HRP20030298A2 - Bridged piperazine derivatives - Google Patents

Bridged piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20030298A2
HRP20030298A2 HR20030298A HRP20030298A HRP20030298A2 HR P20030298 A2 HRP20030298 A2 HR P20030298A2 HR 20030298 A HR20030298 A HR 20030298A HR P20030298 A HRP20030298 A HR P20030298A HR P20030298 A2 HRP20030298 A2 HR P20030298A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
alkylcarbonylamino
amino
aryl
Prior art date
Application number
HR20030298A
Other languages
English (en)
Inventor
Cook Blumberg Laura
Frank Brown Matthew
Paul Glaude Ronald
Stanley Poss Christopher
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HRP20030298A2 publication Critical patent/HRP20030298A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Pozadina izuma
Predmetni izum se odnosi na nove derivate piperazina, postupke za njihovu upotrebu i farmaceutske pripravke koji ih sadržavaju.
Spojevi iz izuma su potentni i selektivni inhibitori kemokina koji se vežu za receptor CCR1 koji se nalazi na upalnim i imunomodulacijskim stanicama (poželjno leukociti i limfociti). Receptor CCR1 se također ponekad označava kao CC-CKR1 receptor. Ti spojevi također inhibiraju MIP-1α (i povezanim kemokinima za koje je pokazano da reagiraju sa CCR1 (npr. RANTES, HCC-1, MCP-2 i MCP-3))-induciranu kemotaksiju THP-1 stanica i ljudskih leukocita i potencijalno su korisni za liječenje ili prevenciju autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis), akutnih i kroničnih upalnih stanja (kao što su osteoartritis, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, sindrom respiratornog distresa kod djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD)), alergijskih stanja (kao što su astma i atopijski dermatitis), upala povezanih s infekcijom, kao što su virusna upala (uključujući gripu, hepatitis i Guillian-Barre), kroničnog bronhitisa, odbacivanja presadaka tkiva, stanica i solidnih organa (uključujući kseno transplantacije) (kroničnog i akutnog), ateroskleroze, restenoze, HIV infektivnosti (upotreba koreceptora), i granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, gubu i tuberkulozu) i posljedica povezanih s određenim rakovima kao što je multipli mijelom. Spojevi ove serije mogu također ograničiti proizvodnju citokina na mjestima upale, uključujući, ali ne ograničeno na, TNF i IL-1, kao posljedica smanjivanja infiltracije stanica, pružajući korisno djelovanje za bolesti povezane s TNF i IL-1, uključujući kongestivno zatajenje srca, plućni emfizem ili dispneju povezanu s njima, emfizem; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirus (CMV), adenovirusi, herpes virusi (Herpes zoster i Herpes simplex). Oni također mogu biti korisni za posljedice povezane s infekcijom, gdje infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina, kao što je TNF, npr. gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplazija, panusa i resorpcija kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno zatajenje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, trauma, i malarija, itd.
MIP-1α i RANTES su topljivi kemotaktički peptidi (kemokini), koje proizvode upalne stanice, naročito CD8+ limfociti, polimorfonuklearni leukociti (PMNs) i makrofagi, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Ti kemokini djeluju induciranjem migracije i aktivacije ključnih upalnih i imunomodulacijskih stanica. Povišene razine su pronađene u sinovijalnoj tekućini pacijenata s reumatoidnim artritisom, tkivu koje se kronično i akutno odbacuje kod pacijenata s transplantatom i u nosnim sekretima kod pacijenata s alergijskim rinitisom nakon izlaganja alergenu (Teran, i sur., J. Immunol., 1806-1812 (1996), i Kuna i sur., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Antitijela koja interferiraju s interakcijom kemokina/receptora neutraliziranjem MIP-1α ili disrupcijom gena su pružila direktan dokaz za ulogu MIP-1α i RANTES kod bolesti, ograničavanjem mobilizacije monocita i CD8+ limfocita (Smith i sur., J. Immunol., 153, 4704 (1994) i Cook i sur., Science, 269, 1583 (1995)). Zajedno ti podaci pokazuju da bi antagonisti CCR1 receptora potencijalno djelotvoran lijek za nekoliko imuno-baziranih bolesti. Ovdje opisani spojevi su potentni i selektivni antagonisti receptora CCR1.
Kratak opis izuma
Predmetni izum se odnosi na spoj formule
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pro-lijekove; pritom a je 1, 2, 3, 4 ili 5;
c je 0 ili 1;
d je 1, 2, 3, 4 ili 5;
k je 0, 1, 2, 3 ili 4; l je 0, 1, 2, 3 ili 4; m je 0, 1, 2, 3, ili 4; k, l i m ne mogu svi biti 0 i ako m i/ili k nisu 0, onda l mora biti 0;
W je CH ili N;
X je C(O), C(S) ili CH2;
Y je CH2;
Z je kisik, NR9 ili CR11R12;
svaki R1 je nezavisno odabran od vodika, hidroksi, hidroksisulfonil, halo, (C1-C6)alkil, merkapto, merkapto(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkiltio(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfinil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, halo(C1-C6)alkil, trifluormetil, formil, formil(C1-C6)alkil, nitro, nitrozo, cijano, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkoksi, trifluormetoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkil, hidroksi(C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkilamino, (C3-C7)cikloalkilamino(C1-C6)alkil, ((C3-C7)cikloalkil)((C1-C6)alkil)amino, ((C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkil, cijano(C1-C6)alkil, (C2-C7)alkenil, (C2-C7)alkinil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C2-C6)alkenil, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkiltio(C1-C6)alkil, hidroksi(C2-C6)alkenil, hidroksi(C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil) (C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkil, karboksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil((C1-C6)alkil, (C6-C10)arilkarbonil, (C6-C10)arilkarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarboniloksi(C1-C6)alkil, aminokarbonil, (C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil, (C6-C10)arilaminokarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilaminokarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, amidino, gvanidino, ureido, (C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2ureido, ureido(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-C9)heterocikl, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkil i (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil;
R4 je (R5Qq)f(C6-C10)aril, (R5Qq)f(C3-C10)cikloalkil, (R5Qq)f(C2-C9)heteroaril, (R5Qq)f(C2-C9)heterocikloalkil,
pritom f je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
Q je (C1-C6)alkil; q je 0 ili 1;
R5 je nezavisno odabran od (C2-C9)heterocikloalkilkarbonil, (C2-C9)heteroarilkarbonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C2-C9)heteroarilaminokarbonil, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, halo(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, hidroksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminosulfonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkoksikarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, acetilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, cijanogvanidino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminokarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminosulfonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, hidroksi(C1-C6)alkilureido, amino(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilureido, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilureido, (C2-C9)heteroarilureido, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilsulfonilureido, aminosulfonil(C1-C6)alkilureido, aminokarbonil(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkilureido, acetilamino(C1-C6)alkilureido, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilureido, karboksi(C1-C6)alkilureido, halo(C1-C6)alkilsulfonilamino, amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, acetilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ureido(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, cijanogvanidino(C1-C6)alkilsulfonilamino, karboksi(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino(C1-C6)alkilsulfonilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, aminosulfonilaminokarbonil, (C1-C6)alkilaminosulfonilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminosulfonilaminokarbonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminosulfonilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, cijanogvanidino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino, (C2-C9)heterocikloalkilcijanogvanidino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilcijanogvanidino, amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, aminokarbonil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, karboksi(C1-C6)alkilcijanogvanidino; (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, hidroksi(C1-C6)alkilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilamino, aminosulfonil(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, acetilamino(C1-C6)alkilamino, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilamino, cijano(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilamino, cijanogvanidino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino(C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino(C1-C6)alkilamino, ureido(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilamino, aminokarboniloksi(C1-C6)alkilamino, hidroksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminosulfonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, hidroksi(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, amino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heoterocikloalkilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, cijano(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilaminol, ureido(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilureido, cijanogvanidino(C1-C6)alkilureido, (C2-C9)heteroaril(cijanogvanidino), aminosulfonil, amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2aminosulfonil, (C2-C9)heterocikloalkilsulfonil, amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, hidroksi(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilaminosulfonil, ureido(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilaminosulfonil, cijanogvanidino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heterocikloalkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilkarbonilaminosulfonil, halo(C1-C6)alkilkarbonilaminosulfonil, (C1-C6)alkoksikarbonilaminosulfonil, ureidosulfonil, (C1-C6)alkilureidosulfonil, ((C1-C6)alkil)2ureidosulfonil, vodik, hidroksi, hidroksisulfonil, halo, merkapto, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C2-C9)heteroarilsulfonil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluor(C1-C6)alkil, formil, nitro, nitrozo, cijano, halo(C1-C6)alkoksi, trifluor(C1-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkoksi, (C3-C10)cikloalkilhidroksi(C3-C10)cikloalkil(C3-C10)cikloalkilamino(C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C6)alkenil, hidroksi(C6-C10)aril, ((C1-C6)alkilamino)(C6-C10)aril, hidroksi(C1-C6)alkiltio, hidroksi(C2-C6)alkenil, hidroksi(C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkilamino, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilamino, (C3-C10)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C2-C9)alkenilkarbonilamino, (C3-C10)cikloalkilkarbonilamino, (C6-C10)arilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkoksikarbonilamino, halo(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, ((C1-C6)alkoksikarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C3-C10)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, ((C1-C6)alkilsulfonil)((C1-C6)alkil)amino, (C2-C9)heteroarilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino, ((C6-C10)arilsulfonil) ((C1-C6)alkil)amino, karboksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkilkarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)arilkarbonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil, hidroksi(C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarboniloksi, ((C1-C6)alkil)2aminokarboniloksiaminokarbonil, hidroksiaminokarbonil, (C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil, (C6-C10)arilaminokarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil, (aminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, (karboksi(C1-C6)alkil)aminokarbonil, ((C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, (amino(C1-C6)alkil)aminokarbonil, (hidroksi(C1-C6)alkilaminokarbonilamidino, hidroksiamidino, gvanidino, ureido, (C1-C6)alkilureido, (C6-C10)arilureido, ((C6-C10)aril)2ureido, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilureido, halo(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)((C6-C10)aril)ureido, ((C1-C6)alkil)2ureido, halo(C1-C6)alkilkarbonilureido, (halo(C1-C6)alkil)((C1-C6)alkil)ureido, ((C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil)ureido, glicinamido, (C1-C6)alkilglicinamido, aminokarbonilglicinamido, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarbonilglicinamido, (aminokarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, ((C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, ((C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonil)glicinamido, (C6-C10)arilkarbonilglicinamido, ((C6-C10)arilkarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, ((C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil)glicinamido, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, (C6-C10)arilaminokarbonilglicinamido, ((C6-C10)arilaminokarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, alaninamido, (C1-C6)alkilalaninamido, (C2-C9)heteoaril, amino(C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkilamino(C2-C9)heteroaril, ((C1-C6)alkil)2amino(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi, (C2-C9)heterocikloalkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, amino(C2-C6)alkoksi, (aminokarbonil)(hidroksi)amino, (C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, ((C1-C6)alkil)2amino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C2-C6)alkoksi, aminokarbonilamino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C2-C6)alkoksi, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino(C2-C6)alkoksi, amino(C2-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksikarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C2-C6)alkoksikarbonilamino, (C2-C9)heteroarilamino(C2-C6)alkoksi, barbituril, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, pritom (C1-C6)alkil je po potrebi supstituiran s jednom ili dvije skupine odabrane od, ali ne ograničeno na, vodik, amino, hidroksil, (C1-C6)alkoksi, karboksi, dalje supstituirani (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril, (C2-C9)heterocikloalkil, i cikloalkil, ili dvije skupine zajedno sačinjavaju karbocikl; i R19karbonilamino, gdje R19 je (C2-C9)heterocikloalkil koji sadrži dušik, koji je po potrebi dalje supstituiran s jednom ili dvije skupine odabrane od, ali ne ograničeno na, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkoksi i hidroksi;
R9 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil(C1-C6)alkil, aminokarbonil, (C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil i (C1-C6)alkoksikarbonil;
R11 i R12 su svaki nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino, (C3-C8)cikloalkilkarbonilamino, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C6-C10)arilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkil, (C2-C9)heterocikloalkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, aminokarbonilamino, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino, halo(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino, aminokarbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C1-C6)alkil, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, aminokarbonil(C1-C6)alkil i (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil.
Poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R1 je vodik, halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C6)alkil, hidroksi ili (C1-C6)alkilkarboniloksi.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; i Z je kisik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; i Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je CH2; d je 1; i Z je kisik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je CH2; d je 1; i Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; i Z je CR11R12.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je CH2; d je 1; i Z je CR11R12.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je (R5)f(C6-C10)aril ili (R5)f(C2-C9)heteroaril, gdje f je 1 ili 2.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, l i m su nula, k je 2, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, l i m su nula, k je 2, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, l i m su nula, k je 3, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, l i m su nula, k je 3, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, l i m su nula, k je 2, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, l i m su nula, k je 2, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, l i m su nula, k je 3, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, l i m su nula, k je 3, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, k i l su nula, m je 2, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, k i l su nula, m je 2, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, k i l su nula, m je 3, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik, k i l su nula, m je 3, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, k i l su nula, m je 2, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, k i l su nula, m je 2, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, k i l su nula, m je 3, i W je CH.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima c je 1; X je C(O); d je 1; Z je NR9 gdje R9 je vodik ili (C1-C6)alkil, k i l su nula, m je 3, i W je dušik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je fenil, q je 0 ili 1, Q je (C1-C6)alkil, i najmanje jedan R5 je odabran sa sljedećeg popisa funkcionalnih skupina: (C2-C9)heteroarilaminokarbonil, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil, aminosulfonilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilcijanogvanidino, karboksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroarilsulfonil, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroariloksi, (C2-C9)heteroarilkarbonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heteroarilaminokarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonil, karboksi(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkoksikarbonilamino, hidroksiaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroarilamino(C2-C6)alkoksi.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je fenil, q je 0 ili 1, Q je (C1-C6)alkil, i najmanje jedan R5 je odabran sa sljedećeg popisa funkcionalnih skupina: amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, amino(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilureido, amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonil, amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkilamino))(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, amino, amino(C1-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkilamino, (C2-C9)heteroarilamino, (C3-C10)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, (amino(C1-C6)alkil)aminokarbonil, glicinamido, (C1-C6)alkilglicinamido, alaninamido, (C1-C6)alkilalaninamido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je fenil, Q je (C1-C6)alkil, q je 0 ili 1, i najmanje jedan R5 je halo, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je fenil, q je 0 ili 1, Q je (C1-C6)alkil, i najmanje jedan R5 je odabran sa sljedećeg popisa funkcionalnih skupina: aminokarbonil(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminosulfonil, aminokarbonil, ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, ureido(C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido, halo(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je piridil, q je 0 ili 1, Q je (C1-C6)alkil, i najmanje jedan R5 je odabran sa sljedećeg popisa funkcionalnih skupina: (C2-C9)heteroarilaminokarbonil, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil, aminosulfonilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilcijanogvanidino, karboksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroarilsulfonil, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroariloksi, (C2-C9)heteroarilkarbonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heteroarilaminokarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonil, karboksi(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkoksikarbonilamino, hidroksiaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil (C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroarilamino(C2-C6)alkoksi.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je piridil, q je 0 ili 1, Q je (C1-C6)alkil, i najmanje jedan R5 je odabran sa sljedećeg popisa funkcionalnih skupina: amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, amino(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilureido, amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonil, amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkilamino)(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, amino, amino(C1-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkilamino, (C2-C9)heteroarilamillo, (C3-C10)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, (amino(C1-C6)alkil)aminokarbonil, glicinamido, (C1-C6)alkilglicinamido, alaninamido, (C1-C6)alkilalaninamido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je piridil, Q je (C1-C6)alkil, q je 0 ili 1, i najmanje jedan R5 je halo, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R4 je piridil, Q je (C1-C6)alkil, q je 0 ili 1, i najmanje jedan R5 je odabran od: aminokarbonil(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilsulfoniloamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminosulfonil, aminokarbonil, ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, ureido(C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido, halo(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil.
Predmetni izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule 1. Kiseline koje se upotrebljavaju za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli ranije spomenutih bazičnih spojeva iz ovog izuma su one, koje formiraju neotrovne kisele adicijske soli, tj., soli koje sadržavaju farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Izum se također odnosi na bazične adicijske soli formule 1. Kemijske baze koje se mogu upotrijebiti kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli onih spojeva formule I koji su kiseli po prirodi, su one koje formiraju netoksične bazične soli s takvim spojevima. Takve netoksične bazične soli uključuju, ali nisu ograničene na one dobivene od farmakološki prihvatljivih kationa kao što su kationi alkalijskih metala (npr. kalij i natrij) i kationi zemnoalkalijskih metala (npr. kalcij i magnezij), amonij ili adicijske soli amina topljive u vodi kao što su N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanolamonij i ostale bazične soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina. Također su uključene farmaceutski prihvatljive soli bazičnih spojeva uključujući hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3- naftoat)].
Spojevi iz ovog izuma mogu sadržavati olefinske dvostruke veze. Kad su takve veze prisutne, spojevi iz izuma postoje kao cis i trans konfiguracije i kao njihove smjese.
Ako nije drugačije navedeno, alkil, alkenil i alkinil skupine koje su ovdje navedene, kao i alkil skupine ostalih skupina koje su ovdje navedene (npr. alkoksi), mogu biti linearne ili razgranate, i one mogu također biti cikličke (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil) ili linearne ili razgranate i sadržavati cikličke skupine. Ako nije drugačije navedeno, halogen uključuje fluor, klor, brom, i jod.
(C3-C10)cikloalkil, kad je ovdje upotrijebljen, se odnosi na cikloalkil skupine koje sadržavaju nula do dvije razine nezasićenosti, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, cikloheptil, cikloheptenil, biciklo[3.2.1]oktan, norbornanil itd.
(C2-C9)heterocikloalkil, kad je ovdje upotrijebljen, se odnosi na, uključujući, ali ne ograničeno na, pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil, metilendioksil, kromenil, barbituril, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, itd., gdje heterocikloalkilna skupina je po potrebi supstituirana skupinom, uključujući, ali ne ograničeno na, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, trifluormetil, trifluormetoksi, ili (C1-C6)alkilamino.
(C2-C9)heteroaril, kad je ovdje upotrijebljen, se odnosi na, uključujući, ali ne ograničeno na, furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokinolil, kinolil, kinolonil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzoksazinil; itd., pritom heteroarilna skupina je po potrebi supstituirana skupinom, uključujući, ali ne ograničeno na, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, trifluormetil, trifluormetoksi, ili (C1-C6)alkilamino.
Aril, kad je ovdje upotrijebljen, se odnosi na fenil ili naftil.
Termin "ureido", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na "amino-karbonil-amino" skupinu.
Termin "acetil", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na "alkil-karbonil" skupinu, gdje alkil je kako je definirano iznad.
Termin "cijanogvanidino", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na funkcionalnu skupinu koja ima sljedeću formulu:
[image]
Termin "(C2-C9)heterocikloalkil(C=N-CN)amino", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na funkcionalnu skupinu koja ima sljedeću formulu:
[image]
pritom "HET" se odnosi na (C2-C9)heterocikloalkil ili (C2-C9)heteroaril skupinu gdje je dušik spomenute skupine mjesto supstitucije.
Termin "barbituril", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na funkcionalnu skupinu koja ima sljedeću formulu:
[image]
Termin "merkapto", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na "HS-" skupinu.
Termin "alkoksi" se odnosi na radikal formule ORa gdje Ra je alkil radikal kako je definirano iznad, npr. metoksi, etoksil.
Termin "karboksi" se odnosi na radikal formule -COOH.
Termin "glicinamido" se odnosi na radikal formule -NH-C(O)-CH2-NH2.
Termin "cijano" se odnosi na radikal formule -CN.
Termin "nitro" se odnosi na radikal formule -NO2.
Termin "nitrozo" se odnosi na radikal formule -NO.
Termin "amidino" se odnosi na radikal formule -°C(NH)-NH2.
Termin "sulfonil" se odnosi na radikal formule -SO2-.
Termin "sulfinil" se odnosi na radikal formule -S(O)-.
Termin "tio" se odnosi na radikal formule -S-.
Termin "okso" se odnosi na radikal formule =O.
Termin "formil" se odnosi na radikal formule -CHO.
Termin "gvanidino" se odnosi na radikal formule -N(H)-°C(NH)-NH2.
Termin "alaninamido" se odnosi na radikal formule -NH-C(O)-CH(CH3)-NH2.
Spojevi iz ovog izuma uključuju sve konformacijske izomere (npr. cis i trans izomere) i sve optičke izomere spojeva formule 1 (npr. enantiomere i dijastereomere), kao i racemične, dijastereomerne i druge smjese takvih izomera.
Spojevi koji sadržavaju izotopne supstitucije atoma, kao što je supstitucija vodika deuterijem, su također uključeni u opseg predmetnog izuma.
Predmetni izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili preveniranje autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis), akutnih i kroničnih upalnih stanja (kao što su osteoartritis, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, sindrom respiratornog distresa kod djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD)), alergijskih stanja (kao npr. astma i atopijski dermatitis), upala povezanih s infekcijom (kao što je virusna upala (uključujući gripu, hepatitis i Guillian-Barre), kroničnog bronhitisa, kroničnog i akutnog odbacivanja transplantata tkiva, stanica i solidnih organa (uključujući kseno-transplantaciju), ateroskleroze, restenoze, HIV infektivnosti (upotreba koreceptora), i granulomatozne bolesti (uključujući sarkoidozu, gubu i tuberkulozu) i posljedica povezanih s određenim rakovima kao što je multipli mijelom, koji pripravak sadrži određenu količinu spoja formule 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pro-lijeka, koja je djelotvorna za liječenje ili preveniranje takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Pripravci iz predmetnog izuma mogu također ograničavati proizvodnju citokina na mjestima upale, uključujući, ali ne ograničeno na, TNF i IL-1, kao posljedica smanjene infiltracije stanica, pružajući olakšanje za bolesti povezane s TNF i IL-1, uključujući kongestivno zatajenje srca, plućni emfizem ili dispneju povezanu s njima, emfizem; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirus (CMV), adenoviruse, Herpes viruse (Herpes zoster i Herpes simplex). Oni mogu također pružiti olakšanje za posljedice povezane s infekcijom, gdje takva infekcija inducira produkciju štetnih upalnih citokina kao što je TNF, npr. gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplazija, formiranje panusa i resorpcija kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno zatajenje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, trauma, i malarija, itd. Predmetni izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili spriječiti inhibiranjem vezanja kemokina za receptor CCR1 kod sisavca, poželjno čovjeka, koji sadrži određenu količinu spoja formule 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pro-lijeka, koja je djelotvorna za liječenje ili sprečavanje takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač. Primjeri takvih poremećaja ili stanja su oni nabrojeni u prethodnom odlomku.
Predmetni izum se također odnosi na postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja odabranog od autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis), akutnih i kroničnih upalnih stanja (kao što su osteoartritis, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, sindrom respiratornog distresa kod djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD)), alergijskih stanja (kao što su astma i atopijski dermatitis), upala povezanih s infekcijom (kao što je virusna upala (uključujući gripu, hepatitis i Guillian-Barre), kroničnog bronhitisa, kroničnog i akutnog odbacivanja transplantata tkiva, stanica i solidnih organa (uključujući kseno-transplantaciju), ateroskleroze, restenoze, HIV infektivnosti (upotreba koreceptora), i granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, gubu i tuberkulozu) i posljedica povezanih s određenim rakovima kao što je multipli mijelom, koji sadrži davanje sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija, određene količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja količina je djelotvorna za liječenje ili sprečavanje takvog poremećaja ili stanja, uključujući ograničavanje produkcije citokina na mjestima upale, uključujući, ali ne ograničeno na, TNF i IL-1, kao posljedica smanjene infiltracije stanica, tako pružajući olakšanje za bolesti povezane s TNF i IL-1, uključujući kongestivno zatajenje srca, plućni emfizem ili dispneju povezanu s njima, emfizem; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirus (CMV), adenoviruse, Herpes viruse (Herpes zoster i Herpes simplex). Oni mogu također pružiti olakšanje za posljedice povezane s infekcijom, gdje takva infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina kao što je TNF, npr. gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplazija, formiranje panusa i resorpcija kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno zatajenje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, trauma, i malarija, itd. Predmetni izum se također odnosi na postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili spriječiti antagoniziranjem receptora CCR1 kod sisavca, poželjno čovjeka, koji sadrži davanje sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija, određenu količinu spoja formule 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pro-lijeka, koja je djelotvorna za liječenje ili sprečavanje takvog poremećaja ili stanja.
Predmetni izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja odabranog od autoimune bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis), akutnih i kroničnih upalnih stanja (kao što su osteoartritis, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, sindrom respiratornog distresa kod djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD)), alergijskih stanja (kao što su astma i atopijski dermatitis), upala povezanih s infekcijom (kao što je virusna upala (uključujući gripu, hepatitis i Guillian-Barre)), kroničnog bronhitisa, odbacivanja transplantata tkiva, stanica, i solidnih organa (uključujući kseno-transplantaciju), ateroskleroze, restenoze, HIV infektivnosti (upotreba ko-receptora), i granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, gubu i tuberkulozu) i posljedica povezanih s određenim rakovima kao što je multipli mijelom, kod sisavca, poželjno čovjeka, koji pripravak sadrži količinu spoja formule 1 djelotvornu za antagoniziranje CCR1 receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač. Također je uključena upotreba farmaceutskih pripravaka za ograničavanje za ograničavanje produkcije citokina na mjestima upale, uključujući, ali ne ograničeno na, TNF i IL-1, kao posljedica smanjene infiltracije stanica, pružajući olakšanje za bolesti povezane s TNF i IL-1, uključujući kongestivno zatajenje srca, plućni emfizem ili dispneju povezanu s njima, emfizem; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirus (CMV), adenoviruse, Herpes viruse (Herpes zoster i Herpes simplex). Oni mogu također pružiti olakšanje za posljedice povezane s infekcijom gdje takva infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina kao što je TNF, npr. gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplazija, formiranje panusa i resorpcija kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno zatajenje jetre, lyme bolest; septički šok, rak, trauma, i malarija, itd. Predmetni izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili spriječiti antagoniziranjem receptora CCR1 kod sisavca, poželjno čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule 1 dovoljnu za antagoniziranje CCR1 receptora, njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili pro-lijek, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Predmetni izum se također odnosi na postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja odabranog od autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis), akutnih i kroničnih upalnih stanja (kao što su osteoartritis, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, sindrom respiratornog distresa kod djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD)), alergijskih stanja (kao što su astma i atopijski dermatitis), upala povezanih s infekcijom (kao što je virusna upala (uključujući gripu, hepatitis i Guillian-Barre), kroničnog bronhitisa, odbacivanja transplantata tkiva, stanica, i solidnih organa (uključujući kseno-transplantaciju) (kroničnog i akutnog), ateroskleroze, restenoze, HIV infektivnosti (upotreba koreceptora), i granulomatozne bolesti (uključujući sarkoidozu, gubu i tuberkulozu) i posljedica povezanih s određenim rakovima kao što je multipli mijelom. Postupak liječenja iz sadašnjeg izuma također uključuje ograničavanje produkcije citokina na mjestima upale, uključujući, ali ne ograničeno na, TNF i IL-1, kao posljedica smanjene infiltracije stanica, pružajući olakšanje za bolesti povezane s TNF i IL-1 uključujući kongestivno zatajenje srca, plućni emfizem ili dispneju povezanu s njima, emfizem; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirus (CMV), adenoviruse, Herpes viruse (Herpes zoster i Herpes simplex). Oni mogu također pružiti olakšanje za posljedice povezane s infekcijom gdje takva infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina kao što je TNF, npr. gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplazija, formiranje panusa i resorpcija kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno zatajenje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, trauma, i malarija, itd., kod sisavca, poželjno čovjeka, koji sadrži davanje sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija, količine spoja formule 1 djelotvorne za antagoniziranje CCR1 receptora, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pro-lijeka.
Detaljan opis izuma
Sljedeće reakcijske sheme ilustriraju pripravu spojeva iz sadašnjeg izuma. Ako nije drugačije navedenom a, c, d, f, k, l, m, W, X, Y, Z, R1, i R4 u reakcijskim shemama i diskusiji koja slijedi su kako je definirano ranije.
R16 se odnosi na amino radikal koji može biti nesupstituiran, monosupstituiran, disupstituiran, ciklički ili aciklički.
Reakcije u pripravi D i shemama 1, 2, 3, 4, 5, 6, i 7 su opisane u dodijeljenoj paralelnoj patentnoj prijavi serijski broj 60/193789, prijavljenoj 31. ožujka, 2000, čije otkriće je ovdje uključeno po referenci.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
U reakciji 1 priprave A, spoj formule 11, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, se tretira s bazom, kao što je natrij hidrid, i elektrofilom, kao što je po potrebi supstituirani benzil bromid, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati. Dobiveni laktam se zatim prevede do odgovarajućeg spoja formule III reakcijom s trietiloksonij tetrafluorboratom, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je diklormetan. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 2 priprave A spoj formule III gdje k je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule IV, kondenziranjem III s nitrometanom u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je diklormetan. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 16 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 3 priprave A, spoj formule IV gdje k je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule V, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, i W je dušik, najprije tretiranjem IV s katalizatorom, kao što je paladij na ugljiku, u prisutnosti protičnog otapala, kao što je metanol. Reakcijska smjesa se mućka pod pozitivnim tlakom plinovitog vodika u vremenskom periodu od oko 4 sati i oko 16 sati, poželjno oko 12 sati. Dobiveni amino ester se zatim tretira s bazom, kao što je natrij metoksid, u bezvodnom protičnom otapalu, kao što je metanol. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 4 sata do oko 16 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 4 priprave A, spoj formule V, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, i W je dušik, se prevede do odgovarajućeg spoja formule VII, gdje m je 1, 2, 3, ili 4, k i l su 0, i W je dušik, reduciranjem V pomoću reducirajućeg sredstva, kao što je litij aluminij hidrid. Reakcija se refluksira u vremenskom periodu od oko 2 sata do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 5 priprave A, spoj formule V, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, i W je dušik, se prevede do odgovarajućeg spoja formule VI gdje k je 1, 2, 3, ili 4, i W je dušik, reakcijom V sa sredstvom za aciliranje, kao što je di-tert-butildikarbonat, u prisutnosti katalizatora, kao što je 20%-tni paladij hidroksid na ugljiku, i protičnog otapala, kao što je metanol. Reakcija se mućka pod pozitivnim tlakom vodika na temperaturi od oko sobne temperature do oko 80 °C, poželjno oko 60 °C, u vremenskom periodu od oko 3 sata do oko 13 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 6 priprave A, spoj formule VI, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, i W je dušik, najprije reagira s alkilirajućim sredstvom, kao što je po potrebi supstituirani benzil bromid, u prisutnosti baze, kao što je natrij hidrid, i aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija se miješa u vremenskom periodu od oko 2 sata do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati. Sa dobivenog karbamata se zatim ukloni zaštita obrađivanjem s kiselinom, kao što je trifluoroctena kiselina, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je diklormetan. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 4 sata, poželjno oko 2 sata. Dobiveni amid se prevede do odgovarajućeg spoja formule VII, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, m i l su 0, i W je dušik, reduciranjem pomoću reducirajućeg sredstva, kao što je litij aluminij hidrid, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija se refluksira u vremenskom periodu od oko 2 sata do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 1 priprave B, spoj formule VIII, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule IX reakcijom s aminom, kao što je benzil amin, i 3-okso-pentandioičnom kiselinom u prisutnosti kiseline kao što je 0,25 M vodena kloridna kiselina. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 30 minuta do oko 2 sata, poželjno 1,5 sat, i zatim zagrijava pri 50 °C u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 4 sata, poželjno 2 sata.
U reakciji 2 priprave B, spoj formule IX, gdje l je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule VII, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, l i m su 0 i W je CH, najprije reakcijom sa fosfonij ilidom formule
[image]
Reakcija se refluksira u vremenskom periodu od oko 4 sata do oko 16 sati, poželjno oko 10 sati. Dobiveni olefin se zatim reducira mućkanjem pod pozitivnim tlakom plinovitog vodika u prisutnosti katalizatora, kao što je 20%-tni paladij hidroksid na ugljiku u prisutnosti protičnog otapala, kao što je etanol.
U reakciji 1 priprave °C, spoj formule X, gdje l je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule XI najprije reakcijom s natrij azidom u prisutnosti protičnog otapala kao što je etanol. Reakcija se refluksira u vremenskom periodu od oko 3 sata do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati. Dobiveni diazid se zatim reducira u prisutnosti platina oksida i polarnog otapala kao što je etanol. Reakcija se mućka pod pozitivnim tlakom vodika u vremenskom periodu od oko 3 sata do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 2 priprave °C, spoj formule XI, gdje l je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule XII najprije obrađivanjem spoja XI s bazom, kao što je natrij metoksid, u prisutnosti protičnog otapala kao što je metanol. Reakcija se refluksira u vremenskom periodu od oko 3 sata do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati. Dobiveni piperazin-dion se prevede do odgovarajućeg spoja formule XII obrađivanjem reducirajućim sredstvom, kao što je litij aluminij hidrid, u aprotičnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija se refluksira u vremenskom periodu od oko 3 sata do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 3 priprave °C, spoj formule XII, gdje l je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule VII, gdje l je 1, 2, 3, ili 4, k i m su 0, i W je dušik, reakcijom sa po potrebi supstituiranim benzaldehidnim spojem formule
[image]
u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, i reducirajućeg sredstva, kao što je natrij triacetoksiborhidrid, u aprotičnom otapalu, kao što je 1,2-dikloretan. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 12 sati, poželjno oko 10 sati.
U reakciji 1 priprave D, spoj formule XIII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XV reakcijom XIII s odgovarajućim aminom formule, HR16 u prisutnosti polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno oko 12 sati.
U reakciji 2 priprave D, spoj formule XV se prevede do odgovarajućeg spoja formule XVII reakcijom XV s tiofenolom u prisutnosti baze, kao što je natrij hidrid, i polarnog aprotičnog otapala, kao što je dimetilformamid. Reakcija se zagrijava do refluksa u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 10 sati, poželjno oko 4 sata.
U reakciji 3 priprave D, spoj formule XIII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XIV reakcijom XIII s natrij cijanatom u prisutnosti piridina i polarnog aprotičnog otapala, kao što je acetonitril. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 2 sata do oko 18 sati, poželjno oko 10 sati. Zatim se doda odgovarajući amin formule HR16, i tako stvorena reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 2 sata do oko 24 sata, poželjno oko 8 sati.
U reakciji 4 priprave D, spoj formule XIV se prevede do odgovarajućeg spoja formule XVI prema postupku opisanom iznad u reakciji 2 priprave D.
U reakciji 1 priprave E spoj formule XXXI gdje k je 1, 2, 3, ili 4, se tretira s anhidridom, kao što je acetanhidrid. Reakcijska smjesa se zagrijava do 70 °C u vremenskom periodu između 8 i 15 sati, poželjno oko 12 sati. Dobivena smjesa se zatim koncentrira i anhidrid se tretira sa po potrebi supstituiranim benzil aminom u prisutnosti aprotičnog otapala kao što je toluen. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu između 1 i 16 sati, poželjno oko 10 sati, i zatim obrađuje s anhidridom, kao što je acetanhidrid, i zagrijava do refluksa u vremenskom periodu između 1 i 20 sati, poželjno oko 16 sati.
U reakciji 2 priprave E, spoj formule XXXII, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, se prevede do odgovarajućeg spoja formule VII, gdje k je 1, 2, 3, ili 4, l i m su 0, i W je dušik, najprije tretiranjem XXXII s katalizatorom, kao što je paladij na ugljiku, u prisutnosti izvora vodika, kao što je cikloheksadien, i protičnog otapala, kao što je etanol. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu između 1 sat i 4 sata, poželjno oko 1,5 sat. Dobiveni spoj se zatim tretira s reducirajućim sredstvom, kao što je Red-Al u aprotičnom otapalu, kao što je toluen. Reakcija se zagrijava do 60 °C u vremenskom periodu između 2 sata i 6 sati, poželjno oko 4 sata.
U reakciji 1 priprave F, spoj formule XXXVI se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXXVII obrađivanjem pomoću reducirajućeg sredstva, kao što je litij aluminij hidrid, u aprotičnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran. Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa u vremenskom periodu između 1 sat i 6 sati, poželjno oko 2 sata.
U reakciji 2 priprave F, spoj formule XXXVII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXXVIII najprije obrađivanjem sa sredstvom za aktiviranje, kao što je sulfonil klorid, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je kloroform. Reakcija se zagrijava do refluksa, u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 10 sati, poželjno oko 3 sata. Dobiveni alkil klorid se zatim tretira s izvorom cijanida, kao što je kalij cijanid, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je acetonitril. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 10 sati, poželjno oko 3 sata.
U reakciji 3 priprave F, spoj formule XXXVIII se prevede do spoja formule XXXIX, gdje j je 1, najprije obrađivanjem cijanida sa bazom, kao što je kalij hidroksid u vodi. Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 10 sati, poželjno oko 6 sati. Sa dobivenog metil etera se ukloni zaštita obrađivanjem s kiselinom, kao što je 47%-tni vodeni bromovodik. Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa u vremenskom periodu od oko 10 sati do oko 30 sati, poželjno oko 24 sata. Nezaštićena fenolna kiselina se konačno prevede do odgovarajućeg spoja formule XXXIX, gdje j je 1, refluksiranjem u etanolu u prisutnosti kiseline, kao što je sulfatna kiselina, u vremenskom periodu od oko 8 sati do oko 16 sati, poželjno oko 12 sati.
U reakciji 4 priprave F, spoj formule XXXVI se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXXIX, gdje j je 2 ili 3, najprije obrađivanjem estera s reducirajućim sredstvom, kao što je diizobutilaluminij hidrid, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je toluen. Dobiveni aldehid se tretira sa fosfonij ilidom dobivenim od fosfonij soli formule
[image]
gdje g je 1 ili 2, u prisutnosti aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija se refluksira u vremenskom periodu od oko 4 sata do oko 16 sati, poželjno oko 10 sati. Dobiveni olefin se zatim reducira mućkanjem pod pozitivnim tlakom vodika u prisutnosti katalizatora, kao što je 20%-tni paladij hidroksid na ugljiku, u prisutnosti protičnog otapala kao što je etanol. Sa metil etera se ukloni zaštita prema postupku opisanom za reakciju 2 sheme D.
U reakciji 1 sheme 1, spoj formule VII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XVIII reakcijom VII sa spojem formule, A-(X)C-(Y)d-A, gdje A je klor ili brom, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, i polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid. Reakcija se miješa na temperaturi od oko -10 °C do oko 10 °C, u vremenskom periodu od oko 15 minuta do oko 90 minuta, poželjno oko 30 minuta.
U reakciji 2 sheme 1, spoj formule XVIII se prevede do odgovarajućeg spoja formule I, reakcijom XVIII sa spojem formule, H-(Z)-R4 gdje Z je kisik, koji je ili komercijalno dostupan ili se pripravi kao u pripravama D i F, u prisutnosti kalij karbonata, kalij jodida i aprotičnog otapala, kao što je butanon. Reakcija se zagrijava do refluksa u vremenskom periodu od oko 4 sata do oko 8 sati, poželjno oko 6 sati.
U reakciji 1 sheme 2, spoj formule VII se prevede do odgovarajućeg spoja formule I reakcijom VII sa spojem formule, A-(X)C-(Y)d-(Z)-R4, gdje A je klor ili brom, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, i polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid. Reakcija se miješa na temperaturi od oko -10 °C do oko 10 °C, u vremenskom periodu od oko 15 minuta do oko 90 minuta, poželjno oko 30 minuta.
U reakciji 1 sheme 3, spoj formule VII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XIX prema postupku opisanom iznad u reakciji 2 sheme 1.
U reakciji 2 sheme 3, spoj formule XIX se prevede do odgovarajućeg spoja formule XX reakcijom XIX sa litij hidroksid monohidratom u prisutnosti metanola, tetrahidrofurana i vode. Reakcijska smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi.
U reakciji 3 sheme 3, spoj formule XX se prevede do odgovarajućeg amida ili acilsulfonamida formule I, reakcijom XX s odgovarajućim aminom ili sulfonamidom u prisutnosti 4-dimetilaminopiridina, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimina i polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid. Dobivena reakcijska smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi.
U reakciji 1 sheme 4, spoj formule VII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXII prema postupku opisanom iznad u reakciji 2 sheme 1.
U reakciji 2 sheme 4, spoj formule XXII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXIII hidrogeniranjem XXII u prisutnosti katalizatora, kao što je platina na ugljiku, i polarnog protičnog otapala, kao što je etanol. Reakcija se izvodi pod tlakom od oko 30 psi (2,07 bar) do oko 40 psi (2,76 bar), poželjno oko 35 psi (2,41 bar), u vremenskom periodu od oko 15 minuta do oko 1 sat, poželjno 30 minuta.
U reakciji 3 sheme 4, za stvaranje ureje, spoj formule XXIII se prevede do odgovarajuće ureje formule 1, najprije reagiranjem XXIII s 4-nitrofenil klorformijatom u prisutnosti baze, kao što je piridin, i polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid, nakon čega slijedi reakcija tako formiranog međuprodukta s odgovarajućim aminom. Reakcijska smjesa, tako formirana, se ostavi da reagira preko noći na sobnoj temperaturi.
Spoj formule XXIII reagira s odgovarajućim sulfonil kloridom da nastanu sulfonamidi formule 1, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, i polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid. Reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Za formiranje cijanogvanidina, spoj formule I se najprije obrađuje s natrij hidridom u aprotičnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, nakon čega slijedi reakcija tako stvorenog međuprodukta s dimetil-N-cijanoditio iminokarbonatom. Dobivena reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa preko noći. N-cijano-S-metil-izotiourea međuprodukt zatim reagira s odgovarajućim aminom u prisutnosti polarnog protičkog otapala, kao što je metanol, da nastane cijanogvanidin formule 1. Za formiranje amida, spoj formule XXIII reagira s kiselinom, kao što je 3-tert-butoksikarbonilaminopropionska kiselina u prisutnosti N-metilmorfolina, O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N-tetrametiluronij heksafluorfosfata i polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid, da nastane amid formule 1. Za formiranje sekundarnog amina, spoj formule XXIIII reagira s odgovarajućim aldehidom da nastane amin formule I prema postupku opisanom iznad, u reakciji 1 priprave B.
U reakciji 1 sheme 5, spoj formule VII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXV, gdje n je 0, 1, 2, 3 ili 4, prema postupku opisanom iznad u reakciji 2 sheme 1.
U reakciji 2 sheme 5, spoj formule XXV se prevede do odgovarajućeg amina formule I reakcijom XXV s odgovarajućim aminom u prisutnosti otopine dikloretana/octene kiseline omjera 10:1. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 30 minuta do oko 2 sata, poželjno oko 1 sat. Zatim se smjesi doda reducirajuće sredstvo, kao što je natrij cijanoborhidrid, i reakcija se ostavi da reagira preko noći na sobnoj temperaturi. Ako je tako formirani amin sekundarni, spoj formule I može dalje reagirati prema postupku opisanom iznad u reakciji 3 sheme 4, da se dobiju ureje, sulfonamidi, cijanogvanidini, ili amidi.
U reakciji 1 sheme 6, kiseli spoj formule XX se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXIX obrađivanjem XX s tionil kloridom bez otapala ili u aprotičnom otapalu na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno 1 sat. Tako formiran kiselinski klorid se otopi u polarnom aprotičnom otapalu sa spojem formule (H3CO)(H3C)NH·HCl, u prisutnosti aminske baze, kao što je trietilamin. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 48 sati, poželjno oko 12 sati.
U reakciji 2 sheme 6, amidni spoj formule XXIX se prevede do odgovarajućeg spoja formule I reakcijom XXIX s (C2-C9)heteroaril litijskim reagensom u prisutnosti polarnog aprotičnog otapala na temperaturi od oko -100 °C do sobne temperature, poželjno oko -78 °C. Dobivena reakcijska smjesa se miješa u vremenskom periodu od oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno oko 12 sati, na temperaturi od oko -78 °C do oko 50 °C, poželjno oko 20 °C.
U reakciji 1 sheme 7, spoj formule VII se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXXIII, gdje j je 1, 2, ili 3, prema postupku opisanom iznad u reakciji 2 sheme 1.
U reakciji 2 sheme 7, spoj formule XXXIII, gdje j je 1, 2, ili 3, se prevede do odgovarajućeg spoja formule XXXIV, gdje j je 1, 2, ili 3, prema postupku opisanom iznad u reakciji 2 sheme 3.
U reakciji 3 sheme 7, spoj formule XXXIV, gdje j je 1, 2, ili 3, se prevede do odgovarajućeg amida ili acilsulfonamida formule 1, gdje j je 1, 2, ili 3, obrađivanjem s odgovarajućim aminom ili sulfonamidom prema postupku opisanom iznad u reakciji 3 sheme 3. Spoj formule XXXIV, gdje j je 1, 2, ili 3, se prevede do odgovarajućeg spoja formule I prema postupcima opisanim iznad za shemu 6.
Ako nije drugačije naznačeno, tlak svake od ovih reakcija nije kritičan. Općenito, reakcije će se odvijati pri tlaku od oko jedne do oko tri atmosfere, poželjno pri ambijentalnom tlaku (oko jedne atmosfere).
Spojevi formule I, koji su bazični po prirodi, su sposobni za formiranje mnoštva različitih soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu životinjama, u praksi je često poželjno najprije izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol i zatim jednostavno prevesti posljednju nazad u spoj slobodne baze obrađivanjem s alkalnim reagensom, i nakon toga prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva iz ovog izuma se lako dobivaju obrađivanjem bazičnog spoja s uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u mediju vodene otopine ili u odgovarajućem organskom otapalu kao što je metanol ili etanol. Nakon pažljivog uparavanja otapala, dobije se čvrsta sol.
Kiseline koje se upotrebljavaju za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli bazičnih spojeva iz ovog izuma su one koje formiraju netoksične kisele adicijske soli, tj., soli koje sadržavaju farmakološki prihvatljive anione, kao što je hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili acid fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Oni spojevi formule I koji su također kiseli po prirodi, su sposobni za formiranje bazičnih soli s raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalijskih metala ili zemnoalkalijskih metala i naročito, natrijeve i kalijeve soli. Te soli se sve dobivaju uobičajenim tehnikama. Kemijske baze koje se upotrebljavaju kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli iz ovog izuma su one koje formiraju netoksične bazične soli s ovdje opisanim kiselim spojevima formule I. Te netoksične bazične soli uključuju one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Te soli se mogu lako pripraviti obrađivanjem odgovarajućih kiselih spojeva s vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i zatim uparavanjem dobivene otopine do suhoće, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, one se mogu također pripraviti miješanjem nižih alkanolnih otopina kiselih spojeva i željenog alkoksida alkalijskog metala, i zatim uparavanjem dobivene otopine do suhoće na jednak način kao ranije. U svakom slučaju, poželjno se upotrebljavaju stehiometrijske količine reagensa, da bi se osigurala potpunost reakcije i maksimalni prinosi produkata.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (dalje u tekstu također označeni, zajednički, kao "aktivni spojevi") su moćni antagonisti receptora CCR1. Aktivni spojevi su korisni za liječenje ili preveniranje autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis), akutnih i kroničnih upalnih stanja (kao što su osteoartritis, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, sindrom respiratornog distresa kod djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD)), alergijskih stanja (kao što su astma i atopijski dermatitis), upala povezanih s infekcijom (kao što su virusna upala (uključujući gripu, hepatitis i Guillian-Barre)), kroničnog bronhitisa, kroničnog i akutnog odbacivanja transplantata tkiva, stanica, i solidnih organa (uključujući ksenotransplantaciju), ateroskleroze, restenoze, HIV infektivnosti (upotreba ko-receptora), i granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, gubu i tuberkulozu) i posljedica povezanih s određenim rakovima kao što je multipli mijelom. Spojevi ove serije mogu također ograničiti proizvodnju citokina na mjestima upale, uključujući, ali ne ograničeno na, TNF i IL-1, kao posljedica smanjene infiltracije stanica, pružajući olakšanje za bolesti povezane s TNF i IL-1, uključujući kongestivno zatajenje srca, plućni emfizem ili dispneju povezanu s njima, emfizem; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirus (CMV), adenoviruse, Herpes viruse (Herpes zoster i Herpes simplex). Oni mogu također pružiti olakšanje za posljedice povezane s infekcijom, gdje takva infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina kao što je TNF, npr. gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplazija, formiranje panusa i resorpcija kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno zatajenje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, trauma, i malarija, itd.
Aktivnost spojeva iz izuma se može procijeniti prema postupcima koji su poznati stručnjacima. Primjeri priznatih postupaka za određivanje CCR1 inducirane migracije se mogu pronaći u Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. izdavači: Current Protocols In Immunology, 6,12,1- 6,12,3. (John Wiley i Sons, NY, 1991). Jedan specifičan primjer određivanja aktivnosti spoja za inhibiranje migracije je detaljno opisan niže.
Ispitivanje kemotaksije:
Sposobnost spojeva da inhibiraju kemotaksiju raznih kemokina se može procijeniti upotrebom standardnih Boyden komora sa 48 ili 96 otvora, s polikarbonatnim filterom od 5 mikrona. Svi reagensi i stanice se mogu pripraviti u standardnom RPMI (BioWhitikker Inc.) mediju za kulturu tkiva obogaćenom s 1 mg/ml goveđeg serumskog albumina. Ukratko, MIP-1α (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) ili ostali test agonisti, se stave u niže komore Boydenove komore. zatim se stavi polikarbonatni filter i pričvrste gornje komore. Količina odabranog agonista je ona za koju je određeno da pruža maksimalnu količinu kemotaksije u ovom sustavu (npr. 1 nM za MIP-1α bi trebalo biti dovoljno).
Zatim se u gornje komore mogu dodati THP-1 stanice (ATCC TIB-202), primarni ljudski monociti, ili primarni limfociti, izolirani standardnim tehnikama, u trostrukoj količini zajedno s raznim koncentracijama ispitivanog spoja. Razrjeđenja spoja se mogu pripraviti upotrebom standardnih seroloških tehnika i miješaju se sa stanicama prije dodavanja u komore.
Nakon odgovarajućeg inkubacijskog perioda na 37 °C (npr. 3,5 sata za THP-1 stanice, 90 minuta za primarne monocite), komora se ukloni, stanice iz gornje komore aspiriraju, gornji dio filtra obriše i broj migrirajućih stanica se može odrediti prema sljedećem postupku.
Za THP-1 stanice, komora (varijanta sa 96 otvora, koju proizvodi Neuroprobe) se može centrifugirati da se odvoje stanice s donje komore i broj stanica se može kvantitativno odrediti pomoću standardne krivulje, promjenom boje pomoću boje fluorcein diacetata.
Za primarne ljudske monocite, ili limfocite, filter se može obojiti sa Dif Quik® bojom (American Scientific Products) i broj migriranih stanica se može odrediti mikroskopski.
Broj migriranih stanica u prisutnosti spoja se podijeli s brojem migriranih stanica u kontrolnim otvorima (bez spoja). Rezultat je % inhibicije za spoj, što se zatim može grafički prikazati upotrebom standardnih grafičkih tehnika u odnosu na upotrijebljenu koncentraciju spoja. Zatim se odredi točka 50% inhibicije, pomoću linijske analize za sve ispitane koncentracije. Linijska analiza za sve točke podataka mora imati koeficijent korelacije (R kvadrat) od >90%, da bi se ispitivanje smatralo valjanim.
Svi spojevi iz izuma koji su prikazani u primjerima koji slijede, su imali IC50 manji od 10 µM, u ispitivanju kemotaksije.
Pripravci iz sadašnjeg izuma se mogu pripraviti na uobičajen način, upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prema tome, aktivni spojevi iz izuma se mogu formulirati za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (npr. intravensku, intramuskularnu ili subkutanu) ili rektalnu primjenu, ili u oblik prikladan za primjenu inhalacijom ili insuflacijom. Aktivni spojevi iz izuma se mogu također formulirati za produženo oslobađanje.
Za oralnu primjenu, farmaceutski pripravci mogu imati oblik, za primjer, tableta ili kapsula koje se dobivaju na uobičajen način, s farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su vezivna sredstva (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punila (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij fosfat); lubrikanti (npr. magnezij stearat, talk ili silicij); sredstva za raspadanje (npr. krumpirov škrob ili natrij škrob glikolat); ili sredstva za ovlaživanje (npr. natrij lauril sulfat). Tablete se mogu obložiti postupcima koji su dobro poznati u struci. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu imati oblik, za primjer, otopina, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti dani kao suhi proizvod za izradu s vodom ili drugim prikladnih nosačem prije upotrebe. Takvi tekući pripravci se mogu pripraviti uobičajenim sredstvima s farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva za suspendiranje (npr. sirup sorbitola, metil celuloza ili hidrogenirane jestive masnoće); sredstva za emulgiranje (npr. lecitin ili akacija); ne-vodeni nosači (npr. bademovo ulje, uljni esteri ili etil alkohol); i konzervansi (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalnu primjenu, pripravak može imati oblik tableta ili pastila formuliranih na uobičajen način.
Aktivni spojevi iz izuma se mogu formulirati za parenteralnu primjenu injekcijom, uključujući upotrebu uobičajenih tehnika kateterizacije ili infuzije. Pripravci za injekciju mogu biti dani u jediničnom obliku, npr. u ampulama ili u više-doznim spremnicima, uz dodatak konzervansa. Pripravci mogu biti oblikovani kao suspenzije, otopine ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržavati sredstva za formuliranje kao što su sredstva za suspendiranje, stabiliziranje i/ili dispergiranje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za izradu s prikladnim nosačem, npr. sterilnom apirogenom vodom, prije upotrebe.
Aktivni spojevi iz izuma mogu također biti formulirani u rektalne pripravke kao što su supozitoriji ili retencijski klistiri, npr. tako da sadržavaju uobičajene supozitorijske baze kao što je kakao maslac ili drugi gliceridi.
Za intranazalnu primjenu ili primjenu inhalacijom, aktivni spojevi iz izuma se uobičajeno daju u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika s pumpom koju pacijent pritisne ili pumpa, ili kao aerosolski sprej iz spremnika ili nebulizatora pod tlakom, uz upotrebu odgovarajućeg propelenta, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljik dioksida ili drugih prikladnih plinova. U slučaju aerosola pod tlakom, dozirna jedinica se može odrediti stavljanjem ventila koji oslobađa odmjerenu količinu. Spremnik ili nebulizator pod tlakom može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i patrone (načinjene, za primjer, od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili isuflatoru, mogu se formulirati tako da sadržavaju praškastu smjesu spoja iz izuma i odgovarajuće praškaste baze kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih spojeva iz izuma za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu prosječnom odraslom čovjeku za liječenje stanja navedenih iznad (npr. reumatoidnog artritisa) je 0,1 to 1000 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi što se može primijeniti, za primjer, 1 do 4 puta dnevno.
Aerosolski pripravci za liječenje navedenih stanja (npr. reumatoidnog artritisa) kod prosječnog odraslog čovjeka se poželjno pripremaju tako da svaka odmjerena doza ili "udah" aerosola sadrži 20 µg do 1000 µg spoja iz izuma. Ukupna dnevna doza s aerosolom će biti unutar opsega od 0,1 mg do 1000 mg. Primjena može biti nekoliko puta dnevno, za primjer 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući, za primjer, 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Aktivna sredstva se mogu formulirati za produženo oslobađanje pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima. Primjeri takvih pripravaka se mogu pronaći u Patentima Sjedinjenih država 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742, i 3,492,397.
Spojevi iz izuma se također mogu upotrijebiti u kombinacijskoj terapiji s imunosupresivnim sredstvima uključujući, ali ne ograničeno na, rapamicin, ciklosporin A, FK-506, Cellcept®; azatioprin, i IL-2R inhibitornim antitijelima, ili s klasičnim antiupalnim sredstvima (npr. inhibitorima ciklooksigenaze/lipoksigenaze), kao što su, ali ne ograničeno na, tenidap, aspirin, acetaminofen, naproksen i piroksikam, ili sa sredstvima za inhibiranje citokina uključujući, ali ne ograničeno na, ENBREL.
Sljedeći primjeri ilustriraju, ali nisu ograničeni na, dobivanje spojeva iz sadašnjeg izuma.
Primjer 1
[image]
1-[3-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-(2-nitro-4-trifluormetil-fenoksi)-etanon
1-(4-Fluor-benzil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina etil ester
Otopini temperature 0 °C etil estera 5-okso-pirolidin-2-karboksilne kiseline (15 g, 95,0 mmol) i 4-fluorbenzilbromida (19,7 g, 104,0 mmol) u tetrahidrofuranu (800 ml) se doda natrij hidrid (60%-tna disperzija, 5,7 g, 142,0 mmol) u četiri obroka. Reakcijska smjesa se održava pri 0 °C 30 minuta i zatim ugrije do sobne temperature tijekom 3 sata. Dobivena smjesa se razrijedi s dietil eterom i ekstrahira sa zasićenim vodenim amonij kloridom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (18,11 g, 72%).
1-(4-Fluor-benzil)-5-nitrometilen-pirolidin-2-karboksilna kiselina etil ester
Otopini trietiloksonij tetrafluorborata (5,52 g, 29,0 mmol) i molekulskih sita (3 angstroma, 35 g) u suhom diklormetanu (30 ml) se dodaje etil ester 1-(4-fluor-benzil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilne kiseline (7,0 g, 26,4 mmol) kap po kap tijekom 15 minuta. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim filtrira kroz stakleni frit i ispere s diklormetanom. Sakupljeni talog se suši u vakuumu preko noći u prisutnosti fosfor pentoksida da se dobije iminij tetrafluorborat (9,10 g, 95%).
Otopini iminij tetrafluorborata (9,10 g, 25,1 mmol) u suhom diklormetanu (35 ml) se doda trietilamin (3,8 ml, 27,6 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi deset minuta, i zatim se doda nitrometan (6,8 ml, 125,0 mmol). Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se razrijedi s kloroformom, ispere s 10%-tnom vodenom kloridnom kiselinom, vodom, i slanom vodom. Organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (4,19 g, 54%), uz rekuperirani 1-(4-fluor-benzil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina etil ester (7,92 g, 32%).
5-Aminometil-1-(4-fluor-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina etil ester
Otopini etil estera 1-(4-fluor-benzil)-5-nitrometilen-pirolidin-2-karboksilne kiseline (5,24 g, 17,0 mmol) u metanolu (50 ml) u Parr-ovoj tikvici se doda paladij na ugljiku (10%, 2,5 g). Dobivena suspenzija se podvrgne plinu vodika (40 psi (2,76 bar)) preko noći, filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu, da se dobije smjesa naslovnog spoja i 8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-2-ona (3,56 g).
8-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-2-on
Otopini smjese etil estera 5-aminometil-1-(4-fluor-benzil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (2,19 g, 7,82 mmol) u suhom metanolu (40 ml) se doda natrij metoksid (0,84 g, 15,6 mmol). Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, razrijedi s etil acetatom, i ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (1,34 g, 73 %).
2-Okso-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopini 8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-2-ona (1,50 g, 6,40 mmol) i di-tert-butil-dikarbonata (1,67 g, 7,6 mmol) u etanolu (50 ml) u Parr-ovoj tikvici se doda paladij hidroksid na ugljiku (20%, 1,0 g). Dobivena suspenzija se podvrgne plinu vodika (40 psi (2,76 bar)) pri 60 °C preko noći, filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s etil acetatom. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (1,22 g, 84%).
3-(4-Fluor-benzil)-2-okso-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopini temperature 0 °C tert-butil estera 2-okso-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (0,35 g, 1,54 mmol) u tetrahidrofuranu (8,0 ml) se doda 4-fluorbenzilbromid (0,21 ml, 1,70 mmol), zatim natrij hidrid (60%-tna disperzija, 0,092 g, 2,3 mmol). Dobivena smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta i zatim ugrije do sobne temperature preko noći. Reakcijska smjesa se razrijedi s dietil eterom i ispere sa zasićenim vodenim amonij kloridom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj, koji se dalje upotrijebi sirov.
3-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-2-on
Otopini tert-butil estera 3-(4-fluor-benzil)-2-okso-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline u diklormetanu (15,0 ml) se doda trifluoroctena kiselina (3,0 ml). Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tri sata, zatim zaluži s 1N vodenim natrij hidroksidom i ekstrahira s diklormetanom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,297 g, 82% iz 2 koraka).
3-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan
Otopini temperature 0 °C 3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-2-ona (0,284 g, 1,21 mmol) u tetrahidrofuranu (6,0 ml) se dodaje litij aluminij hidrid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 6,1 ml, 6,1 mmol) kap po kap. Reakcijska smjesa se polako ugrije do sobne temperature i zatim refluksira preko noći. Dobivena smjesa se ohladi do 0 °C i polako prekine s vodom i 1 N vodenim natrij hidroksidom, zatim filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s etil acetatom. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,25 g, 94%).
2-klor-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Otopini 3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktana (0,71 g, 3,22 mmol) u suhom diklormetanu (30 ml) pri 0 °C se doda trietilamin (0,45 ml, 3,22 mmol), zatim kloracetil klorid (0,27 ml, 3,54 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se miješa dva sata i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,66 g, 69%).
1-[3-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-(2-nitro-4-trifluormetil-fenoksi)-etanon
Otopini 2-klor-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]etanona (0,11 g, 0,37 mmol) u butanonu (4 ml) se doda 2-nitro-4-trifluormetil-fenol (0,300 g, 0,41 mmol), kalij karbonat (0,15 g, 1,09 mmol) i kalij jodid (0,18 g, 1,09 mmol). Dobivena smjesa se miješa pri temperaturi refluksa 7 sati. Reakcijska smjesa se zatim ohladi, razrijedi s etil acetatom i ispere sa slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,10 g, 58%).
Naslovni spojevi za primjere 2-6 se dobivaju postupkom analognim onom opisanom u primjeru 1.
[image]
[image]
Primjer 8
[image]
5-Klor-2-{2-[8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-okso-etoksi}-benzensulfonamid
8-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan
Otopini temperature 0 °C 8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-2-ona (1,34 g, 5,72 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) se dodaje litij aluminij hidrid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 11,4 ml, 11,4 mmol) kap po kap. Reakcijska smjesa se polako ugrije do sobne temperature i zatim refluksira 3 sata. Dobivena smjesa se ohladi do sobne temperature, prekine polako s vodom i zatim filtrira kroz filter celita. Filtracijski kolač se ispere s etil acetatom, i sjedinjena organska tvar se ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,781 g, 62%).
Naslovni spojevi za primjere 9-12 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 8.
[image]
[image]
Primjer 13
[image]
2-(5-Klor-kinolin-8-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Naslovni spoj za primjer 13 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 1.
Primjer 14
[image]
1-[3-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-(6-metil-2-nitro-piridin-3-iloksi)-etanon
Naslovni spoj za primjer 14 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 1.
Primjer 15
[image]
2-(5-Klor-3-nitro-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Octena kiselina 2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etil ester
Otopini 3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktana (0,46g, 2,1 mmol) u suhom diklormetanu (10 ml) pri 0 °C se doda trietilamin (0,32 ml, 2,3 mmol), zatim klorkarbonilmetil ester octene kiseline (0,245 ml, 2,3 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se miješa 1 sat, zatim razrijedi s diklormetanom i ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom. Vodeni sloj se ekstrahira tri puta s diklormetanom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,67 g, 100%).
1-[3-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-hidroksi-etanon
Otopini octena kiselina 2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etil estera (0,67 g, 2,1 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml), metanolu (1 ml), i vodi (1ml) se doda litij hidroksid monohidrat (0,18 g, 4,2 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći i zatim razrijedi s etil acetatom i ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom. Vodeni sloj se ekstrahira tri puta s etil acetatom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,48 g, 82%).
2-(5-Klor-3-nitro-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Otopini temperature 0 °C 1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-hidroksietanona (0,456 g, 1,64 mmol) u toluenu (8,0 ml) se doda natrij hidrid (0,072 g. 1,80 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta. Dobivenoj reakcijskoj smjesi se doda 2,5-diklor-3-nitro-piridin (0,35 g, 1,80 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na temperaturi refluksa 2 sata, zatim ohladi do sobne temperature, ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom i slanom vodom. Vodeni sloj se zatim ekstrahira tri puta s etil acetatom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,76 g, 64%).
Naslovni spojevi za primjere 16-17 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 15.
[image]
[image]
Primjer 18
[image]
4-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-benzamid
Plin amonijaka se upuhuje kroz otopinu metil estera 4-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-benzojeve kiseline (0,030 g, 0,067 mmol) u suhom metanolu (2,0 ml). Reakcijska smjesa se zatim poklopi i miješa na sobnoj temperaturi dva dana, i zatim koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,031 mg, 100%).
Primjer 19
[image]
N-(2-Amino-etil)-4-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]2-okso-etoksi}-benzamid
Otopina metil estera 4-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-oksoetoksi}-benzojeve kiseline (0,160 g, 0,36 mmol) u etan-1,2-diaminu (12,0 ml) se zagrijava pri 45 °C preko noći. Reakcijska smjesa se zatim ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,13 g, 76%).
Primjer 20
[image]
4-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-benzojeva kiselina
Otopini metil estera 4-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]2-okso-etoksi}-benzojeve kiseline (0,080 g, 0,18 mmol) u smjesi tetrahidrofurana (2 ml), metanola (0,2 ml) i vode (0,4 ml) se doda litij hidroksid monohidrat (0,020 g, 0,36 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata i zatim napuni na stupac silikagela s metilen kloridom. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,066 g, 78%).
Naslovni spojevi za primjere 21-25 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 20.
[image]
[image]
Primjer 26
[image]
5-Klor-2-{2-[8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-okso-etoksi}-benzojeva kiselina
Naslovni spoj za primjer 26 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 20.
Primjer 27
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-nikotinska kiselina
Naslovni spoj za primjer 27 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 20.
Primjer 28
[image]
3-{2-[3-(4-Fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-naftalen-2-karboksilna kiselina
Naslovni spoj za primjer 28 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 20.
Primjer 29
[image]
4-Klor-1-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-naftalen-2-karboksilna kiselina
Naslovni spoj za primjer 29 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 20.
Primjer 30
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid
Otopini 5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2okso-etoksi}-benzojeve kiseline (0,090 g, 0,21 mmol) u tetrahidrofuranu (2,0 ml) se doda karbonil diimidazole (0,037 g, 0,23 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira 3 sata i zatim ohladi do sobne temperature. Dobivenoj reakcijskoj smjesi se doda 1H-tetrazol-5-ilamin (0,0195 g, 0,23 mmol). Dobivena smjesa se zagrijava na temperaturi refluksa 12 sati. Reakcijska smjesa se zatim ohladi, razrijedi s diklormetanom i ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,10 g, 95%).
Naslovni spojevi za primjere 31-32 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 30.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 35
[image]
N-Karbamoilmetil-5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-nikotinamid
Naslovni spoj za primjer 35 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 30.
Primjer 36
[image]
4-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-N-(2-ureido-etil)-benzamid
Otopini N-(2-amino-etil)-4-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}benzamida (0,065 g, 0,14 mmol) u diklormetanu (1,5 ml) se doda piridin (0,023 ml, 0,28 mmol) i 4-nitrofenil klorformijat (0,028 g, 0,14mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se otopi u metanolu, obrađuje s plinom amonijaka, i otopina se miješa pod atmosferom amonijaka preko noći. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom, ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom i 1M vodenim natrij hidroksidom dok organski sloj ne postane bezbojan. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,057 mg, 79%).
Naslovni spojevi za primjere 37-39 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 36.
[image]
[image]
Primjer 40
[image]
(5-Klor-2-{2-[8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-okso-etoksi}-fenil)-urea
Naslovni spoj za primjer 40 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 36.
Primjer 41
[image]
2-[3-(5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-piridin-3-il)-ureido]-acetamid
Naslovni spoj za primjer 41 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 36.
Primjer 42
[image]
2-(2-Amino-5-klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Otopini 2-(5-klor-2-nitro-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanona (0,059 g, 0,136 mmol) u etanolu (15 ml) u Parr-ovoj tikvici se doda platina na ugljiku (5%, 0,100 g). Dobivena suspenzija se podvrgne plinu vodika (20 psi (1,38 bar)) 10 minuta, filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s etil acetatom. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,040 g, 74%).
Naslovni spojevi za primjere 43-44 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 42.
[image]
[image]
Primjer 45
[image]
2-(2-Amino-4-klor-fenoksi)-1-[8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon
Naslovni spoj za primjer 45 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 42.
Primjer 46
[image]
2-(3-Amino-5-klor-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Naslovni spoj za primjer 46 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 42.
Primjer 47
[image]
2-(2-Amino-6-metil-piridin-3-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Naslovni spoj za primjer 47 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 42.
Primjer 48
[image]
2-Amino-N-(5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-piridin-3-il)-acetamid
Otopini tert-butoksikarbonilamino-octene kiseline (0,061 g, 0,35 mmol) u tetrahidrofuranu (2,0 ml) pri 0 °C se doda N-metil morfolin (0,038 ml, 0,35 mmol) i izobutilklorformijat (0,045 ml, 0,35 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 20 minuta, ugrije do sobne temperature tijekom 2 sata, i zatim obrađuje s 2-(3-amino-5-klorpiridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanonom (0,109 g, 0,26 mmol) u tetrahidrofuranu (1,0 ml). Dobivena smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i zatim filtrira kroz filter celita, koji se ispere s tetrahidrofuranom. Filtrat se razrijedi s etil acetatom i ispere sa slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije BOC-zaštićeni naslovni spoj (0,092 g, 63%), koji se zatim tretira s trifluoroctenom kiselinom (1,0 ml) u diklormetanu (10 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, razrijedi s diklormetanom, ispere s vodenim natrij hidroksidom (1N, 10,0 ml), osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,054 g, 73%).
Primjer 49
[image]
N-(5-Klor-2-{2-[8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-okso-etoksi}-fenil)-3-hidroksi-3-metil-butiramid
Naslovni spoj za primjer 49 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 48.
Primjer 50
[image]
N-(4-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}fenil)-metansulfonamid
Otopini temperature 0 °C 2-(2-amino-5-klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanona (0,040 g, 0,10 mmol) u diklormetanu (1,0 ml) se doda trietilamin (0,028 ml, 0,20 mmol) i metansulfonil klorid (0,010 ml, 0,012 mmol). Reakcijska smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta i zatim koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,025 mg, 52%).
Naslovni spojevi za primjere 51-53 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 50.
[image]
[image]
Primjer 54
[image]
N-(5-Klor-2-{2-[8-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-okso-etoksi}fenil)-metansulfonamid
Naslovni spoj za primjer 54 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 50.
Primjer 55
[image]
N-(6-Klor-3-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-piridin-2-il)-metansulfonamid
Naslovni spoj za primjer 55 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 50.
Primjer 56
[image]
N-(6-metil-3-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-piridin-2-il)-metansulfonamid
Naslovni spoj za primjer 56 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 50.
Primjer 57
[image]
2-(4-Klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-on
Otopina 2,5-dimetoksi-tetrahidrofurana (30 g, 0,23 mmol) u vodenoj kloridnoj kiselini (0,25 M, 100 ml) se miješa pri 0 °C preko noći. Dobivenoj reakcijskoj smjesi se zatim doda benzilamin hidrokloridna sol (39,9 g, 0,27 mmol), 3-oksopentandioična kiselina (33,6 g, 0,23 mmol) i vodeni natrij acetat (2,75 M, 200 ml, 0,55 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta, i zatim zagrijava pri 50 °C 2 sata. Reakcijska smjesa se zatim ohladi do 0 °C i zaluži sa 6N vodenim natrij hidroksidom (50 ml) do pH = 10. Reakcijska smjesa se ekstrahira s etil acetatom, organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (37,54 g, 75%).
3-Okso-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopini 8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-ona (33 g, 0,153 mmol) u etil acetatu (100 ml) u Parr-ovoj tikvici se doda di-tert-butil-dikarbonat (40,15 g, 0,184 mmol) i paladij hidroksid na ugljiku (20%, 20 g). Reakcijska smjesa se podvrgne plinu vodika (50 psi (3,45 bar)) na sobnoj temperaturi 5 sati, filtrira kroz filter celita, i filtracijski kolač se ispere s etil acetatom. Filtrat se koncentrira u vakuumu i kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (29,37 g, 85%).
3-(4-Fluor-benziliden)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopini (4-fluor-benzil)-trifenil-fosfonij klorida (27,0 g, 66,5 mmol) u toluenu (500 ml) se doda natrij hidrid (60%-tna disperzija, 2,66 g, 66,5 mmol). Dobivena suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta. Reakcijskoj smjesi se zatim doda tert-butil ester 3-okso-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (13,6 g, 60,5 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se refluksira preko noći, i zatim ohladi do sobne temperature, razrijedi s vodom i ekstrahira s dietil eterom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (17,61 g, 92%).
3-(4-Fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopini tert-butil estera 3-(4-fluor-benziliden)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (18,72 g, 59,0 mmol) u etanolu (500 ml) u Parr-ovoj tikvici se doda paladij na ugljiku (10%, 10,0 g). Reakcijska smjesa se podvrgne plinu vodika (40 psi (2,76 bar)) 2 sata. Reakcijska smjesa se filtrira kroz filter celita, i filtracijski kolač se ispere s etanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (18,12 g, 96%, 2:1 smjesa dijastereomera prema 1H NMR). Kiralnim HPLC razdvajanjem se dobije egzo dijastereomer (4,24 g, 23%) zajedno s endo dijastereomerom (11,32 g, 60%).
3-(4-Fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan
Otopini tert-butil estera 3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilne kiseline (4,24 g, 13,3 mmol) u diklormetanu (50 ml) se doda trifluoroctena kiselina (10 ml). Dobivena reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata, zatim ispere s 1N vodenim natrij hidroksidom, i ekstrahira s diklormetanom tri puta. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (2,91 g, 100%).
2-(4-Klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Otopini 3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktana (0,038 g, 0,173 mmol) u diklormetanu (1 ml) pri 0 °C se doda (4-klor-fenoksi)-acetil klorid (0,042 g, 0,208 mmol) i trietilamin (0,072 ml, 0,520 mmol). Reakcijska smjesa se polako ugrije do sobne temperature, i zatim razrijedi s diklormetanom i ispere s vodom. Organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,042 g, 63%).
Primjer 58
[image]
2-(4-Klor-2-nitro-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]etanon
2-klor-1-[3-(4-floro-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan]-etanon
Otopini 3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktana (2,91 g, 13,28 mmol) u suhom diklormetanu (30 ml) pri 0 °C se doda trietilamin (2,10 ml, 14,60 mmol), zatim kloracetil klorid (1,10 ml, 14,60 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se miješa 60 minuta, razrijedi s diklormetanom i ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom. Organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (3,58 g, 91%).
2-(4-Klor-2-nitro-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]etanon
Otopini 2-klor-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan]-etanona (1,0 g, 3,40 mmol) u butanonu (7 ml) se doda 2-nitro-4-trifluormetil-fenol (0,65 g, 3,74 mmol), kalij karbonat (0,93 g, 6,8 mmol) i kalij jodid (0,56 g, 3,40 mmol). Dobivena smjesa se miješa pri 60 °C 24 sata. Reakcijska smjesa se zatim ohladi, razrijedi s etil acetatom i ispere sa slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (1,3 g, 88%).
Naslovni spojevi za primjere 59-65 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 58.
[image]
[image]
[image]
Primjer 66
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}benzamid
Plin amonijaka se upuhuje kroz otopinu metil estera 5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-benzojeve kiseline (0,015 g, 0,034 mmol) u suhom metanolu (3,0 ml). Reakcijska smjesa se zatim poklopi i miješa na sobnoj temperaturi dva dana, i zatim koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,008 mg, 55%).
Primjer 67
[image]
N-(2-Amino-etil)-5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-benzamid
Otopina metil estera 5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-oksoetoksi}-benzojeve kiseline (0,015 g, 0,034 mmol) u etan-1,2-diaminu (2,0 ml) se zagrijava pri 45 °C preko noći. Reakcijska smjesa se zatim ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,011 g, 69%).
Primjer 68
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-N-(2-ureido-etil)-benzamid
Otopini N-(2-amino-etil)-5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-benzamida (0,104 g, 0,22 mmol) u diklormetanu (2 ml) se doda piridin (0,035 ml, 0,44 mmol) i 4-nitrofenil klorformijat (0,048 g, 0,24mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se otopi u metanolu, plin amonijaka se upuhuje kroz reakcijsku smjesu, i otopina se miješa pod atmosferom amonijaka preko noći. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,049 mg, 43%).
Naslovni spojevi za primjere 69-71 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 68.
[image]
[image]
Primjer 72
2-(2-Amino-4-klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Otopini 2-(4-klor-2-nitro-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanona (1,23 g, 2,84 mmol) u etanolu (50 ml) u Parr-ovoj tikvici se doda platina na ugljiku (5%, 0,500 g). Dobivena suspenzija se podvrgne plinu vodika (35 psi (2,41 bar)) 3 sata, filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s etil acetatom. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,95 g, 83%).
Naslovni spojevi za primjere 73-74 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 72.
[image]
[image]
Primjer 75
[image]
N-(5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-fenil)-metansulfonamid
Otopini 2-(2-amino-4-klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanona (0,050 g, 0,13 mmol) u diklormetanu (1,0 ml) se doda trietilamin (0,036 ml, 0,26 mmol) i metansulfonil klorid (0,011 ml, 0,014 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,034 mg, 54%).
Naslovni spojevi za primjere 76-81 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 75.
[image]
[image]
Primjer 82
[image]
2-(2-Aminometil-4-klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Otopini 2-(5-klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2okso-etoksi}-benzil)-izoindol-1,3-diona (1,46 g, 2,67 mmol) u etanolu (30 ml) se doda hidrazin (35%, 5,0 ml, 54 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se zatim filtrira kroz stakleni frit, bijeli talog se ispere s etanolom, i sjedinjeni filtrat se koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se triturira s diklormetanom i filtrira kroz stakleni frit. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (1,06 g, 95,4%).
Primjer 83
[image]
N-(5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-benzil)-2-ureido-acetamid
Otopini 2-(2-aminometil-4-klor-fenoksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanona (0,060 g, 0,14 mmol) u diklormetanu (1,5 ml) se doda trietilamin (0,036 mg, 0,36 mmol), tert-butil 1-piperazinkarboksilat (0,021 g, 0,15 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,034 g, 0,15 mmol) i ureido-octena kiselina (0,017 g, 0,15 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim razrijedi s diklormetanom i ispere sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom. Organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,034 g, 47%).
Primjer 84
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-okso-etoksi}-nikotinamid
Otopini glikolne kiseline (0,157 g, 2,07mmol), dimetilamino piridina (katalizator), i piridina (0,327g, 4,14 mmol), u diklormetanu (6 ml) se dodaje, kap po kap, klor trimetilsilan (0,526 ml, 4,14 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata, i zatim se dodaju katalizatori dimetilformamid i oksalil klorid (2 M u diklormetanu, 1,0 ml, 2,0 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se miješa pri 0 °C 1 sat, ugrije do sobne temperature tijekom 30 minuta, i zatim ohladi do 0 °C. Smjesi se doda (4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan (0,500 g, 2,2 mmol) u piridinu (0,474 g, 6,1 mmol). Reakcijska smjesa se zatim polako ugrije do sobne temperature tijekom 2 sata. Limunska kiselina (0,422 g, 2,2 mmol) u metanolu (6,0 ml) se doda dobivenoj reakcijskoj smjesi, koja se zatim miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom, ispere s 1 N vodenom kloridnom kiselinom, zatim zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom i slanom vodom. Organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije 1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-hidroksi-etanon (0,480 g, 84%).
Otopini temperature 0 °C 1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-hidroksi-etanona (0,075 g, 0,27 mmol) u toluenu (2,0 ml) se doda natrij hidrid (0,012 g, 0,29 mmol), i reakcijska smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta. Reakcijskoj smjesi se zatim doda 2,5-diklor-nikotinamid (0,056 g, 0,29 mmol). Dobivena smjesa se refluksira 2 sata, ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,070 g,%).
Primjer 85
[image]
2-(3-Amino-5-klor-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanon
Otopini temperature 0 °C 1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-2-hidroksietanona (0,253 g, 0,913 mmol) u toluenu (2,0 ml) se doda natrij hidrid (0,042 g, 1,1 mmol), i reakcijska smjesa se miješa pri 0 °C 30 minuta. Reakcijskoj smjesi se zatim doda 2,5-diklor-3-nitro-piridin (0,185 g, 0,98 mmol). Dobivena smjesa se refluksira 2 sata, ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije 2-(3-nitro-5-klor-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]etanon (0,272 g, 68%).
Otopini 2-(3-nitro-5-klor-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-etanona (0,269 g, 0,621 mmol) u etanolu (10 ml) u Parr-ovoj boci se doda platina dioksid (0,250 g). Reakcijska smjesa se podvrgne plinu vodika (35 psi (2,41 bar)) 20 minuta, zatim filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s etanolom, i filtrat se koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,135 g, 54%).
Primjer 86
[image]
2-(4-Klor-fenoksi)-1-[5-(4-fluor-benzil)-2, 5-diaza-biciklo[2.2.2]okt-2-il]-etanon
2,5-Diamino-heksandioična kiselina dietil ester hidrokloridna sol
Otopini dietil estera 2,5-dibromo-heksandioične kiseline (5,0 g, 0,013 mmol) u etanolu (16 ml) se doda natrij azid (2,4 g, 0,036 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira preko noći i zatim polako izlije u ledenu vodu. Produkt se ekstrahira s dietil eterom tri puta; organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije sirovi produkt, koji se otopi u etanolu (75 ml) i koncentriranoj vodenoj kloridnoj kiselini (5,5 ml). Reakcijskoj smjesi se doda platina oksid (1,1 g). Reakcijska smjesa se mućka pod atmosferom vodika (30 psi (2,07 bar)) preko noći, zatim filtrira kroz filter celita, i filtracijski kolač se ispere s etanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (5,6 g, 100%).
2,5-Diaza-biciklo[2.2.2]oktan hidrokloridna sol
Otopini hidrokloridne soli dietil estera 2,5-diamino-heksandioične kiseline (5,6 g, 0,013 mmol) u metanolu (400 ml) se doda natrij metoksid (2,78 g, 0,051 mmol), pružajući otopini pH = 14. Reakcijska smjesa se refluksira preko noći, i zatim koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se ispere dvaput s kipućim etanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se dobije sirovi produkt, koji se otopi u tetrahidrofuranu (100 ml) i obrađuje s litij aluminij hidridom (1,0 M u tetrahidrofuranu, 80 ml, 0,080 mmol) pri 0 °C. Reakcijska smjesa se polako ugrije do sobne temperature i zatim refluksira preko noći, ohladi do 0 °C i polako ugasi s vodom. Dobivena smjesa se filtrira kroz filter celita, i filtracijski kolač se ispere s dietil eterom i diklormetanom. Filtrat se tretira s kloridnom kiselinom i zatim koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,30 g, 16% iz 2 koraka).
2-(4-Fluor-benzil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktan
Otopini hidrokloridne soli 2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktana (0,30 g, 1,60 mmol) u 1,2-dikloretanu (3,2 ml) se doda 4-fluor-benzaldehid (0,043 ml, 0,40 mmol), trietilamin (0,5 ml, 13,6 mmol) i octena kiselina (0,3 ml). Reakcijska smjesa se miješa 2 sata, i zatim obrađuje s natrij triacetoksi borhidridom (0,14 g, 2,72 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se tretira s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj onečišćen s trietilamonij acetatom (0,44 g, 66% prema NMR).
2-(4-Klor-fenoksi)-1-[5-(4-fluor-benzil)-2, 5-diaza-biciklo[2.2.2]okt-2-il]-etanon
Otopini 2-(4-fluor-benzil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktana (0,026 mg, 0,12 mmol) u dikloretanu (1 ml) pri 0 °C se doda (4-klor-fenoksi)-acetil klorid (28 mg, 0,13 mmol). Reakcijska smjesa se polako ugrije do sobne temperature, i zatim ugasi sa zasićenim vodenim natrij hidrogenkarbonatom. Produkt se ekstrahira s etil acetatom, organska tvar se ispere sa slanom vodom, osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (0,023 mg, 76%).
Primjer 87
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-okso-etoksi}-benzamid
Piperidin-1,2,6-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester
Otopini piridin-2,6-dikarboksilne kiseline (20,0 g, 0,119 mol) u 2M vodenom natrij hidroksidu (150 ml) u Parr-ovoj boci se doda rodij na aluminiju (5%, 1,49 g). Dobivena suspenzija se podvrgne plinu vodika (50 psi (3,45 bar)) 72 sata, filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s vodom. Filtrat se ohladi do 0 °C i obrađuje s benzil klor formijatom (24,2 g, 0,142 mol) u tetrahidrofuranu (100 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcijska smjesa se ekstrahira s dietil eterom, vodeni sloj se zakiseli sa 6N vodenom kloridnom kiselinom i zatim ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Trituracijom s etil acetatom nastaje naslovni spoj (18,0 g, 48%).
3-(4-Fluor-benzil)-2,4-diokso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester
Otopina 1-benzil estera piperidin-1,2,6-trikarboksilne kiseline (18,0 g, 0,059 mol) u acetanhidridu (200 ml) se zagrijava pri 70 °C preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, koncentrira u vakuumu, i ostatak se azeotropira s toluenom. Dobiveno ulje se otopi u toluenu (200 ml) i obrađuje s 4-fluorbenzil aminom (7,3 g, 0,059 mol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim obrađuje s acetanhidridom (20 ml) i zagrijava na temperaturi refluksa 16 sati. Reakcijska smjesa se ohladi do 0 °C, izlije u smjesu zasićenog vodenog natrij hidrogenkarbonat i smrvljenog leda, i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (19,72 g, 84%)
3-(4-Fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-2,4-dion
Otopini benzil estera 3-(4-fluor-benzil)-2,4-diokso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilne kiseline (9,37 g, 0,023 mol) u etanolu (100 ml) se doda cikloheksadien (18,9 g, 0,23 mol) i paladij na ugljiku (10%, 5,0 g). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta, zatim filtrira kroz filter celita, filtracijski kolač se ispere s etanolom. Filtrat se koncentrira da se dobije naslovni spoj (5,69 g, 94%).
3-(4-Fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan
Otopini pri 0 °C 3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-2,4-diona (5,69 g, 0,0217 mol) u toluenu (70 ml) se doda Red-Al (20 ml, 0,100 mol). Reakcijska smjesa se grije na 60 °C 4 sata, i zatim ohladi do 0 °C i tretira s vodom (50 ml), 1N vodenim natrij hidroksidom (50 ml) i zasićenim vodenim amonij kloridom. Dobivena smjesa se filtrira kroz filter celita, ekstrahira s etil acetatom, i sjedinjena organska tvar se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj (4,51 g, 88%).
2-klor-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.9.1]non-8-il]-etanon
Otopini 3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.9.1]nonana (0,65 g, 2,77 mmol) u suhom diklormetanu (6 ml) pri 0 °C se doda trietilamin (0,43 ml, 3,10 mmol), zatim kloracetil klorid (0,23 ml, 3,10 mmol). Dobivena reakcijska smjesa se miješa dva sata i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,53 g, 61%).
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-okso-etoksi}-benzamid
Otopini 2-klor-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]okt-8-il]etanona (0,095g, 0,30 mmol) u butanonu (4 ml) se doda 2-hidroksi-5-klor-benzilamid (0,057 g, 0,33 mmol), kalij karbonat (0,082 g, 0,60 mmol) i kalij jodid (0,049 g, 0,30 mmol). Dobivena smjesa se miješa pri temperaturi refluksa 7 sati. Reakcija se zatim ohladi, razrijedi s etil acetatom i ispere sa slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom na silikagelu se dobije naslovni spoj (0,090 g, 67%).
Naslovni spojevi za primjere 88-92 se priprave postupkom analognim onom opisanom u primjeru 87.
[image]
[image]
Primjer 93
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-okso-etoksi}benzojeva kiselina
Naslovni spoj za primjer 93 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 20.
Primjer 94
[image]
(5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-okso-etoksi}-fenil)-octena kiselina
Naslovni spoj za primjer 94 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 20.
Primjer 95
[image]
2-(5-Klor-3-nitro-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non 9-il]-etanon
Naslovni spoj za primjer 95 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 15.
Primjer 96
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-okso-etoksi}-nikotinamid
Naslovni spoj za primjer 96 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 15.
Primjer 97
[image]
2-(3-Amino-5-klor-piridin-2-iloksi)-1-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza biciklo[3.3.1]non-9-il]-etanon
Naslovni spoj za primjer 97 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 42.
Primjer 98
[image]
N-[(5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-okso-etoksi}-fenil)-acetil]-metansulfonamid
Naslovni spoj za primjer 98 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 30.
Primjer 99
[image]
5-Klor-2-{2-[3-(4-fluor-benzil)-3,98-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-okso-etoksi}-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid
Naslovni spoj za primjer 98 se pripravi postupkom analognim onom opisanom u primjeru 30.

Claims (14)

1. Spoj formule [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pro-lijekovi; naznačeni time, što a je 1, 2, 3, 4 ili 5; c je 0 ili 1; d je 1, 2, 3, 4 ili 5; k je 0, 1, 2, 3 ili 4; l je 0, 1, 2, 3 ili 4; m je 0, 1, 2, 3, ili 4; k, l i m ne mogu svi biti 0 i ako m i/ili k nisu 0, onda l mora biti 0; W je CH ili N; X je C(O), C(S) ili CH2; Y je CH2; Z je kisik, NR9 ili CR11R12; svaki R1 je nezavisno odabran od vodika, hidroksi, hidroksisulfonil, halo, (C1-C6)alkil, merkapto, merkapto(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkiltio(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfinil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, halo(C1-C6)alkil, trifluormetil, formil, formil(C1-C6)alkil, nitro, nitrozo, cijano, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkoksi, trifluormetoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkil, hidroksi(C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkilamino, (C3-C7)cikloalkilamino(C1-C6)alkil, ((C3-C7)cikloalkil)((C1-C6)alkil)amino, ((C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkil, cijano(C1-C6)alkil, (C2-C7)alkenil, (C2-C7)alkinil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C2-C6)alkenil, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkiltio(C1-C6)alkil, hidroksi(C2-C6)alkenil, hidroksi(C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil) (C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkil, karboksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil((C1-C6)alkil, (C6-C10)arilkarbonil, (C6-C10)arilkarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarboniloksi(C1-C6)alkil, aminokarbonil, (C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil, (C6-C10)arilaminokarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilaminokarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil, amidino, gvanidino, ureido, (C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2ureido, ureido(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C2-C9)heterocikl, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkil i (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil; R4 je (R5Qq)f(C6-C10)aril, (R5Qq)f(C3-C10)cikloalkil, (R5Qq)f(C2-C9)heteroaril, (R5Qq)f(C2-C9)heterocikloalkil, pritom f je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; Q je (C1-C6)alkil; q je 0 ili 1; R5 je nezavisno odabran od (C2-C9)heterocikloalkilkarbonil, (C2-C9)heteroarilkarbonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C2-C9)heteroarilaminokarbonil, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, halo(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, hidroksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminosulfonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkoksikarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, acetilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, cijanogvanidino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminokarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminosulfonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, hidroksi(C1-C6)alkilureido, amino(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilureido, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilureido, (C2-C9)heteroarilureido, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilsulfonilureido, aminosulfonil(C1-C6)alkilureido, aminokarbonil(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkilureido, acetilamino(C1-C6)alkilureido, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilureido, karboksi(C1-C6)alkilureido, halo(C1-C6)alkilsulfonilamino, amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, acetilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ureido(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, cijanogvanidino(C1-C6)alkilsulfonilamino, karboksi(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino(C1-C6)alkilsulfonilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, aminosulfonilaminokarbonil, (C1-C6)alkilaminosulfonilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminosulfonilaminokarbonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminosulfonilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, cijanogvanidino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino, (C2-C9)heterocikloalkilcijanogvanidino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilcijanogvanidino, amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, aminokarbonil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, karboksi(C1-C6)alkilcijanogvanidino; (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkilcijanogvanidino, hidroksi(C1-C6)alkilamino, aminokarbonil(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilamino, aminosulfonil(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, acetilamino(C1-C6)alkilamino, (acetil)((C1-C6)alkil)amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilamino, cijano(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilamino, cijanogvanidino(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilcijanogvanidino(C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2cijanogvanidino(C1-C6)alkilamino, ureido(C1-C6)alkilamino, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilamino, aminokarboniloksi(C1-C6)alkilamino, hidroksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminosulfonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, hidroksi(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, amino(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heoterocikloalkilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, cijano(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilaminol, ureido(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilureido, cijanogvanidino(C1-C6)alkilureido, (C2-C9)heteroaril(cijanogvanidino), aminosulfonil, amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2aminosulfonil, (C2-C9)heterocikloalkilsulfonil, amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, hidroksi(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilaminosulfonil, ureido(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilureido(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2ureido(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heterocikloalkiloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilaminosulfonil, cijanogvanidino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C2-C9)heterocikloalkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilkarbonilaminosulfonil, halo(C1-C6)alkilkarbonilaminosulfonil, (C1-C6)alkoksikarbonilaminosulfonil, ureidosulfonil, (C1-C6)alkilureidosulfonil, ((C1-C6)alkil)2ureidosulfonil, vodik, hidroksi, hidroksisulfonil, halo, merkapto, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C2-C9)heteroarilsulfonil, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluor(C1-C6)alkil, formil, nitro, nitrozo, cijano, halo(C1-C6)alkoksi, trifluor(C1-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkoksi, (C3-C10)cikloalkilhidroksi(C3-C10)cikloalkil(C3-C10)cikloalkilamino(C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C6)alkenil, hidroksi(C6-C10)aril, ((C1-C6)alkilamino)(C6-C10)aril, hidroksi(C1-C6)alkiltio, hidroksi(C2-C6)alkenil, hidroksi(C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkilamino, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkil(C1-C6)alkilamino, (C3-C10)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C2-C9)alkenilkarbonilamino, (C3-C10)cikloalkilkarbonilamino, (C6-C10)arilkarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroariloksikarbonilamino, (C2-C9)heterocikloalkoksikarbonilamino, halo(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, ((C1-C6)alkoksikarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C3-C10)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, ((C1-C6)alkilsulfonil)((C1-C6)alkil)amino, (C2-C9)heteroarilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino, ((C6-C10)arilsulfonil) ((C1-C6)alkil)amino, karboksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkilkarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)arilkarbonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil, hidroksi(C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarboniloksi, ((C1-C6)alkil)2aminokarboniloksiaminokarbonil, hidroksiaminokarbonil, (C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil, (C6-C10)arilaminokarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil, (aminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, (karboksi(C1-C6)alkil)aminokarbonil, ((C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, (amino(C1-C6)alkil)aminokarbonil, (hidroksi(C1-C6)alkilaminokarbonilamidino, hidroksiamidino, gvanidino, ureido, (C1-C6)alkilureido, (C6-C10)arilureido, ((C6-C10)aril)2ureido, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilureido, halo(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)((C6-C10)aril)ureido, ((C1-C6)alkil)2ureido, halo(C1-C6)alkilkarbonilureido, (halo(C1-C6)alkil)((C1-C6)alkil)ureido, ((C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil)ureido, glicinamido, (C1-C6)alkilglicinamido, aminokarbonilglicinamido, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilkarbonilglicinamido, (aminokarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, ((C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, ((C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonil)glicinamido, (C6-C10)arilkarbonilglicinamido, ((C6-C10)arilkarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, ((C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil)glicinamido, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilaminokarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, (C6-C10)arilaminokarbonilglicinamido, ((C6-C10)arilaminokarbonil)((C1-C6)alkil)glicinamido, alaninamido, (C1-C6)alkilalaninamido, (C2-C9)heteoaril, amino(C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkilamino(C2-C9)heteroaril, ((C1-C6)alkil)2amino(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi, (C2-C9)heterocikloalkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, amino(C2-C6)alkoksi, (aminokarbonil)(hidroksi)amino, (C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, ((C1-C6)alkil)2amino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C2-C6)alkoksi, aminokarbonilamino(C2-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C2-C6)alkoksi, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino(C2-C6)alkoksi, amino(C2-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksikarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C2-C6)alkoksikarbonilamino, (C2-C9)heteroarilamino(C2-C6)alkoksi, barbituril, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, pritom (C1-C6)alkil je po potrebi supstituiran s jednom ili dvije skupine odabrane od, ali ne ograničeno na, vodik, amino, hidroksil, (C1-C6)alkoksi, karboksi, dalje supstituirani (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril, (C2-C9)heterocikloalkil, i cikloalkil, ili dvije skupine zajedno sačinjavaju karbocikl; i R19karbonilamino, gdje R19 je (C2-C9)heterocikloalkil koji sadrži dušik, koji je po potrebi dalje supstituiran s jednom ili dvije skupine odabrane od, ali ne ograničeno na, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkoksi i hidroksi; R9 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilkarbonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil(C1-C6)alkil, aminokarbonil, (C1-C6)alkilaminokarbonil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonil i (C1-C6)alkoksikarbonil; R11 i R12 su svaki nezavisno odabrani iz skupine koju sačinjavaju vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino, (C3-C8)cikloalkilkarbonilamino, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C6-C10)arilkarbonilamino, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonil)((C1-C6)alkil)amino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino(C1-C6)alkil, (C2-C9)heterocikloalkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, aminokarbonilamino, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino, halo(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino, aminokarbonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2aminokarbonilamino(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkilaminokarbonilamino(C1-C6)alkil, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, aminokarbonil(C1-C6)alkil i (C1-C6)alkilaminokarbonil(C1-C6)alkil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što R1 je vodik, halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C6)alkil, hidroksi ili (C1-C6)alkilkarboniloksi.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što c je 1; X je C(O) ili CH2; d je 1; i Z je kisik, NH, (C1-C6)alkil, ili CR11R12,
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što R4 je (R5)f(C6-C10)aril ili (R5)f(C2-C9)heteroaril, pritom f je 1 ili 2.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što c je 1; X je C(O); d je 1; Z je kisik ili (C1-C6)alkil; W je dušik ili CH; i l, m i k su nula, nula i 2 ili 3 pojedinačno, ili k, l, i m su nula, nula i 2 ili 3 pojedinačno.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što R4 je fenil, Q je (C1-C6)alkil, q je 0 ili 1, i najmanje jedan R5 je odabran iz skupine koju sačinjavaju: (C2-C9)heteroarilaminokarbonil, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil, aminosulfonilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilcijanogvanidino, karboksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroarilsulfonil, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroariloksi, (C2-C9)heteroarilkarbonil(C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heteroarilaminokarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonil, karboksi(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkoksikarbonilamino, hidroksiaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroarilamino(C2-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, amino(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilureido, amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonil, amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkilamino)(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, amino, amino(C1-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkilamino, (C2-C9)heteroarilamino, ((C3-C10)cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, (amino(C1-C6)alkil)aminokarbonil, glicinamido, (C1-C6)alkilglicinamido, alaninamido, (C1-C6)alkilalaninamido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, halo, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, aminokarbonil(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminosulfonil, aminokarbonil, ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido(C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, ureido(C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido, halo(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što R4 je piridil, Q je (C1-C6)alkil, q je 0 ili 1, i najmanje jedan R5 je odabran iz skupine koju sačinjavaju: (C2-C9)heteroarilaminokarbonil, (C2-C9)heteroarilkarbonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil, aminosulfonilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilcijanogvanidino, karboksi, (C2-C9)heteroarilamino, (C2-C9)heteroarilsulfonil, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroariloksi, (C2-C9)heteroarilkarbonil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, (C2-C9)heteroarilaminokarbonilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilaminokarbonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C2-C9)heteroarilaminosulfonil, karboksi(C1-C6)alkilsulfonil, karboksi(C1-C6)alkilamino, karboksi(C1-C6)alkilkarbonil, karboksi(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkoksikarbonilamino, hidroksiaminokarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilaminokarbonil(C1-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi, karboksi(C1-C6)alkilamino(C2-C6)alkoksi, (C2-C9)heteroarilamino(C2-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonil, amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, amino(C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilureido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilureido, amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonilamino((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonilamino, amino(C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilsulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilsulfonil, amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilcijanogvanidino, amino(C1-C6)alkilaminosulfonil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)-alkilaminosulfonil, ((C1-C6)alkilamino)(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, amino, amino(C1-C6)alkoksi, amino(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C5)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkilamino, (C2-C9)heterocikloalkilamino, (C2-C9)heteroarilamino, (C3-C10) cikloalkil(C1-C6)alkil)amino, (amino(C1-C6)alkil)aminokarbonil, glicinamido, (C1-C6)alkilglicinamido, alaninamido, (C1-C6)alkilalaninamido, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkilkarbonilamino, aminokarbonil (C1-C6)alkilureido, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminosulfonil, aminokarbonil, ureido(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil(C1-C6)alkilaminokarbonil, aminokarbonil (C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilkarbonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonilamino, flureido(C1-C6)alkilkarbonilamino, ureido, halo (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilkarbonilamino(C1-C6)alkilaminokarbonil.
8. Soli spoja prema zahtjevu 1, naznačene time, što farmaceutski prihvatljivi protuioni za kisele spojeve su odabrani iz skupine koju sačinjavaju kationi alkalijskih metala, kationi zemnoalkalijskih metala, amonij ili aminske adicijske soli topljive u vodi, N-metilglukamin-(meglumin), niži alkanolamonij i druge bazične soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina; i farmaceutski prihvatljive soli odabrane iz skupine koju sačinjavaju hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat soli.
9. Farmaceutski pripravak, koji se upotrebljava za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja odabranog iz skupine koju sačinjavaju autoimune bolesti, reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis, akutna i kronična upalna stanja, osteoartritis, sindrom respiratornog distresa odraslih, Sindrom respiratornog distresa djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), alergijska stanja, astma i atopični dermatitis, upala povezana s infekcijom, virusna upala, gripa, hepatitis i Guillian-Barre, kronični bronhitis, kronično ili akutno odbacivanje transplantata tkiva, stanica i solidnih organa, kseno-transplantacija, ateroskleroza, restenoza, HIV infektivnost (upotreba ko-receptora), i granulomatozne bolesti, sarkoidoza, guba i tuberkuloza, i posljedice povezane s rakovima, multipli mijelom; ograničavanje proizvodnje citokina i/ili TNF na mjestima upale, kao posljedica smanjene infiltracije stanica; za liječenje bolesti i/ili kongestivnog zatajenja srca, povezanog s TNF i IL-1 i za liječenje plućnog emfizema ili dispneje povezane s njima, emfizem; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirus (CMV), adenovirusi, Herpes virusi (Herpes zoster i Herpes simplex), za liječenje posljedica povezanih s infekcijom, gdje takva infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina i/ili TNF, gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplazija, formiranje panusa i resorpcija kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno otkazivanje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, trauma, i malarija, kod sisavca, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pro-lijeka, koja je djelotvorna za liječenje ili sprečavanje takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
10. Farmaceutski pripravak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili sprečavati inhibiranjem vezanja kemokina za receptor CCR1 kod sisavca, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili pro-lijek, koja je djelotvorna za liječenje ili sprečavanje takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
11. Postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja odabranog iz skupine koju sačinjavaju autoimune bolesti, reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis, akutna i kronična upalna stanja osteoartritis, sindrom respiratornog distresa odraslih, sindrom respiratornog distresa djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), alergijska stanja, astma i atopični dermatitis, upala povezana s infekcijom, virusna upala, gripa, hepatitis i Guillian-Barre, kronični bronhitis, kronično ili akutno odbacivanje transplantata tkiva, stanica i solidnih organa, kseno-transplantacija, ateroskleroza, restenoza, HIV infektivnost (upotreba ko-receptora), i granulomatozne bolesti, sarkoidoza, guba i tuberkuloza, i posljedice povezane s rakovima, multipli mijelom; ograničavanje proizvodnje citokina i/ili TNF na mjestima upale, kao posljedica smanjene infiltracije stanica; za liječenje bolesti i/ili kongestivno zatajenje srca, povezane s TNF i IL-1 i za liječenje plućnog emfizema ili dispneje povezane s njima, emfizema; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirusa (CMV), adenovirusa, herpes virusa (Herpes zoster i Herpes simplex), za liječenje posljedica povezanih s infekcijom gdje takva infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina i/ili TNF, gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplaziju, formiranje panusa i resorpciju kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno otkazivanje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, traumu, i malariju, kod sisavca, naznačen time, što sadrži davanje sisavcu, kojem je takvo liječenje ili sprečavanje potrebno, određene količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pro-lijeka, koja je djelotvorna za liječenje ili sprečavanje takvog poremećaja ili stanja.
12. Postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili sprečavati antagoniziranjem CCR1 receptora kod sisavca, naznačen time, što sadrži davanje sisavcu, kojem je takvo liječenje ili sprečavanje potrebno, određene količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pro-lijeka, koja je djelotvorna za liječenje ili sprečavanje takvog poremećaja ili stanja.
13. Farmaceutski pripravak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja odabranog iz skupine koju sačinjavaju autoimune bolesti, reumatoidni artritis, dijabetes tipa I (nedavni početak), lupus, upalna bolest crijeva, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, reumatska polimialgija, uveitis, i vaskulitis, akutna i kronična upalna stanja osteoartritis, sindrom respiratornog distresa odraslih, sindrom respiratornog distresa djece, ishemijska reperfuzijska ozljeda, glomerulonefritis, i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD) alergijska stanja, astma i atopični dermatitis, upala povezana s infekcijom, virusna upala, gripa, hepatitis i Guillian-Barre, kronični bronhitis, kronično ili akutno odbacivanje transplantata tkiva, stanica i solidnih organa, kseno-transplantacija, ateroskleroza, restenoza, HIV infektivnost (upotreba ko-receptora), i granulomatozne bolesti, sarkoidoza, guba i tuberkuloza, i posljedice povezane s rakovima, multipli mijelom; ograničavanje proizvodnje citokina i/ili TNF na mjestima upale, kao posljedica smanjene infiltracije stanica; za liječenje bolesti i/ili kongestivnog zatajenja srca, povezanih s TNF i IL-1 i za liječenje plućnog emfizema ili dispneje povezane s njima, emfizema; HIV-1, HIV-2, HIV-3; citomegalovirusa (CMV), adenovirusa, Herpes virusa (Herpes zoster i Herpes simplex), za liječenje posljedica povezanih s infekcijom gdje takva infekcija inducira proizvodnju štetnih upalnih citokina i/ili TNF, gljivični meningitis, oštećenje tkiva zglobova, hiperplaziju, formiranje panusa i resorpciju kosti, psorijatični artritis, zatajenje jetre, bakterijski meningitis, Kawasaki sindrom, infarkt miokarda, akutno otkazivanje jetre, lyme bolest, septički šok, rak, traumu, i malariju, kod sisavca, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 dovoljnu za antagoniziranje receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
14. Farmaceutski pripravak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili sprečavati antagoniziranjem CCR1 receptora kod sisavca, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je dovoljna za antagoniziranje CCR1 receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili pro-lijek, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
HR20030298A 2000-10-19 2003-04-15 Bridged piperazine derivatives HRP20030298A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24180400P 2000-10-19 2000-10-19
PCT/IB2001/001844 WO2002032901A2 (en) 2000-10-19 2001-10-04 Bridged piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030298A2 true HRP20030298A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=22912245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030298A HRP20030298A2 (en) 2000-10-19 2003-04-15 Bridged piperazine derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20020119961A1 (hr)
EP (1) EP1326867A2 (hr)
JP (1) JP2004511558A (hr)
KR (1) KR20030040548A (hr)
CN (1) CN1471534A (hr)
AP (1) AP2001002306A0 (hr)
AR (1) AR035354A1 (hr)
AU (1) AU2001292160A1 (hr)
BG (1) BG107655A (hr)
BR (1) BR0114697A (hr)
CA (1) CA2423789A1 (hr)
CZ (1) CZ20031013A3 (hr)
DO (1) DOP2001000268A (hr)
EA (1) EA200300392A1 (hr)
EC (1) ECSP034561A (hr)
EE (1) EE200300189A (hr)
GE (1) GEP20053617B (hr)
GT (1) GT200100209A (hr)
HN (1) HN2001000235A (hr)
HR (1) HRP20030298A2 (hr)
HU (1) HUP0301442A3 (hr)
IL (1) IL154912A0 (hr)
IS (1) IS6747A (hr)
MA (1) MA26953A1 (hr)
MX (1) MXPA03003475A (hr)
NO (1) NO20031572L (hr)
NZ (1) NZ524742A (hr)
OA (1) OA12519A (hr)
PA (1) PA8530901A1 (hr)
PE (1) PE20020587A1 (hr)
PL (1) PL362077A1 (hr)
SK (1) SK4642003A3 (hr)
SV (1) SV2002000694A (hr)
TN (1) TNSN01144A1 (hr)
WO (1) WO2002032901A2 (hr)
YU (1) YU30603A (hr)
ZA (1) ZA200302157B (hr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0210060A (pt) * 2001-05-10 2004-08-17 Agouron Pharma Ligandos de fkbp de heterobiciclos
EA006447B1 (ru) 2001-06-20 2005-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Новые производные сульфоновых кислот
EE200400088A (et) 2001-10-22 2004-10-15 Pfizer Products Inc. CCR1 retseptori suhtes antagonistlikku aktiivsustomavad piperasiiniderivaadid
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
DE60328690D1 (de) 2002-06-12 2009-09-17 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CN1950082B (zh) * 2004-03-03 2013-02-06 凯莫森特里克斯股份有限公司 双环和桥连的含氮杂环化物
GB0409236D0 (en) * 2004-04-26 2004-05-26 Novartis Ag Organic compounds
WO2010006938A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclyl compounds for treatment of cardiovascular disease
WO2011104307A2 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for antibody purification by affinity chromatography
CN101874798B (zh) * 2010-06-29 2012-08-29 北京大学 白三烯a4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂及其用途
CN105294700B (zh) * 2014-07-01 2019-01-08 上海合全药业股份有限公司 一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
US10231970B2 (en) 2014-09-30 2019-03-19 NV Heterocycles Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202108571A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (hr) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
GB8800694D0 (en) * 1988-01-13 1988-02-10 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5245028A (en) * 1990-08-09 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for preparing tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
AT403803B (de) * 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
YU13301A (sh) * 1998-08-18 2005-06-10 Ucb S.A. Muskarinski agonisti i antagonisti
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6432976B1 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20020119961A1 (en) 2002-08-29
EP1326867A2 (en) 2003-07-16
DOP2001000268A (es) 2002-05-30
PA8530901A1 (es) 2003-11-12
MA26953A1 (fr) 2004-12-20
YU30603A (sh) 2006-05-25
CZ20031013A3 (en) 2004-03-17
CN1471534A (zh) 2004-01-28
SV2002000694A (es) 2002-12-02
AP2001002306A0 (en) 2001-12-31
BR0114697A (pt) 2003-11-18
AU2001292160A1 (en) 2002-04-29
BG107655A (bg) 2004-01-30
EA200300392A1 (ru) 2003-10-30
WO2002032901A3 (en) 2002-07-25
EE200300189A (et) 2003-10-15
OA12519A (en) 2006-05-30
GT200100209A (es) 2002-06-04
KR20030040548A (ko) 2003-05-22
HUP0301442A2 (hu) 2003-12-29
AR035354A1 (es) 2004-05-12
JP2004511558A (ja) 2004-04-15
HN2001000235A (es) 2001-11-07
WO2002032901A2 (en) 2002-04-25
ECSP034561A (es) 2003-06-25
HUP0301442A3 (en) 2007-03-28
CA2423789A1 (en) 2002-04-25
PE20020587A1 (es) 2002-07-08
NO20031572D0 (no) 2003-04-08
IS6747A (is) 2003-03-17
NO20031572L (no) 2003-06-10
GEP20053617B (en) 2005-09-26
TNSN01144A1 (fr) 2005-11-10
IL154912A0 (en) 2003-10-31
ZA200302157B (en) 2004-04-22
NZ524742A (en) 2004-12-24
PL362077A1 (en) 2004-10-18
MXPA03003475A (es) 2003-07-14
SK4642003A3 (en) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023154A3 (cs) Nové deriváty piperazinu
HRP20030298A2 (en) Bridged piperazine derivatives
DE60014130T2 (de) Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
SK1852004A3 (sk) Deriváty piperazínu s účinkami antagonistu receptora CCR1
JP3829136B2 (ja) 新規なスルホン酸誘導体
EP1534677A1 (en) Piperidine derivatives and their use as selective inhibitors of mip-1alpha binding to its receptor ccr1
KR20050028036A (ko) Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체
WO2002062748A1 (de) Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040930

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn