CZ20031013A3 - Bridged piperazine derivatives - Google Patents

Bridged piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ20031013A3
CZ20031013A3 CZ20031013A CZ20031013A CZ20031013A3 CZ 20031013 A3 CZ20031013 A3 CZ 20031013A3 CZ 20031013 A CZ20031013 A CZ 20031013A CZ 20031013 A CZ20031013 A CZ 20031013A CZ 20031013 A3 CZ20031013 A3 CZ 20031013A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
alkylamino
alkylcarbonylamino
alkylcarbonyl
Prior art date
Application number
CZ20031013A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Matthew Frank Brown
Ronald Paul Gladue
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20031013A3 publication Critical patent/CZ20031013A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Der i vá b přenos tečného p i per az i nu
Ob 1as t. techniky
Vynález se týká nových derivátů piperazinu, způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahu i i.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou mocnými a selektivními inhibitory chemokinů vázajících se na receptor CCR1 nacházející se na zánětlivých a imunomodu1ačnich buňkách, zvláště na leukocyhech a na lymfocytech- Někdy se receptor CCR1 označuje jako CC-CKR1 receptor. Tyto sloučeniny inhibují také ΜΙΡ-Ια (a příbuzné chemokiny, které jsou v interakci s CCR1 (například RANTES, HCC-1, MCP-2 a MCP-3) vyvolanou chemotaxis buněk THP-1 a lidských leukocytň a jsou potenciálně vhodné k léčení nebo k prevenci autoimuni t.ních nemocí, jako jsou například reurnatoidní artritida, diabetes typu I (nedávného nástupu), lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza, reumatická polynyalgie, uvelitida a vasku]itida, akutní a chronické zánětlivé stavy, jako osteoarthritida, respirační úzkostný syndrom dospělých [adult Respirátory Distress Syndrome], respirační úzkostný syndrom dětí do 1 roku [Respirátory Distress Syndrome of infancy], ischemické reperfuzní poraněni, glomerulonefritida a chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), alerqické stavy, (jako ie astma a atopická dermatitida), zánět 1 ivost spojená s infekcí, jako je virová zánět1ivost včetně chřipky, hepatitidy a stavu Guilian-Barre, chronická bronchitida, odhojování transplantovaných tkání, buněk a orgánů včetně xenotransplantátů (chronické a akutní), ateroskleróza, restenóza, infekčnost HIV (koreceptoro• , . - • · · » · · • · * I > · · · • · - · · · ·· ··
Cvčetně sarco idozy, 1epry některými druhy rakovin, mohou také v těchto nemové použit.í) a granul omat-ózní nemoci a tuberkulózy) a důsledky spojené s jako jsou kostní nádory. Sloučeniny cech omezovat produkci cytokinů na zánětlivých místech včetně, avšak bez omezení, TNF a IL-1, jako důsledek poklesu buněčné infiltrace přinášející úlevu při onemocněních spojených s TNF a IL-1, včetně kongestivního selhání srdce, plicní rozedmy nebo poruch dýchání s ní spojených, rozedmy plic; sloučenin lze použít také při ošetřování HIV-Í, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru CCMV), adenovirů, virů oparu Cpásový opar, opar rtu). Mohou také přinášet úlevu pro potíže spojené s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jako TNF například p l ísnová meningitida, poškozování tkáňových kloubů, hyperplasie, tvoření panusu a kostní resorpce. lupénková arthritida, hepatická porucha, bakteriální mění ngi t ida, Kavasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septický šok, rakovina, trauma a malárie.
ΜΙΡ-Ια a RANTES jsou rozpustné chemotaktické peptidy Cche mokiny), které jsou produkovány zánětlivými buňkami, jako jsou zvláště CD8 + lymfocyty, polymorf on ukleové leukocyty CPMN) a makrofágy (J. Biol. Chem. 270, str. 29671 až 29675 C1995). Tyto chemokiny vyvolávají migraci a aktivaci klíčových zánětových a imunomodulačních buněk- Zvýšené hladiny chemokinů byly zjištěny v synoviální tekutině pacientů s reumatoidní artritidou, v případě chronické a akutní odbourávající se tkáně u pacientů s transplatáty a v nosních sekretech pacientů s chronickou rýmou po vystavení alergenu CTeran a kol., J. Immunol, str. 1806 až 1812, 1996; a Kuna a kol., J. Allergy Clin. Immunol, 821, 1994). Protilátky, které jsou v iterferují s interakcí chemokiny/receptor neutralizací ΜΙΡ-Ια nebo rozrušením genu, poskytly přímý důkaz pro úlohu ΜΙΡ-Ια a RANTES v nemoci omezením recidivy monocytů a CD8+ lymfocytů CSmith a kol-, J. Immunol. 153, str 4704. 1994; a Cook a kol., Science 269, str.
< 4
1583, 19951. Tato data společně ukazují, že CCR1 agonisty receptorů by potenciálně byly účinnou léčbou několika nemocí na imunitní bázi. Popsané sloučeniny jsou mocnými a selektivními antagonisty receptorů CCR-1.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty přemostěného piperazinu obecného vzorce I (Ζ)χ (X)c (Y)a
AX (RX
%/%/ kde znamená
él 1, 2, 3, 4 nebo 5,
c 0 nebo 1,
d 1, 2, 3 , 4 nebo 5,
k 0, 1,2,3 nebo 4,
1 0, 1, 2, 3 nebo 4,
m 0, 1, 2, 3 nebo 4,
přičemž jak k tak lam nemohou všechny znamenat 0 a pokud
m a/nebo k neznamená nulu, musí 1 znamenat nulu,
V skupinu CH nebo N,
X skupinu CCO1, CCS! nebo CH2 ,
Y skupinu CH2,
Z atom kyslíku, skupinu NR9 nebo CR11R12, • ·
- 4 skup i nu hydroxy1ovou, skup i nu (C1 -elalky1oR1 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxysulfonylovou, atom halogenu, vou, merkaptoskupinu, skupinu merkaptoCCi-6lalkylovou,
CCi-6 )al ky 1 tli ioskup i nu, skupinu (Ci -C6 lalkylsulf inylovou, ( Cl -Ce) a 1ky1s u1f ony1ovou, ( Ci-e1a1ky1th i o(Ci-61a 1ky1ovou, ( Ci-Ce)a 1ky1s u1fi ny1(Ci-6 lalky1ovou, ( Ci-Ce 1 a1ky1sulfony1(Ci-elaikylovou, <Ci-6lalkoxyskupinu, Ce-iolaryloxyskupinu, skupinu haiogenCCi-e lalkýlovou, trifluormethylovou, forrayIovou, formylCCi-6lalkylovou, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, (Ce-io)ary1(Ci -e ia1koxyskupinu, ha1ogenCCi-e 1 a I k oxy skup i n u , t r i f 1 u o r m e 1. h oxy s k u p i n u , s k u p i n u ( C3 - 7 1 c y k1 o a1ky1ovou, C C3-71ryk1oa1 ky 1 ( Ci-6 i a 1ky1ovou, hydroxy ( C3-71ryk1oa1ky1( Ci-e1a 1ky1ovou, ( C3-7 i ryk1oa1ky1am i noskupi nu, skup i nu ( C3-7)cykloa1kylaminoCCi-6lalkylovou, ( (C3-7Icykloa1ky11 (Ci-e 1 a1ky1am i noskup i nu, ((C3-7 1cyk1oa1ky1( Ci-ei a1ky11am i no(Ci-e1a1ky1ovou, kyano(Ci-6 lalky1ovou, C C2-C71 a 1 kenylovou, (C?-C7lalkinylovou, (Ce-10lary1ovou, CCe-iolary1(Ci-e1a1ky1ovou, ( Ce-1o 1ary1(C2-Ce 1 a1keny1ovou, hydroxyCCi-6lalkylovou, hydroxy(Ce-1olaryl(Ci-e)alkylovou, hydroxy C Ci -6 1 a 1 ky 1 th i o ( Ci -6 i a 1 ky 1 ovou , hydroxy (. C2 -Ce i a 1 keny 1 ovou , hydroxy(C2-Ce i a1k iny1ovou, ( Ci -6 1 a 1koxy (Ci6lalky1ovou, (Ci ei a1koxy ( Ce l o 1ary 1 ( Ci -e 1 a 1ky1ovou, i Ce-1o 1ary 1oxy ( Ci-e 1 alkylovou, (Ce-1o 1ary1( Ci-6 lalkoxy ( Ci-e1a 1ky1ovou, am i noskup lnu, (Ci-ela1kylam inoskupinu, (CCi - Celaiky1I2aminoskupinu, (Ce-10lary1aminoskupinu, (Ce-iolaryl(Ci-elalkylaminoskupi nu, skup i nu am i no(Ci e1a1ky1ovou, (Ci-e1a1ky1am i no(Ci ela1ky1ovou, (<Ci - Ce)a1ky1laaminoCCi 6la1kylovou, hydroxy C Ci -6 1 a 1 ky ] am i no ( Ci -e l a 1 ky 1 ovou , ( Ce - 1 o 1 ary 1 am i no ( Ci -e 1 a1ky1ovou, (Ce - 1o 1ary 1(Ci-e1a1ky1am i no(Ci-e1a1ky1ovou, (Ci ela1ky1karbony 1am i noskupi nu, ((Ci-6lalky1karbony l1((Ci-6lalky1 lam i noskupi nu, skup i nu (Ci-6 laiky1 karbony1amino(Ci-e1a1ky1ovou, ((Ci - elalky1 karbony 11((Ci-e1a1ky11am i no(Ci-e1a1ky1ovou, (Cielalkoxykarbony1am i noskup inu, skup i nu (Ci-e1a1koxykarbony1( Ci e l a 1 ky lam i noskup i nu, (Ci-e1a1koxykarbony1(Ci-elaiky!lam i noskupinu, skup i nu, (Ci-ela1koxykarbony1am i • · no(Ci-6)a 1ky1)ovou, (Ci-6)alkoxykarbony1((Ci-e)a lky1amino)(Ci-6)a1ky1)ovou, karboxyskupinu, skupinu (Ci-6)alkoxykarbony 1 ovou , (Ce-io ) ary 1 ( Ci 6 ) a 1 koxy karbony 1 ovou , ( Ci -e ) a 1 ky I karbony1ovou, (Ci)alky1karbony1(Ci 6)alkýlovou, (Ce-io)arylkarbonylovou, (Ce-io)arylkarbony1(Ci-e)alkyloovou, (Ce-io)ary1(Ci-6)a 1 ky1 karbony 1ovou, (Ce-ío)ary1(Ci-6)a1ky1karbony 1(Ci-6)a1ky1ovou, karboxy(Ci-6)a1ky1ovou, ( Ci -e ) a 1koxykarbony 1 ( Ci -& ) a 1ky1ovou, (Ce-1o)ary1(Ci - 6)a 1koxykarbony1 (Ci 6)a 1ky1ovou, (Ci &)a1koxy(Ci-6)a1ky1karbony1oxy(Ci-6) a 1 ky1ovou, am i nokarbony1ovou, (C'i-&)a1ky1am i nokarbony1ovou, ((Ci 6)a1ky1)2 am i nokarbony1ovou, (Ca-i o)ary1am i nokarbony1ovou, (f 6-io)aryl(Ci-6)alky1aminokarbonylovou, aminokarbony1(Ci-e)alky1ovou, (Ci-6)alkylam i nokarbony1(Cia)alkylovou, ((Ci-6)alky1)2aminokarbony1(Ci -a)alkylovou, (C6-io)arylani nokarbony1(Ci-6)a1ky1ovou, (Ci-6)a1ky1am i nokarbony1(Ci a)a1kylovou, am id i noskupi nu, guani di noskupi nu, ureidoskupinu, (Ci- 6)a1ky1ureidoskupi nu, ((Ci-6)a1ky1)2 ureidoskupinu, skupinu ureído(Ci-6)alkylovou, (C1-6)alkylureido(Ci-6)alkylovou , ( ( Ci -s ) a 1 ky 1 )2 ure i do ( Ci 6 ) a 1 ky 1 ovou , ( C2 -9 )heterocyk1oa1ky1ovou, (C2-9)heteroary1ovou, (C2-9)heterocyk1oa1ky1(Ci-6)alkylovou nebo (C2-9)heteroaryl(Ci-6)alkylovou skupinu ,
R4 skupinu (R^Qq)f(Ce-10)arylovou, (R^Qq)f(C3-10)cyk1oa1ky1ovou , ( R-JQcf) 1 (C2 -9 )heteroary 1 ovou nebo ( R^Qq )i ( C2 -9 )he terory k 1oa1ky1ovou, kde znamená f 0,1,2,3,4 nebo 5,
Q skupinu alkylovou s 1 až G atomy uhlíku, q 0 nebo 1,
Rb na sobě nezávisle skupinu (C2-9 )het.erocykloa lky lkarbony lovou , (C2-9)heteroary1karbony1ovou, (C2-9)heteroary1(Cie)a1ky1am i nokarbony1ovou, (C2-9)heteroary1am i nokarbony1ovou, (C2 -9 ) heterocyk 1 oa 1 ky 1 ( Ci -e )a 1 ky 1 am i nokarbony 1 ovou, ( Ci -6 ) alkylsu1 tony1am i nokarbony1ovou, (Ci)alkylsulfony 1am i no6 • · (Ci-6)alky1am i nokarbony1ovou, urei do(Ci-6)alky1ami nokarbony 1ovou, (Ci—6lalkylure i do(Ci-6)alky1aminokarbony1ovou, ((Ci—&lalkyl)2ureido(Ci-6 laikylaminokarbonylovou, halogen(Ci-61a 1ky1am i nokarbony1ovou, (Ci-61a1ky1karbony1am i no(Ci-6)alky1am i nokarbony1ovou, hydroxy(Ci-6lalky1am i nokarbony1ovou, am i nos u1f ony1(Ci-6)alky1am i nokarbony1ovou, karboxy( Ci —6 1 a 1 ky 1 am i nokar bony 1 ovou , ( Ci -e 1 a 1 ky 1 am i nos u 1 f ony 1 ( Ci -61aIky1am i nokarbony1ovou, am i no(Ci -61a1ky1 karbony1am i noskupi nu, (Ci-e1a]ky1am i no(Ci-61a Iky1karbonylamí noskupi nu, karboxy (Ci-6laIkylami nokarbony1am i noskupi nu, karboxy(Ci-6 1a1koxykarbonylam i noskup i nu, ((Ci -elaiky11?am i no(Ci-&laiky1karbony 1aminoskupinu, acet.y 1am i no(Ci-6 lalky1karbonylam inoskup i nu , (acet.y 1 ICCCi-elal ky 1 lam i no(Ci -6 laiky 1 karbony lam i noskup i nu, (Ci-elalkylsu1fony lam i noCCi-6lalky1 karbonylamí noskuplnu, kyanoguan i di no(Ci- 6lalky1 karbonylaminoskupinu, (Ci-elaiky1kyanoguanidino(Ci-6lalkylkarbony laminoskupinu, ((Ci & 1a1ky112kyanoguani d i no(Ci-6lalky1 karbony1am i noskup i nu am i nokarbony1(Ci-6laiky1 karbony1am i noskupi nu, ami nokarbony 1am i no(Cl-6lalky1karbony1ami noskupi nu, (Ci-6lalkylam inokarbony 1am i no(Ci-elalky1 karbony 1am i noskup inu, ((Ci-61a1ky112am i nokarbony1ami no(Ci-6lalky1karbony lam i noskupi nu, (C2-9 Ihet.eroary 1 (C'1-6 la 1 kyl karbony 1 am i noskupi nu , (C2--9 Iheterocyk1oa1ky1(Cj-61a 1ky1karbony1am i noskup i nu, am i nosuliony 1(Ci-&lalky1karbony1am i noskup i nu, hydroxy(Ci -elalky1ure i doskupinu, amino(Ci ela1kylureidoskupinu, (Ci-6lalkylamino(Ci—6lalkylureidoskupinu, ((Ci-6lalkylI2amino(Ci 6lalkylurei doskupinu, (C2- 91heterocyk1oa1ky1(C1-6lalky1ure i doskupi nu, (C2-9 Ihet.eroaryl (Ci-e la 1 kyl ureidoskupi nu , (C2-9 Ihefceroary 1 ( Ci -e lal kyl urei doskupinu , ( Ci & la lky 1 sil 1 f ony 1 urei doskupinu, aminosulfonyl(Ci-elaiky1ureidoskupinu, aminokarbonyl< Ci- 61a1ky1ure i doskup i nu, (Ci-61alky1am i nokarbony1(Ci-6 laiky 1 ure i doskupinu, ((Ci-6 laiky112aminokarbonyl(Ci-&laikylure 1 doskup i nu , acet.y 1 am i no ( Ci - 6 lal ky 1 ure i doskup i nu , ( acet,yll((Ci-6 lalkyl larainoíCi-6 laikylureidoskupinu, karboxy(Ci 6lalky1ureidoskupi nu, halogen(Ci- 6 laiky1sulfonylam ino7 • · · · · · · skup i nu, ami no(Ci-&)alky1su1f ony1ami noskupinu- CCi-e1a1ky1ami noCCi - 6la1kylsulfony1aminoskupinu, ((Ci-elalkylI2 am i noCCi -6laikylsulf ony1am i noskupi nu, acety1am inoCCi-6 la 1ky1 su 1 fony1am i noskupi nu, ( acety11(CCi-e)alky1lam inoCCi-6laiky1su1f ony1am i noskupi inu, urei do C Ci-6lalkylsulf ony 1am i nos kup i nu, (Ci-6la1ky1 ureidoCCi-6lalkylsulfony1aminoskupinu, CCCi-6)alkyl)2ureido(Ci-6la1ky1su1fony1aminoskupinu, CCi-&laiky] sulfonylam inoCCi-6)alkylsulfonylami noskupi nu, kyanoguanidinoCCi-6lalkylsulfonylaminoskupinu, karboxyCCi-6lalkylsu1fony1am i noskupi nu, (Ci1a1kylkyanoguan id i noCCi 6laiky1 sulfonylamínoskupinu, ( CCi-e lalkyl >2 kyanoguan i d ino( Ci -6 )alkylsulfonylaminoskupinu, aminokarbonyl(Ci-elalkylsulfonylam i noskupi nu, (Ci 6)a1koxykarbonylam i noCCi -6)alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu aminosulfony1aminokarbonylovou, (Ci-&1 alky laminosu 1fonylaminokarbonylovou, CCCi-6 laiky1I2aminosu1 f ony laminokarbony 1 ovou , (Co -io )arylsu 1 f ony lovou , (Cir, )alky1am i nosu1fonyIami noskupi nu, ((Ci -6lalky1>2 aminosu1fonylaminoskupinu , ami nokarbonyl(Ci-elalkylaminoCCi-6 laikylsulfony1am i noskup i nu, (C2-91heterocyk1oa1ky1oxykarbony1am i no(Ci6 laikylsulfony1am i noskupi nu, (C2-91heteroaryloxykarbonylam i noCCi-6la1ky1suIf ony1am i noskup i nu, kyanoguan i d i noskup i nu, (Ci-61a1ky1kyanoguan i d i noskup i nu, ((Ci-61a1ky112 kyanoguan i d i noskup i nu, (C2-91heterocyk1oa1ky1ky anoguan i d i noskup i nu, (C2- 91heterocyk1oa1ky1(Ci 61a1ky1kyanoguan i d i noskup i nu, (C2 9Iheteroaryl(Ci- e la1ky1kyanoguanidinoskupinu, aminoCCi—61a 1ky1kyanoguan i d i noskupi nu, (Ci-61a1ky1am i noC Ci -61a1ky1kyanoguanid inoskupinu, (CCi 6lalkylI2aminoCCi-6lalkylkyanoguani d i noskup i nu, am i nokarbony1(Ci-ela1ky1kyanoguan i d i noskupinu, karboxy(Ci-6lalkylkyanoguanidinoskupinu, (C1-6laiky 1 am i nokarbony1(Ci-elaikylkyanoguan id i noskupinu, ( CCi- 6la1 ky1I2 am i nokarbonylCCi-6la1ky1kyanoguan i dinoskupinu, hydroxy Ci & la 1 ky 1 am i noskupi nu , ami nokarbony 1 (Ci - e lalkyl ami nosku pinu, karboxy(Ci-6lalkylaminoskupínu, (C1-6laikylsulfonylam i no(Ci-6lalkylam i noskup i nu, C Ci -6 1 a 1koxykarbony1am i no(Ci6lalkýlami noskupi nu, aminosulfonyl(Ci-6laikylaminoskupinu, • ·
C C2 -91heteroary1 (Ci-61 a 1 ky 1am i nos kup i nu, acety1ami no ( Ci-&1a lky 1 )am i nos kup i nu , ( acety 1 1(Ci-6 la 1 ky 1 )af» i noCCi - 6 )al ky 1 am i noskupinu, (C2 -9)heterocykloalky1(Ca-6lalky1aminoskupi nu, ( ( Ci - 6 1 a 1 ky 1 12 am ino(Ci-6 1 a1ky1am i noskup i nu, (Ci-61a1ky1am ino ( Ci—61a1ky1am i no(Ci-&lalkoxy ( Ci-6 lalky1am i noskup i nu, (Ci
-6 la1koxykarbony1 (C1--6 laikylaminoskupinu, kyano(Ci-6 lalkylam i noskup i nu, ( C2-9 5 heterocyk1oa1ky1oxykarbony1am i no ( Ci -61 a Iky1am i noskup i nu, ( C2-91heteroary1oxykarbony1am i no C Ci-e 1alkyl am i noskup i nu, kyanoguan i d i no ( Ci 1 a 1 ky 1 am i noskup i nu , (Ci 6 laiky1kyanoguanidino(Ci)alkylam inoskupi nu, ((Ci-6 1 ~ alkylI2kyanoguanidino(Ci-6la1kylam inoskupinu, ureido(Ci-61a1kylaminoskupinu, (C1-6laiky1ureidoCCi-6 laikylaminoskupinu ((Ci- 61a 1ky1I2 urei do( Ci -61a1ky1am i noskup inu, am i nokarbony1oxy(Ci 61a 1ky1am i noskup i nu, hydroxy( Ci -6la1ky1 karbony1am i noskup i nu , ( Ci -& 1 a 1 ky 1 am i nokarbony 1 ( C-i - 6 1 a 1 ky 1 karbony 1 am i nos kup i nu, C(Ci-61a1ky112 am i nokarbony] (Ci-61a1ky1karbonylaminoskupinu, (Ci 6lalkoxykarbonylamino(Ci-6lalkylkarbonylani i noskup i nu, am i nosu 1f ony1(Ci-6la1ky1 karbony 1am i noskupinu, hydroxy(Ci-61a1ky1am i no(Ci1a1ky1karbony1am i noskup inu, ( ( Ci 6 1 a 1 ky 1 12 am i no ( Ci - & 1 a 1 ky 1 am i no ( Ci 1 a 1 ky 1 karbony 1 am i noskupi nu, (Cielaiky1am i no(Ci- 6 laikylam ino(Ci-6laiky1 karbony 1am i noskup i nu, am i no(Ci-61a1ky1am i no(Ci-61a1ky1karbony 1 am i nos kup 1 nu , ( Ci 1 a 1 koxy ( Ci -6 1 a 1 ky 1 am i no ( Ci 1 a 1 ky 1 karbonylam i noskupinu, (C2-91heterocykloa1ky1oxykarbony1aminoskup inu, (C2-9)heteroary1karbonylamino(Ci-6 laiky1karbony 1 am i noskupi nu, (C2-91heteroary1karbony1am i noskup i nu, (C2-9)heterocyk1oa1ky1ka rbony1am i noskup i nu, (C2-91heteroary1(Ci—6la1ky1karbony laminoskupinu, (C2-91heterocykloalky1(Ci-61a 1ky1karbony1am i noskup i nu, (C2-91heterocykIoa1ky1 karbony 1am i no(Ci-61a 1ky1karbony1am i noskup i nu, kyano(Ci-&1a1ky1karbony1aminoskupinu, (Ci-&laikylsulfonylamino(Ci-6lalkylam i nokarbony1am i noskup i nu, (Ci-ela1koxykarbonylamino(Ci-61a 1ky1am i nokarbony1am i noskup i nu, (C2 91heterocyk1oa1ky1oxykarbonylam i no(Ci 6la1kylami nokarbonylaminoskupi nu, (C2-91heteroary1oxykarbony1am i no(Ci-61a1ky1am1nokarbony1am i nosku- 9 plnu, ureidoCCi 6)alkylureidoskupinu, (Ci-elky1ureido(Ci-6 )a]kyI ureidoskupinu, ( (Ci -6 1 ky 1 >2 ureidoíCi -e )alkyllíre i doskupi nu, kyanoguani d i no(Ci-6)alky1urei doskupinu, CC2-9)heteroaryl(kyanoguanidino)skupinu, skupinu aminosulfony1ovou, ami no ( Ci-6)alky1s u1f ony1ovou, ( Ci-6)a 1ky1am i no( Ci -e) a1ky1su1fonylovou, ((C1-6)alky1>2 ami no(Ci-6)alky1su1fonylovou, (Ci -6 )alky1ami nosnífony1ovou , ( (C1-6 )alkyl Izaminosulf ony 1ovou, (C2 9)heterocyk1oa1ky1s u1f ony1ovou, ami no( Ci )a 1ky1am i nos u1f ony1ovou, ( Ci -6 ) a 1kylani no(Ci-6)a1ky1am i nosní fonyl ovou , ((Ci—65a1ky1>2anino(Ci-6)alkýlaminosu1fonylovou, (C2 9)heteroarylaminosulfonylovou, hydroxy(Ci-6)alky1am i nosuIf ony1ovou, (Ci-6)a1koxy(Ci-6)a1ky1am i nosu1f ony1ovou ureido(Ci~6lalkylaminosulfonylovou, (C1-6)alky]ureidoíCi-6) alkylaminosulfonylovou, ((Ci)alky1>2ureido(Ci-6)alkylamínos 1.11 f ony 1 ovou , ( Ci - 6 )al ky 1 s u 1 f ony 1 am i no ( Ci -e )al ky 1 am i no su1fonylovou, (Ci-6 >a1koxykarbony lam ino(Ci -6)alkylam i nosu 1f ony1ovou, (C2-9)heterocyk1oa1ky1oxykarbony1am i no(Ci-6)alky lam i nosu 1 f ony 1ovou, (C2-9 )heteroaryloxykarbony1am i no(Ci-6)a 1ky1am i nosu1f ony1ovou, am i nokarbony1(Ci-e)a1ky1am i nosu 1fony1ovou, kyanoguan id i no(Ci-6)alkylam i nosu 1fonylovou, (C2 ~9)heteroary1am i nosu!fonylovou, (C2 -9)heteroaryl(Ci-6)a 1ky1am i nos u1fony 1ovou, (C2-9)heterocyk1oa1ky1am i nosu1f ony1ovou, (Ci- &)a 1ky1karbony 1am i nosu1f ony1ovou, ha1ogen(Ci-6)a 1ky1 karbony1am i nos u1fony 1ovou, (Ci-&)a 1koxykarbony1am i nosu 1 f ony1ovou, urei dos u1f ony1ovou, ( Ci -6 ) a 1ky1ure i dos u1f onylovou, ((Ci 6laiky1>2ureidosu1fony1ovou, atom vodíku, skupinu hydroxylovou, hydroxysulfonylovou, atom halogenu, merkaptoskupinu, (C1-6)a1ky1thioskupinu, skupinu (C1-6lalkylsu1f iny1ovou, (Ci-e)a1ky1su1f ony1ovou, karboxy(Ci-6)alky1su1fony 1ovou, (C&-101ary1sulfonylovou, (C2-9 >heteroarylsulfonylovou, (Ci-6 ^alkoxyskupinu, hydroxy(Ci-6 ^alkoxyskupinu, (Cg-1o)ary1oxyskupi nu, skup i nu tr i f1uor(Ci-6)a1ky1ovou, formylovou, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, halogeníCi -6la1koxyskupin trif1uor(Ci-g)a1koxyskupinu, amino (Ci -61a1koxyskup inu, skup i nu (C3-1o >cyk1oa1ky1hydroxy(C3- 10 '· ·
-ίο leyk 1 oa 1 kýlovou , (C3 - 1 o leyk loa 1 ky 1 aini no( C2 -6 lalkenylovou , CC2-6)alkinylovou, (Ce-iolaryl(C2-6lalkenylovou, hydroxy(Ce -tolarylovou, (Ci-ela1kylam íuoCCď-10lary1ovou, hydroxy(Ci-&lalkylthioskupinu, skupinu hydroxy(C2-6lalkenylovou, hydroxyCC2-6lalkinylovou, (Ci-6lalkoxyíCe-10larylovou, (Ce10lary1(Ct-6lalkoxyskupinu, aminoskupi nu, (Ci-6 la 1ky1am i noskupinu, ((Gi&)a1ky1I2aminoskupinu, (Ce-iolarylaminoskuPi nu, ( Ce -1 o 1ary 1( Ci-e)alky1am i noskup i nu, am i no( Ct -e1a1ky1am i noskup i nu, (C2-91heterocyk1oa1ky1am i noskup inu, (C2-91heteroaryl aminoskup i nu, (C2-91heteroary1(Ci-6laikylaminoskupi nu, CG2 -91heterocyk!oalky1CCi-6 lakylam inoskupinu, CC3-101 cy k1oa1ky1(Ct-e1a1ky1am i noskup i nu, (Ci-e1a1ky1karbonylamí noskup i nu, (Gt -e1a1koxykarbony1am i noskup i nu, (C2-61a1keny1karbonylaminoskupi nu, (C3-1oleykloalky 1 karbonylami noskupi nu, (Ce-1olarylkarbony1aminoskupinu, (C2-9Iheterocykloalky1 karbony1am i noskup i nu, ( C2-91heteroary1oxykarbony1am i noskupinu, (C2-91heterocykloalkoxykarbonylaminoskupinu, halogenCCt-6la1ky1 karbonylam inoskupinu, (C1-6lalkoxyCCt-6laiky 1 karbony1am i noskup i nu, (Ci-6la1koxykarbony1 ( Ci-ela1ky1karbany laminoskupinu, ( (Ct-elaiky1karbonyl(C1-6laiky 11 aminoskup i nu, ((Ct e1a1koxykarbony1 ( Ci -e 1 a 1ky11am i noskupinu, (Ct-6lalkyl sulf ony 1am i noskup i nu, ((Ct-e1a1ky1karbony 11((Ct -6lalkyllaminoskupinu, CC3-10Icykloalky1(Ci-6 laiky1aminoskup i nu, ((Ct-6 laikylsulfonyll((Ci-elalky1 lam i noskupinu, (C2-91heteroaryIsuIfonylam i noskup inu, (Ce-10lary1 sulf onylaminoskupinu, ( (Ce~iolarylsulfony 11((Ci-elalkyllaminoskupi nu, karboxyskupinu, skupinu (Ci-e)alkoxykarbonylovou, (Ce-101ary 1 ( Ct -e 1 a1koxykarbony1ovou, ( Ct -e 1 a1ky1karbony1ovou, karboxy(Ci-β1a1ky1karbony1ovou, am i no( Ci -e1a 1ky1karbony1ovou, (Ci 6Íalky1am i no(Ci e1a 1ky1 karbony1ovou, ((Ci-6 laiky 1I2 am i no(Ci -ela1ky1karbonylovou, (Ce-1olary1karbonylovou, (C2-9 Ihet.eroaryl (Ci-e la 1 ky 1 karbony lovou , (Ce -tolary 1 (Ci-e 1a1ky1karbony1ovou, hydroxy(Ci- e1a1koxykarbony1ovou, (Ci- e1alkoxy(Ci-6laikylkarbonyloxyskupinu, skupinu ((Ci-6lalky1I2 am i nokarbony1oxyam i nokarbony1ovou, hydroxyam i nokarbony1ovou • » ( Cl -6 J a 1 ky 1 atn i nokarbony 1 ovou, ( ( Ci ~g J a 1 ky 1 >2 ani i nokarbony levou , (Cg-ioJarylami nokarbonylovou, (Cg-íoJary1(Ci-6 Ja lky1am i nokarbony1ovou, ami nokarbony1 (Ci-g Jalky1ami nokarbonylovou , C Ci -6 J a 1 ky 1 ani i nokarbony 1 ( Ci -g J a 1 ky 1 ani í nokarbony 1 ovou , ( karboxy(Ci g Jalky1J am i nokarbony1ovou, ( Ci -g Jalkoxykarbonyl(Ci-6 Ja1kýlaminokarbonylovou, (aminoCCi-sJalkylJaminokarbony 1 ovou, hydroxy(Ci 6 Jalkylami nokarbonylam1d inoskupi nu, hydroxyam id i noskupi nu, guanidinoskup inu, ureidoskupinu, (Ci & Ja1ky1ureidoskupi nu, (Ce-io Jary1ureidoskupinu, ((C&-íoJarylJaureidoskupinu, (Ce-ioJaryl(Ci-6 Jalkylureidoskupinu, ha 1ogen(Ci-e Jalky1urei doskupi nu, ((Ci-6 JalkylJ((Ce-íoJaryl J ure: i dos kup i nu, ((Ci-6 Jalky lJ2ureidoskupinu, halogen(Ci-6 Jalky1karbony 1ure i doskup i nu, (halogen(Ci-g Jalky1J(Ci-6 Jalky1J ure i doskup i nu, (Ci-e Jalkoxykarbony1 ( Ci -g Jalky1J ureidoskupinu, glyci námidoskupinu, (Ci-β Jalkylglycinamidos kup i nu , am i nokarbony lglycinani i doskup inu , ( Ci -6 Ja 1 koxy(Ci -6 Jalkylkarbonylglyc inamidoskupinu , (aminokarbony 1 J (Ci -6 Jalkylglyeinamidoskupinu, ((Ci-g Jalkoxykarbony1(Ci-6JalkyIkarbonylJ((Ci-g Ja3 ky1Jglyci námidoskupi nu, ((Ci- g Ja1koxykarbony 1 am i no ( Ci -& J a I ky 1 karbony 1 J g 1 yc i nam i doskupi i nu , ( Cg -lo Jary1 karbony1glyc i nam i doskupi nu, (Cg-10 Jary1karbony1(Ci-6 Jalky1g1yc i nam i doskupi nu, (Cg-10 Jary1(Ci-6 Ja1ky1am i nokarbony lg lyc i nam i doskup i nu , ((Ce-ioJaryl(Ci-g Jalkylaminokarbony1J((Ci-g Jalky1glyc inam idoskup i nu, (Cg-10 Jary1aminokarbony lg lyc i nam idoskupi nu , ((Cg-ioJarylaminokarbony1J(Ci —6 Jalkylglycinamidoskupinu, alaninamidoskupinu, (Ci-g Jalky lalaninamidoskupinu, skupinu (C2-9 Jheteroarylovou, amino( C2 -9 J hel.eroary I ovou , ( Ci -g J a 1 ky 1 am i no ( C2 -9 J heteroary 1 ovou , ( ( Ci -6 J a 1 ky 112 am i 110 ( C2 -9 J hel.eroary 1 ovou , ( C2 - 9 J heteroary 1 oxys kup i nu, skupi nu (C2-9 Jheterocyk1oa1ky1ovou, karboxy(Ci-6 Jalkoxyskupinu, (Ci-g JaIkyIsu1fonylam inokarbony1CC1-6 Jalkoxyskupinu, (Ci-g Jalky]sulfonylamino(Ci-6Jalkoxyskupinu, (Ca 9Jheteroary1(Ci-g Jalkoxyskupinu, karboxy(Ci-g Jalkylamino ( C2 - 6 J a 1 k oxy s k u p i 11 u , am i n o ( C2 - 6 J a 1 koxy s k up i nu, ( am i no k a r bony 1 J ( hydroxy J am i noskup i nu , ( Ci -6 Jal ky 1 am i no ( C2 - (> Jal koxy 12 skupinu, C(Ci-6)alky1>2amino(C2- 6)aIkoxyskupinu, CCi-6)alky 1 karbony 1 ani i no ( C2 -6 i a 1 koxyskup i nu , am i nokarbony I am i no ( C2 -6 ^alkoxyskupinu, (C1-6)alkylaminokarbonylamino(C*2-6ialkoxyskupinu, ((C1-6ialky1Igaminokarbonylamino(C2-6)alkoxyskupinu, amino(C2-6)alkoxyakarbonylminoskupinu, (Ci-&ialkylaniino(C2-6 )alkoxyakarbonylminoskupinu, ((Ci-g ialkyl Uamino<C2 -6 )a 1 koxyakarbony lín i noskup i nu, < C2 -9 )het.eroary 1 am i no(C2 - 6 ia1koxyskupi nu , skupinu barbiturylovou, skupinu (Ci-elaiky 1karbony1am i no(Ci-6)alky1am i nokarbony1ovou, am i no( Ci -6)a1ky1karbony 1am i noskupi nu. př i čemž (C1-6>alkylový podíl je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího například atom vodíku, aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, (Ci-&lalkoxyskupinu, karboxyskupinu, dále substituovanou skupinu (C2-9 iheteroarylovou, (C&-io)arylovou, (C2--9 Iheteroeykloalkylovou a cykloalkylovou nebo dvě skupiny spolu vytvářejí karbocyklus, a R19 karbony1aminoskupinou, kde znamená R19 dusík obsahující skupinu (C2-9iheterocykloa1kýlovou, která je popřípadě dále substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího například skupinu (Ci-6)a1kylovou, (Ci o)a1koxyskupinu a skupinu hydroxy1ovou,
R9 skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu (C1-6ialkylovou, (Cg-10)arylovou, (Cg-ioiary1(Ci-6ialky1ovou, (Ci -6)a1kyI karbony1ovou, (Ci-6)a1ky1karbony 1(Ci g>alkyl ovou , ( Cg i o ) a ry 1 ( Ci - g ) ét 1 ky 1 karbony 1 ovou , ( Ce -1 o ) ary 1 ( C'i - e >a 1 ky 1 karbony 1 ( Ci -g )al ky 1 ovou , am i nokarbony 1 ovou , (Ci -6)alky1am i nokarbony1ovou, ((Ci)alky1)2am i nokarbony1ovou a (Ci-6)a1koxykarbony1ovou skupinu,
R11 a Ria vždy na sobě nezávisle skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu (Ci-g)alkylovou, (Ce-iolarylovou, (C&-10)ary1(Cig)alkýlovou, hydroxylovou, (Ci-&)alkoxyskupinu, skupinu hydroxy(Ci-6)a1kylovou, (Ci-elalkoxyCCi~6lalkylovou, aminoskupinu, (C1-6 )alkylaminoskupinu,
C(Ci-6lalky1I2aminoskupinu, CCi-6la1ky1karbonylam inoskupi nu, CC3-8)cyk1oa1ky1<Ci 6)alky1karbony1am inoskupi nu, CCi- 61 a 1koxykarbony1am i noskup1 nu, ( Ci-6 lalky1su1f ony1am i noskupinu <C6 ~io 1ary1karbony1am i noskup i nu, (Ci-& 1 a1koxykarbony1C Ci-61 alkylkarbonylamlnoskupinu, CC& -lolaryl(Ci-elaikylkarbonylani i noskupi nu, C C&-1 o 1ary 1 C Ci -e1 a1ky1 karbonylCCi-6lalky1am i noskupinu, skupinu CCi -6 laikylkarbonylaminoťCi-6 lalkylovou, C C3-81cy k1oa1ky1 karbony1am i no í Ci-6 1a1ky1ovou, < Ci -6 1 a 1koxykarbony1am i no < Ci- e1a1ky1ovou, C C2-91heteroeyk1oa1ky1karbony 1aminoCCi-&lalkylovou, CCe-10lary1<Ci-6 laikylkarbonylamino C Ci -6 1 a 1 ky 1 ovou , ( C2 -9 1 heteroary 1 karbony 1 am i no C Ci - 6 lalkylovou, (Ce-10larylsulfonylaminoskupinu, skupinu CCi-elalkylsulfonylaminoCCi -6lalkýlovou, am i nokarbonylaminoskupinu, <Ci-6laikylaminokarbonylaminoskupinu, halogenCCi-elalkylam i nokarbony 1 am i noskup i nu, ( (. Ci -6 1a1ky112 am i nokarbony 1 am i noskupinu, skupinu am i nokarbony 1 am i noC Ci-e lalkylovou, (C1--6 1a1kylamí nokarbony1am i no < Ci-61a1ky1ovou, (C Ci-61a1ky112 am i nokarbony1am i noCCilaiky 1ovou, halogenC Ci-elalkylam inokarbony 1am i no C Ci- 61a 1ky1ovou, am i no < Ci-6lalky1ovou, C C1 -6 1 a 1 ky1am i noCCi-6lalky1ovou, C CCi-61a 1ky112 am i no(Ci-6lalkylovou , karboxy(Ci -6lalky1ovou, (Ci-61a 1koxykarbony1(Ci-6 laiky 1ovou, am i nokarbony1(Ci-6lalky1ovou a C Ci-e1a1ky1am i nokarbony1C Ci glalky1ovou skup i nu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prodrogy.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu tr i f1uormethy1ovou, tri f1uormethoxyskupi nu, skupi nu C Ci -6lal kýlovou, hydroxylovou nebo (C1-6laikylkarbonyloxyskupinu.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1: X skupinu CCO1; dl; a Z atom kyslíku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu C<0); d 1; a Z skupinu NR9, kde znamená R9 atom vodíku nebo skupinu CCi-&)aIkylovou.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená o 1; X skupinu CH2 * d 1; a Z atom kysl íku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CH2 ; d 1.; a Z skupinu NR9 , kde znamená R9 atom vod í ku nebo skup inu (Cie)alky 1ovou.
Dalš ími výhodným i jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde
znamená c 1 ; X skupinu CCO); dl; a Z skupinu CR41R12.
Dři Iš íro i výhodným i jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde?
znamená c 1 ; X skupinu CHa ; d 1; a Z skupinu CR41R12.
Da1š í m i výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde
znamená R-4 skupinu CR53 )f CC6-io)ary lovou nebo C R5 )f CC2-9 )heteroarylovou, kde znamená f 1 nebo 2.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCO); dl; a Z atom kyslíku, 1 a m nulu, k 2 a W skupinu CH.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCO) ; d 1; a Z atom kyslíku, 1 a m nulu, k 2 a V atom dusíku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCO1; dl; a Z atom kyslíku, 1 a m nulu, k 3 a V skupinu CH.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCOj; dl; a Z atom kyslíku, 1 a m nulu, k 3 a V atom dusíku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCO1; d 1; a Z skupinu NR9, kde znamená
R9 atom vodíku nebo skupinu ÍCi-6 laikylovou, 1 a in nulu, k 2 a
V skupinu CHDalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu C(01; d 1; a Z skupinu NR9, kde znamená Ry atom vodíku nebo skupinu <Ci-6 laikylovou, 1 a m nulu, k 2 a
V atom dusíku.
Dalšími výhodným i jsou s1oučen i nam i obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCO1; d 1; a Z skupinu NR9, kde znamená R9 atom vodíku nebo skupinu (Ci-6 laikylovou, 1 a m nulu, k 3 a
V skupinu CH.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu C<01: d 1; a Z skupinu NR9, kde znamená R9 atom vodíku nebo skupinu CCi-6 laikylovou, 1 a m nulu, k 3 a
V atom dusíku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCO1; d 1: a Z atom kyslíku k a 1 nulu, m 2 a tf skupinu CH.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCIJ1; d 1: a Z atom kyslíku k a 1 nulu, m 2 a W atom dusíku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1: X skupinu C(01; d 1; a Z atom kyslíku kal nulu, m 3 a tf skupinu CH.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1: X skupinu CCO1; d 1; a Z atom kyslíku kal nulu, m 3 a W atom dusíku.
• · • · «Η
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1; X skupinu CCO): dl: a Z skupinu NR9, kde znamená
R9 atom vodíku nebo skupinu CCi-e )alkylovou, kal nulu, m 2. a
V skupinu CHDalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1: X skupinu CCO): d 1; a Z skupinu NR9, kde znamená R9 atom vodíku nebo skupinu CCi-e)alkýlovou, k a 1 nulu, m 2 a
V atom dusíku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1: X skupinu CCO): dl: a Z skupinu NR9, kde znamená R9 atom vodíku nebo skupinu CCi-6)alkýlovou, kal nulu, m 3 a
V skupinu CH.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená c 1: X skupinu CCO): d 1: a Z skupinu NR9, kde znamená R9 atom vodíku nebo skupinu CCi-6)alkylovou, kal nulu, m 3 a
V atom dus iku.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde? znamená R4 skupinu fenylovou, g nulu nebo 1, Q skupinu CCi-&)alkylovou a alespoň jeden R5 skupinu ze souboru zahrnujícího CC2-9)heteroary1am i nokarbony1ovou, (C2 -9)heteroary1karbony1am i noskupi nu , C Ci~6)a1ky1su1f ony 1 am i nokarbony 1 ovou , am i nosu 1 f Cíny 1am i nokarbony1ovou, karboxy C Ci-e)a1ky1kyanoguan i d i noskup i nu, skupinu karboxylovou, CC2-9 )heteroary1aminoskupinu, skupinu
CC2-9 )heteroary1su1f ony 1ovou, < C2 -9 >heteroary1 C C2-9 >heteroaryloxyskupinu, skupinu CC2-9 jheteroary1karbonylovou, CC2-9)heteroary1C Ci 6)a1ky1karbony1ovou karboxy C Ci -61a1ky1am i nokarbony1am i noskupinu, C C2-9 )heteroary1am i nokarbony1am i nos kup i nu, karboxy C Ci-6Ialky1karbony1am1noskup i nu, C C2-9 )heteroary1CCi-6 )a1kylam inoskup i nu, skupinu karboxyCCi-6)alkylamí nokarbonylovou, karboxyCCi-6jalkylsulfony1aminoskupinu, skupinu (C2-9)heteroary1am i nos u1fony1ovou, karboxy C Ci-6Ialky1s u1f ony1ovou, ·· ···· « · • · · · * · · • · · · • · · • · · • · · · · karboxy(Ci-6lalkylaminoskupinu, skupinu karboxyíCi-6lalkylkarbonylovou, karboxy(Ci-6 Jalkoxyskupinu, karboxy(Ci-elalkoxykarbony1aminoskupinu, skupinu hadroxyaminokarbonylovou, (Ci-6lalkyl sul fonyl aminokarbonyl (Ci -t> 1alkoxyskupinu, CCa-g Jheteroaryl(Ci—61a 1koxyskup i nu, karboxy( Ci -6 1 a 1ky1am i no C C2-6)alkoxyskup i nu a (C2-9)heteroarylamino(C2-6)alkoxyskupinu,
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu fenylovou, g nulu nebo 1, Q skupinu (Ci-ř)al kýlovou a alespoň jeden R53 skupinu ze souboru zahrnujícího skup i nu am i no( Ci -e)alky1kar bony1ovou, ( Ci -e1 a1ky1am i no( Ci-6)a 1ky1kar bony 1ovou, ((Ci-61 a 1 ky 112 am i no ( Ci olalky1karbony1ovou, am i no(Ci & lalky1 karbony1am i nos kup i nu, (Ci - e1 a 1ky1am i no( Ci -6 1a 1ky1 karbony 1am i noskupi nu, (( Ct-6 jalkylíz am i no ( Ci -6 jalky1 karbony lam i noskup i nu , amino(Ci-6laikylureidoskupinu, (C1-6lalkylamino(Ci-6lalky1ureidoskupinu, ((Ci-6la1ky1I2 am i no(Ci 6lalky1urei doskupinu, am inoCCi 6 laiky1sulfonylaminoskupinu, (Ciela 1 ky 1 am i 110 ( Ci (> lal ky lsu 1 fonyl am i noskup inu , ( (Ci -6 lal ky 112 am i noha -6 laikylsulfonylaminoskupinu, skupinu aminoCCi-6lalkylsulf ony1ovou, (Ci-6lalky1am i no(Ci-6lalkylsulf ony1ovou, ((Ci-61a1kyl)2amino(Ci- 6lalkylsulfonylovou, aminoCCi-6 lalkyIkyanoguani dí noskupi nu, (Ci - 6 laiky1am i no(Ci-6lalkyIkyanoguan id i noskupi nu, ( (Ci e lalkyl>2aminoCCi -e lalky1kyanoguanidinoskupinu , skupí nu am i no(Ci 61a 1ky1am i nos u1fony1ovou, (Ci-6lalky1am i no(Ci-61alky 1aminosu1fony 1ovou, ((C1-6lalkyll2amino(Ci- 6 laikylaminosulf ony 1 ovou , ( ( Ci -6 1 íí 1 kýlami no 1 ( Ce -1 o 1 ary 1 ( Ci -6 lalkyl ovou , am i noskup i nu, am i no(Ci 6lalkoxyskupi nu, am i no(Ci-6lalkoxykaibony 1am i noskupi nu, (Ci-6lalky1am i noskup i nu, ((Ci-6la1ky112 am i noskupinu, (Ce-iolarylaminoskupinu, (Ce-iolaryl(C1-6lalkylaminoskupinu. aminoCCi-6lalkylaminoskupinu, (C2-9Iheterocykloalky 1 am i noskup i nu , ( C2 -9 1 heternary 1 am i noskup i nu , (C3--10) cyk 1 oa 1 kyl(Ci-6lalkylaminoskupinu, skupinu amina(Ci-6lalkyllaminokarbony1ovou, g1yci nam i doskup i nu, (Ci-61a 1ky1g1yc i nam i doskupi nu, a1an i nam i doskup i nu, (Ci-& 5 a1ky1a1an i nam i dos kup i nu, ((Ci - 6 laiky 112 am i no(Ci-&lalky1 karbony1am i nos kup i n u .
• ·
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu fenylovou, q nulu nebo 1, Q skupinu (Ci-eíal kýlovou a alespoň jeden R55 atom halogenu, (Ci - -6 íalkoxyskupi nu, skupinu (Ci-6)alkylovou nebo halogen(Ci-6)alkylovou.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R^1 skupinu fenylovou, q nulu nebo 1, Q skupinu (Ci-í,)alkylovou a alespoň jeden Rb skupinu ze souboru zahrnujícího aminokarbony1(Cigialkylureidoskupinu, skupinu (Ci-gialkylkarbonylovou, (Ci-6ía1ky1su1fony 1aminoskupinu, skupinu (Ci-gíalkylsulfonylamino(Ci -gialky1aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, am i nokarbony1ovou, urei do ( Ci-e)a 1ky1am i nokarbony1ovou, am i nokarbony 1 ( Ci - 6 )al ky 1 am i nokarbony 1 ovou , am i nokarbony 1 (Ci -g i a 1ky1 karbony1am inoskupi nu, ure i doCCi-g ialky1karbony 1am i noskupi nu , (Ci-6)alky1karbonylam i noCCi-g)alky1 karbonylaminoskupinu, (Ci - 6)a lky1karbonylam i no(Ci-6)alky1am i nokarbonylam i noskupi nu, ure i do(Ci & i a 1ky1karbony lam i noskup i nu, ureidoskupinu, halogen(Ci-6íalkylsulf onylam i noskupi nu, (Ci -g ialky1karbony lamino(Ci -6 )a 1 ky 1 am i nokariiony l ovou ,
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu pyridylovou, q nulu nebo 1, Q skupinu (Ci-eia1ky1ovou a alespoň jeden R& skupinu ze souboru zahrnuj í c í ho (C2 -9íheteroary1am i nokarbony1ovou, (C2-9 i heteroary1karbony 1am i noskup i nu, (Ci g)a1ky1su1fony1am i nokarbony1ovou, am i nos Lil f ony 1am i nokarbonylovou, karboxy(Ci -6>a1kylkyanoguanidinoskup i nu, skupi nu karboxy1ovou, (C2 -9)heteroarylam inoskupi nu, skupinu (C2-9 íheteroary1su1fony1ovou, (C2-9)heteroaryl(C2-9>heteroary1oxyskupi nu, skup i nu (C2-9Íheteroary1 karbony1ovou, (C2-9 i heteroary1(Ci-g i a1ky1karbony1ovou karboxy(Cigía1ky1am i nokarbony1am i nosknpi nu, (C2-gi heteroary1am i nokarbony1am i noskupi i nu , karboxy ( Ci -g i a 1 ky 1 ka r bony 1 am i nosknp» i nu , ( C2 -9 ) heteroary 1 ( Ci -6 i a 1 ky 1 am i nosknp i nu , skup» i nu karboxy ( Ci 6 i a 1 ky 1 am i nokarbony 1ovou, skupinu karboxy(Ci g ialkylsulfonylami noskup i nu, (C2-9íheteroary1am i nosu 1fonylovou, karboxy(Ci g ía 1ky1su1fony19 « ·
1ovou, kin boxy ( Ci -6 1a 1ky1am i noskupi nu, skupi nu karboxy ( Ci-61alkyIkarbony1ovou, karboxy(Ci-6lalkoxyskupinu, karboxy<Ci-61a 1koxykarbonylam i noskupinu, skupinu hydroxyaminokarbony1ovou, (Ci -6 lalkylsu1fonylaminokarbony1(Ci-6 lalkoxyskupinu, (C2-9 Iheteroaryl(C1-6)alkoxyskupinu, karboxy(Ci-6laikylamino(C2-6lalkoxyskup i nu a C C2-91heteroary1am i no(C2- 61a1koxyskup i nu Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu pyridylovou, q nulu nebo 1, Q skupinu (Ci-6lalkylovou a alespoň jeden R5 skupinu ze souboru zahrnuj í c í ho ami no(Ci-61a1ky1karbony1ovou, ( Ci -6 1 a 1ky1am i no(Ci-elaiky 1karbony 1ovou, ((Ci-6 1 a 1 ky 112 am i no (Ci - e1a1ky1karbony 1ovou, am i no < Ci 6 1 a 1 ky 1 karbony 1 am i noskup i nu, ( Ci 6 1 a 1 ky 1 am i 110 ( Ci -6 1 ~ a1ky1karbony1aminoskupinu, (CCi-elaiky1)2amino(Ci-6lalkylkarbonylam inoskupi nu, amino(Ci-6lalkylureidoskupinu, (C1-6lalkylam i no C Ci-61a1ky1urei doskupi nu, ( ( Ci -6 1 a 1ky112 am i no(Ci β1a 1ky1ureidoskupinu, aminoCCi-6lalkylsulfonylaminoskupinu, (Cielaiky lam i no(Ci- 6laIky1sulfonylaminoskupinu, ((Ci-6 laiky 112amino(C1-6lalkylsulfonylaminoskupinu, skupinu amino(Ci-6lalkylsulf ony 1 ovou , C Ci -r 1 a 1 ky 1 am i no ( Ci -6 1 a 1 ky 1 su 1 f ony 1 ovou, ( ( Ci -6 1 a 1 kyll2amino(Ci-6lalkylsulfonylovou, amino(Ci-6la1ky1kyanoguani dinoskupinu, (Ci-6lalkylam i noCCi-&lalky1kyanoguanid i noskupinu, ((Ci-elalkyl)2amino(Ci-6lalky1kyanoguanidinoskupinu, skupinu amino(Ci-6laikylaminosu]fonylovou, (C1-6laikylamino(Ci-6laiky 1am i nos u1f ony1ovou, ((Ci-61a1ky112 am i no(Ci-61a1ky1am i nos u1f ony1ovou, ((Ci-61a1ky1am i no1(C&-1o 1ary1(Ci -e1a1ky1ovou, am i noskupinu, aminoCCi elalkoxyskupinu, amino(Ci-6lalkoxykarbony1am i noskupi nu, (Ci-6la1ky1am i noskupinu, ((Ci -6la1ky1I2 am i noskup i nu , ( C-6 -101 ary lam i noskupinu , (C& -10 lary l (Ci 6 laiky lam i noskupinu, amino(Ci-6la1ky1aminoskupinu, (C2-9Iheterocyk1oa1ky1 am i noskup i nu, (C2-9Iheteroary1am i noskup i nu, (C3-10leykloalky1 (Ci-ela1kylam inoskupinu, skupinu amino(Ci-6lalkyllaminokarbonylovou, glyci námidoskupinu, (Ci-6lalky1glycinamidoskupinu, alanínamidoskupinu, (C1-6la1kylalan inamidoskupinu, ((Ci-elaiky 112 am i no ( Ci -6 1 a 1 ky 1 karbany 1 am i noskup i nu .
«•C ····
999 9
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R'1 skupinu pyridylovou, q nulu nebo 1, Q skupinu (Ci-6lalkylovou a alespoň jeden R'J skupinu ze souboru zahrnujícího atom halogenu, (Ci-e íalkoxyskupinu, skupinu (Ci-&)alky1ovou nebo ha 1ogen(Ci6)a1ky1ovou.
Dalšími výhodnými jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu pyridylovou, q nulu nebo 1, Q skupinu (Ci-6)alkylovou a alespoň jeden R® skupinu ze souboru zahrnující ho ami nokarbony1<Ci-6)a 1ky1urei doskupi nu, skup inu ( Ci-t>)a1ky1 karbony 1ovou, (Ci-6 >a1ky1su1fony 1am i nos kup i nu, skup i nu (Ci—6)a1ky1su1f ony1am i no( Ci -& 5 a 1 ky 1am i nokarbony1ovou, am inosu1f ony 1ovou, am i nokarbony1ovou, ure i do( Ci -6)a 1ky1am i nokarbony1ovou, am i nokarbony1(Ci-6)a 1ky1am i nokarbony1ovou, ara i nokarbony 1 (Ci -6 )a 1 ky 1 karbony lam i noskupinu, ureidoCCi-6 )al ky 1 karbony lam i noskup i nu, (Ci-e)alkylkarbonylamino(Ci-6 )alkylkarbonylamí noskupi nu, (Ci-&)a1ky1 karbonylam i no(Ci-e)alkylam inokarbony1am i noskup i nu, ure i do(Ci-e)a1ky1karbony1am i noskup i nu, ure i došku pi nu, CCi-6)a1kylkarbony1ami noCCi-6)a 1kyI karbony1am inoskup i nu, (Ci-6)a 1ky1 kar bony1am i no(Ci-6)a1ky1am i nokarbony1am i noskup i nu , ure i do(Ci ď)a 1ky1 karbonylam i noskupinu, ureidoskup inu, halogen(Ci -eialkylsulfonylaminoskupinu a (Ci-6ialkylkarbonylaminoíCi glalkylarainokarbonylovou skupinu.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I ve formě adičníeh solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami- Kyseliny, kterých se používá k příprauvě farnaceuticky přijatelných adičníeh soli s kyselinami zásaditých sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tedy soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako je sůl hydrochloridová, liydrobrom i dová, hydro jod idová, nitrátová, sulfátová, hydrogensulfátová, fosfátová, hydrogenfosfátová, aceLátová, laktátová, citrátová, hydrogencitrátová, tartrátová, hydrogentartráková, sukeinátová, maleátová, fumarátová, glukonátová, sacharátová, benzoátová, methan• · • · · · • · • · · su 1 f onátová, ethansuIf onátová, benzensu 1 fonátová, p-tol uensul fonátová a pamoátová [tedy 1,1 -methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoátová)]Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I ve formě adičních solí se zásadami. Zásady, které se mohou používat pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí se zásadou sloučenin obecného vzorce I kyselé povahy, musejí s takovými sloučeninami vytvářet, netoxické soli. Jako takové netoxické soli se zásadami se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jako jsou kationty alkalických kovů Cnapřikld draslíku a sodíku) a kafíonty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), dále přicházejí v úvahu amoniové nebo ve vodě rozpustné aminové adiční soli jako N-methy 1 g 1 ukaiti i n (meglumin), a nižší a1kanoiamoniové a jiné adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými aminy. Zahrnuty jsou také farmaceuticky přijatelné soli zásaditých sloučenin, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogenf osf át, acetát, lakt-át, citrát, hydrogencitrát, tartrát, hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, mthansulfonát, ethansulfonát., benzensulfonát, p-toluensulf onát, a pamoát (tedy 1,1 - m et hy 1 e n - b i s - ( 2 - h y d roxy - 3 - na f t.oá t) .
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat olefinické dvojné vazby. Pokud jsou takové dvojné vazby obsaženy, mohou být sloučeniny obecného vzorce I v konfiguraci cis a trans a ve jako směsi cis a trans formy.
Pokud není uvedno jinak jsou skupiny a podíly alkylové, alkenylové a alkinylové (například alkoxyskupina) lineární nebo rozvětvené a popřípadě cyklické (například skupina cyklopropyl ová, cyk1obuty1ová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cyk1ohepty1ová) nebo lineární nebo rozvětvené a obsahující
cyklické? podíly. Pokud nejí uvedeno jinak, míní se výrazem halogen atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výrazem CC3-10 )cykloa 1 ky 1 “ se m íní cykloalkylově skupiny nasycené nebo s až dvěma nenasycenými vazbami, jako jsou například skupina cyk1opropy1ová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyk1ohexy1ová, cyk1ohexeny1ová, 1,3-cyk1ohexad i enová, cyk1olieptylová, bicyklo[3.2- 1] oktanová a norbornanylová.
Výrazem <C?-9Jheterocykloalky1 se míní příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina pyrrolidlnylová, tetrahydrof urany1ová, di hydrof urany1ová, tetrahydropyraný1ová, pyranylová, thiopyranylová, aziridinylová, oxiranýlová, methylend ioxylová, chromeny 1ová, barbi tury1ová, isoxazolid i ny1ová,
1.3- oxazolidin-3-ylová, isothiazolidinylová, 1,3-thiazolidin-3-ylová, 1,2-pyrazoli din-2-y1ová, 1,3-pyrazolidin-l-ylová, pi per i d i ny 1 ová , l.hiomorfol lny lová, 1,2-tetrahydrothi az i n-2-y 1 ová, 1,3-tetrahydrothi azin-3-ylová, tetrahydroth iadiazinylová, morfollnylová, 1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová, 1,3-tetrahydrodi azin-l-ylová, tetrahydroazepinylová, piperazinylová a chromanylová skupina, přičemž heteroeykloalkylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou alkylovou s 1 až G atomy uhlíku, alkoxyskupínou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, skupinou tr i f1uormethy1ovou- tr i f1uormethoxyskup i nou nebo a1ky1am i noskupinou s 1 až G atomy uhlíku.
Výrazem (C2-9iheteroary1“ se zde míní například skupina fůrylová, thienylová, pyrazolylová, isothiazolylová, oxazolyl ová, isoxazo1y1ová, pyr101y1ová, tr i azo1y1ová, tetrazo1y1ová, im1dazolylová, 1,3,5-oxadiazoly1ová, 1,2,4-oxadiazoly1ová,
1.2.3- oxadi azoly1ová, 1,3,5-thiad iazolylová, 1,2,3-th i adi azolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, pyridylová, pirimidylová, pyraz i ny 1 ová, pyr i dazi ny 1 ová , 1,2,4-tr iaz i ny lová , 1,2,3-t.r iaz i ny1 ová , 1,3,5- t.r i az i ny 1 ová , py r azo 1 [3,4-b] py r i d i ny 1 ová , c i nno líny 1 ová , j d o 1 i d i ny 1 ová , pur i ny 1 ová, 6,7 -d i hydro-5H- [ 1 ] py r i nd i 23 ny lová, benzol b] thiofenylová, 5,6,7,8-t.etrahydrochinol in-3-y 1 ová, benzoxazolylová, benzthiazolylová, benzisothiazolylová, benzisoxazolylová, benzímidazolylová, thianaftenylová, isothianaftenylová, benzof urany lová, isobenzof urany lová, isoindolylová, indolylová, indolizinylová, indazolylová, isochinolylová, chinolylová, chinolonylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a benzoxazinylová skupina, přičemž heteroarylowá skupina je popřípadě substituovaná skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou, trifluormethoxyskupin.au nebo alky 1aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto substituoenty se uvádějí toliko jako případné tedy nikoliv jako jakékoliv omezení substituentů..
Výrazem aryl se zde míní skupina fenylová a naftylová.
Výrazem ureido” se zde míní aminokarbonylaminový” podíl.
Výrazem acyl” se zde míní alkylkarbonylový podíl, přičemž alkyl má shora uvedený význam.
Výrazem kyanoguanídino se zde míní funkční skupina nás ledují c í ho vzorce ,CN
N 11 i nebo
i
Výrazem CCa-9jheterocykloalkylCC=N-CN)amino se zde mí ní funkční skupina následujícího vzorce
-CN
-Ν'
N
II ,CΉΕΤ nebo
NC
HET
Výrazem HET se míní skupina (C2-9>heterocykloalkýlová nebo CC2-91heteroarylová, přičemž atom dusíku takové skupiny j e vazným m ístem.
Výrazem barbitury1 se zde míní funkční skupina následujícího vzorce
Výrazem mercapto se míní podíl HS. Výrazem alkoxy se míní skupina vzorce 0Ra, kde znamená Ra shora definovanou alkylovou skupinu, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Výrazem karboxy se míní skupina vzorce -COOH. Výrazem glycinamido se míní skupina vzorce -NH-C(0)-CH2~NH2- Výrazem kyano se míní skupina vzorce -CN. Výrazem nitro se míní skupina vzorce -N02. Výrazem nitroso se míní skupina vzorce -NO. Výrazem amidino se míní skupina vzorce C(NH1-NH2 Výrazem sulfonyl se míní skupina vzorce -S02-. Výrazem sulfinyl se míní skupina vzorce -SCO)-. Výrazem thio se míní skupina vzorce -S. Výrazem oxo se míní skupina vzorce =0. Výrazem formy1 se míní skupina vzorce -CHO. Výrazem guanidino se míní skupina vzorce -N(H)-C-(NH)-NH2. Výrazem alaninamido se míní skupina vzorce -NH-CC01-CHCCH3)-NH2.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny konformační isomery (například cis a trans isomeryl a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (například enantiomery a diastereomery), stejně jako racemické, diasteromerní a jiné směsi takových isomerů. Do rozsahu vynálezu spadají také sloučeniny obsahující isotopické substituenty atomů, jako je náhrada vodík u d e u t e r i em .
• · » · · · · · «
Vynález se týká také faraaceutických protředků k ošetřování a k prevenci autoimunitních nemocí, jako jsou reumatoidní artritida, diabet typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, 1upénka, roztroušená skleróza, reumatická polymyalgie, uveit.ida a vasculitida, akutní a chronické zánětlivé stavy (jako osteoartritida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemické reperfuzní poškození, glomerulonefri tida a chronické obstrukbční plicní onemocnění [COF’D]), alergické stavy, (jako je astma a atopická dermatitida), zánět spojený s infekcí (jako je virový zánět včetně chřipky, hepatitida a stav Guilian-Barre), chronická bronchitida, odhojování transplantovaných tkání včetně xenotransplant.átů, ateroskleróza, restenóza, nakazíivost HIV (koreceptorové použití) a granulomatózní nemoci (včetně sarcodiozy, lepry a tuberkulózy) a utrpení spojené s některými druhy rakovin, jako je roztroušený myelom, přičemž se podává množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli nebo prodrogy účinné pro léčení a prevenci takových nemocí nebo stavů spolu s f armaceut i cky př i jat.e 1 ným nos i čem .
Prostředky podle vynálezu mohou také omezovat produkci cytokinů v zánětlivých místech, například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, na TNF a IL-1, jako důsledek poklesu buněčné infiltrace přinášející úlevu při onemocněních spojených s TNF a IL-1, jako jsou kongestivní selhání srdce, rozedma plic a s ní spojená dýchavičnost, rozedma plic; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovir (CMV), adenoviry, viry oparu (pásový opar, opar rtu). Mohou také přinášet úlevu pro urtrpení spojené například s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jako TNF například plísňová meni ng i t i da, poškozován í k1oubových tkán í, hyperp1as ie, tvoření pannusu a kostní resorpce, lupénková artritida, hepatická porucha, bakteriální meningitida, Kawasaki syndrom, infarkt • * myokardu, akutní selhání láteř, onemocnění Lymskou nemocí, sept. ický šok, rakovina, trauma a malárie. Vynález se týká také famaceutického prostředku k ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být ošetřovány nebo kterým lze poředcházet inhibici chemokinové vazby na receptor CCR1 u savců, především lidí, při kterém se podává množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmeeuticky přijatelné soli nebo prodrogy účinné pro léčení a prevenci takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady takových onemocnění nebo stavů jsou shoia uvedeny.
Vynález se týká také způsobu léčení nebo prevence poruchy nebo stavu, vybraných z autoimunních nemocí jako jsou reumatoidní artritida, diabet typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza reumatická polyroyalgie, uveitlda a vasculitida, akutní a chronické zánětlivé stavy (jako osteoartritida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemické reperfuzní poškození, glomerulonefritida a chronické obstruktční plicní onemocnění [C0PD11, alergické stavy, (jako je astma a atoplcká dermatitida), zánět spojený s infekcí (jako je virový zánět včetně chřipky, hepatitida a stav Gui1 ian-Barre), chronická bronchitida, odhojování transplantovaných tkání včetně xenotransplantátfl, ateroskleróza, restenóza, nakažlivost HIV (koreceptorové použití) a granu1omatózní nemoci (včetně sarcodiozy, lepry a tuberkulózy) a utrpení spojené s některými druhy rakovin, jako je roztroušený myelom, přičemž se podává množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli nebo prodrogy líčí nné pro léčení a prevenci takových nemocí nebo stavů včetně omezování produkce cytokinň v zánětlivých místech, například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, na TNF a IL-Í, jako důsledek poklesu buněčné infiltrace přinášející úlevu při onemocněních spojených s TNE a IL-1, jako jsou kongestivní selhá27 •9 9999 • 9 9 9 9 9» ní srdce. rozedma plic a s ní spojená dýchavičnost-, rozedma P1 i c: ΗI V-1, ΗIV-2, HIV-3; eytomega1ov i r (CMV). adenov i ry. viry oparu (pásový opar, opar rtu). Mohou také přinášet úlevu pro urtrpení spojené například s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánétlivých cytokinů, jako TNF například plísňová ineningitida, poškozování kloubových tkání, hyperplasie, tvoření pannusu a kostní resorpce, lupénková artritida, hepatická porucha, bakteriální měníngítida, Kawasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septlcký šok, rakovina, trauma a malárie. Vynález se týká také způsobu ošetřování nebo prevence poruch nebo stavů, které mohou být ošetřovány nebo kterým lze předcházet inhibicí chemokinové vazby na receptor CCR1 u savců, především lidí, při kterém se podává množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmcenticky přijatelné soli nebo prodrogy liči nné pro léčení a prevenci takové poruchy nebo stavu a farmac euti cky při j a ke1ný nos i č.
Vynález se týká také farmaceutických protředků k ošetřování a k prevenci aut-oimun j tních nemocí, jako jsou reumatoidní artritida, diabet typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza reumatická polymyalgie, uveitida a vasculitida, akutní a chronické zánětlivé stavy (jako osteoartritida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemické reperfuzní poškození, g 1 .oneru1onefri tida a chronické obstruktční plicní onemocnění [COPDJ1, alergické stavy, (jako je astma a atopická dermatit-ida) , zánět spojený s infekcí (jako je virový zánět včetně chřipky, hepatitida a stav Gui 1 ian-Barre), chronická bronchitida, odhojování transplantovaných tkání včetně xenotransplantátů, ateroskleróza, resf.enóza, nakazí i vosL HIV (koreceptorové použití) a granulomatózní nemoci (včetně sarcodiozy, lepry a tuberkulózy) a utrpení spojené s některými druhy rakovin, jako je roztrou·» *··9
2ti ► * « · · · · · « v • *·· · ···» * · · · · ···>· « • · · · · · · » · ·*· ·· ··· ···» ·· »· šený myelom savců hlavně lidí. obsahujících CCR1 receptor antagonizující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález zahrnuje také použití farmaceutických prostředků k omezení produkce cytokinů na zánětlivých místech, například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, na TNF a IL-1, jako důsledek poklesu buněčné infiltrace přinášející úlevu při onemocněních spojených s TNF a IL-1, jako jsou kongestivní selhání srdce, rozedma plic a s ní spojená dýchavičnost, rozedma plic; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovir (CMV), adenoviry, viry oparu (pásový opar, opar rtu). Mohou také přinášet úlevu pro urtrpění spojené například s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jako TNF například plísňová meningitida, poškozování kloubových tkání, hyperplasie, tvoření pannusu a kostní resorpce, 1upénková artri ti da, hepati cká porucha, bakteriá1n í meni ng i tida, Kavasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septický šok, rakovina, trauma a malárie- Vynález se týká také farmaceutického prostředku k ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů, které mohou být ošetřovány nebo kterým lze předcházet antagonizací CCR1 receptoru u savců, především lidí, při kterém se podává CCR1 reeeptor antagonizující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nos i č.
Vynález se týká také způsobu léčení nebo prevence poruchy nebo stavu, vybraných z au to imunních nemocí jako jsou reumatoidní artritida, diabet. typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnějptická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza, střev, reumatická polymyalgie, uveitida a vasculitida, akutní a chronické zánětlivé stavy (jako osteoartri tida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemícké reperfuzní poškození, glomerulonefri tida a chronické obstruktční plicní onemocnění fCOF’DJ), aler• · • · :- :··.
gické stavy, (jako ίι· astma a atopická dermatitida) , zánět spojený s infekcí (jako je virový zánět včetně chřipky, hepatitida a stav Gui 1 ian-Barre), chronická bronchitida, odhojování transplantovaných tkání včetně xenotransplantátů, ateroskleróza, restenóza, nakazí i vost HIV (koreceptorové použití) a granu1omatózní nemoci (včetně sarcodiozy, lepry a tuberkulózy) a utrpení spojeně s některými druhy rakovin, jako je roztroušený myelom. Tento způsob zahrnuje omezování produkce cytokinů v zánět1 tvých místech, například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, na TNF a IL-1, jako důsledek poklesu buněčné infiltrace přinášející úlevu při onemocněních spojených s TNF a IL-1, jako jsou kongestivni selhání srdce, rozedma plic a s ní spojená dýchavičnost, rozedma plic; HIV-Í, HIV-2, HIV-3; cytomegalovir (OMV), adenoviry, viry oparu (pásový opar, opar rtu) Mohou také přinášet úlevu pro urtrpení spojené například s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jako TNF například plísňová meningitida, poškozování kloubových tkání, hyperplasie, tvoření pannusu a kostní resorpce, 1upénková artritida, hepatická porucha, bakteriální meningitida, Kavasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septický šok, rakovina, trauma a malárie savců zvláště lidí, při kterém se podává savcům, kteří takové ošetření nebo prevenci potřebují 0CR1 receptor antagonizující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I její farmaceuticky přijatelné soli nebo prodrogy
Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis. Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu objasňují následující reakční schémata- Pokud není uvedno jinak, mají a, c, d, f, k, 1, m, W, X, Y, Z, R1 a R4 v reakčních schématech shora uvedený význam. Symbol Rlfo znamená aminoskupinu, která může být nesubstituovaná, monosubs t i Litovaná , disubstituovaná, cykl ická nebo acyklická.
Reakce v Přípravě D a ve schématech 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7 jsou popsány v související přihlášce vynálezu číslo 60/193789, podané 31. března 2000, na kterou se zde proto odkazuje.
I · · ·
- 30*·- ··· • ·
III
,’r • · · · • · • · • · · · ·
Příprava A (pokračování)
IV
W
O (R1)a « · ·
Příprava B
ft (CH2), /(CHÍ, w
VII
VII • · · • . ·
Př í prava D
H3CO-R4-SO2-CI XIII
XIV
XV o
X
HO-R4-SO2-N R16 2 H ho-r4-so2-r16 xvr
XVII • · ·
Příprava E
XXXI
XXXII vil
36’
XXXVll
Př ί pr a va F
CH3O-R4-CH2-CN
XXXIX
XXXVIII • · v
(X)c-(Y)a-A
(X)c-(Y)d-(2)-R4
,1
Schéma 2
• (X)c-(Y)d-(Z)-R4
(R1)a
i • · · • ·
Schéma 3
VII
(X)-(Y)d-(Z)-R4
I
Schéma 4
VII (^)c-(Od-(Z)-R4
(^<)c-(Y)d-(Z)-R4
Schéma 5
I • ·
Schéma 6
W
XXIX (R1)3-7T2
Schéma 7
VII
• ·
Při reakci podle? Přípravy A se sloučenina obecného vzorce II, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4 zpracovává zásadou, jako je hydrid sodný, a elektrofi lem, jako je popřípadě substituovaný benzylbromid, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 12 hodiny, s výhodou přibližně 10 hodin. Získaný lakt.am se převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III reakcí s triethy1oxoniumtetraf1 norborátem v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se: míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 12 hodiny, s výhodou přibližně 10 hodin.
Při reakci 2 podle: Přípravy A se sloučenina obecného vzorce III, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, převádí na odpovídalící sloučeninu obecného vzorce IV, kondenzací sloučeniny obecného vzorce III s nitromethanem v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 16 hodiny, s výhodou přibližně 10 hodin.
Při reakci 3 podle: Přípravy A se sloučenina obecného vzorce IV, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, převádí na odpovídá iící sloučeninu obecného vzorce? V, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4 a V atom dusíku, tak, že se nejdříve zpracovává sloučenina obecného vzorce IV katalyzátorem, jako je palladium na uhlí, v protickém rozpouštědle, jako je methanol. Reakční směs se pak protře?pává za pozitivního tlaku plynného vodíku po dobu v rozmezí přibližně 4 až přibližně 16 hodin, s výhodou po dobu 12 hodin. Získaný aminoester se zpracovává zásadou, jako je methoxid sodný, v bezvodém prot.ického rozpouštědle, jako je methanol. Reakční směs se? míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 4 až přibližně 16 hodiny, s výhodou přibližně 10 hodin.
Při reakci 4 podle Přípravy A se sloučenina obecného vzor45 ··
ce V, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, a W atom dusíku, převádí na odpovídá iíeí sloučeninu obecného vzorce VII, kde znamená m 1, 2, 3 nebo 4 a» kal nulu a W atom dusíku, redukcí sloučeniny obecného vzorce V redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumliydrid. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 2 až přibližně 12 hodiny, s výhodou př i b 1 i žně 10 hod in.
Při reakci 5 podle Přípravy A se sloučenina obecného vzorce V, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, a V atom dusíku, převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4 a V atom dusíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce V s acylačním činidlem, jako je d i-terc-butyl d i karbonát, v přítomnosti katalyzátoru, jako je 20¾ hydroxid palladia na uhlí v protickém rozpouštědle, jako je methanol- Reakční směs se protřepává za pozitivního tlaku plynného vodíku při teplotě o
v rozmezí přibližně teploty okolí až přibližně 80 C, s výhodou při teplotě přibližně 60 C po dobu v rozmezí přibližně 3 až přibližně 13 hodin, s výhodou po dobu přibližně 10 hodin.
Při reakci 6 podle Přípravy A se sloučenina obecného vzorce VI, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, a W atom dusíku, nejdříve nechává reagovat s alkylačním činidlem, jako je popřípadě substituovaný benzy1 brom id, v přítomnosti zásady, jako je hydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá po dobu v rozmezí přibližně 2 až přibližně 12 hodiny, s výhodou přibližně 1O hodin. Získaný karbamát se zbavuje chránící skupiny zpracováním kyselinou, jako je tr ifluoroctová kyselina v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlorraethan. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 4 hodiny, s výhodou přibližně 2 hodiny. Získaný amid se převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, m a 1 nulu a V atom dusíku, redukcí redukčním činidlem, jako je 1 ithi uma 1 um iniumhydrid v aprotickém rozpouštědle, jako je tet46 • · • · rahydrofuran. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 2 až přibližně 12 hodiny, s výhodou přibližně 10 hodin.
Při reakci 1 podle Přípravy B se sloučenina obecného vzorce VIII, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, převádí na odpovídající sloučeninu obecného vhorce IX reakcí s aminem, jako je benzylamin a s 3-oxopentandiovou kyselinou v přítomnosti kyseliny, jako je 0,25 M vodná kyselina chlorovodíková- Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 30 minut až přibližně 2 hodin, s výhodou přibližně 1,5 hodin, načež se o
udržuje na teplotě 50 C. po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 4 hodin, s výhodou přibližně 2 hodiny.
Při reakci 2 podle Přípravy B se sloučenina obecného vzorce IX, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, převádí na odpovídající sloučeninu obecného vhorce VII, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, lam nulu a V skupinu CH, nejdříve reakcí s fosfoniumy1idem
Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 4 až přibližně 16 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin. Získaný olefin se redukuje protřepáváním za pozitivního tlaku plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je 20¾ hydroxid palladia na uhlí v protickém rozpouštědle, jako je methanol.
Při reakci 1 podle Přípravy C se sloučenina obecného vzorce X, kde znamená 11, 2, 3 nebo 4, převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XI nejdříve reakcí s azidem sodným v protickém rozpouštědle, jako je ethanol. Reakční směs se za47 hřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 3 až přibližně 12 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin. Získaný diazid se redukuje v přítomnosti oxidu platiny v polárním rozpouštědle, jako je ethanol. Reakční směs se protrepává za pozitivního tlaku plynného vodíku po dobu v rozmezí přibližně 3 až přibližně 12 hodin, s výhodou po dobu přibližně 10 hodin.
Při reakci 2 podle Přípravy C se sloučenina obecného vzorce XI, kde znamená 11, 2, 3 nebo 4, převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XII nejdříve zpracováním sloučeniny obecného vzorce XI zásadou, jako je methoxid sodný v protickém rozpouštědle, jako je methanol. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 3 až přibližně 12 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin. Získaný piperazindion se převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XII zpracováním redukčním činidlem, jako je 1ithiumaluminiumhydrid v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 3 až přibližně 12 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin.
Při reakci 3 podle Přípravy C se sloučenina obecného vzorce XII, kde znamená 1 1, 2, 3 nebo 4, převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII, kde znamená 1 1, 2, 3 nebo 4 a kam nulu a V atom dusíku, reakcí s popřípadě substituovaným derivátem benzaldehydu obecného vzorce
v přítomnosti zásady, jako je triethylamin a redukčního činidla, jako je natriumtriacetoxyborhydrid, v aprotickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 12 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin.
• ·
Při reakci 1 podle Přípravy D se sloučenina obecného vzorce XIII převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII se vhodným aminem obecného vzorce NRlt> v protickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezi přibližně 1 až přibližně 24 hodin, s výhodou přibližně 12 hod i n.
Při reakci 2 podle Přípravy 1) se sloučenina obecného vzorce XV převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVII reakcí sloučeniny obecného vzorce XV s thiofenolem v přítomnosti zásady, jako je hydrid sodný v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid- Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 10 hodin, s výhodou přibližně 4 hodinyPři reakci 3 podle Přípravy I) se sloučenina obecného vzorce XIII převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s kyanátem sodným v přítomnosti pyridinu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 2 až přibližně 18 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin. Vhodný amin obecného vzorce HRlb se následně přidá a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 2 až přibližně 24 hodin, s výhodou přib1 i žně 8 hod i nPři reakci 4 podle Přípravy D se sloučenina obecného vzorce XIV převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVI způsobem podle reakce 2 Přípravy D.
Při reakcí 1 podle Přípravy E se zpracovává sloučenina obecného vzorce XXXI, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, anhydridem, jako je acetanhydrid. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 C po dobu v rozmezí přibližně 8 až 15 hodin, s vý• · ·«· ·· ··· ···· hodou přibližně 12 hodin. Získaná snes se zkoncentruje a anhydrid se zpracovává popřípadě substituovaným benzylam inem v přítomnosti aprot.ického rozpouštědla, jako je toluen. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 16 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin. Následně se zpracovává anhydridem, jako je acetanhydrid a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 20 hodin, s výhodou přibližně 16 hodin.
Pří reakci 2 podle Přípravy E se převádí sloučenina obecného vzorce XXXII, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII, kde znamená k 1, 2, 3 nebo 4, 1 a m nulu a V atom dusíku, nejdříve zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXXII katalyzátorem, jako je palladium na uhlí, v přítomnosti zdroje vodíku, jako je cyk1ohexadien v protickém rozpouštědle, jako je ethanol- Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až 4 hodin, s výhodou přibližně 1,5 hodin. Získaná směs se zpracovává redukčním činidlem, jako je Red-ftl, v aprotickém rozpouštědle, jako ie toluen. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 C po dobu v rozmezí přibližně 2 až 6 hodin, s výhodou př i b1 i žně 4 hod i ny.
Při reakci 1 podle Přípravy F se převádí sloučenina obecného vzorce XXXVI, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVII zpracováním redukčním činidlem, jako je 1 ithiuma1 um iniumhydíid, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran- Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 1 až 6 hodin, s výhodou přibližně 2 hodiny
Při reakci 2 podle Přípravy F se převádí sloučenina obecného vzorce XXXVII, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVIII nejdříve zpracováním aktivačním činidlem, jako je sulfonylchlorid, v aprot.ickém rozpouštědle, jako je chloroform. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v razme• · • · zí přibližně 1 až 10 hodin, s výhodou přibližně 3 hodiny. Získaný alkylchlorid se zpracovává zdrojem kyanidu, jako je kyanid draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 10 hodin, s výhodou přibližně 3 hodiny.
Při reakci 3 podle Přípravy F se převádí sloučenina obecného vzorce XXXVIII, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIX, kde znamená j 1, nejdříve zpracováním kyanidu zásadou, jako je hydroxid draselný ve vodě. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 1 až 1O hodin, s výhodou přibližně G hodin. Ze získaného methyletheru se odstraní chránící skupina zpracováním kyselinou například 47% vodným bromovodíkem. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 1O až 30 hodin, s výhodou přibližně 24 hodin. Fenolová kyselina, zbavená chránící skupiny, se nakonec převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIX, kde znamená j 1, zahříváním v ethanolu pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny, jako je kyselin sírová po dobu v rozmezí přibližně 8 až 16 hodin, s výhodou přibližně 12 hodin.
Při reakci 4 podle Přípravy F se převádí sloučenina obecného vzorce XXXVI, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIX, kde znamená j 2 nebo 3, nejdříve zpracováním esteru redukčním činidlem, jako je diisobutylaluminiumhydrid, v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen. Získaný aldehyd se zpracovává fosfoniumy1idem odvozeným z fosfoniové soli obecného vzorce
O kde znamená g 1 nebo 2 v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se zahřívá pod zpětným
chladičem po dobu v rozmezí přibližně 4 až 16 hodin, s výhodou přibližně 10 hodin. Získaný olefin se redukuje protřepáváním za pozitivního tlaku plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je 20¾ hydroxid palladia na uhlí, v protickém rozpouštědle, jako je ethanol. Methylether se zbavuje chránící skupiny způsobem podle rekce 2 přípravy D.
Při reakci 1 podle schéma 1 se převádí sloučenina obecného vzorce VII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIII, reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce A- (X Jc - ί Y )čl-A, kde znamená A atom chloru nebo bromu, v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí přibližně -10 až přibližně 1O C po dobu v rozmezí přibližně 15 minut až 90 minut, s výhodou přibližně 30 minut.
Při reakci 2 podle schéma 1 se převádí sloučenina obecného vzorce XVIII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII se sloučeninou obecného vzorce H-CZJ-R4, kde znamená Z atom kyslíku, která je buď obchodně dostupná, nebo se připraví způsobem podle Přípravy D a F v přítomnosti uhličitanu draselného, jodidu draselného a aprotického rozpouštědla, jako je butanon. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí přibližně 4 až přibližně 8 hodin, s výhodou přibližně 6 hodin.
Při reakci 1 podle schéma 2 se převádí sloučenina obecného vzorce VII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce A-CXJc-CYJa-Z-R4, kde znamená A atom chloru nebo bromu, v přítomnosti zásady, jako je triethylamin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí přibližně -10 až přibližně 10 o
C po dobu v rozmezí přibližně 15 minut až 90 minut, s výhodou • ·
• · • ·· · · · · · · • « · • ’ · · · · · ' · • · · ·
• • · · • · · · · * · • · · · · - 52 -
• · • · · • · · · · ·
přibližně 30 minut.
Při reakci 1 podle schéma 3 se převádí sloučenina obecného vzorce VII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIX způsobem podle reakce 2 schéma 1Při reakci 2 podle schéma 3 se převádí sloučenina obecného vzorce XIX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XX reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s monohydrátem 1 ithiumhydroxidu v přítomnosti methanolu, tetrahydrofuranu nebo vody. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí.
Při reakci 3 podle schéma 3 se převádí sloučenina obecného vzorce XX na odpovídající amid nebo acylsulfonamid obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce XX se vhodným aminem nebo sulfonamidem v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, 1-(3-diinethy 1 aminopropy 11 -3-ethylkarbodi iminu v polárním rozpouštědle, jako je dichlormethan. Výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí.
Při reakci 1 podle schéma 4 se převádí sloučenina obecného vzorce VII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce
XXII způsobem podle reakce 2 schéma 1.
Při reakci 2 podle schéma 4 se převádí sloučenina obecného vzorce XXII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce
XXIII hydrogenací sloučeniny obecného vzorce XXII v přítomnosti katalyzátoru, jako je platina na uhlí, v polárního protickéin rozpouštědle, jako je ethanol. Reakce se provádí za tlaku v rozmezí přibližně 207 až přibližně 276 kPa, s výhodou 241,5 kPa po dobu v rozmezí přibližně 15 minut až 1 hodina s výhodou 30 minut.
Při reakci 3 podle schéma 4 se pro vytvoření močoviny převádí sloučenina obecného vzorce XXIII na odpovídající močo53
vinu obecného vzorce I nejdříve reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se 4-nitrofenylchlorfořmátem v přítomnosti zásady, jako je pyridin v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan s následnou reakcí meziproduktu takto získaného se vhodným aminem. Takto vytvořená reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Sloučenina obecného vzorce XXIII se nechává reagovat se vhodným sulfonylchloridem za získání sulfonamidfl obecného vzorce I v přítomnosti zásady, jako je triethylamín a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Pro vytvoření kyanoguanidinu se sloučenina obecného vzorce I nejdříve zpracuje hydridem sodným v protickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a takto získaný meziprodukt se následně nechává reagovat s dimethyl-N-kyanodithiaiminokarbonátem. Výsledná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. N-Kyano-S-methy1isothiomočovinový meziprodukt se nechává reagovat se vhodným aminem v přítomnosti polárního protického rozpouštědla, jako je methanol, za získání kyanoguanidinu obecného vzorce I. Pro vytvoření aminu se; sloučenina obecného vzorce XXIII nechává reagovat s kyselinou, jako je kyselina 3-terč-butoxykarbonylaminopropionová v přítomnosti N-methylmorfolinu, O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N*-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za získání amidu obecného vzorce I. Pro přípravu sekundárního aminu se sloučenina obecného vzorce XXIII nechává reagovat se vhodným aldehydem za získání aminu obecného vzorce I způsobem podle reakce 1 Přípravy BPři reakci 1 podle schéma 5 se převádí sloučenina obecného vzorce VII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXV, kde znamená n 0, 1, 2, 3 nebo 4, způsobem podle reakce 2 schéma 1.
Při reakci 2 podle schéma 5 se převádí sloučenina obecného vzorce XXV na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I reakcí sloučenina obecného vzorce XXV se vhodným aminem v přítomnosti roztoku systému 10=1 diehlorethan/kyselina octová. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 30 minut až přibližně 2 hodin, s výhodou přibližně 1 hodinu. Přidá se redukční činidlo, jako je natriumkyanoborhydrid, do směsi a reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Pokud je takto vytvořený amin sekundární, nechává se sloučenina obecného vzorce I dále reagovat způsobem podle reakce 3 schéma 4 za získání močovin, sulfonamidů, kyanoguanidinů nebo am i dů.
Při reakci 1 podle schéma 6 se převádí kyselina obecného vzorce XX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIX zpracováním sloučeniny obecného vzorce XX thionylehloridem jako takovým nebo v aprotickém rozpouštědle při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 24 hodin, s výhodou přibližně 1 hodinu. Takto získaný chlorid kyseliny se rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce (H3CO) (H3ONH. HC1 v přítomnosti aminové zásady, jako je triethylamin. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 48 hodin, s výhodou přibližně 12 hodinu.
Při reakci 2 podle schéma 6 se převádí amid obecného vzorce XXIX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIX s (C2-9>heteroary11ithiovým činidlem v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozo o mezí -100 C až teplota okolí, s výhodou při teplotě -78 C. Ziskaná reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí přibližně
O O o
-78 C až přibližně 50 C, s výhodou 20 C, po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 24 hodin, s výhodou přibližně 12 hodin.
Při reakci 1 podle schéma 7 se převádí sloučenina vzorce VII na odpovídající sloučeninu vzorce XXXIII, kde znamená j 1, • · · · ····
mebo 3, způsobem podle reakce 2, schéma 1.
Při reakci 2 podle schéma ? se převádí sloučenina vzorce XXXIII, kde znamená j 1, 2 nebo 3, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIV, kde znamená j 1, 2, nebo 3, způsobeni podle reakce 2, schéma 3.
Při reakci 3 podle schéma 7 se převádí sloučenina vzorce XXXIV, kde znamená j 1, 2 nebo 3, na odpovídající amid nebo acylsulfonamid obecného vzorce I, kde znamená j 1, 2 nebo 3, zpracováním příslušného aminu nebo sulfonamidu způsobem podle reakce 3 schéma 3. Sloučenina vzorce XXXIV, kde znamená j 1, 2 nebo 3, se převádá na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I způsobem popsaným shora pro schéma 6.
Pokud není uvedeno jinak, není u shora popsaných reakcí tlak rozhodující- Obecně se reakce provádějí za tlaku v rozmezí přibližně 0,1 až přibližně 0,3 MPft, s výhodou za tlaku okolí (přibližně 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou svou povahou zásadité, jsou schopné vytvářet velkou rozmanitost solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. ftčkoli musejí být takové soli farmaceuticky přijtelné k podávání živočichům, je často v praxi žádoucí izolovat napřed sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi, jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a pak jednoduše ji převést zpět na volnou zásadu zpracováním alkalickým reakčním činidlem a pak převést volnou zásadu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, ftdiční soli s kyselinou zásaditých sloučenin se snadno připravují zpracováním zásadité sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je metanol nebo etanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá pevná sůl.
• · • • · · • ·· ·· ···· • · · · · ♦ · • ' · · · * · · · « · • • * · ·
• · · « · - 56 -
• · • · • · · · · ·
Kyselinami, kterých se používá k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zásaditých sloučenin podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako je aniont hydrochloridový, hydrobromidový, hydrojodidový, nitrátový, sulfátový nebo hydrogensulfátový, fosfátový nebo hydrogenfosfátový, acetátový, laktátový, citrátový nebo hydrogencitrátový, tartrátový nebo hydrogentartrátový, sukcinátový, maleát-ový, furnarátový, glukonátový, sachar átový, benzoátový, methansulfonátový a pamoátový [tedy 1,1 -methylen-bis-C2-hydroxy-3-naft.oát)l ový aniont..
Takové sloučeniny obecného vzorce I, které jsou také svou povahou kyselé, jsou schopné vytvářet zásadité soli s různými farmakologicky přijatelnými kat-ionty. Jakožto příklady takových solí se uvědějí soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připravují o sobě známými způsoby. Chemickými zásadami, kterých se používá k přípravě farmaceuticky přijatelných zásaditých solí podle vynálezu, jsou zásady, které tvoří netoxické soli se zde popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Jakožto netoxické zásadité solí se příkladně uvádějí soli odvozené od fanaakologicky přijatelných kationt-ů, jako je sodík, draslík, vápník a hořčík. Tyto soli se dají snadno připravovat, zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin vodným roztokem obsahujícím žádané farmakologicky přijatelné kationty a pak odpařením výsledného roztoku k suchu, s výhodou za sníženého tlaku. Alternativně je lze připravovat smísením nižších alkanolických roztoků kyselých sloučenin s žádaným alkoxidem alkalického kovu a pak odpařením výsledného roztoku k suchu stejně, jako je uvedeno shora. V každém případě se s výhodou použije stechiomet-r ických množství reakčních činidel k zajištění úplnosti reakce a maximálního výtěžku.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky při57 jatelně soli (dále souhrnně označované jako aktivní sloučeniny) jsou mocnými antagonisty receptoru CCR1. Aktivní sloučeniny jsou užitečné při léčení nebo porevenci autoimunitních nemocí jako jsou reumatoidní artritida, diabet typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza, reumatická polymyalgie, uveitida a vasculitida, akutní a chronické zánětlivé stavy (jako osteoartritida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemické reperfuzní poškození, glomerulonefritida a chronické obstruktční plicní onemocnění [COPD]), alergické stavy, (jako je astma a atopická dermatitida), zánět spojený s infekcí (jako je virový zánět včetně chřipky, hepatitida a stav Gui1ian-Barre), chronická bronchitida, chronické a akutní odhojování transplantovaných tkání, buněk a orgánů včetně xenotransplantátů, ateroskleróza, restenóza, nakažlivost HIV (koreceptorové použití) a granulomatózní nemoci (včetně sarcodiozy, lepry a tuberkulózy) a utrpení spojené s některými druhy rakovin, jako je roztroušený myelom, Sloučeniny podle vynálezu mohou také omezovat produkci cytokinů v zánětlivých místech, například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, na TNF a IL-1, jako důsledek poklesu buněčné infiltrace přinášející úlevu při onemocněních spojených s TNF a IL-1, jako jsou kongestivní selhání srdce, rozedma plic a s ní spojená dýchavičnost, rozedma plic: HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovir (CMV), adenoviry, viry oparu (pásový opar, opar rtu). Mohou také přinášet úlevu pro urtrpení spojené například s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jako TNF například plísňová meningitida, poškozování kloubových tkání, hyperplasie, tvoření pannusu a kostní resorpce, lupénková artritida, hepatická porucha, bakteriální meningitida, Kawasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septický šok, rakovina, trauma a malárie.
• · • • · · • ·· · · · 9 · · • · · · · · · • · · 9 · - 58
• · • · · • · 9 · · ·
Aktivita sloučenin podle vynálezu se dá posuzovat postupy známými pracovníkům v oboru. Příklady uznávaných způsobů ke stanovení CCR1 vyvolané migrace popsal Coliga J.E., Kruisbeek A.M., Margulies D.H., Shevach E-Μ-, Strober V- (vydavatelé: Current Protocols In Immunology 6.12.1 až 6.12.3 (John Viley and Sons, NY 1991). Jeden specifický příklad, lak určit, aktivitu sloučeniny pro inhibici migrace je popsán podrobně dále.
Chemot.axis t-est
Schopnost sloučenin inhibovat chemotaxi k různým chemokinám je možno hodnotit s pomocí 48 až 96-dfllkových zařízení Boyden Chambers s 5 μια polykarbonátovým filtrem. Všechna činidla a buňky je možno připravit ve standardním RPMI (Bio Vhitikker lne.) kultivačním prostředí doplněném 1 mg/ml albuminem hovězího séra. MlP-la (Peprotech, lne. P.O. Box275, Rocky Hill NJ) nebo jiné testovací agonisty, se vnesou do spodních komůrek Boyden komory. Pak se aplikuje polykarbonátové filtr a horní komůrka se uzavře. Množství hledaného agonistu je množství, které dává maximální množství chemotaxe v tomto systému (například lnM pro MIP-Ια by mělo být přiměřené).
Buiíky THP-1 (ATCC TIB-202), primární lidské monocyty, nebo primární lymfocyty, izolované standardními technikami, se pak mohou přidat do horních komůrek v trojnásobku spolu s různými koncentracemi testované sloučeniny. Zředění sloučenin lze připravit standardními serologickými technikami a smísí se s buňkami před přidáním do komory.
o
Po vhodné inkubační době při teplotě 37 C. (například 3,5 hodiny pro buňky THP-1, 90 minut pro primární monocyty) se komora vyjme, buňky v horní komůrce se odsají, horní část plnidla se vytře a počet migrujících buněk se stanoví následujícím způsobem.
« · « »
Pro buňky THP-1 se může komora (96-důlková, obchodní produkt společnosti Neuroprobe) odstředit k vytlačení buněk ze spodní komůrky a počet buněk může být porovnán se standardní křivkou změnou barvy barevného fluoroceinového diacetátuPro primární lidské monocyty nebo lymfocyty, může být plnidlo vybarveno barvou Dif QuikR (produkt americké vědecké společnosti) a počet migrujících buněk se může zjistit mikroskopicky Počet, buněk migrujících v přítomnoti sloučeniny se podělí počtem buněk migrujících v kontrolních důlcích (bez sloučeniny). Výsledek je procento inhibice pro sloučeninu, který se může vynést standardní grafickou technikou do závislosti s koncentrací použité sloučeniny. Pak se určí bod 50¾ inhibice za použití analýzy souhlasu křivky pro všechny testované koncentrace- Souhlas křivky pro všechny body dat musejí mít korelační součinitel (R kvadrát) >90 aby mohl být považován za platný test.
Všechny sloučeniny podle vynálezu popsané v následujících příkladech měly hodnotu IC50 menší než ΙΟμΜ v Chemotaxis testu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány obvyklým způsobem s použitím jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičů- Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou tak být formulovány pro orální, bukální, internasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podání, nebo ve forně vhodné k podání inhalací nebo insuflací. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány k trvalému uvolňování.
K orálnímu podávání mohou farmaceutické prostředky být ve formě například tablet nebo kapslí, připravených obvyklým způ-
sobem s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinyIpyrrolidon nebo hydroxypropy Imet-hy 1 celulóza) , plnidla (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), mazadla (například stearát horečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), desintegranty (například bramborový škrob nebo natriumglykolát škrobu) nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou povlékat způsoby známými v oboru. Kapalné prostřeky k orálnímu podání mohou být ve formé například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být ve formě práškového produktu k přípravě s vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravovat obvyklým způsobem s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspenzační činidla (například sorbitový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), emulgátory (například lecitin nebo akácie), nevodné nosiče (například mandlový olej, estery olejů nebo ethylalkohol) a konzervační činidla (například methy 1-p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Pro bukální podání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek připravených obvyklým způsobem.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání i jekcemi, za použití o sobě známých kat.eterizačních technik nebo infusí. Formulace k injektování mohou být ve formě jednotkových dávek, například v ampulích nebo ve vícedávkových kontejnrech, s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo ve vodných nosičích a mohou obsahovat, formulační činidla, jako jsou suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku, k přípravě s vhodným nosičem, například se sterilní pyrogenu prostou vodou, před použitím.
·· ···« ► · · · · *> ·
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako rektální prostředky, jako čípky nebo střevní nálevy, například obshující konvenční čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy,
K intranasálnímu podání nebo podání inhalací se prostředky podle vynálezu dodávají ve formě roztoku nebo suspenze z pumpovaeí nádobky, kterou pacient stiskne, nebo jako aerosolový sprej z natlakované nádobky nebo rozprašovače s použitím vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluormethanu, oxidu uhličitého, nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakovaného aerosolu může být dávkovači jednotka opatřena ventilem k dodávání odměřovaného množství. Natlakovaná nádobka nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a pouzdra (vytvořené například z želatiny) k použití v inhalátoru nebo v rozprašovači mohou být provedeny s obsahem práškové směsi sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškovíté báze, jako je laktóza a škrob.
Navrhovaná dávka účinné sloučeniny podle vynálezu pro orální, parenterální nebo ústní podání průměrným dospělým jedincům k léčení shora uvedených stavů (například reumatoidní artritidy) je 0,1 až 1000 mg účinné složky na jednotkovou dávku, která se může podávat, například jednou až čtyřikrát za den.
Aerosolové formulace k léčení shora uvedených stavů (například reumatoidní artritidy) u průměrných dospělých jedinců jsou s výhodou upraveny tak, že odměřené ‘'fouknutí aerosolu obsahuje 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka s aerosolem může dosahovat 0,1 mg až 1OOO mg. Podávat se může několikrát za den, například 2, 3, 4 nebo 8-krát, pokaždé jako 1, 2 nebo 3 dávky.
Účinné látky se mohou formulovat pro pozdržené uvilňování způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru. Příklady takových prostředků jsou popsány v patentové literatuře (například americký patentový spis číslo US 3538214, US 4060598, US 4173626, US 3 119742 a US 3 492397).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat pro kombinovanou terapii s činidly potlačujícími imunitu, přičemž se jako takové činidlo příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení uvádí rapamycin, cyklosporin A, FK-506, CellceptR, azathioprin a IL-1R inhibiční protilátky, nebo klasická protizánětlivá činidla (například inhibiční systém cyklooxygenáza/ 1ipoxygenáza), jako jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, tenidap, aspirin, acetaminofen, naproxen a piroxicam nebo cytokinová inhibiční činidla, jako příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, ENBREL.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provední vynálezu
Příklad 1
1-L3-(4-Fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.11okt-8-y11-2-(2n i tro-4-tri f1uormethy1fenoxy)ethanon
Ethylester 1-(4-fluorbenzy1)-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Při teplotě O C se do roztoku ethylesteru 5-oxopyrrolidin2-karboxylově kyseliny (15 g, 95,0 mmol) a 4-fluorbenzy1bromidu (19,7 g, 104,0 mmol) v tetrahydrofuranu (800 ml) přidá hydrid sodný (60¾ disperse, 5,7 g, 142,0 mmol) ve čtyřech dávo kách. Reakční měs se udržuje 30 minut na teplotě 0 C, načeš se nechá ohřívat 3 hodiny na teplotu okolí. Výsledná směs se zředí diethy1etherem a extrahuje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatograf i i na silikagelu se získá 18,11 g, (72 % teorie) ethylesteru l-(4-fluorbenzy1)-5-oxopyrrolidin-2-karboxylově kyselinyEthy1ester 1-(4-f1uorbenzy1)-5-nitromethylenpyrrolid in-2-karboxy1ové kyše1 i ny
Do roztoku triehyloxoniumtetraf1uorborátu (5,52 g, 29,0 mmol) a molekulárního síta (0,3 nm, 35 g) v suchém dichlormethanu (30 ml) se přikape během 15 minut ethylester l-(4-fluorbenzy 1)-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (7,0 g, 26,4 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, zf i 1 truje se přes skleněnou fritu a promyje se dichlormethanem. Spojená sraženina se suší ve vakuu přes noc v přítomnosti oxidu fosforečného, čímž se získá iminiumtetrafluorborát (9,10g, 95 % teorie).
Do roztoku iminiumtetrafluorborátu (9,10 g, 25,1 mmol) v suchém dichlormethanu (35 ml) se přidá triethylamin (3,8 ml,
27,6 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě okolí, a přidá se nitromethan (6, £5 ml, 125,0 mmol). Výsledná směs se míchá pres noc při teplotě okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí chloroformem, promyje se 10¾ vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatografi i na silikagelu se získá je 4,19 g, 54 ¾ teorie) ethylesteru 1-(4-f1uorbenzy1)-5-n i tromethy1enpyrrol i d i n-2-kar64 boxylove kyseliny přídavně k získání ethylesteru l-(4-fluarbenzy1)-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (7,92 g, 32 % teorie).
Ethylester 5-aminomethyl-l-(4-f luorbenzyl )pyrrol idin-2-karboxy1ové kys e1 i ny
Do roztoku ethylesteru l-(4-fluorbenzyl)-5-nitromethylenpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (5,24 g, 17,0 mmol) v methanolu (50 ml) v baňce se přidá palladium na uhlí (10¾. 2,5 g). Výsledná suspenze se ponechá přes noc v prostředí plynného vodíku (276 kPa), zfiltruje se přes vrstvu celitu, filtrační koláč se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá ethylester 5-aminomethyl-l-(4-fluorbenzyl)pyrro1idin-2-karboxylové kyseliny a 8-C4-fluorbenzyl)-3,8-diazabicyklot3.2.11oktan-2-on (3,56 g).
8-(4-Fluorbenzy1)-3,8-d i azabicyklol3-2.1]oktan-2-on
Do roztoku směsi ethylesteru 5-aminomethyl-l-(4-fluorbenzy lpyrrol idin-2-karboxy lové kyseliny (2,19 g, 7,82 mmol) v suchém methanolu (40 ml) se přidá methoxid sodný (0,84 g, 15,6 mmol). Reakční směs se míchá pres noc při teplotě okolí, zředí se ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 8-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazablcyklot3.2.11 oktan-2-on (1,34 g, 73 % teorie).
terč-Butylester 2-oxo-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny
Do roztoku 8-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklol3.2.1]oktan2-onu (1,50 g, 6,40 mmol) a diterc-butyldikarbonátu (1,67 g,
7,6 mmol) v ethanolu (50 ml) v baňce se přidá hydroxid palla65 dia na uhlí C20%, 1,0 g). Výsledná suspenze se podrobí působěo ní plynného vodíku (276 kPa) přes noc při teplotě 60 C, zfiltruje se přes vrstvu celitu, filtrační koláč se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá terc-butylethylester 2-oxo-3,6-dlazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny (1,22 g, 84 % teorie).
terč-Butylester 3-(4-fluorbenzyl-2-oxo-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny o
Při teplotě O C se do roztoku terc-butylesteru 2-oxo-3,8dlazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylově kyseliny (0,35 g, 1,54 mmol) v tetrahydrofuranu (8,0 ml) přidá 4-fluorbenzy1bromid (0,21 ml, 1,70 mmol) a následně hydrid sodný (60¾ disperze, 0,092 g, 2,3 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě O C, načež se nechá přes noc ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se zředí diethyletherem a promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného. Spojené organické látky se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá terc-butylester 3-(4-fluorbenzyl-2-oxo-3,8-diazabicyklot3.2.1]oktan-8-karboxylově kyseliny, který zůstane surový.
3-(4-F1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklot3.2.1]oktan-2-on
Do roztoku terc-buty lesteru 3-(4-f1uorbenzyl-2-oxo-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylove kyseliny v dichlormethanu (15,0 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (3,0 ml). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí, pak se alkalizuje vodným IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické látky se vysuší síranem hořečntýra, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklot3.2.13oktan-2-on (0,297 g, 82 % teorie ve dvou stupních).
3-(4-F1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan
Při teplotě O C se do 3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-onu (0,284 g, 1,21 mmol) v tetrahydrofuranu (6,0 ml) přikape 1 ithiumalumíníumhydrid (1,0 M v tetrahydrofuranu, 6,1 ml, 6,1 mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí, načež se udržuje přes noc na teplotě zpětného too ku. Výsledná směs se ochladí na teplotu O Ca pomalu se zalije vodou a 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, zfiltruje se přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 3-(4-f1uorbenzy 1 ) -3 , 8-diazabicyklo[ 3 . 2. 1 1 oktan (0,25 g, 94 % teorie).
2-Chlor-l-[3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.113 okt-8-y1ethanon
Do roztoku 3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2-11 oktanu (0,71 g, 3,22 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml), 3,54 mmol) se při teplotě 0 C přidá triethylamín (0,45 ml, 3,22 mmol), načež se přidá chloracetylchlorid (0,27 ml, 3,54 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 2 hodiny a zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 2-chlor-l-[3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.111okt-8-ylethanon (0,66 g, 69 % teorie).
l-[3-C4-F1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]akt-8-yl]-2-(2-nitro -4-1r i f1uormethy1fenoxy)ethanon
Do roztoku 2-chlor-l-[3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazab icyklo[3.2.111okt-8-ylethanonu (0,11 g, 0,37 mmol) v butanonu (4 ml) se přidá 2-nitro-4-trif1uormethylfenol (0,300 g, 0,41 mmol), uhličitan draselný (0,15 g, 1,09 mmol) a jodid draselný (0,18 g, 1,09 mmol). Výsledná směs se míchá 7 hodimn při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se solankou. Organické vrstvy se suší síranem hořeč• · natým, zfilt.ru jí se a zkonaeent.ru j í se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá l-[3-(4-fluorbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.llokt-8-yl]-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenoxylet hanon (0,10 g, 58 % teorie).
Sloučeniny podle příkladu 2 až 6 se připravují obdobným způsobem jako podle příkladu 1.
Příklad RJ R\
2 4-CI CO2NH2
3 • 3-CI . CO2Et
4 . 4-ei CÓCH3
5 4-CI SO2NH2
6 4-CF3 no2
7. 4-01 ch2co2ch2ch3
Příklad 8
5-Chlor-2-<2-[8-(4-fluobenzy1)-3,8-diazabicyklot 3.2.13 okt-3-y 13 -2-oxoet.hoxy) benzensulf onamid
8-(4-Fluorbenzyl)-3, 8-diazabieyklo[3.2.13 oktan
Při teplotě 0' C se do roztoku 8-(4-fluorbenzy1)-3,8-diaza• · • · · ·
- 68 bicyklo[3.2.13oktan-2-onu Cl,34 g, 5,72 mmol) v tetrahydrofuranu C20 ml) přikape 1 ithiumaluminiumhydrid (1,0 M v tetraliyclrofuranu Cil,4 ml, 11,4 mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí, načež se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu okolí a pomalu se zalije vodou a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem a spojené organické látky se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncent.ru j í se ve vakuu, čímž se získčí 8-C4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2-lloktan (0,781 g, C62 % teorie).
Sloučeniny podle příkladu 8 až 12 se připravují obdobným způsobem jako v příkladu 8.
Příklad 5 R Pý
9 4-CI SO2NH2
10 4-CI . conh2
11 3-OCH3 CONH,
12 . 4-CI ’ no2
Příklad 13
• · • · · · ον 2-(5-Chlorehinolin-8-yloxyl-l-[3-(4-fluorobenzyl1-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]ethanon
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1.
Příklad 14
l-[3-(4-Eluorobenzy11-3,8-diazabieyklo[3.2.1]okt-8-y1]-2-C6-methy1-2-nitropyr idin-3-yloxy1ethanon
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 1.
Příklad 15
2-(5-Chlor-3-nitropyridin-2-yloxy1-1-E3-C4-fluorbenzy11-3,8diazabieykloE3.2.1]okt-8-yl]ethanon
Ethylester 2-E3-(4-fluorbenzy11-3,8-diazabieykloE 3.2.1]okt8-y 1 ] -2-oxooctcivé kyseliny
Do roztoku 3-(4-fluorbenzy11-3,8-diazabicykloE3.2.1]]ok• · · · · « tanu <0,46 g, 2,1 mmol) v suchém dichlormethanu <10 ml) se přidá při teplotě O C triethylamin <0,32 ml, 2,3 mmol), následně chlorkarbonyImethylester kyseliny octové <0,245 ml, 2,3 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 1 hodinu, zředí se dichlormethanem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá ethylester 2-Í3-C4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2-11okt-8-y11-2-oxooctové kyseliny <0,67 g, 100 % teorie).
1-[3 -<4-Fluorbenzy 1) -3,8-d.iazabicykl o[ 3.2.1] okt-8-y 1 ] -2-hydroxyethanon
Do roztoku 2-oxoet.liylesteru 2-[3-<4-fluorbenzyl)-3,8diazabicyklot3.2.1]okt-8-y1]octové kyseliny <0,67 g, 2,1 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu <8 ml), methanolu <1 ml) a vody <1 ml) se přidá 1ithiumhydroxidmonohydrát <0,18 g, 4,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, zředí se ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkonacentrují se ve vakuu, čímž se získá 1-[3-C4-fluorbenzyl)-3,8-diazabicyklo[3.2.11okt-8-yl]-2-hydroxyethanon <0,48 g, 82 % teorie).
2-<5-Chlor-3-ni tropyrid iπ-2-yloxy)-1-[3-<4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklot3.2.llokt-8-yl3ethanon o
Při teplotě 0 C se do roztoku l-[3-<4-fluorbenzyl)-3,8diazabieyklo[3 - 2-1] okt.-8-yl]-2-hydroxyethanonu <0,456 g, 1,64 mmol) v toluenu <8,0 ml) přidá hydrid sodný <0,072 g, 1,80 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 C. Do výsledné reakční směsi se přidá 2,5-dichlor-3-nitropyridin <0,35 g, 1,80 mmol). Reakční směs se udržuje 2 hodiny na teplotě
71.
zpětného toku, ochladí se na teplotu okolí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhl i.či tanu sodného ti solankou. Vodné vrstvy se extrahují třikrát ethylactátem- Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(5-chlor-3-nitropyridin-2-yloxy)-1-C3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.13 okt-8-yl1ethanon (0,76 g, 64 % teor i e ) .
Sloučeniny příkladu 16 a 17 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 15.
Příklad Rz
16 conh2
17 co2ch3
Příklad 18
4-Chlor-2-<2-[ 3 - (4-f luorbenzy .1)-3,8-diazabicyklo[3.2.11 okt-8 -yl]-2-oxoethoxy>benzamid ·« ·
Plynný amoniak se nechá probublávat roztokem methylesteru
4-chlor-2-<2-[ 3- (4- f luorbenzy 1 ) -8-azabicyklo[3.2.1] okt-8-y 1 ] -2-oxoethoxy)benzoové kyseliny (0,030 g, 0,067 mmol) v suchém methanolu (2,0 inl). Reakční směs se pak míchá dva dny při teplotě okolí, načež se zkoncentruje ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 4-ehlor-2-í2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicykloí3.2.11okt-8-yl1-2-oxoethoxy)benzamid (0,031 mg, 100 % teori e ) Příklad 19
N- (2-Am.inoethyT )-4-chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzy1) -3,8-diazabicyklot3-2-1]okt-8-yl]-2-oxoethoxy)benzamid
Roztok methylesteru 4-chlor-2-(2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicykloL 3.2.11okt-8-y1]-2-oxoethoxy)benzoové kysel i ny (0,160 g, 0,36 mmol) v ethan-1,2-diaminu (12 ml) se udržuje o
přes noc na teplotě 45 C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá N-(2-aminoethyl)-4-chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2-llokt-8-yl]-2-oxoethoxy)benzamid (0,13 g, 76 % teorie).
o ’0H • · · ·
- 73 4-Chlor-2-(2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.11 okt-8-yl] -2-oxoetlioxylbenzaová kyselina
Do roztoku methylesteru 4-chlor-2-f2-[3-(4-fluorbenzyl)3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoethoxy>benzoové kyseliny (0,080 g, 0,18 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml), methanolu (0,2 ml) a vody (0,4 ml) se přidá 1 ithiumhydroxidmonohydrát (0,020 g, 0,36 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a pak se nalije na sloupec silikagelu s methylene hlor i dem . Chromatografií na silkagelu se získá 4-chlor-2-(2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3-2.1]okt-8-y1]-2-oxoethoxy) benzoová kyselina (0,066 g, 78 % teorie).
Příklad 26
Sloučeniny podle příkladu 21 až 25 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 20.
F'
72h
5-Chlor-2-(2-[3-(4-f1 uorbenzy 1)-3 ,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-3yl]-2-oxoethoxy>benzoová kyselina
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 20Příklad 27
5-ChíQr-2-<2-[3-(4-fluopbenzy1)-3,8-diazabieyklo[3.2.1]okt-8y1]-2-oxoethoxy}n i kot i nová
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 20.
Příklad 28
3-Í2-E3-(4-F1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2 oxoethoxyl nafta len-2-kai’boxylová kysel ina
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem příkladu 20.
Příklad 29 jako podle
4-Chlor-l-í2-L3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3. -yl]-2-oxoethoxy)naftalen-2-karboxylová kyselina
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem příkladu 20.
Příklad 30
2.llokt-8jako podle
5-Chlor-2-í2-E3-C4-fluorbenzy1)-3,8-diazabieyklo[3 —yll —
2-oxoet.hoxy ) - N- (lH-tetrazol -5-yl lbenzamid .2.llokt-8Do roztoku 5-chlor-2-<2-t3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabieyklo[3.2.11okt-8-y1]-2-oxoethoxy)benzoové kyseliny ¢0,09 g, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá karbonyldiimidazo1 (0,037 g, 0,23 mmol). Reakční směs se udržuje 3 hodiny na teplotě zpětného toku, načež se ochladí na teplotu okolí. Do výsledné reakční směsi se přidíá lH-tetrazol-5-ylamin (0,0195 g, 0,23 mmol). Reakční směs se udržuje 12 hodin na teplotě zpětného toku, ochldí se, zředí se dichlormethanem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se vysuší síranem hpořečnatým, zfilt.rují se a zkoncentruj í se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 5-chlor-2-f2-[3-(4-fluorbenzyl)-3,8- diazabicyklot3.2.1]okt-8 -y 1 ]-2-oxoet.hoxy}-N-(1.H-tetrazol-5-y 1)benzamid (0,10 g, 95 % teorie).
Sloučenina podle příklad 3i a 32 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 30.
Přiklad 31 ;
4-C!: conhch2co2h
32 4-CI cónhso2ch3
F' ··· ··
Přiklad R° Rz
33 4-CI 00 NHTet
34 4-CI CONHCH2CONH2
NHTet:
Příklad 35
N-Karbamoylmethy1-5-chlor-2-{2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicykloT 3-2.1] okt-8-y 1 ] -2-oxoethoxy)nikotinamid
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 30.
Příklad 36
4-Chlor-2-12-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-y1]-2-oxoethoxy}-N-(2-ure i doet-hy1lbenzamid
Do roztoku N-(2-aminoethyl)-4-chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklot3.2.1]okt-8-y1]-2-oxoethoxy)benzamidu (0,065
• · · • · · • ··.· g, 0,14 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se pridtí pyridin (0,023 ml, 0,28 mmol) a 4-nitrofenylchlorformát (0.02E1 g, 0,14 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, načež se zkoncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v methanolu, zpracuje se plynným amoniakem a roztok se míchá přes noc v prostředí amoniaku. Reakční směs se zředí ethy1acetátem, promývá se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1M vodným roztokem hydroxidu sodného až do odbarvení organické vrstvy. Chromatografií na silikagelu se získá 4-chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzyl)-3,8-diazabicyklo-L3.2.l]okt-8-yl]-2-oxoetho xy)-N-(2-ureidoethy1)benzamid (0,057 mg, 79 % teorie).
Sloučeniny podle příkladu 37 až 39 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 36.
Přiklad RJ “—Ř2 :
37 3-C1 NHCONHCH2CONH2
38 4-CI nhconh2
39 4-CI nhconhch2ch2co2h
Příklad 40
5-Chlor-2-<2-18-(4-fluorbenzy1) -3,8-diazabicyklo[3.2.1] okt-3-yl] 2-oxoethoxylfenyl Imočovina
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 36Příklad 41
2-[3-(5-Chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2-11 okt-8^-y 1 ] -2-oxoethoxy} pyr idin-3-yl lureido] acetamid
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 36.
Příklad 42
2-(2-Amino-5-ehlorfenoxy)-l-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diaza80 φφ φ φφφφ φφ φ φ · · · • · · φ φ φ φφφφ φ • · φφφφ bicykloE 3-2-13 okt-8-yl3ethanon
Do roztoku 2-(5-chlor-2-nitrofenoxy)-1-E3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicykloE3.2-13okt-8-yl]ethanonu (0,059 g, 0,136 mmol) v ethanolu (15 ml) v bance se přidá platina na uhlí (5%, 0,100
g). Výsledné! suspenzei se zpracovává plynným vodíkem 10 minut za tlaku 138 kPa, suspenze se zfUtruje se přes vrstvu celitu, filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se zkoncntruje ve vakuu, čímž se získá 2-(2-amino-5-chlorfenoxy)-l-E3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.13 okt-8-y13 ethanon (0,04 g, 74 % teorie).
Sloučenina podle příkladu 43 a 44 se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 42.
Příklad / FY ‘ FY
43 4-CF3 nh2
44 4-CI nh2
Příklad 45
· • -3
2,-C2-Amino-4-chlorf enoxy)-l-[ 8- (4-f luorbenzy 1) -3,8-diazabicyklo[3.2.1] okt-3-y 1 ] ethanon
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 42.
Příklad 46
2-C3-Amino-5-chlorpyridin-2-yloxy)-l-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicykjot 3.2.1]okt-8-yl]ethanon
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 42.
Příklad 47
2-C2-Amino-6-methylpyridin-3-yloxy)-l-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklot 3.2.1]okt-8-y1]ethanon
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 42.
Příklad 48
2-Amino-N-(5-chlor-2-í2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.13 okt-8-yl]-2-oxoethoxy)pyridin-3-y1)acetamid
Do roztoku terč-butoxykarbonylamínooctové kyseliny (0,061 g, 0,35 mmol) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) při teplotě O C se přidá N-methylmorfolin (0,038 ml, 0,35 mmol) a isobutylchlorformát (0,045 ml, 0,35 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut, udržuje se 2 hodiny na teplotě okolí, načež se zpracuje 2-(3amino-5-chlorpyridin-l-yloxy)-l-13-(4-f1uorbenzyl)-3,8-diaza bicyklo[3.2.1] okt.-8-y 13 ethanonem (0,109 g, 0,26 mmol) v tetrahydrofuranu (1,0 ml). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě okolí, zflitruje se přes vrstvu celitu, která se promyje tetrahydrofuranem- Filtrát se zředí ethylacetáítem a promyje se solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrtuje se a zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 2-amino-N-(5-chlor-2-í2-13-(4-f1uorbenzy1) -3,8-diazabicyklo-[3.2.13 okt-8-yl]-2-oxoethoxy)pyridin-3-yl)acetamid chráněný skupinou BOC. (0,092 g, 63% teorie), který se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (1,0 ml) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, rozpustí se v dichlormethanu, promyje se vodným roztokem hydroxidu sodného (IN, 10,0 ml), vysuší se síranem hořečnatým, • * « ·
- 83 zfiltruje se a zkoncent.ruje se ve vakuu, čímž se získá 2-arni no-N-(5-chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklot3.2.1] okt.-8-y 1 ] -2-oxoethoxy)pyridin-3-y 1 )acetaraid (0,054 g, 73 teorie).
Příklad 49
N-(5-Chlor-2-f2-t8-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklot3.2.1]okt
3-y 1]-2-oxoethoxy)fenyl)-3-hydroxy-3-methylbutyraraid
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 48.
Příklad 50
N-(4-Chlor-2-f2-t3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklot3.2.11 okt 8-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)methansulfonamid
Při teplotě 0 C se do roztoku 2-(2-amino-5-chlorfenoxy) • · « · l-[3-(4-fluorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8- y1]ethanonu (0,04 g, 0,10 mmol) v dichlormethanu (1,0 ml) přidá triethylamin (0,028 ml, 0,20 mmol) a methansulfonylchlorid (0,010 ml, 0,012 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 Ca zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá N-(4-chlor-2-<2-[3-(4-f1uorbenzy1)-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)methansulfonamid (0,025 mg, 52 % teorie).
Sloučeniny podle příkladu 51 až 53 se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 50.
Přiklad ' FČ R“
51 4-CF3 NHSO2CH3
52 4-CI NHSO2CH3
53 . 3-CI conhch2ch2nhso2ch3
Příklad 54
« 9 • ·
N- (5-Clil or-2-<2-18- (4-f luorbenzyl ) -3,8-diazabicyklo[3.2.11 okt.3-y 11 -2-oxoet.hoxy ) feny 1 ^methansulf onamid
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 50.
Příklad 55
N-(6-Chlor-3-{ 2-[3-(4-f luorbenzyl )-3,8-diazabicyklo[3.2.13 okt8 -y 13 -2-oxoet.hoxy ) pyr i d i n-2-y 1) met hansu 1 f onam i d
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 50.
Příklad 56
N-(6-methy 1-3-<2- [3-(4-f luorbeiřzy 1 )-3,8-diazabicykloC 3.2.13 okt. 8-yll -2-oxoethoxy)pyridin-2-yl )met,hansulfonamid
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle « ·
- 86 ,. ♦ » příkladu 50.
Příklad 57
2-(4-Chlorfenoxy)-l-[3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklo[3-2-1]okt8-yl]ethanon-8-henzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on
Roztok 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (30 g, 0,23 mmol) ve vodné kyselině chlorovodíkové (0,25 M, 100 ml) se míchá přes noc při teplotě 0 C. Do výsledné reakční směsi se přidá benzyl ami nhydrochl oři dová sůl (39,9 g, 0,27 mmol), 3-oxopentandiová kyselina (33,6 g, 0,23 mmol) a vodný roztok octanu sodného (2,75 M, 200 ml, 0,55 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 90 minut při teplotě okolí pak se udržuje 2 hodiny na teplotě o o
C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 C, alkalizuje se 6N vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) na hodnotu pH 10. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 2-(4-c.hlorfenoxy )-1-[3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklol3.2.11okt-8-y13ethanon -8-benzy1-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on (37,54 g, 75 %) .
Butylester 3-oxo-8-azabicyklol3.2.1]oktan-8-karboxy1ové kyse1 iny
Do roztoku 8-benzyl-8-azabicyklol3.2.1]oktan-3-onu (33 g, 0,153 mmol) v ethylacetátu (100 ml) v baňce se přidá di-terc-butyldikarbonát (40,15 g, 0,184 mmol) a hydroxid palladia na • · uhlí (20%, 20 g) . Na reakční směs se působí plynným vodíkem (345 kF’a) 5 hodin při teplotě okolí, zfiltruje se pres vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem- Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a chromatografií na silikagelu teorie butylester 3-oxo-8-azabicykloF3.2.11oktan-8-karboxylově kyseliny (29,37 g, 85 % teorie).
terč-Butylester 3-(4-fluorbenzy1 iden)-8-azabicykloF3 - 2.13 oktan-8-karboxylově kyseliny
Do roztoku (4-fluorbenzy1)trifenylfosfoniunchloridu (27,0 g, 66,5 mmol) v toluenu (500 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze, 2,66 g, 66,5 mmol). Výsledná suspenze se míchá 90 minut při teplotě okolí. Do reakční směsi se přidá terc-butylester 3-oxo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylově kyseliny (13,6 g, 60,5 mmol). Výsledná reakční směs se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se diethyletherem. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfilt.ru jí se a zkoncentruj í se ve vakuua. Chromatografií na silikagelu se získá terc-butylester 3-(4-fluorbenzy1 iden)-8-azabicykloC3- 2.13 oktan-8-karboxylové kyseliny (17,61 g, 92 % teorie).
terč-Butylester 3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklot3.2.1]oktan8-karboxylové kyseliny
Do roztoku terč-butylesteru 3-(4~.fluorbenziden)-8-azabicyklol3.2.1]oktan-8-karboxylově kyseliny (18,72 g, 59,0 mmol) v ethanolu (500 ml) v baňce se přidá palladium na uhlí (10%, 10,0 g). Na reakční směs se působí plynným vodíkem (276 kF’a) 2 hodiny- Reakční směs se zfiltruje se přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethanolem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá terč-butylester 3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklot 3.2.13oktan-8-karboxylově kyseliny (18,12 g, 96% teorie, směs 2=1 diastereomerů 1H NMR). Chirální chromatogra88 • · · • ·
fickou HPLC separací se získá exodiastereomer (4,24 g, 23 % teorie) spolu s endodiastereomerem (11,32 g, 60 % teorie).
- (4-F 1 uorbenzy 1 )-8-azabicyl<lo[ 3.2.13 oktan
Do roztoku terč-butylesteru 3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2-13oktan-8-karboxylové kyseliny (4,24 g, 13,3 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá kyselina trifluoroctové (10 ml). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí, promyje se IN vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát dichlorethanera. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrtují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.lloktan (2,91 g, 100 % teorie).
2-(4-Chlorfenoxy)-l-[3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.13 okt8-y13 ethanon
Do roztoku 3-(4-f1uorbenzy1)-8-azabicyklo[3.2.13 oktanu (0,38 g, 0,173 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě 0 o
C přidá (4-chlorfenoxy)acetylchlorid (0,042 g, 0,208 mmol) v triethylamínu (0,072 ml 0,520 mmol) Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí, zředí se dichlormethanem a promyje se vodou. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(4-chlorfenoxy )-1-[3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.13 okt-8-y13 ethanon <0,042 g, 63 % teorie).
Příklad 58 .Cl
NO,
F‘
2-(4-Chlor-2-nitrofenoxy)-1-C3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]ethanon
2-Chlor-l-[3-<4-fluorbenzy1)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan]ethanon
Do roztoku 3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklo[3.2.13 oktanu <2,91 g, 13,28 mmol) v suchém dichlormethanu <30 ml) se při o
teplotě O C přidá triethylamin <2,10 ml, 14,60 mmol) a následně chloracetylchlorid <1,10 ml, 14,60 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 60 minut, zředí se dichlormethanem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatografie na silikagelu se získá 2-chlor-l-[3-(4-fluorbenzy1)-8-azabieyklo[3.2.13 oktan]ethanon <3,58 g, 91 % teorie).
2-(4-Chlor-2-nitrofenoxy)-1-(3-<4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.13 okt-8-y13 ethanon
Do roztoku 2-chlor-l-[3-(4-f1uorbenzyl )-8-az.abicyklo[3.2.1]oktan]ethanonu <1,0 g, 3,40 mmol) v butanonu <7 ml) se přidá 2-nitro-4-trifluormethylfenol <0,65 g, 3,74 mmol), uhličitan draselný <0,93 g, 6,8 mmol) a jodid draselný (0,56 g, 3,40 mmol). Výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě 60 C. Reakční směs se ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se solankou. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 2-<4-chlor-2-nitrofenoxy)-l-[3-<4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y13ethanon <1,3 g, 88 % teorie).
Sloučeniny podle příkladu 59 až 65 se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 58.
• ·
Příklad R* Rz
59 · 4-Cl . co2ch3
60 . 4-CI · COCH3
61 4-CI SO2NH2
.62 4-CI T)H2NPhth
63 4-CFa no2
64 3-CI co2ch3
65 ; • 3-CH3 NHCOCH3
NPhth -ν
Příklad 66
5-Chlbr-2-í2-[3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklo[3.2.11 okt-8-y11 2-oxoé thoxy)benzami d
Roztokem methylesteru 5-ehlor-2-{2-[3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklot 3.2.1] okt-8-y 11 -2-oxoethoxy)benzoové kysel, lny (0,015 g, 0,034 mmol) v suchém methanolu (3,0 ml) se nechá probubláuat, plynný amoniak. Reakční smés se pak uzavře a míchá se dva dny při teplotě okolí a pak se zkoncentruje ve vakuu. Chromatograf i i na silikagelu se získá 5-chlor-2-í2-[3-(4-fluorbenzy 1 )-8-azabicyklo[3.2.11okt-8-yl]-2-oxoethoxy)benzamid (0,008 mg, 55 % teorie).
Příklad 67
.NH.
F‘
N-(2-Rminoethy1)-5-chlor-2-f2-[3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-8-yl] -2-oxoethoxy)benzamid
Roztok methylesteru 5-chlor-2-<2-[3-(4-f1uorbenzy1)-8-azabicyklot 3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoethoxylbenzoové kyseliny (O,015 g, 0,034 mmol) v ethan-1,2-diaminu (2,0 ml) se udržuje přes o
noc na teplotě 45 C- Reakční směs se pak nechá vychladnout na teplotu okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá N-(2-aminoethyl)-5-chlor-2-(2-[3-(4-fluorbenzy 1)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y1]-2-oxoethoxy)benzamid (0,011 g, 69 % teorie).
Příklad 68
5-Chlor-2-<2-C3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicykloC3.2.l]okt-8-yl]2-oxoethoxy>-N-(2-ureidoethy1)benzam id
Do roztoku N- (2-am.inoethyl )-5-chlor-2-<2- [3-(4-f 1 uorbenzy 1) -8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y1]-2-oxoethoxy)benzamidu (0,104 g, 0,22 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá pyridin (0,035 ml, 0,44 mmol) a 4-nitrofenylchlorfornát (0,048 g, 0,24 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v methanolu, nechá se jím probublávat plynný amoniak a roztok se míchá přes noc v prostředí amoniaku. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a chromatografií na silikagelu se získá 5-chlor~2-<2-[3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoethoxy)-H-(2 -ureidoethy1)benzamid (0,049 mg, 43 % teorie).
· ··
Sloučeniny podle příkladu 69 až 71 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 68.
Přiklad RJ Rz
69 4-Cl NHCONH2
70 4-CF3 NHCONHz
71 3-CI NHCONHz
Příklad 72
2-(2-Amino-4-chlorfenoxy)-l-[3-(4-fluorbenzyl)-8-azab.icyklo[3.2 *1]okt-8-yl]ethanon
Do roztoku 2-C4-chlor-2-nitrofenoxy)-l-[3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklot3.2.1]okt-8-yl]ethanonu (1,23 g, 2,84 mmol) v ethanolu (50 ml) v baňce se přidá platina na uhlí (5%, 0,500
g) . Výsledná suspenze se zpracovává plynným vodíkem (241,5 kPa) 3 hodiny, zfiltruje se vrstvou celitu, filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 2-(2-amino-4-chlorfenoxy)-1-[3-(4-f 1 uorbenzy 1. )-8-azabicyklol3.2.1]okt-8-y11ethanon (0,95 g, 83 % teorie).
Sloučeniny podle příkladu 73 a 74 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 72.
Příklad RJ Rz.
73 4-CF3 NH2
74 3-CI NHz
Příklad 75
N-5-Chlor-2-{2-[3-(4-fluorbenzy11-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-2-oxoethoxylfenylImethansulfonamid
Do roztoku 2-(2-amino-4-chlorfenoxy1-1-[3-(4-.fluorbenzy 11-8-azabicykloE 3 . 2.1] okt-8-yl ] ethanonu (0,050 g, 0,13 mmoll v dichlormethanu (1,0 mil se přiá triethylamin (0,036 ml, 0,26 mmoll a methansulfonylehlořid (0,011 ml, 0,014 mmoll. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a zkoncentruje se vs vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá N-5-chlor-2-{2-[3-(4-f1uorbenzy11-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y1]-2-oxoethoxylfenylImethansulfonamid (0,034 mg, 54 % teoriel.
Sloučeniny podle příkladu 76 až 81 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 75.
Příklad RJ Rz
76 4-CF3 . NHSO2CH3
77. . 3-CI NHSO2CH3 . '
78 3-CI N(SO2CH3)2
79 . 3-CI nhch2ch2nhso2ch3
80 4-CI nhch2ch2nhso2ch3
81 4-CI nhso2cf3
• · · a ·
Příklad 82
2- (2-Aminomethy1 -4-chlor:fenoxy )-l- [ 3- (4-f luorbenzy 1) -8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]ethanon
Do roztoku 2,5-chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklo[3.2.13 okt-8-y1]-2-oxoethoxylbenzý1)isoindol-1,3-dionu (1,46 g, 2,67 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá hydrazin (35%, 5,0 ml, 54 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se zfiltruje přes skleněnou fritu, bílá sraženina se promyje ethanolem a spojené filtráty se zkoncentrují ve vakuu. Zbytek se trituruje s dichlormethanem a zfiltruje se přes skleněnou fritu. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 2-(2-aminomethy1-4-chlorfenoxy)-l-[3-(4~fluopbenzy1)-8-aza-bicyklo[3.2.13okt-8-y1]ethanon (1,06 g, 95,4 % teorie).
Příklad 83
N-5-Ch lor-2.-<2-[3-(4-f 1 uorbenzyl )-8-azab i cyk lo[3.2.1] okt-8-yl]-2-oxoethoxylbenzy1)-2-ureidoacetamid
Do roztoku 2-C2-aminoraethyl-4-chlorfenoxy)-l-[3-(4-fluor• · • « benzy1)-8-aza-bicyklot3.2.1]okt-8-yl3ethanonu (0,060 g, 0,14 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá triethylamin (0,036 mg, 0,36 mmol), terc-buty1-l-piperazinkarboxylát (0,021 g, 0,15 mmol ) , 1- (3-dimet.hy laminopropy 1)-3-ethy Ikarbodiimidhydrochlorid (0,034 g, 0,15 mmol) a kyselina ureidooctová (0,017 g, 0,15 mmol). Výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, zředí se dichlormethanem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného- Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá je N-5-chlor-2-<2-13-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklot 3-2.11okt-8-yl]-2-oxoethoxylbenzyl)-2-ureidoacetamid (0,034 g, 47% teorie).
Příklad 84
5-Chlor-2-<2-13-(4-fluorbenzy1)-8-azabicyklol3-2.11okt-8-y11 2-oxoethoxy)nikotinamid
Do roztoku kyseliny glykolové (0,157 g, 2,07 mmol), dimethyl aminopyridinu (katalytického) a pyridinu (0,327 g, 4,14 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se přikape chlortrimethyIsi lan (0,526 ml, 4,14 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolí a pak se přidá katalytický dimethylformamid a oxalylchlorid (2M v dichlormethanu, 1,0 ml, 2,0 mmol). Výsledná o
směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 C, ohřeje se na teplotu o
okolí na 30 minut a pak se ochladí na teplotu 0 C. Do směsi se přidá (4-fluorbenzy1)-8-azabicyklot3.2.11 oktan <0,500 g,
2,2 mmol) v pyridinu (0,474 g, 6,1 mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje během 2 hodin na teplotu místnosti. Do výsledné reakční směsi se přidá kyselina citrónová (0,422 g, 2,2 mmol) v methanolu (6,0 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě okolí. Reakční směs se zředí ethylacetátem., promyje se 1N vadnou kyselinou chlorovodíkovou, pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá l-[3-(4~fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3-2-11 okt-8-yll-2hydroxyethanon (0,480 g, 84 % teorie).
o
Při teplotě 0 C se do roztoku 1-[3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.11 okt-8-yll-2-hydroxyethanonu (0,075 g, 0,27 mmol) v toluenu (2,0 ml) přidá hydříd sodný (0,012 g, 0,29 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 C. Do reakční směsi se přidá 2,5-dichlornikotinamid (0,056 g, 0,29 mmol). Výsledná směs se udržuje 2 hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 5-chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyklo[3.2.13 okt-8-yl]-2-oxoethoxy)nikotinamid (0,070 g, 60 % teorie).
Příklad 85
2-(3-Amino-5-chlorpyridin-2-y1oxy)-l-[3-C4-fluorbenzyl-8-azabicyklot3.2.1]okt-8-y13 ethanon
Při teplotě 0 C se do roztoku 1-[3-(4-fluorbenzyl)-8-aza • · • · « · » ··»*··« *· ·· bicyklo[3.2.1] okt-8-yll -2-liydroxyethanonu (0,253 g, 0,913 mmol) v toluenu (2,0 ml) přidá hydrid sodný (0,042 g, 1,1 ca mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě O C. Do reakční směsi se přidá 2,5-dichlor-3-nitropyridin (0,185 g, 0,98 mmol). Výsledná směs se udržuje 2 hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu okolí a zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 2-(3-nltro-5clilorpyr idin-2-y loxy ) -1-13 - (4-f luorbenzy 1 )-8-azabicyklo[3.2.1] okt-8-y11ethanon (0,272 g, 68 % teorie).
Do roztoku 2-(3-nitro-5-ch1orpy ridin-2-yloxy)-1-13-(4f1uorbenzy])-8-azabieyklol3.2.1]okt-8-yl1ethanonu (0,269 g, 0,621 mmol) v ethanolu (10 ml) v bance se přidá dioxid platiny (0,250 g). Reakční směs se zpracovává plynným vodíkem (241,5 kPa) 20 minut, zfiltruje se přes vrstvu celitu, filtrační koláč se promyje ethanolem a filtrát se zkoncent.ruje ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 2-(3-amino-5-chlorpyridin-2-yloxy)-l-[3-(4-fluorbenzyl-8-azabicyklo[3.2.11okt-8-yl]ethanon (0,135 g, 54 % teorie).
Příklad 86
2-(4-Chlorfenoxy)-1-[5-(4-fluorbenzy1)-2,5-diazabicyklo[2.2.21 okt-2-y1]ethanon
Diethylesterhydrochloridová sůl kyseliny 2,5-diaminohexandiové
Do roztoku diethy1esteru 2,5-dibromhexandiové kyseliny (5 g, 0,013 mmol) v ethanolu (16 ml) se přidá azid sodný (2,4 g, • * • ··
0,036 mmol). Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku a pak se pomalu vlije do ledové vody. Produkt se extrahuje třikrát diethyletherem. Organické vrstvy se vysuší síranem hpořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu za získání surového produktu, který se rozpustí v ethanolu <75 ml) a v koncentrované vodné kyselině chlorovodíkové <5,5 ml). Do reakční směsi se přidá oxid platiny <1,1 g). Reakční směs se protřepává pres noc v prostředí vodíku <241,5 kPa), pak se zfiltruje přes vrstvu celitu, filtrační koláč se promyje ethanolem a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá diethy 1 es terhy drocli 1 oř i dová sůl kysel i ny 2,5-d i am i nohexand i ové <5,6 g, 100 % teorie).
2,5-Di azabicyklot 2.2.21oktanhydrochloridová sůl
Do roztoku diethylesterhydrochloridové soli kyseliny 2,5dianinohexandiové <5,6 g, 0,013 mmol) v mnethanolu <400 ml) se přidá methoxid sodný <2,78 g, 0,051 mmol), přičemž roztok má hodnotu pH 4. Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku a pak se zkoncentruje ve vakuu. Výsledný zbytek se promyje dvakrát vroucím ethanolem- Filtrát se zkoncentruje ve vakuu za získání surového produktu, který se rozpustí o
v tetrahydrofuranu <100 ml) a zpracuje se při teplotě 0 C 1 i thiuinaluminiumhydridem < 1,0M v tetrahydrofuranu, 80 ml, 0,08 mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí a pak se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu 0 C a pomalu se přidá voda. Výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu celitu, filtrační koláč se promyje diethyletherem a dichlormethanem- Filtrát se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou a pak se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 2,5-diazabicyklo[2-2..2]oktanhydrochloridová sůl <0,30 g, 16 % teorie ve d v o u s t u p n í c h ) .
2-<4-Fluorbenzyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan
I · · . · • · • ·
Do roztoku 2,5-diazabicykloE2.2.2]oktanhydrochloridové soli CO,30 g, 1,60 mmol) v 1,2-dichlorethanu (3,2 ml) se přidá 4-fluorbenzaldehyd (0,043 ml, 0,40 mmol), triethylamid (0,5 ml,
13,6 mmol) a kyselina octová (0,3 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny a pak se zpracuje triacetoxyborhydridem sodným (0,14 g, 2,72 mmol) a míchá se přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se zpracuje vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(4-fluorbenzyl)-2,5-diazabicykloE2.2.2]oktan znečištěný triethylamoniumacetátem (0,44 g, 66 % podle NMR) .
2-(4-Chlorfenoxy-1-[5-(4-fIuorbenzy1)-2,5-diazabicykloE 2.2.2]okt-2-y13 ethanon
Do roztoku 2-(4-f1uorbenzy1)-2,5-diazabicykloE2.2.2]oktanu (0,026 mg, 0,12 mmol) v dichlorethanu (1 ml) se pří teplotě 0 C přidá (4-chlorfenoxy)acetylchlorid (28 mg, 0,13 mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti, načež se přelije nasyceným roztkokein hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem, organické složky se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(4-chlorfenoxy-l-[5-(4-fluorbenzy1)-2,5-diazabicykloE2.2.2]okt-2-y1]ethanon (0,023 mg, 76 % teorie).
Příklad 87
O
5-Chlor-2-(2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,9-diazabicykloE3.3.1]non-9-y1]2-oxoethoxy> benzami d
100
1-Benzylester kyseliny piperidin-1,2,6-trikarboxylové
Do roztoku kyseliny pyridin-2,6-dikarboxylove (20,0 g, 0,119 mol) ve 2M vodném roztoku hydroxidu sodného (150 ml) v bance se přidá rhodium na hliníku (5%, 1,49 g). Výsledná směs se zpracovává plynným vodíken (345 kPa) po dobu 72 hodin, zf litru je se přes vrstvu celitu a filtrační koláč s promyje vodou. Filtrát se ochladí na teplotu 0 Ca zpracuje se benzylchlorformátem (24,2 g, 0,142 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se extrahuje diethyletherem, vodná vrstva se okyselí 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Ttriturováním s ethylacetátem se získá 1-benzylester kyseliny piperidin-1,2,6-trikarboxylové (18,0 g, 48 % teorie).
Benzyles ter kysel i ny 3-(4-f1uorbenzy1)-2,4-d ioxo-3,9-diazab i cyk1o[3.3.11nonan-9-karboxy1ové
Roztok benzy1esteru kyseliny piperidin-1,2,6-trikarboxy1ové (18,0 g, 0,059 mol) v acetaldehydu (200 ml) se udržuje přes noc na teplotě 70 C- Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Výsledný olej se rozpustí v toluenu (200 ml) a zpracuje se 4-f 1 uorbenzy lam i. em (7,3 g, 0,059 mol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, zpracuje se acetanhydridem (20 ml) a udržuje se 16 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 C, vlije se do směsiroztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a drceného ledu a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentru jí se ve vakuu. Chromatograf i í na silikagelu se získá benzy lester' kyse]iny 3-(4-f1uorbenzy1)-2,4-dioxo-3,9-diazabicyklot3.3.11nonan-9-karboxylove (19,72 g, 84 % teorie).
10Í
3-(4-Fluorbenzy!) -3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-2,4-dion
Do roztoku benzylesteru kyseliny 3-(4-fluorbenzy1)-2,4dioxo-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-karboxylove (9,37 g, 0,023 mol) v ethanolu (100 ml) se přidá cyklohexadien (18,9 g, 0,23 mol) a palladium na uhlí (10¾. 5,0 g). Reakční směs se míchá 90 minut, při teplotě místnosti, zfiltruje se přes vrstvu cel itu a filtrační koláč se promyje ethanolem. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 3-(4-f1uorbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan-2,4-dion (5,69 g, 94 % teorie).
3-(4-Fluorbenzy!)-3,9-diazabicyklo[3.3.11nonan
Do roztoku o teplotě 0 C 3-(4-fluorbenzyl)-3,9-diazabicyklot3.3.1]nonan-2,4-dionu (5,69 g, 0,0217 mol) v toluenu (70 ml) se přidá Red-AI (20 ml, 0,100 mol). Reakční směs se udržuo o je 4 hodiny na teplotě 60 C, ochladí se na teplotu 0 Ca zpracuje se vodou (50 ml), IN vodným hydroxidem sodným (50 ml) a nasyceným roztokem vodného chloridu amonného. Výsledná směs se zfiltruje se přes vrstvu cel itu, extrahuje se ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získtí 3-(4-fluorbenzy1)-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan (4,51 g, 88 % teorie).
2-Chlor-1- I3-(4-f1uorbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.9.1]nonan-8y]1ethanon
Do roztoku 3-(4-fluorbenzy1)-3,9-diazabicykloE3.9.llnonanu (0,65 g, 2,77 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se při teplotě 0 C přidá triethylamin (0,43 ml, 3,10 mmol) a následně chloracetylchlorid (0,23 ml, 3,10 mmol). Výsledná reakční směs se míchá 2 hodiny a zkoncentruje se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 2-chlor-l-[3-(4-fluorbenzyl)-3,9 -diazabicykloE3.9.1]nonan-8-y11ethanon (0,53 g,61 % teorie).
102 • · ·
5-Chlor-2-<2- [ 3- (4-f luorbenzy 1 )-3 ,9-diazabicyklo[3.3.13 non-9y13 -2-oxoethoxy)benzam i d
Do roztoku 2-chlor-l-13-(4-fluorbenzyl)-3,9-diazabicyklo[3.3.13okt-8-y!3ethanonu 0,095 g, 0,30 mmol) v butanonu (4 ml) se přidá 2-hydroxy-5-chlorbenzylamid (0,057 g, 0,33 mmol), uhličitan draselný (0,082 g, 0,60 mmol) a jodid draselný (0,048 g, 0,30 mmol). Výsledná směs se míchá 7 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se solankou. Organické vrstvy se vysuší síranem hpořečnatým, zf11tru jí se a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu se získá 5-chlor-l-13-(4-fluorbenzy 1 ) -3 , 9-d iazabicykl o[ 3 . 3 . 1] nonan-8-yl 3 ethanon (0,090 g, 67 % teorie).
Sloučeniny podle příkladu 88 až 92 se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 87.
o
Příklad RJ Ř2 .
88 4-CI SOzNH2
89 4-CI CO2CH3
90. 4-CI. nhso2ch3
91 3-CI no2
92 4-CI ch2co2ch2ch3
N
Příklad 93
103 • ·
5-Chlor-2-<2-[3-(4-fluorbenzyl)-3,9-diazabieyklo[3.3.11non-9-y 11-2-oxoet.hoxybenzoová kyselina
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 20.
Příklad 94
(5-Chlor-2-(2-[3-(4-fluorbenzyl)-3,9-diazabieyklo[3.3.13 non-9-yl] -2-oxoethoxyfenyloctová kyselina
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 20PríkTad 95
- ( 5 - Cli 1 oř - 3 - n i tropy r i d i n -2-y 1 oxy )-l-[3-(4-fl uorbenzy 1)-3,9diazabicyklo[3.3.13 non-9-y11ethanon
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 15.
Příklad 96
Cl
•N.
• ·
- 104
5-Ch1οι-2-í2-13-(4-fluorbenzy1) -3,9-diazabieyklot3.3.11 non-9-yl1 -2-oxoethoxyn i kot. i nami d
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 15.
Příklad 97
2-(3-flmino-5-chlorpyridin-2-yloxy)-l-[3-(4-fluorbenzy1)-3,9d i azab i cyk 1 o[ 3.3.11 non-9-y .11 ethanon
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 42.
Příklad 90
N-[(5-Chlor-2-(2-[3-(4-fluorbenzy1)-3,9-diazabicyklot 3.3.1]non-9-y1] -2-oxoethoxy}fenyl)acety1]methansulfonamid
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 30.
Příklad 99
O
105
5-Chlor-2-f2-13-<4-fluorbenzy1)-3,9,8-diazabicyklol3-3.1]non-9-y1] -2-oxoethoxy) -N- (111-tetrazol-5-y 1 )benzam id
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jako podle příkladu 30.
PΓ. úmyslgvá využité] nost
Deriváty přemostěného piperazinu jakožto mocné antagonisty receptoru CCR1 vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování zánétlivých a autoimunitních nemocí a poruch.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát přemostěného piperazinu obecného vzorce I
    cl 1 , 2, 3, 4 nebo 5 , c 0 nebo 1, d 1 , 2, 3, 4 nebo 5 , k 0 , 1-, 2, 3 nebo 4, 1 Cl , 1, 2, 3 nebo 4, 111 0 1, 2, 3 nebo 4, P řičemž jak k tak 1 m a/nebo k neznamená V kupinu CH nebo N,
    X m nemohou všechny znamenat 0 a pokud nulu, musí 1 znamenat nulu, skupinu
    CCO) , CCS) nebo CII2 ,
    Y skupinu CH2,
    7, atom kyslíku, skupinu NR9 nebo CR11R12,
    R1 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, hydroxysulfonylovou, atom halogenu, skupinu (Ci-6lalkylovou, merkaptoskupinu, skupinu merkaptoCCi-6 laikylovou, (Ci-e)alky1thioskupinu, skupinu (Ci-C6)alkylsulfinylovou, (Ci-Co)alkylsu1fonylovou, (Ci-&)alkyIthioCCi-6)alkylovou, ( Ci-C6)a1ky1su1f iny1C Ci)a1ky1ovou, (Ci-C&)a1ky1su1fony1107 • · (Ci -s 1 a lky lovou, (Ci-6 lal koxyskup i nu, Cg -10 lary loxyskupi nu, skupinu halogen(Ci-6 lalkylovou, trif 1 uormethylovou, formy1 ovou, f ormy 1 (Ci - g1 a 1 ky .1. ovou, n i troskup i nu, n i trososkup i nu, kyanoskupinu, (Ce-iolaryl(Ci-glalkoxyskupinu, halogen(Ci-61 alkoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu (C3-7)cykloalkylovou, (C3-7Icykloalkyl(Ci-6 laikylovou, hydroxy<03-7Icykloalky1(Ci-6laikylovou, (C3-71cykloalkylaminoskupinu, skupinu (C3-7IcykloalkylaminoCCi-elalkylovou, ((C3-7Icykloalky1)CC1-6lalkylaminoskupinu, ((C3-7Icykloalkyl(Ci-glaiky] lam i no(Ci-6la1kýlovou, kyano(Ci-&lalkylovou, (C2-C7lalkenylovou, (C2-C7lalkiny1ovou, (C&-iolarylovou, (Ce-iolary1(Ci- 6lalkylovou, CCe-iolary1(C2-Cglalkenylovou, hydroxy( Ci -6 lal ky 1 ovou, hydroxy (Cg-1 o 1 ary 1 ( C-i -& 1 a 1 ky 1 ovou, hydroxy (Ci-e)alkylthioCCi-6lalkylovou, hydroxy(C2-Cglalkenylovou hydroxy(C2-Cglalkinylovou, (C1-6lalkoxy(Ci-6lalkylovou, (Ci-glalkoxyCCe-tolary1(Ci-glalkylovou, (C6-iolaryloxy(Ci-6 alkylovou, (Cg-tolary1(Ci-glalkoxy(Ci-6lalkylovou, aminoskupinu, (Ci-6lalkylaminoskupinu, (CCi - Cglalkyl)2aminosku plnu, (C&-10)arylaminoskupinu, (C&-10lary1(Ci-glaiky 1aminoskupinu, skupinu aminoCCi-6 laikylovou, (Ci-glaikylamino(Ci-6 laikylovou, (CCi - Cglalkyl)2amino(Ci-glalkylovou, hyd roxy(Ci- & laiky1aminoCCi-&lalkylovou, (Cg-10lary1aminoCCi-61 alkylovou, (Ce-iolaryl(C1-6)alkylamino(Ci-6lalkylovou, (Ci-6lalky1karbonylamí noskup inu, ((Ci-g 1a1ky1karbony11 ( ( Ct -6lalkyllaminoskupinu, skupinu (Ci-glalkylkarbonylaminoCCt-6lalky l ovou, ((Ci-glalkylkarbonyl1((Ci-glalkyllamino(Ci-g 7 alkylovou, (Ct-&lalkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu (Ci-g) a1koxykarbony1(Ci-glalkylaminoskupinu, (C1-6lalkoxykarbonyl (Ci-6)a1ky11am i noskup i nu, skup inu, (Ci-g 1 a1koxykarbony1am ino(Ci-6lalkyl)ovou, (Ci-6>alkoxykarbony1 ( ( Ct -g 1 a 1ky1am i no1(Ci-6lalkyllovou, karboxyskupinu, skupinu CCi-&lalkoxykarbonylovou, (Ce-tolaryl(Ci-glalkoxykarbonylovou, (Ci-&lalkyl karbonylovou, (Ci-glalky1karbony1(Ci-glalkylovou, (CG-tolary1 karbonylovou, <Cg-109arylkarbony1(Ci-6lalkyloovou, (Cg-10laryI(C1-6lalky1karbonylovou, (Cg-10lary1(Ct-&laikylkar108 • · • · · · bony1(Ci <5laikylovou, karboxy(Cilaikylovou, (Ci -6lalkoxykarbony1C Ci-61a1ky1ovou, (Ce-1 o 1ary1 ( Ci -e 1 a 1koxykarbony1< Ci -61a1ky1ovou, ( Ci -6 1 a 1koxy( Ci -61a1ky1karbony1oxy(Ci-a 1a1 ky1ovou, am i nokarbony1ovou, ( Ci -6 1 a 1 ky 1 am i nokarbony1ovou, ((Ci—61a1ky1)2 am i nokarbony1ovou, (Ca-io 1ary1am i nokarbonylovou , (Ca - io1ary1(Ci-61a1ky1am i nokarbony1ovou, am i nokarbony1 ( C-j -e 1 a 1 ky 1 ovou , ( Ci -6 1 a 1 ky 1 am i nokarbony 1 ( Ci -6 1 a 1 ky 1 ovou ((Ci-61a1ky1>2 am i nokarbony1 < Ci-& 1 a 1ky1ovou, (C&-io > ary1am i nokarbony1(Ci-61a1ky1ovou, ( Ci -6 1 a 1 ky 1 am i nokarbony1(Cl-6 ίο lky lovou, amid inoskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, (Ci 6 laiky1ureidoskupinu, ((Ci-&laiky1>2ureidoskupinu, skupinu ureido(Ci -6 laikylovou, (Ci-elaiky1ureido(Ci-6 laikylovou , ( (Ci -6 lal ky 1 )2 ureido<Ci-6 laiky lovou , (C2-9 Iheterocykloalkylovou, (C2-91heteroarylovou, (C2-9)heterocyk1oa1ky1(Ci-6 laikylovou nebo (C2-91heteroary1(C1-6laikylovou skupinu ,
    R4 skupinu (R5Qq){(C6-io)arylovou, (R5Qq)f (C3-10Icykloalkylovou , (lY’Qq 1 £ ( C2 -9 1 heteroary 1 ovou nebo (R&Qq 1 f (C2-9 1 heterocyk1oa1ky1ovou, kde znamená f 0,1,2,3, 4 nebo 5,
    Q skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, q 0 nebo 1,
    Rb na sobě nezávisle skupinu (C2-9Iheterocykloalkylkarbonylovou , (C2-91heteroary1karbony1ovou, (C2-9 1heteroary1 ( Ci -6 1 a1ky1am i nokarbony1ovou, C C2-91heteroary1am i nokarbony1ovou, (C2-91heterocyk1oa1ky1(Ci-61a1ky1am i nokarbony1ovou, (Ci-s1a 1 ky 1 s u 1 f ony 1 am i nokarbony 1 ovou, ( Ci -6 1 a 1 ky 1 s u 1 f ony 1 am i no (Ci-a 1 a 1ky1am i nokarbony1ovou, ure i do(Ci-61a1ky1am i nokarbony 1ovou, (Ci—61a1ky1ure1do( Ci -61a1ky1am i nokarbony1ovou, ((Ci-6 laiky1Í2ureido(Ci-61alkylaminokarbonylovou, halogen(Ci a 1 a 1ky1am i nokarbony1ovou, (Ci-&1a1ky1karbony1am i no(Ci-61a 1ky1am i nokarbony1ovou, hydroxy < Ci-61a1ky1am i nokarbonylovou, aminosulfonyl(Ci-elaikylamínokarbonylovou, karboxy109 • 9 • · —9 ( Ci -e )al ky 1 am inokarbony 1 ovou, ( Ci -6 ) a 1 ky 1 am i nosu 1 f ony 1.( Ci -6)alkylaminokarbonylovou, amino(Ci-6)alkylkarbonylaminoskupinu , (Ci—6 )alkylamino(Ci-6 )alkylkarbonylaminoskupinu, karboxy( Ci -6 ) a 1ky1am i nokarbony1am i noskupi nu, karboxy(Ci-&) alkoxykarbonylam inoskupinu, ((Ci-e)alkyl)2aminoCCi-6)alkylkarbony1am i noskup inu, acety1am i no(Ci-6 )a1ky1karbonylani noskup i nu, (acety1)((Ci-6)a1ky1)amino(Ci-6 )a1ky1karbony1ami noskup i nu, (Ci - 6)a1kyIsu1f ony1am i no(Ci-&)a1ky1karbony1am inoskupi nu , kyanoguanid i no (Ci-& )alkylkarbonylami noskupi nu , (Ci-6)a1ky1kyanoguani d ino(Ci-&)a1ky1karbony1am i noskup i nu, ((Ci-6lalky1)2 kyanoguani di no(Ci-e)a1ky1karbony1am i noskup i nu aminokarbonyl(Ci-6)alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonylamino(Ci-6)alkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-elalkylaminokarbony1am i no(Ci-6)a1ky1karbony1am i noskup i nu, ((Ci-6)a1ky1)2 am i nokarbony1am i no( Ci -e ) a 1 ky 1karbony1am i noskup inu, (C2-9)heteroary1(Ci-é)a1ky1 karbony1am i noskup i nu, (C2-9)heterocykloalky1(Ci-6)alkylkarbonylam i noskupinu, aminosulfonyl (Ci-6)alkylkarbonylaminoskupinu, hydraxy(Ci-6)alkylureidoskupinu, aminn(Ci-6)alkylureidoskupinu, (Ci-elalkylamino(Ci-s)a1kylureidoskupinu, ((Ci-6)alky1)2 aminoCCi-6)a1ky 1 ureidoskupinu, (C2-9)heterocykloalkyl(C1-6)alkylureidoskupinu, (C2-9)heteroary1(Ci-6)alkylureidoskupinu, (C2-9)heteroary 1(Ci-6)a1kylure i doskup inu, (Ci-e)a1ky1su1f ony1ure i doskuP i nu, am i nosu1f ony1(Ci-6)aIky1ure i doskup i nu, am i nokarbony1(Ci-6)a1kylureidoskupinu, (Ci-e)alkylaminokarbony1(Ci-e)al kylureidoskupinu, ((C1-6)alkyl)2aminokarbonyl(C1-6)alkylurei doskup i nu, acety1am i no(Ci-6)a1ky1ure i doskup i nu, (acety 1)((Ci-6)a1ky1)am i no(Ci)a1ky1ure i doskup i nu, karboxy(C'i - 6 )a 1 kyl ure i doskup i nu, halogenCCi -6 )alky 1 sulf ony laminoskupinu , amino(Ci-6)alkylsulfonylam inoskupinu, (Ci-e)alky1am i no(Ci-&)alkylsulfonylaminoskupinu, ((C1-6)alkyl)2 amino( Ci -e ) a 1 ky 1 su 1 f ony 1 am i noskup i nu, ac ety 1 am i no CCi-6>a.lkylsulf ony laminoskupinu , (acety 1 ) ( (Ci -6 )alky 1 )axnino(Ci -6 )alky1sulf ony1am i noskup i nu, ure i do(Ci-&)a1ky1su1fony1am i noskup i nu, (Ci 6)alky1ureido(Ci-e)alkylsulfonylaminoskupinu, ((Ci• · · ·
    11.0
    -6 lalkyl>2ureidoCCi-6lalkylsulfonylaminoskupinu, (Ci-61alky 1su1f ony1am i no(Ci-61a1ky1s u1fony1am i noskup inu, kyanoguan i di no(Ci-6lalkylsulf ony1am i noskup i nu, karboxy(Ci-&lalkylsulfonylam i nos kup i nu, CCi-e1a1ky1kyanoguan i d i no ( Ci -6lalkylsulfonylaminoskupinu, ((Ci-elalkyl)2kyanoguanidinoCCi-6lalky1su1f onylamí noskup inu, am i nokarbony1(Ci-51a1ky1s u1fony1aminoskupinu, (Ci-elalkoxykarbonylaminoCCi-elalkylsulfonylaminoskupinu, skupinu aminosu1fonylaminokarbonylovou, (Ci-elalkylaminosu1fonylaminokarbonylovou, ((Ci-glaiky1)2aminosulf ony1am i n okarbony1ovou, ( C6-1o1ary1s u1fony1ovou, ( Ci -e 1 a 1 kylaminosulfonylaminoskupinu, ((Ci-6lalkyl)2aminosulfonylani i noskup i nu, am i nokarbony1(Ci61a1ky1am i no C Ci-e1alky1su1f onyIam i noskup inu, ( C2-91heterocyk1oa1ky1oxykarbonylamí no(Ci-6lalkylsulfonylaminoskupinu, (C2-9Iheteroary1oxykarbonylaminoCCi la 1 ky 1 su 1 f ony1am i noskupi nu, kyanoguan i d i noskupi nu, ( Ci-61a1ky1kyanoguan i d i noskup inu, < ( Ci -ř 1 a 1ky1)2 kyanoguani d i noskupinu, < C2-91heterocyk1oa1ky1kyanoguan i d i noskup i nu, CC2-9IheterocykloalkylCCi-elalkylkyanoguanidinoskupinu,
    CC2-9Iheteroaryl(Ci-slalky1kyanoguanidinoskupinu, aminoCCi-6 laikyikyanoguanidinoskupinu, CCi-e)alkylamino(Ci-6lalkylkyanoguanidinoskupinu, ( (Ci-slalkyl)2 ami noCCi-6lalkylkyanoguan idinoskupinu , aminokarbonylCC1-6laikylkyanoguanidinoskupinu, karboxyCCi-elaikyIkyanoguanidinoskupinu, (Ci-elaiky lam i nokarbony 1 CC1-6lalkylkyanoguanidinoskupinu, ( CCi-glaiky D2 am i nokarbony1 ( Ci -& 1 a 1ky1kyanoguan i d i noskup i nu, hydroxy ( Ci-61a1ky1am i noskup i nu, am i nokarbony1 ( Ci -e 1 a 1 ky 1 am i noskupinu, karboxy<Ci-6lalkylamínoskupinu, CCi-6laikylsulfonylam i no<Ci-6 laikylam i noskupinu, (Ci-6lalkoxykarbonylamí no(Ci-6lalkýlaminoskuplnu, aminosulfony1(Ci-elaikylaminoskupinu, (C2-9 Ihet.eroaryl (Ci-6 lalkylamínoskupinu, acetylaminoCCi-6 1alky1lam i noskupi nu, (acety11(Ci-6lalkyllam i noCCi-elalkylani i noskup inu , (C2-9Iheterocykloalkyl(Ci-elalkylamínoskupinu, ((Ci-6lalky1)2 ami noCCi-6lalkylamínoskupinu, (Ci-elaikylami no(Ci-g1a1ky1am i no(Ci-elalkoxy(Ci-elalky1am i noskupi nu, (Ci-6lalkoxykarbony1(C1-6lalkylamínoskupinu, kyano(Ci-6lalkyl• · · ·
    111 am i noskup i nu, ( C2 -9 >heterocyk1oa1ky1oxykarbony1am i no(Ci-&1a lky lam i noskup i nu , (C2-9 )heteroaryloxykarbonylamino(Ci-6 ~>a1ky1am i noskup inu, kyanoguan idino(Ci-elalkylam i nos kup i nu, ( Cl -s 1 a 1 ky 1 kyanoguan i d i no (Ci-g 1 a. 1 kýlami noskup i nu, ( ( Ci 1 alky1)2 kyanoguan i dinoCCi-6 >alkylaminoskupinu, ureido(Ci-6)alkylaminoskupinu, (C1-0 la.lkylureidoCCi-6 lalkýlaminoskupinu, ( (Ci-61a1ky1>2 ure i do( Ci -g 1 a 1 ky 1 am i noskup i nu, am i nokarbony1oxy < Ci -61a1ky1am i noskup i nu, hydroxy ( Ci -g 1 a 1 ky 1karbony1am i noskupinu, (Ci-glaikylam inokarbony1(Ci-gla1kyIkarbonylamínoskupinu, <(Ci-glalkyll2aminokarbony1CCi-6 laikylkarbonylam i noskup i nu, ( Ci - g 1 a 1koxykarbony1am i no(Ci-e1a1ky1karbony1 a m i noskup i nu, am i nosu1f ony1(Ci-61a 1ky1karbony1am i noskup i nu, hydroxy ( Ci-& 1 a1ky1am i no(Ci-61a1ky1karbony1am i noskup i nu, (CC1-6lalkyll2amino(Ci-6lalkylamino(Ci-6laikyIkarbonylami noskup inu, (Ci - c1a1ky1am i no(Ci-e1a1ky1am i no ( Ci -glalkylkarbony lam i noskupinu, aminoCCi-6 laikylaminoCCi-elaiky1karbony 1 am i noskup i nu , C Ci -e 1 a .1 koxy ( Ci -6 1 a 1 ky 1 am i no ( Ci -6 1 a 1 ky 1 karbony1am i noskup inu, (C2-91heterocyk1oa1ky1oxykarbony1 am i noskupinu, (C2-9IheteroaryIkarbonylaminoCCi-6lalkylkarbony1am i noskup i nu, ( C2 -9 1heteroary1karbony1am i noskup i nu, ( C2 -9Iheterocykloalkylkarbonylaminoskupinu, (C2-9Iheteroary1(Ci-6 laikyIkarbonylaminoskupinu, (C2-9Iheterocykloalkyl(Cilaiky Ikarbony 1 aminoskupinu, (C2-9 Iheterocykloalkylkarbonylamino(Ci-6laikyIkarbonylaminoskupinu, kyano(Ci-&lalkylkarbonylaminoskupinu, (Ci-glalkylsulfonylaminoCCi-6lalkylaminokarbonylaminoskupinu, (Ci-elalkoxykarbonylamino(Ci-g1alky.l am i nokarbony 1 am inoskupi nu, CC2-9 Iheterocykloalky 1 oxykarbony 1am i no(Ci-g1a1ky1am i nokarbony1am i noskup i nu, (C2-91heteroary1oxykarbony1am i no(Ci-g1a1ky1am i nokarbonylamí noskupinu , ureidoCCi-&lalkylureidoskupinu, (Ci-glaikylureido(Ci-6lalky1ureidoskupinu, (CCi-glaiky112 ureidoCCi-glaiky1urei doskup i nu, kyanoguani d i no(Ci-g1a1ky1ure i doskup i nu, (C2-9Iheteroaryl(kyanoguanidino)skupinu, skupinu aminosulfony1ovou, am i no(Ci-g1a1ky1s u1fony1ovou, ( Ci -g 1 a 1 ky 1 am i no ( Ci -& 1 alkylsulfonylovou, ((Ci-6la1ky1l2amínoCCi-glaiky1sulfonylo- 112 • · • · · vou, (Ci—6laikylaminosulfonylovou, ((Ci-elaiky1>2aminosu1f ony 1 ovou , ( C2 -9 1 heterocyk 1 oa 1 ky 1 s u 1 f ony 1 ovou, am i no ( C-i -6 1 alkylami nosu1f ony1ovou, (Ci-61a1ky1am i no(Ci-e1a1ky1am i nosu 1 f ony lovou, ((Ci-6lalkyl?2amino(Ci-6lalkylaminosulfonylovou, CC2-9 1heteroary 1 aminosulfonyl ovou, hydroxy(Ci-6 lalkylam i nos 111 fonylovou , (Ci -e lalkoxy (Ci-e laiky lam i nosu lf ony lovou , ure i do ( C-t. -6 1 a 1 ky 1 am i nos u 1 f ony 1 ovou, < Ci -<j 1 a 1 ky 1 ure i do ( Ci -g 1 a 1ky1am i nos u1f ony1ovou, ((Ci-61a1ky1)2 ure i do(Ci-6lalkylam i nosulfonylovou, (Ci-e)alkylsulfonylamino(Ci-6lalkylaminosli lf ony lovou , (Ci -s lal koxy kar bony lamino(Ci -6 laikylaminosul fonylovou, (C2-91heterocyk1oa1kyloxykarbonylamino(Ci-6 laiky 1 am i no.su 1 f ony 1 ovou, ( C2 -9 ) heteroary 1 oxykarbony 1 am i no ( Ci —61a1kyIam i nosu1f ony1ovou, am i nokarbony1 ( Ci -e 1 a 1ky1am i nosu lf ony 1 ovou, kyanoguan!dino(Ci-6 laikylaminosulfonylovou, (C2-91he teroary1am i nosu1f ony1ovou, (C2-91heteroary1(Ci-e1a1ky1am inosulf ony1ovou, (C2-9 1heterocyk1oa1ky1am i nosulfomylovou, (Ci-6lalkylkarbonylaminosulfonylovou, halogen<Ci-6)a1ky1karbony1am i nosu1f ony1ovou, (Ci-6 1 á 1koxykarbonylaminosulfonylovou, ureidosulfonylovou, (C1-6laikylureidosulfonylovou, ((C1-6lalkyl)2ureidosulfonylovou, atom vodíku, skupinu hydroxylovou, hydroxysulfonylovou, atom halogenu, merkaptoskupinu, (Ci-61a1ky1th1oskup i nu, skup i nu (Ci-elalkyl(C1-6lalkylsulfonylovou, karboxy(Ci-6lalkyl( Ce -1 o > ary 1 s u 1 f ony 1 ovou, ( C-2 -9 1 heteroary 1 s u 1 fonylovou, (Ci-elalkoxyskupinu, hydroxyCCi-6lalkoxyskupinu, (Cb-io)aryloxyskupinu, skupinu trifluor(Ci-6lalkylovou, formylovou, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, halogen(Ci-6lalkoxyskupin trifluorCCi-6lalkoxyskupinu, amino(Ci-6lalkoxyskupinu, skupinu (C3-io)cykloalkylhydroxy(C3-10leyk1oalkylovou,(C3-101cykloalkylami no(C2-6lalkenylovou, (C2-61a1k i ny1ovou, (Ce-1o 1ary1 ( C2 -6 1 a 1keny1ovou, hydroxy( Cr, -10) ary 1 ovou, ( Ci - 6 1 a 1 ky 1 am i no ( C6 -1 o ary 1 ovou, hydroxy (Ci-glalkylthioskupinu, skupinu hydroxy(C2-elalkenylovou, liy d r oxy ( C2 -6 laik i ny 1 ovou , ( Ci -e 1 a 1 koxy ( Ce -1 o 1 ary 1 ovou, ( C6 -lolary1(Ci-&lalkoxyskupinu, aminoskupinu, (Ci-elalkylamisulfinylovou, su1f ony1ovou,
    113 « · noskupinu, ((Ci-elaiky1>2aminoskupinu, (Ce-ío)arylaminoskupinu, (Ce-iolaryl(Ci-6lalkylaminoskupinu, aminoCCi-slalkylam i noskup inu, (C2-91heterocyk1oa1ky1am i noskup inu, (C2-91heteroaryl aminoskupinu, (C2-91heteroary1(Ci-6lalkylaminoskupinu , (C2-91heterocykloalkyl(Ci-elakylaminoskupinu, (C3-101cy k 1 oči 1 ky 1 ( Ci -e 1 a 1 ky 1 am i noskup inu, ( Ci -6 1 a 1 ky 1 karbony 1 am i noskup i nu, C Ci-6 > a1koxykarbony1am i noskup i nu, (C2-6)a1keny1karbony1am i noskup i nu, (C3-1 o 1cyk1oa1ky1karbony1am i noskup i nu, (Ce-10lary1 karbony1am i noskup inu, (C2-91heterocyk1 oa 1 ky1karbony1am i noskup i nu, (C2-9 1heteroary1oxykarbonylaminoskupinu, (C2-9)heterocykloalkoxykarbonylaminoskupinu, halogenCCi-6 lalkylkarbonylaminoskupinu, (Ci -e )alkoxy(Ci-e laiky Ikarbonylaminoskupinu, (C1-6)a1koxykarbony1(Ci-&lalkylkarbonylaminoskupinu, ( CCi-slaikyIkarbony1(Ci-elalkyllaminoskupinu, ((Ci-6lalkoxykarbonyl(Ci-slalkyllaminoskupinu, (Ci - elaiky1sulfonylaminoskupinu, ((Ci-6 laikyikarbony11((Ci-6 )a 1 ky I laminoskupinu , ( C3 -101 cyk loal ky 1 (Ci -6 lal ky lam i. noskupinu , ((Ci—6 laikylsulfony11((Ci-6 laiky1laminoskupinu,
    CC2-91heteroary1sulfonylam i noskupinu, (Ce-10lary1sulfonylani i noskup inu, ((C6-1o1arylsulf ony11 ( ( Ci -6 1 a 1ky11am i noskup i nu, karboxyskupinu, skupinu (C1-6 lalkoxykarbonylovou, (Cď~ -10)aryl(C1-6lalkoxykarbonylovou, (C1-6laikyIkarbonylovou, karboxy( Ci -6 1 a 1ky1karbony1ovou, am i no(Ci-61a1ky1karbonylovou , (Ci—61a1ky1am i no(Ci-6lalkylkarbony1ovou, ( ( Ci -6 1 a 1 ky112 am i no(Ci-6lalky1karbony1ovou, (C&-1olary1karbony1ovou, (C2-91heteroary1(Ci-6lalky1karbony1ovou, (Ce-1o1ary1(Ci-61alky1 karbonylovou, hydroxyCCi-6lalkoxykarbonylovou, (C1-61a1koxy(Ci61a 1ky1karbony1oxyskupi nu, skup i nu ((Ci-61a1ky1)2 am i nokarbony1oxyam i nokarbony1ovou, hydroxyam i nokarbony1ovou, (Ci-61a1ky1am i nokarbony1ovou, ((Ci-61a1ky1)2 am i nokarbonylovou, ( Ce-10 lary i ami nokarbony lovou, (Ce-io lary 1. (C1-6 lalkylami nokarbony1ovou, am i nokarbony1(Ci-61a1ky1am i nokarbony1ovon, (Ci-6 laikylaminokarbony1(Ci-6 laiky1aminokarbonylovou, (karboxy(C1-6lalkyllaminokarbonylovou, (C1-6lalkoxykarbony 1(Ci-glalky1am i nokarbony1ovou, (am i no(Ci-61a1ky11am i no114 • · karbony1ovou, hydroxy(Ct-61a1ky1am i nokarbony1am i d i noskup i nu, hydroxyamidinoskup!nu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, (Ci-6 lalkylureidoskupinu, (Cg-iolarylureidoskupinu, ((Cď-io)ary1>2ureidoskupinu, (Cg-io)aryl(Ct-g jalkylureidoskupinu , ha 1ogen(Ci-glalkylureidoskupinu, ((Ct-g jalkyl)((C6-tolary 1j ure j doskup i nu, ( (Ct-& 1a1ky1)2 ure i doskup i nu, ha1ogen(Ci—g)a]kylkarbony1ureidoskupinu, (halogen(Ci-6 jalkyl)(Ci-6 jalky] )ure i doskup inu, ( Ct -g 1 a 1koxykarbony1(Ct-g1a1ky11ureidoskupinu, glyeinamidoskupinu, (Ci-glaikylglycinamidoskupinu, aminokarbony1glycinamidoskupinu, (Ci-glalkoxy(Ci-6la]kylkarbonylglycinamidoskupinu, (aminokarbony11(Ci~ -6 laiky]glyeinamidoskupinu, ((Ci-elalkoxykarbonyl(Ci-glalkylkarbonyl 1((Ci-g jalkyllglycinamidoskupinu, ((Ci-g lalkoxykarbonylaminoCCi-6lalkylkarbonyljglycinamidoskupinu, (Ce-tolarylkarbonylglyeinamidoskupinu, (Cg-to jarylkarbony1(Ci-glalkylglycinamidoskupinu, (Ce-tolaryl(Ct-6)alkylaminokarbony1glyeinamidoskupinu, ((Cď-iolaryl(Ct-glaikylaminokarbony! 1((Ci-glalkylglycinamidoskupinu, (Cg-tolarylaminokarbony1g1yc i nam i doskup inu, ((Cg-t o 1ary1am i nokarbony11(Ct -6lalkylglycinamidoskupinu, alaninamidoskupinu, (Ci-glaiky lalani nam i doskup i nu, skup i nu (C2-91heteroary1ovou, am i no(C2-9Iheteroarylovou, (Ci-glaikylamino(C2-91heteroarylovou, ((Ct-61a 1ky1)2am i no(C2-91heteroary1ovou, (C2-91heteroary1oxyskup i nu, skupi nu (Ca-91heterocyk1oa1ky1ovou, karboxy(Ci-6 jalkoxyskupinu, (Ci-glaikylsulfonylaminokarbonyl(C1-6lalkoxyskupinu, (Ci-glalkylsulfonylaminoCCi-g jalkoxyskupinu, (C2-9Iheteroary1(Ci-6 jalkoxyskupinu, karboxy(Ci-6 laikylamino (Ca-6lalkoxyskup i nu, am i no(C2-61a1koxyskup inu, (ami nokarbony 11C hydroxy1am i noskup i nu, (Ci-g1a1ky1am i no(C2-6lalkoxyskup i nu, ( ( Ct -g lal ky 1 )2 am .i no ( C2 -6 1 a 1 koxyskup i nu , ( Ci -6 1 a 1 ky1 karbony1am i no(C2-6lalkoxyskup inu, am i nokarbony1am i no(C2-6 jalkoxyskupinu, (Ci-glaikylaminokarbonylamino(C2-6lalkoxyskupinu, ((Ci-glalkyl)2aminokarbonylamino(C2-6lalkoxyskupinu, amino(C2-6lalkoxyakarbonylminoskupinu, (Ci-glalkylamino(C2~6lalkoxyakarbonylminoskupinu, ((Ci-glalkylhanino115 • ·
    CC2-6)a1koxyakarbony1m inos kup inu, (C2-9 1 heteroary1am i no ( C2-6^alkoxyskupinu, skupinu barbiturylovou, skupinu (Ci-6 laiky 1karbony1am i no <Ci-6lalky1am i nokarbony1ovou, am i no(Ci -e1a1ky1karbony1am inoskup i nu, př i čemž (Ci-6 laikylovy podíl je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího například atom vodíku, aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, (Ci-6lalkoxyskup i nu, karboxyskupinu, dále substituovanou skupinu C C2-9 1heteroary1ovou, (Ce-1o 1ary1ovou, ( C2 -9 1heterocyk1oa1kýlovou a cykloalkylovou nebo dvě skupiny spolu vytvářejí karbocyklus, či R19karbony lam i noskup lnou, kde znamená R19 dusík obsahující skupinu (C2-91heterocykloalkylovou, která je popřípadě dále substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího například skupinu (Ci-elalkýlovou, CC1-6lalkoxyskupi nu a skupinu hydroxy1ovou,
    R9 skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu (Ci-elaikylovou, (Ce-10larylovou, (C6-io)aryl(C1-6lalky1ovou, (Ci-61a 1ky1karbony1ovou, (Ci-61a1ky1karbony1< Ci-61 a1ky1ovou, (C6-1o 1ary1(Ci-6lalky1karbony1ovou, (Ce-1o1ary1( Ci -61a1ky1karbony1< Ci-elalkylovou, am i nokarbony1ovou, (Ci—61a1ky1am i nokarbony1ovou, ( ( Ci -6 1 a 1 ky 1 )2 am i nokarbony1ovou a (Ci—6)a1koxykarbony1ovou skupinu,
    R11 a R12 vždy na sobě nezávisle skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu (C1-6lalkylovou, (Cď-ioIarylovou, (C6-io)aryl<Ci-&lalkylovou, hydroxylovou, CCi-elalkoxyskupinu, skupinu hydroxy(Ci-6 laikylovou, (Ci-elalkoxy(Ci-6)alky1ovou, am i noskup i nu, ( Ci -e 1 a 1kylamí noskup i nu, ( CCi-e1a1ky1)2 am i noskup i nu, (Ci-61a1ky1karbony1am i noskup i nu, C C3 s1cyk1oa1ky1(Ci-6lalky1karbony1am i noskup i nu, (Ci-s1a 1koxykarbony1am inoskupinu, (Ci-elalkylsulfonylaminoskupinu, CCe-iolarylkarbonylaminoskupinu, (Ci-6lalkoxykarbony1(Ci-e1a1ky1karbony1am i noskup inu, (Ce-1o 1ary1(Ci-6lalkylkarbony1am inoskupinu, CCg-10lary1(Ci-elalkylkarbony1(Ci-6 laikylami 116 « · noskupinu, skupinu (Ci-elaiky 1 karbonylamino(Ci-6lalkylovou, (C3 —g)cykloalkylkarbony1amino(Ci-6lalkylovou, (Ci-&)aIkoxykarbony1amino(Ci -e)alkylovou, (C2-9Iheterocykloalkylkarbony 1 ani i n o ( Ci -& 1 a 1 ky 1 ovou , ( Ce -1 o 1 ary 1 ( Ci -6 ) a 1 ky 1 karbony 1 am i no(Ci-6)alkylovou, (C2-9)heteroary1karbonylamino(Ci-6)alkýlovou, (Ců-io>arylsulfonylaminoskupinu, skupinu (Ci-6>alky1s u1f ony1am i no(Ci-6 >a1ky1ovou, am i nokarbony1am i nos kup inu, (Ci elaikylaminokarbonylaminoskupinu, halogen(Ci-6lalkylaminokarbonylaminoskupínu, ((Ci-6laiky1)2aminokarbonylaminos kup i nu, skup i iiu am i nokarbony 1 am i no ( Ci -e 1 a 1 ky 1 ovou, (Ci-& 1 a1ky1am i nokarbony1am i no(Ci-61a1ky1ovou, ( ( Ci -6 1 a 1ky1)2 am i nokarbonylamino(Ci-6lalkylovou, halogen(Ci-&laikylaminokarbony lam i no(Ci-&lalkýlovou, amino(Ci-6laiky1ovou, (Ci-&lalky1am i no(Ci-&1a1ky1ovou, ((Ci-61a1ky1>2 am i no(Ci-&1a1ky1ovou, karboxy(Ci-glalkylovou, (Ci-&lalkoxykarbony1CCi-glalkýlovou, aminokarbonyl (Ci-6 lalkylovou a (Ci -6 lalkylami.nokarbony1(Ci-&1a1ky1ovou skup i nu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prodrogy.
  2. 2. Derivát přemostěného piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou nebo alky1karbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  3. 3. Derivát přemostěného piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená c 1, X skupinu C(0) nebo CH2, d 1 a Z atom kyslíku, skupinu NH, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo CR11R1?.
  4. 4. Derivát přemostěného piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu (R5lf(Ce-10larylovou nebo (Rňlf(C2-9Iheteroarylovou, kde znamená f číslo 1 nebo 2.
    117 • ·
  5. 5. Derivát, přemostěného piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená c 1, X skupinu CCO), dl, Z atom kyslíku nebo skupinu alkylovou s 1 až
  6. 6 atomy uhlíku, V atom dusíku nebo skupinu CH, 1, mak nulu a 2 nebo 3 nebo k, 1 a m nulu a 2 nebo 36. Derivát přemostěného piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu fenylovou, 0 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, q nulu nebo 1 a alespoň jeden R4 skup i nu C C?-9)heteroary1am i nokarbony1ovou, C C2-9)heteroary1karbonylaminoskupinu, (Ci-s)alky1sulfonylaminokarbonylovou, am i nos η1f ony1am i noka rbony1ovou, karboxy C Ci-6)a1ky1kyanoguan i d i noskupinu, skupinu karboxylovou, (C2-9)heteroarylaminoskupinu, skupinu CC2-9)heteroary1sulfonylovou, CC2-9)heteroary1CC2-9)heteroaryloxyskupinu, skupinu CC2-9)heteroary1karbonylovou, CC2-9)heteroary1CCi-6)alkylkarbonylovou karboxyCCi-6)alkylaminokarbony1am i noskup i nu, C C2-9)heteroary1am i nokarbony1am i noskupinu, karboxyCCi-6>alky1karbonylaminoskupinu, CC2-9)heteroarylCCi-e)alkylaminoskupinu, skupinu karboxyCCi-e)alkylaminokarbonylovou, skupinu karboxy(Ci-e)alkylsulfonylaminoskupinu, CC2-9)heteroary1aminosulfonylovou, karboxyCCi-6)alkylsulfony1ovou, ka r boxyC Ci-6)a1ky1am i noskup i nu, skup i nu karboxy CCi-e)alkylkarbonylovou, karboxy(Ci-e)alkoxyskupinu, karboxyCCi-e)a1koxykarbony1am i noskup i nu, skup i nu hydroxyam i nokarbony1ovou,
    CCi-e)a1ky1su1f ony1am i nokarbony1(Ci-6)a1koxyskupi nu, C C2-9)heteroary 1 CCi-6)alkoxyskupinu, karboxy(Ci-6)alkylamino(C2-&)alkoxyskupinu, CC2-9)heteroarylaminoCC2-6)alkoxyskupínu, aminoC Ci 6 ) a 1 ky ] karbony i ovou, C Ci -e ) a 1 ky 1 am i no C Ci -6 ) a 3. ky 1 karbany lovou , (C Ci-&)a1ky1)2 am i no C Ci )a1ky1karbony1ovou, am i no C Ci-e)a1ky1karbonylam i noskup i nu, (Ci-s)a1ky1am i no( Ci - e)a1ky1karbony 1aminoskupinu, C CC1-6)alkyl)2anino(Ci-6)alkylkarbonylaminoskupinu, aminoCCi-g )alkylureidoskupinu , (C1--6 )alky laminoCCi-6 )alkylureidoskupinu, C CCi-&)alkyl)2aminoCCi-6)alkylureidoskupinu, aminoCCi-6)alkylsulfonylaminoskupinu, CCi-e)alkylaminoCCi-6)alkv1sulfonylaminoskupinu, (CCi-6)alky1)2aminoCCi-6)al 118 kylsulfonylaminoskupinn, skupinu amino(Ci-6)alkylsulfonylovou, (Ci-6)alkylaminoCCi-6)alkylsulfonylovou, ((Ci-e)alkyl)2amino( Ci -6 ) a 1 ky 1 s u 1 f ony 1 ovou, am i no ( Ci -6 ) a .1 ky 1 kyanoguan i d i noskup i nu, (Ci-6)alkylamino(Ci-6)alkylkyanoguanidinoskupinu, ((Ci-6)alky 1>2amino(Ci-6lalkylkyanoguanidinoskupinu, skupinu amino(Ci-6)a1ky1am inos u1fony1ovou, (Ci-g)a1ky1am i no(Ci-g)a1kylaminosulf ony lovou, ((Ci-6)alkyl)2amino(Ci-6)alkylaminosulfonylovou, ((Ci—6)a1kylamino)(Ce-io)aryl(Ci-g)alkylovou, aminoskup inu, am i no(Ci-6)a1koxyskup i nu, am i no( Ci -6)a1koxykarbony1am i noskup i nu , (Ci-6)alkylam inoskupinu, ((Ci-6)alkyl)2aminoskupinu, (Cg-io)arylaminoskupinu, (C6-io)ary1(Ci-6)alkylami noskupi nu, amino(Ci-6)alkylaminoskupinu, (C2-9)lieterocykloalky laminoskuΡ i n u, (C2-9)heteroary1am i noskup inu, (C3-1o)cyk1 oa 1 ky 1 ( Ci -g ) a 1 ~ kylaminoskupinu, skupinu aminoCCi-e)alky1)aminokarbonylovou, g 1 yc i nam i doskup lnu, ( Ci -g ) a 1 ky 1 g ly c i nam i doskup i nu, a 1 an i nam i doskup i nu, (Ci-& ) a1ky1a1an i nam i doskup inu, ((Ci-s)a1ky1)2 ami no(Ci-6)alkyIkarbony1aminoskupinu, aminokarbonyl(C1-6)alkylureidoskupinu, skupinu (Ci-g)alkylkarbonylovou, (Ci-g)alkylsulfonylarainoskupinu, skupinu (Ci-g)alkylsulfonylaminoCCi-6)alkylaminokarbonylovou, aminosulfonylovou, aminokarbonylovou, ureido(Ci-6)a1ky1aminokarbonylovou, aminokarbonyl(Ci-g)alkylaminokarbony lovou, aminokarbonyl (Ci-β )alkylkarbonylaminoskupinu , Liře ido(Ci-e)a1ky1karbony1am i nos kup inu, (Ci-g)a1ky1karbony1am i no(Ci-6)alkyIkarbony1aminoskupinu, (Ci-e)alkyIkarbonylaminoCCi-6)alkylaminokarbonylaminoskupinu, ureido(Ci-e)alkylkarbonyl aminoskupinu, ureidoskupinu, (Ci-g)alkylkarbonylamino(Ci-6)a1ky1 karbony1am i nos kup i nu, (Ci-g)a1ky1karbony1am i no(Ci-6)a1ky1am i nokarbony1am i noskup i nu, ure i do(Ci-g)a1ky1karbony1am i noskupinu, ureidoskupinu, halogen(Ci-6)alkylsulfonylaminoskupinu a (C*i-g )alky lkarbonylamino(Ci-6 )alkylaminokarbonylovou skupinu.
  7. 7. Derivát přemostěného piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu pyridylovou, Q skupinu alky lovou s 1 až 6 atomy uhlíku, g nulu nebo 1 a alespoň jeden R5 skup i nu (C2—9)heteroary1am i nokarbonylovou, (C2-9)heteroary1 119 karbany 1am i πoskupinu, ( Ci -6 ) a 1 ky 1 s u 1f onylamí nokarbony1ovou, am i nos u1f ony 1am i nokarbony1ovou, karboxy C Ci-e)a1ky1kyanoguan i d i noskupinu, skupinu karboxylovou, CC2-9)heteroarylaninoskupinu, skup i nu CCa -9 )heteroarylsu1fonylovou , CC2 -9 )heteroaryl CC2 -9 ) heteroaryloxyskupinu, skupinu CC2-9 Jheteroarylkarbonylovou, <C2-9>heteroary1 C Ci -6 ) a 1 ky 1karbony1ovou, karboxy C Ci-6)a1kylaminokarbony1ami noskup i nu, CC2-9)heteroarylaminokarbonylami noskupinu, karboxyCCi-e)alkylkarbonylaminoskupinu, <62-9)heteroary]CCi-6)a1kylaminoskupinu, skupinu karboxyCCi-6)alkylaminokarbonylovou, skupinu karboxyCCi-elalkylsulfonylaminoskupinu, CC2-9)heteroarylam i nosu1fonylovou, karboxyCCi-e)alkylsulfonylovou, karboxyCCi-e)alkylaminoskupinu, skupinu karboxyCCi-6)a1ky1karbony1ovou, karboxy C Ci -6) a 1koxyskupí nu, karboxy C Ci -6)aIkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu hydroxyaminokarbonylovou, CCi -6)a1kyIsulfony1aminokarbony1CCi-6)alkoxyskupínu, CC2-9)heteroary] CC1--6 >a 1 koxyskupí nu, karboxy CCi -6 )alky lam.inoCC2-6 )alkoxyskupinu a CC2-9)heteroarylaminoCC2-6)alkoxyskupinu, aminoCCi -6 )alky1karbonylovou, CCi-e)alkylaminoCCi-6)alkylkarbonylovou , < CCi-&)alky1)2 aminoCCi-&)alkyIkarbonylovou, aminoCCi-s)~ alkylkarbonylaminoskupinu, CC1-6)alkylaminoCCi-6)alkylkarbonylaminoskupinu, C CC1-6)alkyl)2amino(Ci-6)alkylkarbonylaminoskupinu , aminoCCi-e)alkylureidoskupinu, CC1-6)alkylamino<Ci-6)alkylureidoskupinu, CCC1-6)alkyl)2amino(Ci-6)alky1ureidoskupinu, am i noCCi-6 )alky1sulfonylaminoskupinu, CCi-6) alky lam i noCCi-& )alkylsulfonylaminoskupinu, < CC1-6)alkyl>2aminoCCi-6^alkyl sulf ony lam i noskupinu, skupinu aminoCCi-6)alkylsulfonylovou,
    CCi-s)alky1am i noC Ci -6 ) a 1kylsulf ony1ovou, C C Ci -e ) a 1 ky 1 )2 am i noCCi-6)a1ky1su1fony1ovou, am i no C Ci-6)a1ky1kyanoguan idi noskupi nu, C Ci -6 )a 1ky1am i no C Ci -6 ) a 1 ky 1 kyanoguan idi noskup i nu, < C Ci -6 ) alkyl )2 aninoCCi-6)a1kylkyanoguanidinoskupinu, skupinu aminoCCi - 6)aIkylaminosulfonylovou, CCi-e)alkylamino<Ci-6 )alkylaminosulfonylovou, C CC1-6)alkyl)2aminoCCi-6)alkylaminosulfonylovou , C CCi -6 )alkylam i 110) CCe -10 )ary 1 CCi -6 )al kýlovou , am i noskup i nu, aminoCCi-6)alkoxyskupinu, aminoCCi-6)aIkoxykarbonylaminoskup i nu, CCi-e)alkýlami noskup.i nu, C CCi-6)alky1)2 aminoskupinu,
    120 (Ce-iolarylaminoskupinu, CCe-íolaryl(Ci-6laikylaminoskupinu, am i no < Ci-6)alky1am i noskup inu, (C2-91heterocyk1oa1ky1am i noskupinu, (C2-9Iheteroarylaminoskupinu, (C3-10ícykloalky1CCi-e)alky lam i. noskupinu, skupinu aminoCCi-e )alkyl)aminokarbonylovou, glyci namidoskupinu, (C1-6lalkylglycinamidoskupinu, alaninamidoskupinu, CCi-elalkylalaninamidoskupinu, (CCi-6lalkyl)2amino<Ci-6 lalkylkarbony]aminoskupinu, aminokarbony1(Ci-6 laiky1ureidoskupi nu, skup i nu (Ci-6lalky1karbony1ovou, (Ci-61a1ky1su1fony]aminoskupinu, skupinu CCi-β)alkylsulfonylamino(Ci-6lalkylam i nokarbony1ovou, am i nosu1f ony1ovou, am i nokarbony1ovou, ure i do ( Ci -e lalkyl am i nokarbony 1 ovou, am i nokarbony l(Ci-6 )<al ky laminokarbonylovou, aminokarbony!(C1-6lalkylkarbonylaminoskupinu, urei do(Ci-g1a1ky1karbony1am i noskup inu, (Ci-&1a1ky1karbony1am i noCCi-elalky1karbonylaminoskupinu, <Ci-elalkylkarbonylamino< Cilalky1am i nokarbony1am i noskup i nu, ure i do C Ci -& 1 a 1ky1karbony 1am i noskup i nu, ure i doskup i nu, ha1ogen(Ci-6 laikylsulfonylaminoskupinu nebo skupinu (CilalkylkarbonylaminoCCi-elalky1ami nokarbony1ovou.
  8. 8. Deriváty přemostěného piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě soli s farmaceuticky přijatelným protiontem v případě kyselých sloučenin ze souboru zahrnujícího alkalické kovy, kovy alkalických zemin, amonium, ve vodě rozpustný amin, N-methylglukamin Cmeglumin), nižší alkanolamoniové a iiné farmaceuticky přijatelné oi?ganické aminy a ve formě farmaceuticky při jatelných hydrochloridových, hydrobromidových, hydrojodidových, nitrátových sulfátových, hydrogensulfátových, fosfátových hydrogenfosfátových, acetátových, laktátových, clbratových, kyselých cibratových, tartrátových, hydrogentartráLevých, suke inátových, ma ieátových, f umarátových, glukonátových, sacharátových, benzoátových, methansulfonátových, ethansulfonátových, benzensulfonátových, p-toluensulfonátovýeh a pamoátových sol i
  9. 9.
    Farmaceutický prostředek pro ošetřování nebo prevenci
    - 121 poruch nebo stavů vybraných ze souboru zahrnujícího autoimunitní nemoci jako jsou reumatoidní artritida, diabet typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza, reumatická polymyalgie, uveitida a vasculitida, akutní a chronické zánětlivé stavy jako osteoartritida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemické reperfužni poškození, glomerulanefr.itida a chronické obstruktční plicní onemocnění (COPD), alergické stavy, astma a atopická dermatitida, zánět spojený s infekcí, virový zánět, chřipka, hepatitida a stav Gui1ian-Barre, chronická bronchitida, chronické nebo akutní odhojování transplantovaných tkání, buněk a orgánů včetně xenotransplantátů, ateroskleróza, restenóza, nakazíivost HIV Ckoreceptorové použití) a granulomatózní nemoci, sarcodioza, lepra a tuberkulóza a utrpení spojené s některými druhy rakovin, jako je roztroušený myelom, k omezování produkce cytokinů a/nebo TNF v zánětlivých místech jako následek poklesu infiltrace buněk, dále pro oěetřování nemocí a/nebo kongestivního selhání srdce vázaných na TNF a LI-1, a pro ošetřování rozedmy plic a s ní spojené dýchavičnosti, rozedmy plic; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovirů (CMV), adenovirů, virů oparu (pásový opar, opar rtu), pro ošetřování urtrpení spojeného s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů a/nebo TNF, pro ošetřování nemocí a poruch ze souboru zahrnujícího plísňovou meningitidu, poškozování kloubových tkání, hyperplasii, tvoření pannusu a kostní resorpci, lupénkovou artritidu, hepatickou poruchu, bakteriální meningitidu, Kavasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septický šok, rakovinu, trauma a malárii savců, vyznačující se t í m , že obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prodrogy, účinné pro ošetřování nebo prevenci takových poruch nebo stavů a farmaceuticky přijatelný nosič.
    • · · ·
    122
  10. 10,
    Farmaceutický prostředek pro ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů, které se mohou ošetřovat nebo kterým se může předcházet inhibidcí chemokinové vazby na receptor CCRI savců, vyznačující se t í m, že obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prodrogy, účinné pro ošetřování nebo prevenci takových poruch nebo stavů ti farmaceuticky přijatelný nosič
  11. 11. Způsob ošetřování nebo prevence poruch nebo stavů, vybraných z autoimunních nemocí jako jsou reumatoidní artritida, diabet typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza, reumatická polymyalgie, uveitida a vasculitida, akutní a chronické zánčtlivé stavy, osteoartritida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemické reperfuzní poškození, glomerulonefritida a chronické obstruktční plicní onemocnění (COPD), alergické stavy, astma, atopická dermatitida, zánět spojený s infekcí, virový zánět, chřipka, hepatitida a stav Gui1ian-Barre, chronická bronchitida, chronické nebo akutní odhojování transplantovaných tkání, buněk a orgánů včetně xenotransplantátů, ateroskleróza, restenóza, nakazíivost HIV (koreceptorové použití) a granulomatózni nemoci, sarcodioza, lepra a tuberkulózy a utrpení spojené s některými druhy rakovin, jako je roztroušený myelom, způsob omezování produkce cytokinů a/nebo TNF v zánětlivých místech jako následek poklesu infiltrace buněk, dále pro oěetřování nemocí a/nebo kongest.ivního selhání srdce vázaných na TNF a LT-1, a pro ošetřování rozedmy plic a s ní spojené dýchavičnosti, rozedmy plic; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytoinegaloviců (CMV), adenovirů, virů oparu (pásový opar, opar rtu), pro ošetřování urtrpení spojeného s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů a/nebo TNF, pro ošetřování nemocí a poruch ze souboru zahrnujícího plísňovou meningitidu, poškozování kloubových tkání,
    123 • · hyperplasii, tvoření pannusu a kostní resorpci, lupénkovou artritidu, hepatickou poruchu, bakteriální menlngitidu, Kawasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septický sok, rakovinu, trauma a malárii savců, vyznačující se t í m, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prodrogy, účinné pro ošetřování nebo prevenci takových poruch nebo stavů.
  12. 12. Způsobu ošetřování nebo prevence poruchy nebo stavů, které se mohou ošetřovat nebo kterým se může předcházet antagonizací CCR1 receptoru savň, vyznačující se tím, že se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prodrogy, účinné pro ošetřování nebo prevenci takových poruch nebo stavů
  13. 13. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů vybraných ze souboru zahrnujícího autoimunitní nemoci jako jsou reumatoidní artritida, diabet typu I (čerstvý nástup), k ošetřování a k prevenci nemocí a stavů jako jsou lupus, zánětlivé onemocnění střev, optická neuritida, lupénka, roztroušená skleróza, reumatická polymyalgie, uveitida a vasculitida, akutní a chronické zánětlivé stavy jako osteoartritida, respirační úzkostný syndrom dospělých, respirační úzkostný syndrom dětí do jednoho roku, ischemické reperfužni poškození, glomerulonefritida a chronické obstruktční plicní onemocnění (COPD), alergické stavy, astma a atopická dermatitida, zánět spojený s infekcí, virový zánět, chřipka, hepatitidíi a stav Gui 1 i an-Barre, chronická bronchitida, chronické nebo akutní odhojování transplantovaných tkání, buněk a orgánů včetně xenotransplantátň, ateroskleróza, restenóza, nakazí ivost HIV (koreceptorové použití) a granulomatózní nemoci, sarcodioza, lepra a tuberkulóza a utrpení spojené s některým i • · · ·
    124 • « • 99 druhy rakovin, jako je roztroušený myelom, k omezování produkce cytokinů a/nebo TNF v zánětlivých místech jako následek poklesu Infiltrace buněk, dále pro oěetřování nemocí a/nebo kongestivního selhání srdce vázaných na TNF a LI-1, a pro ošetřování rozedmy plic a s ní spojené dýchavičnosti, rozedmy plic; 1IIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovirů (CMV), adenovirfi, virů oparu (pásový opar, opai? rtu), pro ošetřování urtrpení spojeného s infekcí, kde taková infekce ovlivňuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů a/nebo TNF, pro ošetřování nemocí ři poruch ze souboru zahrnujícího plísnovou meningitidu, poškozování kloubových tkání, hyperplasii, tvoření pannusu a kostní resorpci, lupénkovou artritidu, hepatickou poruchu, bakteriální meningitidu, Kavasaki syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, onemocnění Lymskou nemocí, septický šok, rakovinu, trauma a malárii savců, vyznačující se t í m , že obsahu je CCR1. receptor antagonizu j íc í účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič
  14. 14. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nebo prevenci poruch nebo stavů, které se mohou ošetřovat nebo kterým se může předcházet antagonizací CCE1 receptorů savců, v y z n ač u j í cí se tím, že obsahuje CCR1 receptor antagonizu jící účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceut i cky při j ate1ný nos 1č.
CZ20031013A 2000-10-19 2001-10-04 Bridged piperazine derivatives CZ20031013A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24180400P 2000-10-19 2000-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031013A3 true CZ20031013A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=22912245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031013A CZ20031013A3 (en) 2000-10-19 2001-10-04 Bridged piperazine derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20020119961A1 (cs)
EP (1) EP1326867A2 (cs)
JP (1) JP2004511558A (cs)
KR (1) KR20030040548A (cs)
CN (1) CN1471534A (cs)
AP (1) AP2001002306A0 (cs)
AR (1) AR035354A1 (cs)
AU (1) AU2001292160A1 (cs)
BG (1) BG107655A (cs)
BR (1) BR0114697A (cs)
CA (1) CA2423789A1 (cs)
CZ (1) CZ20031013A3 (cs)
DO (1) DOP2001000268A (cs)
EA (1) EA200300392A1 (cs)
EC (1) ECSP034561A (cs)
EE (1) EE200300189A (cs)
GE (1) GEP20053617B (cs)
GT (1) GT200100209A (cs)
HN (1) HN2001000235A (cs)
HR (1) HRP20030298A2 (cs)
HU (1) HUP0301442A3 (cs)
IL (1) IL154912A0 (cs)
IS (1) IS6747A (cs)
MA (1) MA26953A1 (cs)
MX (1) MXPA03003475A (cs)
NO (1) NO20031572L (cs)
NZ (1) NZ524742A (cs)
OA (1) OA12519A (cs)
PA (1) PA8530901A1 (cs)
PE (1) PE20020587A1 (cs)
PL (1) PL362077A1 (cs)
SK (1) SK4642003A3 (cs)
SV (1) SV2002000694A (cs)
TN (1) TNSN01144A1 (cs)
WO (1) WO2002032901A2 (cs)
YU (1) YU30603A (cs)
ZA (1) ZA200302157B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03010255A (es) * 2001-05-10 2005-03-07 Agouron Pharma Ligandos heterobiciclicos de proteinas de union a fk-506.
CN1529699A (zh) 2001-06-20 2004-09-15 �Ʒ� 新的磺酸衍生物
CN1575283A (zh) 2001-10-22 2005-02-02 辉瑞产品公司 具有ccr1受体拮抗剂活性的哌嗪衍生物
JP4723242B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CA2558211C (en) * 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
GB0409236D0 (en) * 2004-04-26 2004-05-26 Novartis Ag Organic compounds
WO2010006938A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclyl compounds for treatment of cardiovascular disease
WO2011104307A2 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for antibody purification by affinity chromatography
CN101874798B (zh) * 2010-06-29 2012-08-29 北京大学 白三烯a4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂及其用途
CN105294700B (zh) * 2014-07-01 2019-01-08 上海合全药业股份有限公司 一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2016054123A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Lightner Derek Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation
CN114466839A (zh) 2019-05-31 2022-05-10 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (cs) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
GB8800694D0 (en) * 1988-01-13 1988-02-10 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5245028A (en) * 1990-08-09 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for preparing tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
AT403803B (de) * 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
ES2191455T3 (es) * 1998-08-18 2003-09-01 Ucb Sa Agonistas y antagonistas muscarinicos.
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6432976B1 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20053617B (en) 2005-09-26
KR20030040548A (ko) 2003-05-22
CA2423789A1 (en) 2002-04-25
HRP20030298A2 (en) 2005-02-28
GT200100209A (es) 2002-06-04
SV2002000694A (es) 2002-12-02
JP2004511558A (ja) 2004-04-15
NZ524742A (en) 2004-12-24
MXPA03003475A (es) 2003-07-14
ZA200302157B (en) 2004-04-22
IS6747A (is) 2003-03-17
WO2002032901A2 (en) 2002-04-25
PE20020587A1 (es) 2002-07-08
NO20031572L (no) 2003-06-10
AP2001002306A0 (en) 2001-12-31
PA8530901A1 (es) 2003-11-12
ECSP034561A (es) 2003-06-25
MA26953A1 (fr) 2004-12-20
AR035354A1 (es) 2004-05-12
EE200300189A (et) 2003-10-15
SK4642003A3 (en) 2004-05-04
HUP0301442A3 (en) 2007-03-28
BR0114697A (pt) 2003-11-18
EP1326867A2 (en) 2003-07-16
HUP0301442A2 (hu) 2003-12-29
IL154912A0 (en) 2003-10-31
WO2002032901A3 (en) 2002-07-25
TNSN01144A1 (fr) 2005-11-10
BG107655A (bg) 2004-01-30
NO20031572D0 (no) 2003-04-08
US20020119961A1 (en) 2002-08-29
PL362077A1 (en) 2004-10-18
CN1471534A (zh) 2004-01-28
AU2001292160A1 (en) 2002-04-29
DOP2001000268A (es) 2002-05-30
YU30603A (sh) 2006-05-25
HN2001000235A (es) 2001-11-07
EA200300392A1 (ru) 2003-10-30
OA12519A (en) 2006-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031013A3 (en) Bridged piperazine derivatives
DE60221569T2 (de) Acrylsulfonamidderivate zur verwendung als ccr3-antagonisten bei der behandlung von inflammatorischen und immunologischen erkrankungen
CZ20023154A3 (cs) Nové deriváty piperazinu
CA2522535C (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
CA2463272C (en) Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
AU4317899A (en) Neuropeptide y5 receptor antagonists
CZ20032310A3 (en) Omega-aminoalkylamides of (r)-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
SG189723A1 (en) Chemokine receptor modulators
CA3162523A1 (en) Protein degradation agent compound preparation method and application
EP0404797B1 (en) 1H/3H-[4-(N,N-CYCLOALKYL AND/OR BRANCHED-ALKYLCARBOXAMIDO) -BENZYL]IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINES AS PAF ANTAGONISTS
US20030004189A1 (en) Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-N-oxides
SK15722003A3 (sk) Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie
JP2001501918A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
ZA200403688B (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especialy CCR5).
EP4153175A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
EP1414790A1 (de) Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
PH26967A (en) 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
JP2003527360A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP2005533845A (ja) Ｃｃｒ１ケモカインレセプターのアンタゴニストとしての二環式ピペリジン誘導体
US20090291942A1 (en) Imidazo pyridine derivatives
EP1360170A1 (de) Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP5730871B2 (ja) 治療化合物
JP2003527361A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト