny (7,0 g,
26,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia, sfiltruje sa cez sklenený frit a premyje sa dichlórmetánom. Spojená zrazenina sa suší vo vákuu cez noc v prítomnosti oxidu fosforečného, čím sa získa imíniumtetrafluórborát (9,10 g, 95 % teórie) .
Do roztoku imíniumtetrafluórborátu (9,10 g, 25,1 mmol) v suchom dichlórmetáne (35 ml) sa pridá trietylamín (3,8 ml, 27,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote okolia, a pridá sa nitrometán (6,8 ml, 125,0 mmol). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a skoncetruje sa vo vákuu. Zbytok sa zriedi chloroformom, premyje sa 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organické fáze sa vysušia síranom korečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa je 4,19 g, 54 % teórie) etylestéru 1- (4-fluórbenzyl)-5-nitrometylénpyrrolidín-2karboxylovej kyseliny prídavné na získanie etylestéru l—(4— fluórbenzyl)-5-oxopyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny (7,92 g, 32 % teórie).
Etylestér 5-aminometyl-l-(4-fluórbenzyl)pyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku etylestéru 1-(4-fluórbenzyl)-5-nitrometylénpyrrolidín-2-karbo-xylovej kyseliny (5,24 g, 17,0 mmol) v metanole (50 ml) v baňke sa pridá paladium na uhlí (10 %, 2,5 g), Výsledná suspenzia sa ponechá cez noc v prostredí plynného vodíka (276 kPa), sfiltruje sa cez vrstvu celitu, filtračný koláč sa premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa etylestér 5-aminometyl-l-(4fluórbenzyl)pyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny a 8-(4fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]oktan-2-on (3,56 g).
8-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]oktán-2-on
Do roztoku zmesi etylestéru 5-aminometyl-l-(4-fluórbenzyl)pyrrolidín-2-karboxylovej kyseliny (2,19 g, 7,82 mmol) v suchom metanole (40 ml) sa pridá metoxid sodný (0,84 g, 15,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia, zriedi sa etylacetátom a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.Spojené organické fáze sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa 8-(4-fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo[3.2.1.]oktan-2on (1,34 g, 73 % teórie).
terc-Butylestér 2-oxo-3,8-diazabicyklo[3.2.1.] oktan-2-onu (1,50 g, 6,40 mmol) a diterc-butyldikarbonátu (1,67 g, 7,6 mmol) v etanole (50 ml) v baňke sa pridá hydroxid palladia na uhlí (20 %, 1,0 g). Výsledná suspenzia sa podrobí pôsobeniu plynného vodíka (276 kPa) cez noc pri teplote 60°C, sfiltruje sa cez vrstvu celitu, filtračný koláč sa premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa terc-butylestér 2-oxo-3,6diazabicyklo[3.2.1.]oktan-8-karboxylovej kyseliny (1,22 g, 84 % teórie).
terc-Butylestér-3-(4-fluórbenzyl-2-oxo-3, 8-diazabicyklo[3.2.1] oktan-8-karboxylovej kyseliny
Pri teplote 0°C sa do roztoku terc-butylestéru 2-oxo-3,8diazabicyklo[3.2.1] oktan-8-karboxylovej kyseliny (0,35 g, 1,54 mmol) v tetrahydrofuráne (8,0 ml) pridá 4-fluór-benzylbrómid (0,21 ml, 1,70 mmol) a následne hydrid sodný (60 % disperzie, 0,092 g, 2,3 mmol). Výsledná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0°C, potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedi tietyléterom a premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho. Spojené organické látky sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncetrujú sa vo vákuu, čím sa získa terc-butylestér 3-(4-fluórbenzyl-2-oxo-3,8-diazabicyklo [ 3.2.1]oktan-8-karboxylovej kyseliny, ktorý zostane surový.
3-(4-Fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-on
Do roztoku terc-butylestéru 3-(4-fluórbenzyl-2-oxo-3,8diazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylovej kyseliny v dichlórmetane (15,0 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (3,0 ml). Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia, potom sa alkalizuje vodným IN roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené organické látky sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa 3-(4-fluórbenzyl)3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-on (0,297 g, 82 % teórie v dvoch stupňoch).
3-(4-Fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktán
Pri teplote 0°C sa do 3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo [3.2.1]oktan-2-onu (0,284 g, 1,21 mmol) v tetrahydrofuráne (6,0 ml) prikvapká lítiumalumíniumhydrid (1,0 M v tetrahydrofuráne, 6,1 ml, 6,1 mmol). Reakčná zmes sa pomaly ohreje na teplotu okolia, potom sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0°C a pomaly sa yaleje vodou a IN vodným roztokom hydroxidu sodného, sfiltruje sa cez vrstvu celitu a filntračný koláč sa premyje etylacetátom. Filtrát sa skoncentruje ve vákuu, cím sa získa 3(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktán (0,25 g, 94 % teórie).
2-Chlór-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yletanón
Do roztoku 3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktánu (0,71 g, 3,22 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml, 3,54 mmol) sa pri teplote 0°C pridá tietylamín (0,45 ml, 3,22 mmol), potom sa pridá chlóraceylchlórid (0,27 ml, 3,54 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a skoncentruje sa vo vákuu. Chromatografiou sa na silikagéle získa 2-chlór-l-[3-(4fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo [3.2.1 ] okt-8-yletanón (0,66 g, 69 % teórie).
1-[3-(4-Fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-(2nitro-4-trifluórmetylfenoxy)etanón
Do roztoku 2-chlór-l-[3-(4-fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo [3.2.1]okt-8-yletanónu (0,11 g, 0,37 mmol) v butanóne (4 ml) sa pridá 2-nitro-4-trifluórmetylfenol (0, 300 g, 0,41 mmol), uhličitan draselný (0,15 g, 1,09 mmol) a jódid draselný (0,18 g, 1,09 mmol). Výsledná zmes sa mieša 7 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa etylacetátom a premyje sa solankou. Organické vrstvy sa sušia síranom horečnatým, sfitrujú sa a skoncetrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 1-[3-(4-fluórbenzyl)3, 8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-(2-nitro-4-trifluormetylfeoxy)etanón (0,10 g, 58 % teórie).
Zlúčeniny podía príkladu 2 až 6 sa pripravujú obdobným spôsobom ako podía príkladu 1.
Príklad R3 R2
2 4-C1 co2nh2
3 3-C1 CO2Et
4 4-C1 COCH3
5 4-C1 SO2NH2
6 4-CF3 NO2
7 4-C1 CH2CO2CH2CH3
Príklad 8
5-Chlór-2-{2 - [ 8-(4-fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo[3.2.1]okt-3yl]-2-oxoetoxyJbenzénsulfonamid
8-(4-Fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktán
Pri teplote 0°C sa do roztoku 8-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo [ 3 . 2 . 1 ] oktan-2-onu (1,34 g, 5,72 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) prikvapká títiumalumíniumhydrid (0,1 M v tetrahydrofuráne (11,4 ml, 11,4 mmol). Reakčná zmes sa pomaly ohreje na teplotu okolia, potom sa udržuje po dobu 3 hodín na teplote spätného toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pomaly sa zaleje vodou a sfitruje sa cez vrstvu celitu. Fitračný koláč sa premyje etylacetátom a spojené organické látky sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným, sfitrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa 8-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1]oktán (0,781 g 62 % teórie).
Zlúčeniny podlá príkladu 8 až 12 sa pripravujú obdobným spôsobom ako v príklade 8. . . .
Príklad R3 R2
9 4-C1 so2nh2
10 4-Cl conh2
11 3-OCHa conh2
12 4-C1 no2
Príklad 13
2-(5-Chlórchinolín-8-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa pťíkladu 1.
Príklad 14
1- [3- (4-Fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-(6metyl-2-nitropyridín-3-yloxy)etanón
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu 1.
Príklad 15
2-(5-Chlór-3-nitropyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón
Etylestér 2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8yl]-2-oxooctovej kyseliny
Do roztoku 3-(4-fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo[3.2.1.]oktánu (0,46 g, 2,1 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pridá pri teplote 0°C trietylamín (0,32 ml, 2,3 mmol), následne chlórkarbonylmetylestér kyseliny octovej (0,245 ml, 2,3 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom horečnatým a skoncetrujú sa vo vákuu, čím sa získa etylestér 2[3- (4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxooctovej kyseliny (0,'67 g, 100 % teórie) .
1- [3- (4-Fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-hydroxyetanón
Do roztoku 2-oxoetylestéru -[3-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]octovej kyseliny (0,67 g, 2,1 mmol) v zmesi tetrahydrofuráne (8 ml), metanole (1 ml) a vody (1 ml) s apridá lítiumhydroxidmonohydrát (0,18 g, 4,2 mmol).
Reakčná zmes sa mieša cey noc pri teplote okolia, zriedi sa etylacetátom a premyje s anasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanú sodného. Vodná vrstva sa extruhuje trikrát etylaceátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncetrujú sa vo vákuu, čím sa získa 1—[3— (4 — fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-hydroxyetanón (0,48 g, 82 % teórie).
2- (5-Chlór-3-nitropyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón
Pri teplote 0°C sa do roztoku 1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-hydroxyetanónu (0,456 g, 1,64 mmol) v toluéne (8,0 ml) pridá hydrid sodný (0, 072 g, 1,80 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0°C. Do vyýslednej reakčnej zmesi sa pridá 2,5-dichlór-3-nitropyridín (0,35 g, 1,80 mmol). Reakčná zmes sa udržuje 2 hodiny na teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu okolia, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanú sodného a solankou. Vodné vrstvy sa extrahujú trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncetrujú sa vo vákuu, čím sa získa 2-(5-Chlór-3nitropyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón (0,76 g, 64 % teórie).
Zlúčeniny príkladu 16 a 17 sa pripravia obdobným spôsobom ako podľa príkladu 15.
Príklad R2
16 conh2
17 co2ch3
Príklad 18
4-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8yl]-2-oxoetoxyJbenzamid
Plynný amoniak sa nechá prebublávať roztokom metylestéru 4-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8yl]-2-oxoetoxy}benzoovej kyseliny (0,030 g, 0,067 mmol) v suchom metanole (2,0 ml). Reakčná zmes sa potom mieša dva dni pri teplote okolia, poítom sa skoncetruje vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 4-chlór-2-{2-[3-(4fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzamid (0,031 mg, 100 % teórie).
Príklad 19
N- (2-Aminoetyl) -4-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzamid
Roztok metylestéru 4-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzoovej kyseliny (0,160 g, 0,36 mmol) v etán-1,2-diamíne (12 ml) sa udržuje cez noc na teplote 45°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a skoncetruje sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa N-(2-aminoetyl)-4-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy[benzamid (0,13 g, 76 % teórie).
4-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8yl]-2-oxoetoxy}benzoová kyselina
Do roztoku metylestéru 4-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxyJbenzoovej kyseliny (0,080 g, 0,18 mmol) v zmesi tetrahydrofuráne (2 ml), metanole (0,2 ml) a vody (0,4 ml) sa pridá lítiumhydroxidmonohydrát (0, 020 g, 0,36 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia a potom sa naleje na stĺpec silikagélu s metylénchlóridom. Chromatografiou na silikagéle sa získa 4-chlór-2{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy Jbenzoová kyselina (0,066 g, 78 % teórie).
Zlúčeniny podlá príkladu 21 až 25 sa pripravia obdobným spôsobom ako podlá príkladu 20.
F
Príklad R3 R2
20 4-C1 co2h
21 4- CH3 co2h
22 4-OCH3 co2h
23 4-1 co2h
24 4-Br co2h
25 4-C1 ch2co2h
Príklad 26
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbeňzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8yl]-2-oxoetoxyJbenzoová kyselina
Táto zlúčenina príkladu 20. 1 sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá
Príklad 27
ci
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbeňzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8yl]-2-oxoetoxy[nikotínová
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu 20.
Príklad 28
3-(2-(3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8-yl]-2oxoetoxy}naftalén-2-karboxylová kyselina
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu 20
Príklad 29
4-Chlór-l-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8yl]-2-oxoetoxy}naftalén-2-karboxylová kyselina
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu 20.
Príklad 30
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicy-klo[3.2.1]okt-8yl]-2-oxoetoxy}-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid
Do roztoku 5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo [3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzoovej kyseliny (0,09 g, 0,21 mmol) v tetrahydrofuráne (2,0 ml) sa pridá karbonyldiimidazol (0, 037 g, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa udržuje 3 hodiny na teplote spätného toku, potom' sa ochladí na teplotu okolia. Do výslednej reakčnej zmesi sa pridá lH-tetrazol-5-ylamín (0,0195 g, 0,23 mmol) . Reakčná zmes sa udržuje 12 hodín na teplote spätného toku, ochladí sa, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid (0,10 g, 95 % teórie) .
Zlúčenina podlá príkladu 31 a 32 sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 30.
n. ŕj .
N'
Príklad R3 R2
31 4-Cl conhch2co2h
32 4-Cl conhso2ch3
Príklad R3 R2
33 4-Cl CONHTet
34 4-Cl CONHCH2CONH2
ľ NHTet H*'
Príklad 35
N-Karbamoylmetyl-5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxyJnikotinamid
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 30.
Príklad 36
4-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-dia-zabicyklo[3.2.1.]okt-8yl]-2-oxoetoxy}-N-(2-ureidoetyl)benzamid
Do roztoku N-(2-aminoetyl) 4-chlór-2-[2-[3-(4-fluórbenzyl) -3,8-dia-zabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy)benzamidu (0,065 g, 0,14 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa pridá pyridín (0,023 ml, 0,28 mmol) a 4-nitrofenylchlórformát (0,028 g, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia, ptotom sa skoncentruje vo vákuu. Výsledný zbytok sa rozpustí v metanole, spracuje sa plynným amoniakom a roztok sa mieša cey noc v prostredí amoniaku. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premýva sa vodným roztokom hydrogénuhličitianu sodného a IM vodným roztokom hydroxidu sodného až do odfarbenia organickej vrtstvy. Chromatografiou na silikagéle sa získa 4-chlór-2-{2[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-dia-zabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2oxoetoxy}-N-(2ureidoetyl)benzamid (0,057 mg, 79 % teórie).
Zlúčeniny podľa príkladu 37 až 39 sa pripravia podobným spôsobom ako podľa príkladu 36.
Príklad R3 Ŕ3
37 3-C1 NHCONHCH2CONH2
38 4-C1 nhconh2
39 4-C1 nhconhch2ch2co2h
Príklad 40
5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-dia-zabicyklo[3.2.1.]okt-8 yl]-2-oxoetoxy}fenyl)močovina
Táto zlúčenina sa pripraví príkladu 36.
obdobným spôsobom ako podľ
Príklad 41
2-[3-(5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.] okt-8-yl]-2-oxoetoxy}pyridín-3-yl)ureido]acetamid
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 36.
Príklad 42.
Cl
2-(2-Amino-5-chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo [3.2.1.]okt-8-yl]etanón
Do roztoku 2-(5-chlór-2-nitrofenoxy)-l-[3-(4-fluórbenzyl)3,8-dia-zabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanónu (0, 059 g, 0,136 mmol) v etanolu (15 ml) v baňke sa pridá platina na uhlí (5 %, 0,100 g) . Výsledná suspenzia sa spracováva plynným vodíkom 10 minút pri tlaku 138 kPa, suspenzia sa sfiltruje cey vrstvu celitu, filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu,čím sa získa 2-(2-amino-5-chlórfenoxy)-1[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón (0,04 g, 74 % teórie).
Zlúčenina podlá príkladu 43 a 44 sa pripraví obdobným spôsobom ako v príklade 42.
Príklad Ŕ3 R2
43 4-CF3 nh2
44 4-Cl nh2
Príklad 45
2-(2-Amino-5-chlórfenoxy)-1-[8-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-3-yl]etanón
Táto zlúčenina sa pripraví obdobým spôsobom podlá pťíkladu
42.
Príklad 46
2-(3-Amino-5-chlórpyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 42
Príklad 47
2-(2-Amino-6-metylpyridín-3-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón
Táto zlúčenina sa pripraví príkladu 42.
obdobným spôsobom ako podlá
Príklad 48
2-Amino-N-(5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo [3.2.1.]-2-oxoetoxy)pyridín-3-yl)acetamid
Do roztoku terc-butoxykarbonylaminooctovej kyseliny (0,061 g, 0,35 mmol) v tetrahydrofuráne (2,0 ml) pri teplote 0°C sa pridá N-metylmofrolín (0,038 ml, 0,35 mmol) a izobutylchlórformát (0,045 ml, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút, udržuje sa 2 hodiny na teplote okolia, potom sa spracuje 2-(3-amino-5-chlórpyridín-l-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl) -3, 8-diazabicyklo [3 . 2 . 1 .] okt-8-yl] etanónom (0,109 g, 0,26 mmol) v tetrahzdrofárne (1,0 ml) . Výsledná zmes sa mieša cey noc pri teplote okolia, sfitruje sa cey vrstvu celitu, ktorá sa premyje solankou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje sa a skoncetruje sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 2-amino-N-(5-chlór-2-{2[3-(4-fluórbenzyl) - 3,8-diazabicyklo [3.2.1.]-2-oxoetoxy)pyridín -3-yl)acetamid chránený skupinou BOC (0,092 g, 63 % teórie), ktorý sa spracuje kyselinou trifluóroctovou (1,0 ml) v dichlórmetáne (10 ml) . Reakčná zmes sa mieša cey noc pri teplote okolia, rozpustí sa v dichlórmetáne, premyje sa vodným roztokom hydroxidu sodného (IN, 10,0 ml), vysuší so síranom horečnatým, sfitruje sa a skoncentruje sa vo vákuu, čím sa získa 2-amino-N-(5-chlór-2-(2-[3-(4-fluórbenzyl)-3, 8-diazabicyklo[3.2.1.]-2-oxoetoxy)pyridín -3-yl)acetamid (0,054 g.73 % teórie).
N-(5-Chlór-2-[2-[8 (4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo [3.2.1.]okt3-yl]-2-oxoetoxy)fenyl)-3-hydroxy-3-metylbutyramid
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 48.
Príklad 50
N-(4-Chlór-2-{2-[3(4-fluórbenzyl) -3, 8-diazabicyklo[3.2.1.]okt8-yl]-2-oxoetoxy)fenyl)metánsulfónamid
Pri teplote 0°C sa do roztoku 2- (2-amino5-chlórfenoxy)-1[3- (4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanónu (0,04 g, 0,10 mmol) v dichlórmetáne (0,1 ml) pridá trietylamín (0, 028 ml, 0,20 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,010 ml, 0,012 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0°C a skoncentruje sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa N-(4-Chlór-2-{2-[3(4-fluórbenzyl) -3, 8-diazabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy)fenyl)metánsulfónamid (0,025 mg, 52 % teórie).
Zlúčeniny podľa príkladu 51 až 53 sa pripravia obdobným spôsobom ako v príklade 50.
Príklad R3 R2
51 4-CF3 NHSO2CH3
52 4-C1 NHSO2CH3
53 3-C1 conhch2ch2nhso2ch3
Príklad 54
N-(5-Chlór-2-{2-[8-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.] okt3-yl]-2-oxoetoxy)fenyl)metánsulfonamid
Táto zlúčenina s ä pripraví'/, ohdóbn'ým’ ‘spôsobom ako' podľa príkladu 50. ' “_____ Príklad 55
N-(6-Chlór-3-[2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.1.] okt8-yl]-2-oxoetoxy)pyridín-2-yl) metánsulfonamid . .
Táto zlúčenina príkladu 50.
sa pripraví obdobným . spôsobom ako podlá
Príklad 56
N-(6-metyl-3-[2-[3-(4-fluórbenzyl) - 3, 8-diazabicyklo[3.2.1.] okt8-yl]-2-oxoetoxy)pyridín-2-yl)metánsulfonamid
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu 50.
2-(4-Chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-azabicyklo[3.2.1.]okt-8yl]etanón-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán-3-on
Roztok 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (30 g, 0,23 mmol) v vodnej kyseline chlorovodíkovej (0,25 M, 100 ml) sa mieša cey noc pri teplote 0°C. Do výslednej reakčnej zmesi sa pridá benzylaminhydrochlóridová sol (39,9 g, 0,27 mmol), 3oxopentadiová kyselina (33,6 g, 0,23 mmol) a vodný roztok octanu sodného (2,75 M, 200 ml, 0,55 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote okolia potom sa udržuje 2 hodiny na teplote 50°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0°C, alkalizuje sa 6N vodným roztokom hydroxidu sodného (50 ml) na hodnotu pH 10. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 2-(4-chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán-3-on (37,54 g, 75 % teórie).
Butylestér 3-oxo-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán-3-onu (33 g, 0,153 mmol) v etylacetátu (100 ml) v baňke sa pridá di-tercbutyldikarbonát (40,15 g, 0,184 mmol) a hydroxid palladia na uhlí (20 %, 20 g) . Na reakčnú zmes sa pôsobí plynným vodíkom (345 kPa) 5 hodín pri teplote okolia, sfiltruje sa cey vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a chromatografiou na silikagéle teórie butylestér 3-oxo-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán-8-karboxylovej kyseliny (29,37 g, 85 % teórie).
terc-Butylestér 3-(4-fluórbenzylidén)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán
-8-karboxylovej kyseliny
Do roztoku (4-fluórbenzyl)trifenylfosfoniumchlóridu (27,0 g, 66,5 mmol) v toluéne (500 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % disperzie, 2,66 g, 66,5 mmol). Výsledná suspenzia sa mieša 90 minút pri teplote okolia. Do reakčnej zmesi sa pridá tercbutyl-estér 3-oxo-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej kyseliny (13,6 g, 60,5 mmol). Výsledná reakčná zmes sa udržuje cey noc na teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje sa dietyléterom. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfitrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silíkagéle sa získa terc-butylestér-3-(4-fluórbenzylidén)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán-8-karboxylovej kyseliny (17,61 g, 92 % teórie).
terc-Butylestér 3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo-[3.2.1.]oktán 8-karboxylovej kyseliny
Do roztoku terc-butylestér 3-(4-fluórbenzidén)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán -8-karboxylovej kyseliny (18,72 g, 59,0 mmol) v etánole (500 ml) v baňke sa pridá palladium na uhlí (10 %, 10,0 g) . Na reakčnú zmes sa pôsobí plynným vodíkom (276 kPa) 2 hodiny. Reakčná zmes sa sfiltruje cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje etanolom, filtrát sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa terc-butylestér 3-(4-fluórbenzyl)-8azabicyklo-[3.2.1.]oktán-8-karboxylovej kyseliny (18,12 g, 96 % teórie, zmes 2:1 diastereomérov 1H NMR). Chirálnou chromatografickou HPLC separáciou sa získa exodiastereomér (4,24 g, 23 % teórie) spolu s entodiastereomérom (11,32 g, 60 % teórie).
3-(4-Fluórbenzyl)-8-azabicyklo-[3.2.1.]oktán
Do roztoku terc-butylestéru 3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo [3.2.1.]oktán-8-karboxzlovej kyseliny (4,24 g, 13,3 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (10 ml) . Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia, premyje sa IN vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát dichlóretánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, čim sa získa 3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo-[3.2.1.]oktán (2,91 g, 100 % teórie).
2-(4-Chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt8-yl]etanón
Do roztoku 3-(4-fluórbenzyl)-azabicyklo[3.2.1.]oktánu (0,38 g, 0,173 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote 0°C pridá (4-chlórfenoxy)acetylchlórid (0,042 g, 0,208 mmol) v trietylamíne (0,072 ml, 0,520 mmol). Reakčná zmes s apomaly ohreje na teplotu okolia, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa vodou. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa 2— (4 — chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8yl]etanón (0,042 g, 63 % teórie).
Príklad 58
Q .N,
2-(4-Chlór-2-nitrofenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón
2-Chlór-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán]etanón
Do roztoku 3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo-[3.2.1.]oktánu (2,91 g, 13,28 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) sa pri teplote 0°C pridá trietylamín (2,10 ml, 14,60 mmol) a následne chlóracetylchlórid (1,10 ml, 14,60 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša 60 minút, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 2-chlór-l-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán]etanón (3,58 g, 91 % teórie).
2-(4-Chlór-2-nitrofenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]etanón
Do roztoku 2-chlór-l-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktán]etanónu (1,0 g, 3,40 mmol) v butanňone (7 ml) sa pridá 2-nitro-4-trifluórmetyulfenol (0,65 g, 3,74 mmol), ihličitan draselný (0,93 g, 6,8 mmol) a jódid draselný (0,56 g, 3,40 mmol) . Výsledná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 60°C. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa etylacetátom a premyje sa solankou. Orgnaické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 2-(4-chlór-2-nitrofenoxy)-1-[3-(4fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl] etanón (1,3 g, 88 % teórie) .
Zlúčeniny podlá príkladu 59 až 65 sa pripravia obdobným
Príklad R3 R2
59 4-Cl CO2CH3
60 4-Cl CO2CH3
61 4-Cl SO2NH3
62 4-Cl CH2NPhth
63 4-CF3 N02
64 3-C1 CO2CH3
65 3-CH3 NHCOCH3
• NPhth o .
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]2-oxoetoxy]benzamid
Roztokom metylesteru 5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzoovej kyseliny (0,015 g, 0,034 mmol) v suchom metánole (3,0 ml) sa nechá prebublávať plynný amoniak. Reakčná zmes sa potom uzavrie a mieša sa dva dni pri teplote okolia a potom sa skoncentruje vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 5-chlór-2-{2[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzamid (0,008 mg, 55% teórie).
Príklad 67
N- (2-Aminoetyl)-5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzamid
Roztok metylestéru 5-chlór-2-[2-[3-(4-fluórbenzyl)-8azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzoovej kyseliny (0,015 g, 0,034 mmol) v etán-1,2-diamínu (2,0 ml) sa udržuje cez noc na teplote 45°C. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúž na teplotu okolia a skoncetruje sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa N-(2-aminoetyl)-5-chlór-2-{2-[3-(4fluórbenzyl)-8-azabicyklo [3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzamid (0,011 g, 69 % teórie).
Príklad 68
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo-[3.2.1.]okt-8-yl]2-oxoetoxy}-N-(2-ureidoetyl)benzamid
Do roztoku N-(2-aminoetyl)-5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo- [3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxyIbenzamidu (0,104 g, 0,22 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá pyridín (0,035 ml, 0,44 mmol) a 4-nitrofenylchlórfomrát (0,048 g, 0,24 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri tepote okolia a skoncentruje sa vo vákuu. Výsledný zbytok sa rozpustí v metánole, nechá sa ním prebublávať plynný amoniak a roztok mieša cez noc v prostredí amoniaku. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a chromatografiou na silikagéle sa získa 5-chlór-2-{2-[3-(4fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-yl]-2-oxoetoxy]-N-(2ureidoetyl)benzamid (0,049 mg, 43% teórie).
Zlúčeniny podlá príkladu 69 až 71 sa pripravia podobným spôsobom ako podlá príkladu 68.
Príklad R3 R2
69 4-C1 NHCONH2
70 4-CF3 NHCONH2
71 3-C1 NHCONH2
Príklad 72
2-(2-Amino-4-chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo [3.2.1]okt-8-yl]etanón.
Do roztoku 2-(4-chlór-2-nitrofenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]etanónu (1,23 g, 2,84 mmol) v etanolu (50 ml) v banke sa pridá platina na uhliu (5%, 0,500 g). Výsledná suspenzia sa spracováva plynným vodíkom (241,5 kPa) 3 hodiny, sfiltruje sa vrstvou celitu, filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa 2-(2-amino-4-chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo [3 . 2 . 1] okt-8-yl] etanón (0,95 g, 83 % teórie).
73 4-C1 NHCONH2
74 4-CF3 NHCONH2
Príklad 75
N-5-Chlór-2-(2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl] 2-oxoetoxy]fenyl)metánsulfónamid.
Do roztoku 2-(2-amino-4-chlórfenoxy)-l-[3-(4-fluórbenzyl)8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]etanónu (0,050 g, 0,13 mmol) v dichlórmetáne (1,0 ml) sa pridá trietylamín (0,036 ml, 0,26 mmol) a metánsulfonylchlórid (0,011 ml, 0,014 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a skoncentruje sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa N-5-chlór-2-(2[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy]fenyl) metánsulfónamid (0,034 mg, 54% teórie).
Zlúčeniny podlá príkladu 76 až 81 sa pripravia obdobným spôsobom ako podlá príkladu 75.
Príklad Ŕ3 R*
76 4-CF3 NHSO2CH3
Príklad 82
77 3-C1 NHSO2CH3
78 3-C1 N(SO2CH3)2
79 3-C1 nhch2ch2nhso2ch3
80 4-C1 nhch2ch2nhso2ch3
81 4-C1 nhso2cf3
2-(2-Aminometyl-4-chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo [3 . 2 . 1 ] okt-8-yl]etanón.
Do roztoku 2,5-chlór-2-[2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzyl)izoindol-1,3-diónu (1,46 g, 2,67 mmol)v etanole (30 ml) sa pridá hydrazín (35%, 5,0 ml, 54 mmol) . Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa sfiltruje cez sklenený frit, biela zrazenina sa premyje etanolom a spojené filtráty sa skoncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s dichlórmetánom a prefiltruje sa cez sklenený frit. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu, pričom sa získa 2-(2-aminometyl-4-chlórfenoxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]etanón (1,06 g, 95,4 % teórie).
Príklad 83
N-5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]2-oxoetoxy}benzyl)-2-ureidoacetamid.
Do roztoku 2-(2-aminometyl-4-chlórfenoxy)-l-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo [3.2.1]okt-8-yl]etanónu (0, 060 g, 0,14 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa pridá trietylamín (0,036 mg,
0,36 mmol), terc-butyl-l-piperazínkarboxylát (0,021 g 0,15 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlórid (0, 034 g, 0,15 mmol) a kyselina ureidooctová (0,017 g, 0,15 mmol) . Výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia, rozriedi sa dichlórmetánom a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a skoncentrujú sa vo f
vákuu. Chromotográfiou na silikagéle sa získa N-5-chlór-2-[2[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxy}benzyl)-2-ureidoacetamid (0,034 g, 47% teórie).
Príklad 84
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2oxoetoxyjnikotínamid.
Do roztoku kyseliny glykolovej (0,157 g, 2,07 mmol), dimietylaminopyridínu (katalyckého) a pyridínu (0,327 g, 4,14 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridá po kvapkách chlórtrimetylsilan(0,526 ml. 4,14 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote okolia a potom sa pridá katalycký dimetylformamid a oxalylchlorid (2M v dichlórmetánu, 1,0 ml, o
2,0 mmol) . Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 C, ohreje sa na teplotu okolia na 30 minút a potom sa ochladí na teplotu 0°C. Do zmesi sa pridá (4-fluórbenzyl)-8azabicyklo[3.2.1.]oktán (0,500 g,2,2 mmol) v pyridíne (0,474 g,
6,1 mmol). Reakčná zmes sa pomaly ohrieva behom 2 hodín na teplotu miestnosti. Do výslednej reakčnej zmesi sa pridá kyselina citrónová (0, 422 g, 2,2 mmol) v metánole (6,0 ml) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, pričom sa získa 1—[3—(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2hydroxyetanónu (0, 075 g, 0,27 mmol) v toluéne (2,0 ml) pridá hydrid sodný (0,012 g, 0,29 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 C. Do reakčnej zmesi sa pridá 2,5dichlórnikotínamid (0,56 g, 0,29 mmol). Výsledná zmes sa udržuje 2 hodiny pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu okolia a skoncentruje sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 5-chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-8azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoetoxyJnikotínamid (0,070 g, 60 % teórie).
Príklad 85 .....-.·
2-(3-Amino-5-chlórpyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]etanón.
Pri teplote 0°C sa do roztoku 1-[3-(4-fluórbenzyl)-8azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-hydroxyetanóne (0,253 g. 0,913 mmol) v toluéne (2,0 ml) pridá hydrid sodný (0,042 g, 1,1 mmol) o
a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 C. Do reakčnej zmesi sa pridá 2,5-dichlór-3-nitropyridín (0,185 g, 0,98 mmol)
Výsledná zmes sa udržuje 2 hodiny pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu okolia a skoncentruje sa vo vákuu.
Chromatografiou na silikagéle sa získa 2-(3-nitro-5chlórpyridín-2-yloxy)-1-[3- (4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-8-yl]etanón (0,272 g, 68 % teórie).
Do roztoku 2-(3-nitro-5-chlórpyridín-2-yloxy)-l-[3-(4fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]etanónu (0,269 g, 0,621 mmol) v etanole (10 ml) v baňke sa pridá dioxid platiny(0,250 g). Reakčná zmes sa spracováva plynným vodíkom (241,5 kPa) 20 minút, sfiltruje sa cez vrstvu celitu, filtračný koláč sa premyje etanolom a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 2-(3-amino-5chlórpyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-8-yl]etanón (0,135 g, 54% teórie).
2-(4-Chlórfenoxy)-1-[5-(4-fluórbenzyl)-2, 5-diazabicyklo[2.2.2] okt-2-yl]etanón.
Dietylestérhydrochlóridová sol kyseliny 2,5-diaminohexandiove j .
Do roztoku dietylestéru 2,5-dibrómhexandiovej kyseliny (5 g, 0,013 mmol) v etanole (16 ml) sa pridá azid sodný (2,4 g, 0, 036 mmol). Reakčná zmes sa udržuje cez noc pri teplote spätného chodu a potom sa pomaly vleje do studenej vody. Produkt sa extrahuje trikrát dietyléterom. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo
100 vákuu pri získaní surového produktu, ktorý sa rozpustí v etanole (75 chlorovodíkovej ml) a v koncentrovanej vodnej kyseline (5,5 ml). Do reakčnej zmesi sa pridá oxid platiny (1,1 g). Reakčná zmes sa pretrepáva cez noc v prostredí vodíka (241,5 kPa), potom sa sfiltruje cez vrstvu celitu, filtračný koláč sa premyje etanolom a filtrát sa skoncentruje vo vákuu, pričom sa získa dietylestér-hydrochlóridová sol kyseliny 2,5-diamínohexandiovej (5,6 g, 100% teórie).
2,5-Diazabicyklo[2.2.2.]oktánhydrochlóridová sol.
Do roztoku dietylestérhydrochlóridovej soli kyseliny 2,5diaminnohexandiovej (5,6 g, 0,013 mmol) v metanole (400 ml) sa pridá metoxid sodný (2,78 g, 0,051 mmol), pričom roztok má hodnotu pH 4. Reakčná zmes sa udržuje cez noc pri teplote spätného toku a potom sa skoncentruje vo vákuu. Výsledný zvyšok sa premyje dvakrát vriacim etanolom. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a získa sa surový produkt, ktorý sa rozpustí v tetrahydrofuráne (100 ml) a spracuje sa pri teplote 0 C lítiumalumíniumhydridom (1,OM v tetrahydrofuráne, 80 ml, 0,08 mmol). Reakčná zmes sa pomaly ohreje na teplotu okolia a potom sa udržuje cez noc pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu 0 C a pomaly sa pridá voda. Výsledná zmes sa sfiltruje cez vrstvu celitu, filtračný koláč sa premyje dietyléterom a dichlórmetánom. Filtrát sa spracuje kyselinou chlorovodíkovou a potom sa skoncentruje vo vákuu, pričom sa získa 2,5diazabicyklo[2.2.2]oktánhydrochlóridová sol (0,30 g, 16 % teórie vo dvoch stupňoch).
2-(4-Fluórbenzyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.2.]oktán
Do roztoku 2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktánhydrochlóridovej soli (0,30 g, 1,60 mmol) v 1,2-dichlóretánu (3,2) sa pridá 4fluórbenzaldehyd (0,043 ml, 0,40 mmol), trietylamid (0,5 ml,
101
13,6 mmol) a kyselina octová (0,3 ml). Reakčná zmes sa spracuje vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, pričom sa získa 2-(4-fluórbenzyl)-2,5-diaza-bicyklo[2.2.2]oktán znečistený trietylamóniumacetátom (0,44 g, 66 % podlá NMR).
2-(4-Chlórfenoxy-1-[5-(4-fluórbenzyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.2] okt-2-yl]etanón.
Do roztoku 2-(4-fluórbenzyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktánu (0,026 mg, 0,12 mmol) v dichlóretane (1 ml) sa pri teplote 0C pridá (4-chlórfenoxy)acetylchlórid (28 mg, 0,13 mmol). Reakčná zmes sa pomaly ohreje na teplotu miestnosti, pričom sa preleje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom, organické zložky sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, pričom sa získa 2-(4-chlórfenoxy-l-[5-(4fluórbenzyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl]etanón (0,023 mg, 76 % teórie).
Príklad 87
Cl . O
5-Chlór-2-(2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]non-9yl]-2-oxoetoxyJbenzamid.
1-Benzylestér kyseliny piperidín-1,2,6-trikarboxylovej
Do roztoku kyseliny pyridín-2,6-dikarboxylovej (20,0 g, 0,119 mol) vo 2M vodnom roztoku hydroxidu sodného (150 ml) v baňke sa pridá ródium na hliníku (5%, 1,49 g). Výsledná zmes sa spracováva plynným vodíkom (345 kPa) po dobu 72 hodín, sfiltruje sa cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje
102 vodou. Filtrát sa ochladí na teplotu 0 C a spracuje sa benzylchlórformátom (24,2 g, 0,142 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom, vodná vrstva sa okyslí 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Triturovyním s etylacetátom sa získa 1-benzylestér kyseliny piperidín-1,2,6-trikarboxylovej (18,0 g, 48 % teórie).
Benzylester kyseliny 3-(4-fluórbenzyl)-2, 4-dioxo-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-karboxylovej.
Roztok benzylestéru kyseliny piperidín-1,2, 6-trikarboxylovej (18,0 g, 0, 059 mol) v acetaldehydu (200 ml) sa udržuje cez noc pri teplote 70 C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, skoncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom. Výsledný olej sa rozpustí v toluéne (200 ml) a spracuje sa 4-fluórbenzilamínom (7,3 g 0, 059 mol) . Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, spracuje sa acetánhydridom (20 ml) a udržuje sa 16 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0°C, vleje sa do zmesi roztoku nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a drteného ladu a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa benzylestér kyseliny 3(4-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-karboxylovej (19,72 g, 84 % teórie).
3-(4-Fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-2,4-dión
103
Do roztoku benzylestéru kyseliny 3-(4-fluórbenzyl)-2,4dioxo-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-karboxylovej (9,37 g, 0,023 mol) v etánole (100 ml) sa pridá cyklohexadién (18,9 g, 0,23 mol) a palládium na uhlí (10%, 5,0 g) . Reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti, sfiltruje sa cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje etánolom. Filtrát sa skoncentruje, pričom sa získa 3-(4-fluórbenzyl)-3,9diazabicyklo[3.3.1]nonan-2,4-dión (5,69 g, 94 % teórie).
3-(4-Fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan
Do roztoku pri teplote 0C 3-(4-fluórbenzyl)-3,9diazabicyklo[3.3.1]nonan-2,4-diónu (5,69 g, 0,0217 mol) v toluéne (70 ml) sa pridá Red-Al (20 ml, 0,100 mol). Reakčná o
zmes sa udržuje 4 hodiny pri teplote 60 C, ochladí sa na teplotu 0 C a spracuje sa vodou (50 ml), IN vodným hydroxidom sodným (50 ml) a nasýteným roztokom vodného chloridu amónneho. Výsledná zmes sa sfiltruje cez vrstvu celitu, extrahuje sa etylacetátom a spojené organické vrstvy sa sušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, pričom sa získa 3-(4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan (4,51 g, 88 % teórie).
2-(4-Chlór-l-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.9.1]nonan-8yl]etanón
Do roztoku 3-(4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.9.1] nonanu (0,65 g, 2,77 mmol) v suchom dichlórmetáne (6 ml) sa pri teplote 0C pridá trietylamin (0,43 ml, 3,10 mmol) a následovne chlóracetylchlórid (0,23 ml, 3,10 mmol). Výsledná reakčná zmes sa. mieša 2 hodiny a skoncentruje sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 2-chlór-l-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9diazabicyklo[3.9.1]nonan-8-yl]etanón (0,53 g, 61 % teórie).
104
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1] non-9yl]-2-oxoetoxy[benzamid
Do roztoku 2-chlór-l-[3-(4-fluórbenzyl)-3, 9-diazabicyklo[3.3.1]okt-8-yl]etanónu 0, 095 g, 0,30 mmol) v butanóne (4ml) sa pridá 2-hydroxy-5-chlórbenzylamid (0,057g, 0,33 mmol), uhličitan draselný (0,082 g, 0,60 mmol) a jódid draselný (0,048 g, 0,30 mmol). Výsledná zmes sa mieša 7 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa potom ochladí, zriedi sa etylacetátom a premyje sa solankou. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Chromatografiou na silikagéle sa získa 5-chlór-l-[3-(4fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-8-yl]etanón (0,090 g, 67 % teórie) .
Zlúčeniny podía príkladu 88 až 92 sa pripravia obdobným spôsobom ako podía príkladu 87.
Príklad R3 R2
88 4-C1 SO2NH3
89 4-Cl CO2CH3
90 4-Cl NHSO2CH3
91 3-C1 no2
92 4-Cl ch2co2ch2ch3
Príklad 93
105
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3, 9-diazabicyklo[3.3.1]non-9yl]-2-oxoetoxybenzoová kyselina
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu 20.
Príklad 94
5-Chlór-2-{2- [3- (4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]non-9yl]-2-oxoetoxybenzoová kyselina
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 20.
^.F
Ck -Nn
Príklad 95
2-(5-Chlór-3-nitropyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9diazabicyklo[3.3.1]ηοη-9-yl]etanón
Táto zlúčenina príkladu 15.
Príklad 96 sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa
5-Chlór-2-[2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]non-9yl]-2-oxoetoxynikotínamid
Táto zlúčenina sa pripraví príkladu 15.
obdobným spôsobom ako podľa
106
Príklad 97
2- (3-Amino-5-chlórpyridín-2-yloxy)-1-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9diazabicyklo[3.3.1]ηοη-9-yl]etanón
Táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu
42.
Príklad 98
N-[(5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]non -9-yl]-2-oxoetoxy}fenyl)acetyl]metánsulfonamid
Táto zlúčenina sa pripraví príkladu 30.
obdobným spôsobom ako podľa
Príklad 99
5-Chlór-2-{2-[3-(4-fluórbenzyl)-3,9, 8-diazabicyklo[3.3.1]non-9yl ]-2-oxoetoxy}-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid
Táto zlúčenina príkladu 30.
sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa
Priemyselná využiteľnosť
107
Deriváty premosteného piperazínu ako aj mocné antagonisti receptora CCRi vhodné pre výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie zápalových a autoimunitných ochorení a porúch.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát premosteného piperazínu obecného vzorca I a
    c k
    m
    1. 2, 3, 4 alebo 5, alebo 1, d 1, 2, 0, 1, 2, 3 0, 1, 2, 3 0, 1, 2, 3 pričom ako m a/lebo k
    3, 4 alebo alebo 4, alebo 4, alebo 4, k tak 1 a neznamená
    5, m nemôžu všetky znamenať 0 nulu, musí 1 znamenať nulu, a pokial
    W skupinu CH alebo N,
    X skupinu C(0), C (S) alebo CH2,
    Y skupinu CH2,
    Z atóm kyslíka, skupinu NR9 alebo CR11R12,
    R1 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, hydroxysulfonylovú, atóm halogénu, skupinu (0χ-6) alkylovú, merkaptoskupinu, skupinu merkapto (Ci-s) alkylovú, (Ci_6) alkyltioskupinu, skupinu (Οχ-Οε) alkylsulf inylovú, (Cx_C6) alkylsulfonylovú, (Cx-s) alkyltio (0χ_6) alkylovú, (Οχ. C6) alkylsulf inyl (Οχ-β) alkylovú, (Cx-C6) alkylsulfonyl (Οχβ) alkylovú, (0χ_6) alkoxyskupinu, (C6-xo)aryloxyskupinu, skupinu halogén (Ci-6) alkylovú, trif luórmetylovú, formylovú, formyl (Οχ-β) alkylovú, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, (C6-xo) aryl (0χ_6) alkoxyskupinu, halogén (0χ_6) -alkoxyskupinu, trif luórmetoxyskupinu,
    109 skupinu (C3-7) cykloalkylovú, (C3-7) cykloalkyl (Ci_6) alkylovú, hydroxy (C3-7) -cykloalkyl (Ci-6) alkylovú, (C3-7) cykloalkylami no s kup inu, skupinu (C3-7) cykloalkylamino (Ci_6) alkylovú, (C3-7) cykloalkyl) (Ci-6) a lkyl ami no s kup inu, (C3-7) cykloalkyl (Ci_6) alkyl) amino (Ci-β) alkylovú, kyano (Ci-6) alkylovú, (C2_ C7)alkenylovú, (C2-Ct) alkynylovú, (C6-io) arylovú, (C6-io)_ arylovú, (C6-10) aryl (C1-6) alkylovú, (C6-io) aryl (C2_C6) alkenylovú, hydroxy (C1-6) alkylovú, hydroxy (C6-10) aryl (Ci_ é) alkylovú, hydroxy (Ci-ε) alkyltio (C1-6) alkylovú, hydroxy (C2Cé) alkenylovú, hydroxy (C2-Ce) alkinylovú, (Ci-ô) alkoxy (Ci-β)alkylovú, (Ci_6) alkoxy (C6 - CXo) aryl (Cx-6) alkylovú, (C6-io)aryloxy (Ci-6) -alkylovú, (C6-io) aryl (Ci-6) alkoxy (Ci-6) alkylovú, aminoskupinu, (C1-6) alkylaminoskupinu, ( (Ci_C6) alkyl) 2aminos kupinu, (C6-io) arylaminoskupinu, (C6-io) aryl (Ci_6) alkylaminoskupinu, skupinu amino (Ci_6) alkylovú, (Ci_6) alkylamino (Ci_6) alkylovú, ( (Ci-Cg) alkyl) 2 amino (Ci-6) alkylovú, hydroxy (C1-6) alkylamino (Ci_6) alkylovú, (C6-io)arylamino (Ci_6) -alkylovú, (C6-io) aryl (C1-6) alkylamino (Ci_6) alkylovú, (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Ci_6) alkylkarbonyl) ( (Ci-ô) alkyl) aminoskupinu, skupinu (Ci_6) alkylkarbonylamino (Ci-β) alkylovú ( (Ci-ε) alkylkarbonyl) ( (Ci-ε) alkyl) amino (Ci_6) -alkylovú, (Ci-δ) alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu (Ci_6) -alkoxykarbonyl (Ci-β) alkylaminoskupinu, (C1-6) alkoxykarbonyl- (Ci-β) alkyl) aminoskupinu, skupinu, (Cx-6) alkoxykarbonylamino (C1-6) alkyl) ovú, (C1-6)alkoxykarbonyl ( (Ci_6) alkylamino) - (Ci-6) alkyl) ovú, karboxyskupinu, skupinu (Ci_6) alkoxykarbonylovú, (C6-io) aryl (Cx_ 6) alkoxykarbonylovú, (Ci_6) alkylkarbonylovú, (Ci_6) alkylkarbonyl (Ci_6) alkylovú, (C6-io) arylkarbonylovú, (C6-i0) arylkarbonyl (C1-6) alkylovú, (Ce-io) aryl (Ci-β) alkylkarbonylovú, (C6-io) aryl (Ci_6) alkylkarbonyl (Ci-6> alkylovú, karboxy (Ci-ε) alkylovú, (Ci_6) alkoxykarbonyl (Ci-ε) alkylovú, (Οθ-ιο ) aryl (CXô) alkoxykarbonyl (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkoxy (Cx-6) alkylkarbonyloxy (C1-6) alkylovú, aminokarbonylovú, (Ci_6) alkylamino110 karbonylovú, (Ci-6) alkyl) 2aminokarbonylovú, (C6-io)arylaminokarbonylovú, (C6-io) aryl (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Ci_6) alkylovú, (Ci_6) alkylaminokarbonyl (Cx_ 6) alkylovú, ( (Ci-ε) alkyl) 2aminokarbonyl (Ci_6) alkylovú, (C6-io) arylaminokarbonyl (Ci-6) alkylovú, (Ci_6) alkylaminokarbonyl (Ci-e)-alkylovú, amidinoskupinu, quanidínoskupinu, ureidoskupinu, (Ci_6) alkylureidoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2 ureidoskupinu, skupinu ureido (Ci_6) alkylovú, (Ci-g) alkylureido (Ci_6) alkylovú, ( (Ci_6) alkyl) 2ureido (Ci_6) alkylovú, (C2-g) het erocy kloal kýlovú, (C2-g) heteroarylovú, (C2_9) héterocykloalkyl (Ci_6) alkylovú alebo (C2-9) heteroaryl (Ci_ 6) alkylovú skupinu,
    R4 skupinu (R5Qq) f (C6-10) arylovú, (R5Qq) f (C3_i0) cykloalkylovú, (R5Qq) f (6-2-9) heteroarylovú alebo (R5Qq) f (C2_9) héterocykloalkylovú, kde znamená f 0,1,2,3,4 alebo5,
    Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, q 0 alebo 1,
    R5 na sebe nezávisle skupinu (C2-9) héterocykloalkylkarbonylovú, (C2-9) heteroarylkarbonylovú, (C2-9) héteroaryl (Ci-β) -alkylaminokarbonylovú, (C2-9) héteroarylaminokarbonylovú, (C2-9) héterocykloalkyl (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, (C1-6) -alkylsulfonylaminokarbonylovú, (Ci-β) alkylsulfonylamino- (C1-6) alkylaminokarbonylovú, ureido (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, (Ci-θ) alkylureido (Ci-e) alkylaminokarbonylovú, ( (C1-6) alkyl) 2ureido (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, halogén(Ci_6) alkylaminokarbony-lovú, (Ci_6) alkylkarbonylamino (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, hydroxy (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, aminosulfonyl (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, karboxy (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, (Ci-é) alkylaminosulfonyl (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, amino (Ci-β) alkylkarbonylaminoskupinu, karboxy (Ci-g) alkylami-nokarbonylaminoskupinu,
    111 karboxy (Cx-δ) alkoxykarbonyl-aminoskupinu, ( (Cx-δ) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylkarbonylamino-skupinu, acetylamino (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, karbonylamínoskupinu,
    β) alkylkarbonylaminoskupinu, ( ace-tyl) ( (Cx_6) alkyl) amino (Cx-6) (Ci-δ) alkylsulfonylamino (Ci_6) kyano-guanidíno (Ci_6> alkyl(Ci_6) alkylkyano-guanidíno (Cx_ (Οχ-δ) alkyl) 2 kyanoguanidíno (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyloamino (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-δ) alkylaminokarbonylamino (Cx-δ) alkylkarbonylaminoskupinu, ((Cx_6) alkyl) 2 aminokarbonylamino (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyl (Cx-e) alkylkarbonylaminoskupinu, aminosulfonyl (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, hydroxy (Ci_6) alkylureidoskupinu, amino (Cx-δ) alkylureidoskupinu, (Cx-6) alkylamino (Cx_6) alkylureidoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-6) alkylureidoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyl (Cx-e) alkylureidoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Ci-δ) alkylureidoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx-δ) aalkylureidoskupinu, (Cx-e) alkylsulfonylureidoskupinu, aminosulfonyl (Cx-δ) alkylureidoskupinu, aminokarbonyl (Cx-6) alkylureidoskupinu, (Ci_6) alkylaminokarbonyl (Cx-e) alkylureidoskupinu, ((Cx-6) alkyl) 2aminokarbonyl (Cx_6) alkylureidoskupinu, acetylamino (Cx-δ) alkylureidoskupinu, (acetyl) ( (Cx-δ) alykl) amino (Ci-e) alkylureidoskupinu, karboxy (Cx-6) alkylureidoskupinu,, halogén (Ci-6) alkylsulfonylaminoskupinu, amino (Cx-e) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylamino (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amíno (Cx-δ) alkylsulfonylaminoskupinu, acetylamino (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (acetyl) ( (Cx-β) alkyl) amino (Cx-e) alkylsulfonylaminoskupinu, ureido (Οχ-β) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2ureido (Cx-e) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx-δ) alkylsulfonylamino (Cx-δ) alkylsulfonylaminoskupinu, kyanoguanidíno (Cx-δ) alkylsulfo112 nylaminoskupinu, karboxy (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (Ci-6) alkylkyanoquanidíno (Ci_6) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2kyanoquanidíno (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, aminokarbonyl (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cx_6) alkoxykarbonylamino (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu aminosulfonylaminokarbonylovú, (Cx-6) alkylaminosulfonylaminokarbonylovú, ( (Cx-6) alkyl) 2aminosulfonylaminokarbonylovú, (C6-io) arylsulfonylovú, (CX-e) alkylaminosulfonylaminoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2aminosulfonylaminoskupinu, aminokarbonyl (Cx_6) alkylamino (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C29) héterocykloalkyloxykarbonylamino (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C2_g) héteroaryloxykarbonylamino (C1-6) alkylsulfonylaminoskupinu, kyanoquanidínoskupinu, (Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2kyanoquanidíno-skupinu, (C2_ 9) héterocykloalkylkyanoquanidínoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyl (Ci-ď) alkylkyanoquanidínoskupinu, (C2_9) héteroaryl (Ci-β) alkylkyanoquanidínoskupinu, amino (Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, ( (Ci-β) alkyl) 2amoni (Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, aminokarbonyl (Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, karboxy (Ci-g) alkylkyanoquanidínoskupinu, (Cx6) alkylaminokarbonyl (Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, (Cx_ 6) alkyl) 2aminokarbonyl (Ci-β) alkylkyanoquanidínoskupinu, hydroxy (Cx_6) alkylaminoskupinu, aminokarbonyl (Cx 6) alkylaminoskupinu, karboxy (Cx_6) alkylaminoskupinu, (Cx 6) alkylsulfonyiamino (Cx_6) alkylaminoskupinu, (Cx_6) alkoxykarbonylamino (Ci-β) alkylaminoskupinu, aminosulfonyl (Cx_
    ε) alkylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx_6) alkylaminoskupinu, acetylamino (Cx-6) alkylaminoskupinu, (acetyl) (Cx-6) alkyl) amino (Cx_6) alkylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkyl (Cx_6) alkylaminoskupinu, ( (Ci-e) alkyl) 2amino (Ci_s) alkylaminoskupinu, (CX-6) alkylamino (Cx_6) alkylamino (Cx-6) alkoxy (Cx_6) alkylaminoskupinu, (CX-e) alkoxykarbonyl (Cx-6) alkylaminoskupinu, kyano (Cx-s) alkylaminoskupinu, (C2-s) héterocykloalkyloxykarbonylamino (Cx_s) alkylaminoskupinu, (C2_g) héteroaryloxykarbonyl113 amino (Ci_6) alkylaminoskupinu, kyanoquanidíno (Ci-6) alkylaminoskupinu, (Ci-6) alkylkyanoquanidíno (Ci-β) alkylaminoskupinu, ( (Ci_6) alkyl) 2kyanoquanidíno (Ci_6) alkylaminoskupinu, ureido (Ci_6) alkylaminoskupinu, (Ci_6) alkylureido (Ci_6) alkylaminoskupinu, (Ci-6) alkyl) 2ureido (Ci_6) alkylaminoskupinu, aminokarbonyloxy (Ci-ε) alkylaminoskupinu, hydroxy (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-β) alkylaminokarbonyl (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci_6) alkyl) 2aminokarbonyl (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci_6) alkoxykarbonylamino (Ci_e) alkylkarbonylaminoskupinu, aminosulfonyl (Ci-θ) alkylkarbonylaminoskupinu, hydroxy (Ciβ) alkylamino (Ci-ε) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2 amoni (Ci-6) alkylamino (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci_ 6) alkylamino (Ci-6) alkylamino (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, amino (Ci_6) alkylamino (Ci_6) alkylkarbonyaminoskupinu, (Ci-6) alkoxy (Ci-6) alkylamino (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2_9) héterocykloalkyloxykarbonylaminoskupinu, (C2_9)héteroarylkarbonylamino (Ci-β) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2_9) héterocykloalkylkarbonylaminoskupinu, (C2.9) héteroaryl (Ci_ 6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2_9) héterocykloalkyl (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkylkarbonylamino (Ci-ô) alkylkarbonylaminoskupinu, kyano (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-β) alkylsulfonylaminoskupinu, (Ci_6) alkylsulfonylamino (Ci-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (Ci-6) alkoxykarbonylamino (Ci-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2_9) héterocyklo-alkyloxykarbonylamino (Ci_6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryloxykarbonylamino (Ci-6) alkylaminokarbonyl-aminoskupinu, ureido (Ci6) alkylureidoskupinu, (Ci-ε) alkyl-ureido (Ci_6) alkylureidoskupinu, ( (Ci-6) alkyl) 2ureido (Ci-6) alkylureidoskupinu, kyanoquanidíno (Ci_6) alkyl-ureidoskupinu, (C2_9) héteroaryl (kyanoquanidíno)skupinu, skupinu aminosulfonylovú, amino (Ci_6) alkylsulfonylovú, (Ci_6) alkylamino (Ci_6) alkylsulfonylovú, ( (Ci-6) alkyl) 2amino (Ci_6) alkylsulfonylovú, (Ci_
    114 6) alkylaminosulfonylovú, ( (Ci-6) alkyl) 2aminosulfonylovú, (C2-9) héterocyklo-alkylsulfonylovú, amino (Ci_6) alkylaminosulfonylovú, (Ci_6) alkylamino (Cx_ 6) alkylaminosulfonylovú, ( (Ci-6) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylaminosulfonylovú, (C2-9) héteroarylamino-sulfonylovú, hydroxy (Cx_ 6) alkylaminosulfonylovú, (Ci_6) alkoxy (Ci_6) alkylaminosulfonylovú, ureido (Ci_6) alkyl-aminosulfonylovú, (Ci-6) alkylureido (Cx_6) alkylamino-sulfonylovú, ( (Cx-β) alkyl) 2 ureido (Cx-6) alkylaminosulfo-nylovú, (Cx-6) alkylsulfonylamino (Cx-ε) alkoxykarbonyl-amino (Ci_6) alkylaminosulfonylovú, (C2-9) héterocykloalkyl-oxykarbonylamino (Ci_6) alkylaminosulfonylovú, (C2-9) hétero-aryloxykarbonylamino (C1-6) alkylaminosulfonylovú, amino-karbonyl (Cx-β) alkylaminosulfonylovú, kyanoquanidíno (Ci-e) alkylaminosulfonylovú, (C2_9)héteroarylaminosulfonylovú, (C2_9) héteroaryl (Ci_
    β) alkylaminosulfonylovú, (C2-9) héterocykloalkylaminosulfonylovú, (Ci_6) alkylkarbonyl-aminosulfonylovú, halogén (Cx_ 6) alkylkarbonylaminosulfonylovú, (Ci_e) alkoxykarbonylaminosulfonylovú, ureidosulfonylovú, (Ci_6) alkylureidosulfonylovú, ( (Cx-β) alkyl) 2ureidosulfonylovú, atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, hydroxysulfonylovú, atóm halogénu, merkaptoskupinu, (Ci_6) alkyltioskupinu, skupinu (Cx_ 6) alkylsulfonylovú, karboxy (Cx-6) alkylsulfonylovú, (C6-10) arylsulfonylovú, (C2_9) héteroarylsulfonylovú, (Cx-e) alkoxyskupinu, hydroxy (Cx-6) alkoxyskupinu, (Ce-xo) aryloskupinu, skupinu trif luór (C1-6) alkylovú, formylovú, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, halogén (Ci_e) alkoxyskupinu trifluór (Ci-β) alkoxyskupinu, amino (Ci-6) alkoxyskupinu, skupinu (C3-10) cykloalkylhydroxy (C3_io) cykloalkylovú, (C3-10) cykloalkylamino (C2-6) alkenylovú, (C2-6alkinylovú, (Ce-χο) aryl (C2_6) alkenylovú, hydroxy (C6-io) arylovú (Cx_6) alkylamino (Ceχο) arylovú, hydroxy (Ci-6) alkyl-tioskupinu, skupinu hydroxy (C2_6) alkenylovú, hydroxy (C2-6) alkinylovú, (Cx-6) alkoxy (C6-io) arylovú, (C6-10) aryl (Ci-e) al-koxyskupinu,
    115 aminoskupinu, (Ci_6) alkylaminoskupinu, ( (Ci-β) alkyl) 2 aminoskupinu, (C6-10) arylaminoskupinu, (Cg-io)aryl (Ci_6) alkylaminoskupinu, amino (Ci_6) alkylaminoskupinu, (C2_9) héterocykloalkylaminoskupinu, (C2_9) héteroarylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryl (Ci_6) alkylaminoskupinu, (C2_9) héterocykloalkyl (C1-6) alkylaminoskupinu, (C3-10) cykloalkyl (Ci_6) alkylaminoskupinu, (C1-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci_6) alkoxykarbonylaminoskupinu, (C2-6) alkenylkarbonylaminoskupinu, (C3-10) cykloalkylkarbonylaminoskupinu, (C6-io) arylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkylkarbonylaminoskupinu, (C2_9) héteroaryloxykarbonylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkoxykarbonylaminoskupinu, halogén (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C1-6) alkoxy (Ci-β) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-ô) alkoxykarbonyl (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (C1-6) alkylkarbonyl (C1-6) alkyl) aminoskupinu, ( (Ci_6) alkoxykarbonyl (Ci-β) alkyl) aminoskupinu, (Cx-6) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Ci_6) alkylkarbonyl) ( (Ci_6) alkyl) aminoskupinu, (C3-10) cykloalkyl (Οχ-ε) alkyl-aminoskupinu, ( (Ci_6) alkylsulfonyl) ( (Ci-6) alkyl) aminoskupinu, ( (Ci_ 6) alkylsulfonyl) ( (Ci_6) alkyl)
    9) héteroarylsulfonylaminoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovú, aminoskupinu, (C2(C6-io) arylsulfonyl( (C6-io) arylsulfonyl) ( (Ci_6) alkyl) karboxyskupinu, skupinu (Ci-6) (C6-io) aryl (Ci_6) alkoxykarbonylovú, (Ci_6) alkylkarbonylovú, karboxy (C1-6) alkylkarbonylovú, amino (Ci_6) alkylkarbonylovú, (Ci-β) alkylamino (Ci-β) alkylkarbonylovú, (Ci-δ) alkyl) 2amino (Ci-6> alkylkarbonylovú, (C6-10) arylkarbonylovú, (C2-g) héteroaryl (C1-6) alkylkarbonylovú, (C2_9) héteroaryl (C1-6) alkylkarbonylovú, (Οθ-ιο) aryl (C1-6) alkylkarbonylovú, hydroxy (Ci-6) alkylkarbonylovú, (Ci-ε) alkoxy (Ci-ε) alkylkarbonyloxyskupinu, skupinu(C1-6) alkyl) 2aminokarbonyloxyaminokarbonylovú, hydroxyaminokarbo-nylovú, (Ci_6)alkylaminokarbonylovú, ( (C1-6) alkyl) 2 aminokarbonylovú, (Ce-ιο) arylamino karbonylovú, (C6-10) aryl (C1-6) alkylaminokarbonylovú,
    116 aminokarbonyl (Cx-6) alkylamino-karbonylovú, (Cx_6) alkylaminokarbonyl (Cx-e) alkylamino-karbonylovú, (karboxy (Cx-6) alkyl) aminokarbonylovú, (Ci_6) al-koxykarbonyl (Ci-6) alkylaminokarbonylovú, (amino (Ci_6) alkyl) aminokarbonylovú, hydroxy(Ci_6)alkylamino-karbonylamidínoskupinu, quanidínoskupinu, ureidoskupinu, (Ci-β) alkylureidoskupinu, (C6-io) arylureidoskupinu, (C6-10) aryl) 2ureidoskupinu, (C6-io) aryl (Cx-ε) alkylureidoskupinu, halogén (Cx-e) alkylureidoskupinu, ( (Ci_6) alkyl) ( (C6_io)-aryl) ureidoskupinu, ( (Cx 6) alkyl) 2ureidoskupinu, halogén (Cx_6) al kyl karbonyl ureidoskupinu, (halogén (Cx-ε) alkyl) (Ci-6) alkyl)ureidoskupinu, (Ci_6) alkoxykarbonyl (Cx-6) alkyl) ureidoskupinu, glycinamidoskupinu, (Cx-β) alkylglycinamidoskupinu, aminokarbonylglycinamidoskupinu, (Cx-ε) alkoxy (Cx6)alkylkarbonylglycinamidoskupinu, (aminokarbonyl) (Cx_
    ε) alkylglycinamidoskupinu, ( (Ci_e) alkoxykarbonyl (Cx-ε) alkylkarbonyl) ( (Ci_6) alkyl) glycinamidoskupinu, (Cx-ε) alkoxykarbonylamino (Cx-ε) alkylkarbonyl) glycinamidoskupinu, (C6-io) arylkarbonylglycinamidoskupinu, (Cg-io) arylkarbonyl (Ci_6) alkylglycinamidoskupinu, (C6-10) aryl (Cx-ε) alkylaminokarbonylglycinamidoskupinu, ( (Ce-ίο) aryl (Cx-ε) aikylaminokarbonyl) , ( (Ci-δ) alkylglycinamidoskupinu, (C6-10) arylaminokarbonylglycinamidoskupinu, ( (Ce-ίο) arylaminokarbonyl) (Cx-ε) alkylglycinamidoskupinu,alaninamidoskupinu, (Cx_6)alkylalaninamidoskupinu, skupinu (C2-g) héteroarylovú, amino (C2-9) héteroarylovú, (Ci_6) alkylamino (C2-g) héteroarylovú, (Ci-e) alkyl) 2amino (C2-9) héteroarylovú, (C2_g) héteroaryloxyskupinu, skupinu (C2-g) héterocykloalkýlovú, karboxy (Cx6) alkoxyskupinu, alkylsulfonylaminokarbonyl (Cx-6) alkoxyskupinu, (Cx_6) alkylsulfonylamino (C1-6) alkoxyskupinu, (C2-9) héteroaryl (Ci-ε) alkoxyskupinu, karboxy (Ci_6) alkylamino (C2-6) alkoxyskupinu, (aminokarbonyl) (hydroxy) aminoskupinu, (Cx-ε) alkylamino (C2-6) alkoxyskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (C2-6) alkoxyskupinu, (Ci_6) alkylkarbonylamino (C2-e) alkoxy-skupinu,
    117 aminokarbonylamino (C2-6) alkoxyskupinu, (Οχ-ς) alkylaminokarbonylaminoC2-6) alkoxyskupinu, ( (Ci_6) alkyl) 2aminokarbonylamino (C2-6) alkoxyskupinu, amino (C2-6) alkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-g) alkylamino (C2-6) alkoxykarbonyl aminoskupinu, (Ci_6) alkyl) 2amino (C2-6) alkoxykarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroarylamino (C2-6) alkoxyskupinu, skupinu barbiturylovú, skupinu (Ci-6) alkylkarbonylamino (Ci6) alkylaminokarbonylovú, amino (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, pričom (Ci_6) alkylový podiel je prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho napríklad atóm vodíka, aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, (Ci-β) alkoxyskupinu, karboxyskupinu, ďalej substituovanú skupinu (C2-9) héteroarylovú, (Ce-io) arylovú, (C2-9)héterocykloalkylovú a cykloalkylovú alebo dve skupiny spolu vytvárajú karbocyklus, a R19karbonylaminoskupinu, kde znamená R19 dusík obsahujúci skupinu (C2-9)héterocykloalkylovú, ktorá je prípadne ďalej substituovaná jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho napríklad skupinu (C1-6) alkylovú, (Ci_6) alkoxyskupinu a skupinu hydroxylovú,
    R9 skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu (Ci_6) alkylovú,, (C6-io) arylovú, (C6-io) aryl (Ci-β) alkylovú, (Ci-g) alkylkarbonylovú, (Ci-β) alkylkarbonyl (C1-6) alkylovú, (C6-io) aryl (Ci-6) alkylkarbonylovú, (C6-io) aryl (Ci-β) alkylkarbonyl (Ci_6) alkylovú, aminokarbonylovú, (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, (Ci-6) alkyl) 2aminokarbonylovú a (Ci-6) alkoxykarbonylovú skupinu,
    R11 a R12 vždy na sebe nezávisle skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu (Ci-6) alkylovú, (C6-io) arylovú, (C6-io) aryl (Ci_6) alkylovú, hydroxylovú, (Ci_e) alkoxyskupinu, skupinu hydroxy (Ci_6) alkylovú (Ci-6) alkoxy (Ci_6) alkylovú, aminoskupinu, (Ci-β) alkylaminoskupinu,
    118 (Cx-e) alkyl)2aminoskupinu, (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C3-8) cykloalkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-ε) alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C6-io)arylkarbonylaminoskupinu, (Cx-ε) alkoxykarbonyl (Cx_6) alkylamonylaminoskupinu, (C6_xo) aryl (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C6-io) aryl (Cx_6) alkylkarbonyl (Cx_6) alkylaminoskupinu, skupinu (Cx-6) alkylkarbonylamino (Cx-ε) alkylovú, (C3 8) cykloalkylkarbonylamino (Cx-6) alkylovú, (Cx-6) alkoxykarbonylamino (Cx-6) alkylovú, (C2-9) héterocykloalkylkarbonylamino (Cx_6) alkylovú, (C6-io) aryl (Cx_6) alkylkarbonylamino (Cx_6) alkylovú, (C2_9) héteroarylkarbonylamino (Cx-ε) alkylovú, (Ce-χο) arylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Cx_6) alkylsulfonylamino (Cx-6) alkylovú, aminokarbonylaminoskupinu, (Cx_6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, halogén (Cx-ε) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (Cx_6) alkyl) 2aminokarbonylaminoskupinu, skupinu aminokarbonylamino (Ci-6) alkylovú, (Cx_6) alkylaminokarbonylamino (Cx_6) alkylovú, (Cx-ε) alkyl) 2aminokarbonylamino (Cx_6) alkylovú, , halogén (Cx_6) alkylaminokarbonylamino (Cx_6) alkylovú, amino (Cx-6) alkylovú, (Cx-ε) alkylamino (Cx_6) alkylovú, ( (Cx-ε) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylovú, karboxy (Cx-6) alkylovú, (Ci_6) alkoxykarbonyl (Cx-ε) alkylovú, amínokarbonyl (Cx_6) alkylovú a (Cx-6) alkylaminokarbonyl (Cx-6) alkylovú skupinu,
    A ich farmaceutický prijateľné soli a prodrogy.
  2. 2. Derivát premosteného piperazínu podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú alebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
    119
  3. 3. Derivát premosteného piperazínu podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená c 1, X skupinu C(0) alebo CH2, d 1 a Z atóm kyslíka, skupinu NH, alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo CR1^12.
  4. 4. Derivát premosteného piperazína podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu (R5) f (C6-io) arylovú alebo (R5) f (C2-9) héteroarylovú, kde znamená f číslo 1 alebo 2.
  5. 5. Derivát premosteného piperazínu podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená c 1, X skupinu C(0), d 1, Z atóm kyslíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, W atóm dusíka alebo skupinu CH, 1, m a k nulu a 2 alebo 3 alebo k, 1 a m nulu a 2 alebo 3.
    Derivát premosteného piperazína podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu fenylovú, Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, q nulu alebo 1 a aspoň jeden R4 skupinu (C2-9) héteroarylaminokarbonylovú, (C2_9) héteroarylkarbonylaminoskupinu, (C1-6) alkylsulfonylaminokarbonylovú, aminosulfonylaminokarbonylovú, karboxy (Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, skupinu karboxylovú, (C2-9) héteroarylaminoskupinu, skupinu (C2-9) héteroaryloxyskupinu, skupinu (C2-9) héteroaryl (C2_9) héteroarylkarbonylovú, (C2-9) héteroaryl (C1-6) alkylkarbony-lovú karboxy (C1-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2_9) héteroarylaminokarbonylaminoskupinu, karboxy (Ci-ε) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2_9) héteroaryl (Cx-6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, skupinu karboxy (C1-6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C2_9) héteroarylaminosulfonylovú, karboxy (Ci_6) alkylsulfonylovú, karboxy (Ci_6) alkylkarbonylovú, karboxy (C1-6) alkoxyskupinu, karboxy (Ci-ô) alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu hydroxyaminokarbonylovú, (C1-6) alkylsulfonylaminokarbonyl (Cx_e)
    120 alkoxyskupinu, (C2-9) héteroaryl (Cx_6) alkoxyskupinu, karboxy (Οχ-6) alkylamino (C2-6) alkoxyskupinu, (C2_g) héteroarylamino (C2-6) alkoxyskupinu, amino (Cx_6) alkylkarbonylovú, (Cx_6) alkylamino (Cx-ô) alkylkarbonylovú, ( (Cx_6) alkyl) 2amino (Cx-ε) alkylkarbonylovú, amino (0χ_6) alkylkarbonylamino-skupinu, (Cx-6) alkylamino (Οχ_ε) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (Cx-ε) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylamino (Cx_6) alkylureidoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylureidoskupinu, amino (Cx_6) alkylsulf onylaminoskupinu, (Cx-6) alkylamino (Cx-6) alkylsulf onylaminoskupinu, ( (Cx-β) alkylamino (Cx_6) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylsulf onylaminoskupinu, skupinu amino (Cx_6) alkylsulfonylovú, (Cx-β) alkylamino (Cx_e) alkylsulfonylovú, ( (Cx-6) alkyl) 2amino (Cx-β) alkylsulfonylovú, amino (Cx-6) alkylkyanoquanidíno-skupinu, (Cx_6) alkylamino (Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2amino(Cx_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, skupinu amino (Cx_6) alkylaminosulfonylovú, (Cx-6) alkylamino (Cx-6) alkylaminosulfonylovú, ( (Cx-θ) alkyl) 2amino (Cx-ε) alkylaminosulfonylovú, ( (Cx_6) alkylamino) (C6-xo) aryl (Cx-6) alkylovú, aminoskupinu, amino (Cx_6) alkoxyskupinu, amino (Cx_6) alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cx_6) alkylaminoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2aminoskupinu, (C6-xo) arylaminoskupinu, (C6-xo) aryl(Cx_
  6. 6) alkylaminoskupinu, amino (Cx_6) alkylaminoskupinu, (C2-9) héterocykloalkylaminoskupinu, (C2-9)héteroarylaminoskupinu, (C3-X0) cykloalkyl (Cx_6) alkylaminoskupinu, skupinu amino (Cx6) alkyl) aminokarbonylovú, glycín-amidoskupinu, (Cx-6)alkylglycínamídoskupinu, alanín-amidoskupinu, (Cx-g)alkylalanínamidoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2amino (Cx-ô) alkylkarbonylaminoskupinu, amino-karbonyl (Cx_6) alkylureidoskupinu, skupinu (Cx_6) alkylkarbonylovú, (Cx_6) alkylsulf onylaminoskupinu, skupinu (Cx_6) alkylsulfonylamino (Cx-ε) alkylaminokarbonylovú, aminosulfonylovú, aminokarbonylovú, ureido (Cx_6) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Cx-β) alkylamino-karbonylovú, aminokarbonyl (Cx-6) alkylkarbonyl121 aminoskupinu, ureido (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci~6) alkylkarbonylamino (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci_6) alkylkarbonyl-amino (Ci-ε) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, ureidoskupinu, (
    Ci-β) alkylkarbonylamino (Ci_6) alkylaminoskupinu, (Ci_6) alkylamino (Ci_6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido (Ci_6) alkylkarbonylaminoskupinu, ureidoskupinu, halogén (Ci-6) alkylsulfonylaminoskupinu a (Ci-6) alkylkarbonylamino (Ci_6) alkylaminokarbonylovú skupinu.
  7. 7. Derivát premosteného piperazínu podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu pyridilovú, Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, q nulu alebo 1 a aspoň jeden R5 skupinu (C2-9) héteroarylaminokarbonylovú, (C2-9) héteroarylkarbonylaminoskupinu, (C1-6) alkylsulfonylaminokarbonylovú, aminosulfonylaminokarbonylovú, karboxy (Ci_6) alkylkyanoquanidínoskupinu, skupinu karboxylovú,· (C2-9) héteroarylaminoskupinu, skupinu (C2-9) héteroarylsulfonylovú, (C2-9) héteroaryl (C2-9) héteroaryloxyskupinu, skupinu (C2-9) héteroarylkarbonylovú, (C2-9) héteroaryl (Οχ-θ) alkylkarbonylovú, karboxy (Cx_6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroarylaminokarbonylaminoskupinu, karboxy (Ci-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9) héteroaryl(C1-6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy (Ci_6) alkylaminokarbonylovú, skupinu karboxy (Ci_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C2-9) héteroarylaminosulfonylovú, karboxy(C1-6) alkylsuldonylovú, karboxy (Ci—6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy (C1-6) alkylaminoskupinu, skupinu karboxy (Ci-ô) alkylkarbonylovú, karboxy (Cx_6) alkoxyskupinu, karboxy (Cx_6) alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu hydroxyaminokarbonylovú, (Οχ-β) alkylsulf onylaminokarbonyl (Ci_g) alkoxy-skupinu, (C2-g) héteroaryl (Cx_6) alkoxyskupinu, karboxy (Ci_6) alkylamino (C2-6) alkyloxyskupinu a (C2-9) héteroarylamino (C2-6) alkoxyskupinu, amino (Ci-β) alkyl122 karbonylovú, (Cx-6) alkyl-amino (Cx_6) alkylkarbonylovú, 6) alkyl) 2amino (Ci_6) ( (Cialkylkarbonylovú, amino (Ci_ (C1-6) alkylamino (Cx-β) alkyllkyl) 2amino (Cx-6) alkylkarboalkylureidoskupinu, (C
    1-6,
    ε)alkylkarbonylaminoskupinu, karbonylaminoskupinu, ( (Cx-6) nylaminoskupinu, amino (Ci_6) alkylamino (Cx_6) -alkylureido-skupinu, ( (Cx-ε) alkyl) 2amino (Ci6) alkylureidoskupinu, amino (Ci_6) alkylsulfonylaminoskupinu, (C!_6) alkylamino (Ci_6) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Ci-β) alkyl) 2amino (Ci_6) alkyl-sulf onylaminoskupinu, skupinu amino(Ci_6) alkylsulfonylovú, (Cx_6) alkylamino (Cx-6) alkylsulfonylovú, ( (Ci-6) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylsulf onylovú, amino (Cx_ ε) aaalkylkyanoquanidíno-skupinu, (C1-6) alkylamino (Ci6) alkylkyanoquanidínoskupinu, ( (Cx_6) alkyl) 2amino (Cx-6) alskupinu amino (C1-6) alkylaminoalkylovú, amino (Ci-ô) ( (Cx-6) kylkyanoquanidínoskupinu.
    alkylaminosulfonylovú, (Ci_6) alkylamino (Cx-ε) sulfonylovú, ( (Cx-6) alkylamino) (C6-10) aryl (C1-6) aminoskupinu, amino (Cx-6) alkoxyskupinu, _____ alkoxykarbonylaminoskupinu, (Cx_6) alkylaminoskupinu, alkyl)2aminoskupinu, (C6-xo) arylaminoskupinu, (Cg-io) aryl (C1-6) alkylaminoskupinu, amino (Ci-δ) alkylaminoskupinu, (C2-g) héterocykloalkylaminoskupinu, (C2-g) héteroarylaminoskupinu, (C3-10) cykloalkyl (Cx-6) alkylaminoskupinu, skupinu aminoalkyl)aminokarbonylovú, glycinamidoskupinu, alkylglycinamidoskupinu, alanínamidoskupinu, (Cx_6) alkylalanínamidoskupinu, ( (Ci-e) alkyl) 2amino (Cx_6) alkylkarbonylaminosupinu, aminokarbonyl (Cx_6) alkylureidoskupinu, skupinu (Ci_6) alkylkarbonylovú, (Ci_6) alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ci_g) alkylsulfonylamino (Cx_6) alkylaminokarbonylovú, aminosulf onylovú, aminokarbonylovú, zreido (Οχ-β) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (0χ_6) alkylaminokarbonylovú, aminokarbonyl (Cx_6) alkylkarbonylaminoskupinu, ureido (Cx-6) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx_6) alkylkarbonylamino (Cx_g) alkylkarbonylaminoskupinu, (Cx-6) alkylkarbonylamino (Cx-6) alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido (Cx-6) alkylkarbonyl123 aminoskupinu, ureidoskupinu, halogén (Ci-6) alkylsulf onylaminoskupinu alebo skupinu (Ci_6) alkylkarbonylamino (Ci-δ) alkylaminokarbonylovú.
  8. 8. Deriváty premosteného piperazína podlá nároku 1 obecného vzorca I vo forme soli s farmaceutický prijatelným protiontom v prípade kyslých zlúčenín zo súboru zahŕňajúceho alkalické kovy, kovy alkalických zemín, amónium, vo vode rozpustný amín, N-metylglukamín (meglumín), nižšie alkanolamóniové a iné farmaceutický prijatelné organické amíny a vo prijateľných hydrochlóridových, forme farmaceutický hydrobromidových, sulfátových, fosfátových laktátových, tartrátových, maleátových, hydroj ódidových, hydrogénsulfátových, hydrogénfosfátových, citrátových, kyslých hydrogéntartrátových, nitrátových fosfátových, acetátových, citrátových, sukcinátových, fumarátových, glukonátových, sacharátových, benzoátových, metánsulfonátových, etánsulfonátových, benzénsulfonátových, p-toluénsulfonátových a pamoátových solí.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie alebo prevenciu porúch alebo stavov vybratých zo súboru zahŕňajúceho autoimunitné ochorenia ako sú reumatoidná artritída, diabet typu I (čerstvý nástup), na ošetrovanie a na prevenciu ochorení a stavov ako sú lupus, zápalové ochorenie čriev, optická neuritída, lupienka, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitída a vasculitída, akútne a chronické zápalové stavy ako osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do jedného roku, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronické obstruktčné
    124 pľúcne ochorenie (COPD) , alergické stavy, astma a atopická dermatitída, zápal spojený s infekciou, vírový zápal, chrípka, hepatitída a stav Guilia-Barre, chronická bronchitída, chronické alebo akútne odhojovanie transplantovaných tkanív, buniek a orgánov vrátane xenotransplantátov, ateroskleróza, restenóza, nákazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby, sarcodióza, lepra a tuberkulóza a utrpenie spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelom, na obmedzovanie produkcie cytokínov a/lebo TNF v zápalových miestach ako následok poklesu infiltrácie buniek, ďalej pre ošetrovanie chorôb a/lebo kongestívneho zlyhania srdca viazaných na TNF a LT-1 a pre ošetrovanie rozdutia pľúc a s ním spojené dýchavičnosti, rozdutia pľúc; HIV-2, HIV-3; cytomegalovírov (CMV), adenovírov, vírov oparu (pásový opar, opar pery), pre ošetrovanie utrpenia spojeného s infekciou, kde infekcia ovplyvňuje produkciu škodlivých zápalových cytokínov a/lebo TNF, pre ošetrovanie chorôb a porúch zo súboru zahŕňajúceho pliesňovú meningitídu, poškodzovanie kĺbových tkanív, hyperplasie, tvorenie pannusu a kostnú resorpciu, lupienkovú artritídu, hepatickú poruchu, bakteriálnu meningitídu, Kawasaki syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, ochorenie Lymskou chorobou, septický šok, rakovinu, trauma a maláriu cicavcov, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo prodrogy, účinné na ošetrovanie alebo prevenciu takých porúch alebo stavov a farmaceutický prijateľný nosič.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré sa môžu ošetrovať alebo ktorým sa môže predchádzať inhibíciou chemokínovej väzby na receptor CCRI cicavcov, vyznačujúci sa tým,
    125 že obsahuje množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo prodrogy, účinné pre ošetrovanie alebo prevenciu takých porúch alebo stavov a farmaceutický prijatelný nosič.
  11. 11. Spôsob ošetrovania alebo prevencie porúch alebo stavov, vybraných z autoimúnnych ochorení ako sú reumatoídna artritída diabet typu I (čerstvý nástup), na ošetrovanie a na prevenciu ochorení a stavov ako sú lupus, zápalové ochorenia čriev, optická neuritída, psoriáza, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitída a vasculitída, akútne a chronické zápalové stavy, osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do jedného roku, ischemické reperfúzne poškodenie, glomerulonefritída a chronické obstruktčné pľúcne ochorenia (COPD), alergické stavy, astma, atopická dermatitída, zápal spojený s infekciou, vírový zápal, chrípka, hepatitída a stav Guilian-Barre, chronická bronchitída, chronické alebo akútne odhoj ovanie transplantovaných tkanív, buniek a orgánov vrátane xenotransplantátov, ateroskleróza, restenóza, nákazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózné choroby, sarcodióza, lepra a tuberkulózy a utrpenia spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelom, spôsob obmedzovania produkcie cytokínov a/lebo TNF v zápalových miestach ako následok poklesu infiltrácie buniek, ďalej na ošetrovanie chorôb a/lebo kongestívneho zlyhania srdca viazaných na TNF a LT-1, a na ošetrovanie a s ním spojené dýchavičnosti, rozdutia HIV-2, HIV-3;
    rozdutie pľúc pľúc; HIV-1, cytomegalovírov (CMV), adenovírov, vírov oparu (pásový opar, opar pery), na ošetrovanie utrpenia infekcia ovplyvňuje spojeného s infekciou, produkciu škodlivých kde taká zápalových cytokínov a/lebo TNF, na ošetrovanie chorôb a porúch zo
    126 súboru zahŕňajúceho plesňovú meningitídu, poškodzovanie kĺbových tkanív, hyperplasiu, tvorenie pannusu a kostnú resorpciu, lupienkovú artritídu, hepatickú poruchu, bakteriálnú meningitídu, Kawasaki syndróm, infarkt myokardu, akútne zlyhanie pečene, ochorenie Lymskou chorobou, septický šok, rakovinu, trauma a maláriu cicavcov, vyznačujúci sa tým, že podáva cicavcom, ktorý takéto ošetrenie potrebujú, množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo prodrogy, účinné na ošetrovanie alebo prevenciu takých porúch alebo stavov.
  12. 12. Spôsob ošetrovania alebo prevencie porúch alebo stavov, ktoré sa môžu ošetrovať, alebo ktorým sa môže predchádzať antagonizáciou CCRi receptoru stavov, vyznačujúci sa t ý m, že sa podáva cicavcom, ktorý také ošetrenie potrebujú, množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo prodrogy, účinné na ošetrovanie alebo prevenciu takých porúch alebo stavov.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie alebo prevenciu porúch alebo stavov vybratých zo súboru zahŕňajúceho autoimunitné choroby ako sú reumatoídna artritída, diabet typu I (čerstvý nástup), na ošetrovanie a prevenciu chorôb a stavov ako sú lupus, zápalové ochorenie čriev, optická neuritída, psoriáza, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitída a vasculitída, akútne a chronické zápalové stavy ako osteoartritída, respiračný úzkostný syndróm dospelých, respiračný úzkostný syndróm detí do ischemické reperfúzne poškodenie, a chronické obstruktčné pľúcne alergické stavy, astma a atopická jedného roku, glomerulonefritída ochorenie (COPD), dermatitída, zápal spojený s infekciou, vírový zápal,
    127 chrípka, hepatitída a stav Guilian-Barre, chronická bronchitída, chronické alebo akútne odhoj ovanie transplantovaných tkanív, buniek a orgánov vrátane xenotransplantátov, ateroskleróza, restenóza, nákazlivosť HIV (koreceptorové použitie) a granulomatózne choroby, sarkodióza, lepra a tuberkulóza a utrpenie . spojené s niektorými druhmi rakovín, ako je roztrúsený myelom, na obmedzovanie produkcie cytokínov a/lebo TNF v zápalových miestach ako následok poklesu infiltrácie buniek, ďalej na ošetrovanie chorôb a/lebo kongestívneho zlyhania srdca viazaných na TNF a LI-1, a na ošetrovanie rozdutia pľúc a s ním spojené dýchavičnosti, rozdutia pľúc, HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovírov (CMV) , adenovírov, vírov oparu (pásový opar, opar pery), na ošetrovanie utrpenia infekcia ovplyvňuje poruchu, infarkt ochorenie Lymskou trauma a maláriu tým, že obsahuje spojeného s infekciou, produkciu škodlivých cytokínov a/lebo TNF, na ošetrovanie chorôb a porúch zo súboru zahŕňajúceho pliesňovú meningitídu, poškodzovanie kĺbových tkanív, hyperplasiu, tvorenie pannusu a kostnú resorpciu, lupienkovú artritídu, hepatickú bakteriálnu meningitídu, Kawasaki syndróm, myokardu, akútne zlyhania pečene, chorobou, septický šok, rakovinu, cicavcov, vyznačujúci sa
    CCRi receptor antagonizujúci účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
    kde taká zápalových
  14. 14. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré sa môžu ošetrovať alebo ktorým sa môže predchádzať antagonizáciou CCE1 receptoru cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    CCRi receptor antagonizujúci účinné množstvo zlúčeniny
    128 obecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
SK464-2003A 2000-10-19 2001-10-04 Bridged piperazine derivatives SK4642003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24180400P 2000-10-19 2000-10-19
PCT/IB2001/001844 WO2002032901A2 (en) 2000-10-19 2001-10-04 Bridged piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4642003A3 true SK4642003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=22912245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK464-2003A SK4642003A3 (en) 2000-10-19 2001-10-04 Bridged piperazine derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20020119961A1 (sk)
EP (1) EP1326867A2 (sk)
JP (1) JP2004511558A (sk)
KR (1) KR20030040548A (sk)
CN (1) CN1471534A (sk)
AP (1) AP2001002306A0 (sk)
AR (1) AR035354A1 (sk)
AU (1) AU2001292160A1 (sk)
BG (1) BG107655A (sk)
BR (1) BR0114697A (sk)
CA (1) CA2423789A1 (sk)
CZ (1) CZ20031013A3 (sk)
DO (1) DOP2001000268A (sk)
EA (1) EA200300392A1 (sk)
EC (1) ECSP034561A (sk)
EE (1) EE200300189A (sk)
GE (1) GEP20053617B (sk)
GT (1) GT200100209A (sk)
HN (1) HN2001000235A (sk)
HR (1) HRP20030298A2 (sk)
HU (1) HUP0301442A3 (sk)
IL (1) IL154912A0 (sk)
IS (1) IS6747A (sk)
MA (1) MA26953A1 (sk)
MX (1) MXPA03003475A (sk)
NO (1) NO20031572L (sk)
NZ (1) NZ524742A (sk)
OA (1) OA12519A (sk)
PA (1) PA8530901A1 (sk)
PE (1) PE20020587A1 (sk)
PL (1) PL362077A1 (sk)
SK (1) SK4642003A3 (sk)
SV (1) SV2002000694A (sk)
TN (1) TNSN01144A1 (sk)
WO (1) WO2002032901A2 (sk)
YU (1) YU30603A (sk)
ZA (1) ZA200302157B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03010255A (es) * 2001-05-10 2005-03-07 Agouron Pharma Ligandos heterobiciclicos de proteinas de union a fk-506.
CN1529699A (zh) 2001-06-20 2004-09-15 �Ʒ� 新的磺酸衍生物
CN1575283A (zh) 2001-10-22 2005-02-02 辉瑞产品公司 具有ccr1受体拮抗剂活性的哌嗪衍生物
JP4723242B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CA2558211C (en) * 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
GB0409236D0 (en) * 2004-04-26 2004-05-26 Novartis Ag Organic compounds
WO2010006938A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclyl compounds for treatment of cardiovascular disease
WO2011104307A2 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for antibody purification by affinity chromatography
CN101874798B (zh) * 2010-06-29 2012-08-29 北京大学 白三烯a4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂及其用途
CN105294700B (zh) * 2014-07-01 2019-01-08 上海合全药业股份有限公司 一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2016054123A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Lightner Derek Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation
CN114466839A (zh) 2019-05-31 2022-05-10 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (sk) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
GB8800694D0 (en) * 1988-01-13 1988-02-10 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5245028A (en) * 1990-08-09 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for preparing tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
AT403803B (de) * 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
ES2191455T3 (es) * 1998-08-18 2003-09-01 Ucb Sa Agonistas y antagonistas muscarinicos.
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6432976B1 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20053617B (en) 2005-09-26
KR20030040548A (ko) 2003-05-22
CA2423789A1 (en) 2002-04-25
HRP20030298A2 (en) 2005-02-28
GT200100209A (es) 2002-06-04
SV2002000694A (es) 2002-12-02
JP2004511558A (ja) 2004-04-15
NZ524742A (en) 2004-12-24
MXPA03003475A (es) 2003-07-14
ZA200302157B (en) 2004-04-22
IS6747A (is) 2003-03-17
WO2002032901A2 (en) 2002-04-25
PE20020587A1 (es) 2002-07-08
NO20031572L (no) 2003-06-10
AP2001002306A0 (en) 2001-12-31
PA8530901A1 (es) 2003-11-12
ECSP034561A (es) 2003-06-25
MA26953A1 (fr) 2004-12-20
AR035354A1 (es) 2004-05-12
EE200300189A (et) 2003-10-15
HUP0301442A3 (en) 2007-03-28
BR0114697A (pt) 2003-11-18
EP1326867A2 (en) 2003-07-16
HUP0301442A2 (hu) 2003-12-29
CZ20031013A3 (en) 2004-03-17
IL154912A0 (en) 2003-10-31
WO2002032901A3 (en) 2002-07-25
TNSN01144A1 (fr) 2005-11-10
BG107655A (bg) 2004-01-30
NO20031572D0 (no) 2003-04-08
US20020119961A1 (en) 2002-08-29
PL362077A1 (en) 2004-10-18
CN1471534A (zh) 2004-01-28
AU2001292160A1 (en) 2002-04-29
DOP2001000268A (es) 2002-05-30
YU30603A (sh) 2006-05-25
HN2001000235A (es) 2001-11-07
EA200300392A1 (ru) 2003-10-30
OA12519A (en) 2006-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4642003A3 (en) Bridged piperazine derivatives
CZ20023154A3 (cs) Nové deriváty piperazinu
DE60221569T2 (de) Acrylsulfonamidderivate zur verwendung als ccr3-antagonisten bei der behandlung von inflammatorischen und immunologischen erkrankungen
DE60014130T2 (de) Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
EP0690851B1 (en) Guanidine derivatives useful in therapy
CA2463272C (en) Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
WO2006048209A1 (de) Neue bradykinin-b1-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
ES2390459T3 (es) Antagonistas de receptores de opioides
SK15722003A3 (sk) Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie
JP2005537279A (ja) ピペリジン誘導体と、受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１αの選択的阻害剤としてのその使用
US20030004189A1 (en) Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-N-oxides
EP1583533A1 (en) Use of piperazine derivatives as ccr1 antagonists
JP2001501918A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
EP2528604B1 (en) Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
KR20050028036A (ko) Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체
SK13282002A3 (sk) Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
MXPA99001533A (en) Il-8 receptor antagonists
AU2002337408A1 (en) Piperazine derivatives with CCR1 receptor antagonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application