SK4612003A3 - Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists - Google Patents

Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists Download PDF

Info

Publication number
SK4612003A3
SK4612003A3 SK461-2003A SK4612003A SK4612003A3 SK 4612003 A3 SK4612003 A3 SK 4612003A3 SK 4612003 A SK4612003 A SK 4612003A SK 4612003 A3 SK4612003 A3 SK 4612003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenoxy
ethylamino
pyridin
ethanol
thiazol
Prior art date
Application number
SK461-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Francis Day
Jennifer Anne Lafontaine
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK4612003A3 publication Critical patent/SK4612003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca I znázorneného ďalej, tieto zlúčeniny sú β3 agonisti adrenergických receptorov a preto sú použitelné ako, inter alia, hypoglykemické prostriedky a prostriedky proti obezite.
Predložený vynález sa ďalej týka medziproduktov užitočných pri výrobe zlúčenín vzorca I; kombinácie zlúčenín vzorca I s prostriedkami proti obezite; farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a kombinácií; a spôsobov použitia zlúčenín, kombinácií a farmaceutických kompozícií pri liečení chorôb, stavov alebo porúch sprostredkovaných β3 adrenergickými receptormi u cicavcov. Zlúčeniny a kombinácie podlá predloženého vynálezu sú tiež použitelné pre zvýšení obsahu chudého mäsa u chovných zvierat, t.j. zvierat s kopytami ako je hovädzí' dobytok, brav a podobne, rovnako ako u hydiny.
Zlúčeniny a kombinácie podlá predloženého vynálezu sú ďalej užitočné pri liečení porúch motility čriev, depresie, chorôb prostaty, dyslipidémie a zápalových porúch dýchacích ciest.
01-539-03-Ma
Doterajší stav techniky
Choroba diabetes mellitus je charakterizovaná metabolickými poruchami v produkcii a využití sacharidov, čo rezultuje v neschopnosť udržovať správne hladiny krvného cukru. Výsledkom týchto porúch sú, inter alia, zvýšená krvná glukóza alebo hyperglykémia. Výskum liečenia diabetu je sústredený na pokusy normalizovať hladiny krvnej glukózy pred jedlom a po jedle. Súčasné liečby zahrnujú podávanie exogénneho inzulínu, orálne podávanie liekov a diétne terapie.
Sú známe dve hlavné formy diabetes mellitus. Typ 1 diabetu alebo od inzulínu závislý diabetes mellitus (IDDM), ako výsledok absolútneho nedostatku inzulínu, hormónov, ktoré regulujú využitie sacharidov. Typ 2 diabetu alebo od inzulínu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM), často existuje s normálnymi alebo dokonca zvýšenými hladinami inzulínu a prejavuje sa ako výsledok neschopnosti tkanív odpovedať vhodne na inzulín. Väčšina diabetických pacientov Typu 2 je taktiež obézna.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu účinne znižujú hladiny glukózy, pri orálnom podávaní cicavcom s hyperglykémiou alebo diabetom.
Obezita vytvára hlavné riziko, ktoré vedie k mortalite a výskytu diabetes mellitus Typu 2, hypertenzii a dyslipidémii. V Spojených štátoch, viacej ako 50% dospelej populácie má nadváhu a takmer 25% populácie sa považuje za
Ol-539-O3-Ma obéznu. Výskyt obezity sa zvyšuje v Spojených štátoch rýchlosťou troch percent ročne. Zatial čo veľká väčšina obezity sa vyskytuje v Spojených štátoch a Európe, rozšírenie obezity sa taktiež zvyšuje v Japonsku. Okrem toho, obezita je zničujúce ochorenie, ktoré môže tiež nepriaznivo pôsobiť na mentálne zdravie jednotlivca a vlastnú sebaúctu, čo môže nakoniec ovplyvniť osobnú schopnosť sociálnej interakcie s ostatnými. Nanešťastie, presná etiológia obezity je zložitá a zle známa a spoločenské stereotypy a predpoklady týkajúce sa obezity iba majú tendenciu zhoršiť psychologické účinky choroby.
S ohľadom na všeobecný dopad obezity na spoločnosť, bolo veľa úsilia vynaložené na snahu liečiť obezitu, ale, úspech v dlhodobom liečení a/alebo prevencii zostáva pominuteľný.
Zlúčeniny, farmaceutické kompozície a kombinácie podlá vynálezu tiež redukujú telesnú hmotnosť alebo znižujú prírastok hmotnosti pri podávaní cicavcom. Schopnosť zlúčenín ovplyvňovať prírastok hmotnosti spočíva v aktivácii $3 adrenergických receptorov, čo stimuluje metabolizmus tukového tkaniva.
β-Adrenergické prostriedky sú obecne delené na špecifické subtypy βι, β2 a β3 receptorov. Agonisti β-receptorov podporujú aktiváciu adenylcyklázy. Aktivácia βι receptorov vyvoláva zvýšenie rýchlosti srdca zatial čo aktivácia β2 receptorov zahŕňa uvoľnenie tkaniva hladkého svalstva, čo spôsobuje pokles krvného tlaku a počiatok chvenia kostrového svalstva. Aktivácia β3 receptorov je známa stimuláciou lipolýzy (napr. rozpad triglyceridov na glycerol a mastných kyselín v tukovom tkanive) a rýchlosťou metabolizmu (výdaj energie), čím vyvoláva stratu tukovej hmoty. Preto sú zlúčeniny, ktoré stimulujú β3 receptory
Ol-539-O3-Ma použiteľné ako prostriedky proti obezite a môžu byť ďalej použité pre zvýšenie obsahu chudého mäsa u chovných zvierat. Ďalej, zlúčeniny, ktoré sú antagonistami β3 receptorov majú hypoglykemickú aktivitu, ale presný mechanizmus tohoto účinku nie je v súčasnom čase známy.
V poslednej dobe, β3 adrenergické receptory boli považované za dominantné v tukovom tkanive, ale, teraz je známe, že β3 receptory sa nachádzajú v tak odlišných tkanivách ako je črevo, (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)) a mozog Eur. J. (Pharm., 219, 193 (1992)). Bolo preukázané, že stimulácia β3 receptorov vyvoláva uvolnenie hladkého svalstva bedrovníka, priedušnice a priedušiek Viď napríklad, Life Sciences, 44, 1411 (1989), Br. J. Pharm., 112, 55 (1994) a Br. J. Farmacol., 110, 1311 (1993). Okrem toho, bolo zistené, že stimulácia β3 receptorov vyvoláva uvolnenie histamínom zmršteného ilea morčiat. Viď, napríklad, J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1, 192 (1992).
β3 receptor je taktiež produkovaný v ľudskej prostate (J. Clin. Invest., 91, 344 (1993). Pretože stimulácia β3 receptora spôsobuje uvolnenie hladkého svalstva, ktoré produkuje β3 receptor, t.j. črevné hladké svalstvo, odborník v odbore môže predpovedať uvolnenie hladkého svalstva prostaty. Z tohoto dôvodu, β3 agonisti sú užitoční pri liečení alebo prevencii chorôb prostaty.
US patent č. 5 977 124 popisuje určitých β3 agonistov adrenergických receptorov, ktoré majú využitie pri liečení, inter alia, hypoglykémie a obezity.
US patent č. 5 776 983 popisuje určité katecholamíny, ktoré sú užitočné ako β3-agonisti.
01-53 9-03-Ma
US patent č. 5 030 640 popisuje určité α-heterocyklické etanolaminoalkylindoly, ktoré sú užitočné ako rastové promótory, bronchodilatátory, anti-depresíva a prostriedky proti obezite.
US patent č. 5 019 578 popisuje určité α-heterocyklické etanolamíny užitočné ako rastové promótory.
US patent č. 4 478 849 popisuje farmaceutické kompozície zahrnujúce určité deriváty etanolamínu a spôsoby použitia týchto kompozícií pri liečení obezity a/alebo hyperglykémie.
US patent č. 4 358 455 popisuje určité heterocyklické zlúčeniny štruktúrneho vzorca Het-CHOH-CH2-Níí-aralkyl, zlúčeniny sú užitočné pre liečenie glaukómu a kardiovaskulárnych ochorení.
Európska patentová prihláška č. 0 516 349, publikovaná 2.12.1992, popisuje určité 2-hydroxyfenetylamíny, ktoré majú využitie ako prostriedky proti obezite, hypoglykémii apod.
US patent č. 5 153 210 popisuje určité heterocyklické zlúčeniny vzorca
R°-X-CH(OH) -CHz-NÍR1) -C (R2) (R3) - (CH2) n-Y-A-R4-R5, ktoré sú užitočné ako prostriedky proti obezite a proti hyperglykémii.
01-5 3 9-03-Ma
PCT prihláška WO 99/65877, publikovaná 23.12.1999, popisuje heterocyklické zlúčeniny majúce štruktúrny vzorec
ktoré sú užitočné pre liečenie chorôb náchylných k zlepšeniu podávaním atypických β-adrenoceptorových agonistov.
Podstata metódy
Predložený vynález poskytuje β3 agonisty adrenergických receptorov štruktúrneho vzorca I,
ich stereoizoméry a proliečivá a farmaceutický prijatelné soli zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv, kde Ar, R, Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs< R7, Rg/ X; a Y sú ako je definované nižšie.
01-539-03-Ma
V ďalšom aspekte, vynález poskytuje medziprodukty užitočné pri výrobe zlúčenín vzorca I; ku kombinácii zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijateľných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv, s prostriedkami proti obezite; farmaceutické kompozície zahrnujúce zlúčeniny vzorca I, ich stereoizoméry a proliečivá a farmaceutický prijatelné soli zlúčenín, stereoizoméry a proliečivá alebo farmaceutické kompozície zahrnujúce zlúčeniny vzorca I, ich stereoizoméry a proliečivá a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín, stereoizoméry a proliečivá a prostriedky proti obezite; a spôsoby liečenia chorôb, stavov alebo porúch sprostredkovaných β3 adrenergickými receptormi u cicavcov, ktoré zahrnujú podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru alebo proliečiva alebo jej farmaceutickej kompozície cicavcom; alebo kombinácie zlúčeniny vzorca I, farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny, stereoizoméru alebo proliečiva a prostriedku proti obezite alebo jej farmaceutickej kompozície, prijatelnéj soli zlúčeniny, stereoizoméru alebo proliečiva a prostriedku proti obezite alebo jeho farmaceutickej kompozície.
01-539-03-Ma
Detailný popis vynálezu
Predložený vynález poskytuje β3 agonisty adrenergických receptorov štruktúrneho vzorca I,
íl}.
ich stereoizoméry a proliečivá a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv, kde:
Ar je pyridyl, oxazolyl, tiazolyl alebo fenyl;
R je vodík, hydroxy, oxo, halogén, -CF3,
-(Ci-C6) alkyl, - (Ci~C6) alkoxy, -(C3-C8) cykloalkyl, -NR9R10, -•NR9SO2R10, ~NR9COR10 alebo -SO2R9;
Ri je vodík, - (Ci~C6) alkyl, halogén, -(Ci-C6) alkoxy alebo hydroxy;
R2, R3/ R4 sú nezávisle vodík alebo - (Ci-Ce) alkyl;
Rs je 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh majúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, síra alebo dusík;
01-539-03-Ma
R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, kyano, oxo,
- (Ci-C6) acyl, -CO2R9, -NR9R10, hydroxy, -(Οχ-Όβ) alkoxy, —CONR9R10, — NR9SO2R10, ~SO2NR9R10 alebo — SO2R9; ~ (Ci—Οθ) alkyl, pripadne substituovaný -(C3~C8) cykloalkyl, halogén, aryl,
- (Ci-Ce) alkoxy, - (Ci-C6) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NRgRio, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 alebo heterocyklyl;
- (C3-C8) cykloalkyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí - (Ci-C6) alkyl,
-(C3-C8) cykloalkyl, halogén, aryl, - (Ci-C6) alkoxy,
- (Ci-C6) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR910, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 alebo heterocyklyl; aryl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí prípadne substituovaný - (Ci-C6) alkyl, -(C3-C7) cykloalkyl, halogén, aryl, -(Ci-C6) alkoxy, - (Ci-C6) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2 Rio, SO2NR9R10, -SO2R9 alebo heterocyklyl; alebo heterocyklyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C8) cykloalkyl, halogén, aryl, (Ci-C6) alkoxy, - (Ci-Cô) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 alebo heterocyklyl;
R8 je vodík, -(C1-C4) alkyl alebo halogén; a
Rg a Rio sú nezávisle vodík, -(Ci-Cď) alkyl, alkylalkoxy, (C3—C8) cykloalkyl, -(Ci-C6) halogénalkyl, - (C1-C6) alkoxy, aryl alebo heterocyklyl;
X je priama väzba alebo kyslík; a
Y je priama väzba, - (Ci-Cô) alkyl, -OCH2-, -CH2O- alebo kyslík; za predpokladu že:
01-539-03-Ma (i) keď Ar je fenyl, R je -NR9SO2Ri0, -SO2 NR9Ri0 alebo SO2R9; a (ii) keď Ar je fenyl, -NR9S02Rio a R6 a R7 sú obaja vodík, potom R5 nie je imidazolyl.
Zlúčeniny vzorca I, ich stereoizoméry a proliečivá a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín, stereoizoméry a proliečivá, kde Ar, R, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, X, a Y sú ako je definované vyššie, ktoré existujú v (R)-stereo konfigurácii, znázornenej vzorcom ľ ďalej uvedeným, sú zvlášť výhodné.
Prvá obecne výhodná podskupina zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijateľných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv, zahrnuje zlúčeniny, kde Ar je pyridyl; R, Ri, R2, R3, R4 a Rg sú vodík; X je kyslík; Y je priama väzba; a R5 je päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh vybraný zo skupiny, ktorú tvorí dihydropyridazinonyl, imidazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinonyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinonyl, pyrimidyl, tiadiazolyl, tiazolinyl, tiazolyl, triazinyl, a triazolyl. V prvej obecne výhodnej
Ol-539-O3-Ma podskupine zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijatelných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv, sú zvlášť výhodné:
(H)—2—{2—[4-(4-benzofuran-2-yltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[4-(2-benzyloxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
{R)—2—{2—[4-(2-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l -pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4-(2-terc-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(K)-2-{2-[4-(2-cyklopentyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
[R)—2—{2—[4-(2,5-dimetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
[R)-2-(2-{4-[2-(2-etyl-pyridin-4-yl)-tiazol-4-yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yletanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[4-(4-etyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
(K)-2-{2-[4-(2-hydroxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(A)-6-{4-[2-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yletylamino)-etoxy] fenyl}-4,5-dihydro-2Jí-pyridazin-3-ol;
(J?) -2- [2- (4-imidazol-l-ylfenoxy) etylamino]-1-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(jR)—2—{2— C4— (2-izopropyloxazol-401-539-03-Ma
-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4-(2-izopropyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metoxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R) -2- (2—{4—[2-(4-metoxyfenyl)tiazol-4-yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yletanol;
(E) -2-{2- [4- (2-metyl-lE-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4—(5-metyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[4—(2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R) —2—{2— [4-(5-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
(E) -2- (2—{4—[2-(2-metylpropan-2-sulfonylmetyl)-tiazol 4-yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(l-metyl-lE-pyrazol-3yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E) —2—{2—[4-(4-metyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(5-metyl-4E-[1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(2’-metyl-[2,4*]bitiazolyl-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E) -2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)etylamino]-1-pyridin-3-yl-etanol;
(E) -2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)etylamino]-1-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(2-fenyl-lE-imidazol-4yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
01-539-03-Ma (R) -2-{2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l
-pyridin-3-yl-etanol;
(R) —2—{2—[4-(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l -pyridin-3-yl-etanol;
(R) -2-{2 - [4-(2-propyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(R) -2-{2- [4- (líf-pyrazol-3-yl) fenoxy] etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-l/f-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-ltf-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yltiazol-4-yl)fenoxy]]-etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-tiazol-2-ylfenoxy)etylamino]etanol (R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-tiofen-2-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-tiofen-2-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-p-tolyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-p-tolyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R) -l-pyridin-3-yl-2-{2- [4- (2-trifluórmetyl-líf-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
[R)-l-pyridin-3-yl-2-(2-{4-[2-(4-trifluormetylfenyl)thiazol-4-yl)fenoxy}etylamino)etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-trifluórmetyltiazol-2
01-539-03-Ma
-yl)fenoxy]etylamino}etanol; a (□R) -l-pyridin-3-yl-2-{2- [4- (2-trifluórmetyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol.
Medzi prvú obecne výhodnú podskupinu zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijateľných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv sú najmä výhodné nasledujúce zlúčeniny:
(R}-2-{2-[4-(etyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metoxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(Ä)—2—{2—[4-(2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-!-pyridin-3-yl-etanol;
(A)-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(Ä)-2-[2-(4-oxazol-4-yl-fenoxy)etylamino]-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R) -2- {2- [4- (líf-pyrazol-3-yl) fenoxy] etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R) -l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-tiazol-2-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(R) -l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamino]etanol; a (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-trifluórmetyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}etanol.
Druhá obecne výhodná skupina zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijateľných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv, zahrnuje zlúčeniny, kde Ar je fenyl; A je -NR9SO2R1O; Ri je vodík, hydroxy alebo halogén; R2, R3, R4, a Re sú vodík;
01-539-03-Ma
X je kyslík a Y je priama väzba; a R5 je päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, vybraný zo skupiny, ktorú tvorí dihydropyridazinonyl, imidazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinonyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinonyl, pyrimidyl, tiadiazolyl, tiazolinyl, tiazolyl, triazinyl a triazolyl.
Medzi druhú obecne výhodnú podskupinu zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijatelných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv sú najmä výhodné nasledujúce zlúčeniny:
(R)-N-[2-chlór-5-(2-{2-[4-(2-etyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-hydroxyetyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(2-{2-[4-(2-etyltiazol-4yl)fenoxy]etylamino}-l-hydroxy-etyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N- [2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-izopropyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-W-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-izopropyl-oxazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N- [2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N- [2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N- (2-chlór-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-oxazol-4-y1-fenoxy)etylamino]etyl]fenyl)metánsulfónamid;
(R)-N- [2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-fenyl-ÍR01-539-03-Ma imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-líí-imidazol-4-yl) fenoxy] etylamino}etyl) fenyl] metánsulfónamid;
(R)-N-(2-chlór-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-tiazol-4ylfenoxy)etylamino]etyl}fenyl)metánsulfónamid; a (R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-trifluórmetyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl] metánsulfónamid.
Medzi druhú obecne výhodnú podskupinu zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijateľných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv sú zvlášť výhodné nasledujúce zlúčeniny;
(R)-N-[2-chlór-5-(2-(4-(2-etyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-hydroxyetyl)fenyl]-metánsulfónamid (R)-N-[2-chlór-5-(2-{4-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]-l-hydroxyetyl)fenyl] -metánsulfónamid;
(A)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-[2-(4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(A)-N-(2-chlór-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamino]etyl}fenyl)metánsulfónamid;
(R) -N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyloxazol4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid; a (7?) -N- (2-chlór-5- {l-hydroxy-2 - [2 - (4-oxazol-4-ylfenoxy)etylamino]etyl}fenyl)sulfónamid.
Ol-539-O3-Ma
Predložený vynález ďalej poskytuje určité amino medziprodukty užitočné pri príprave zlúčenín vzorca I, tieto amino medziprodukty zahrnujú zlúčeniny štruktúrneho vzorca a ich adičné soli s kyselinami, kde:
R5 je 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh vybraný zo skupiny, ktorú tvorí izotiazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridazinyl, tiadiazolyl, tiazolinyl, tiazolyl a triazinyl;
Rg a R7 sú nezávisle vodík, halogén, kyano, oxo, -(C1-C6) acyl, -CO2R9, -NR9R10, hydroxy, - (Ci-Cg) alkoxy, -CONRgRio, — NR9SO2R10/ —SO2NR9R10 alebo — SO2R9; — (Cj—Cg) alkyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí - (C3-Cg) cykloalkyl, halogén, aryl,
-(Ci-Cg) alkoxy, - (C1-C6) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9S02Rioz -S02NR9Rio, -SO2R9 alebo heterocyklyl;- (C3-C8) cykloalkyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí - (Ci-Cg) alkyl, -(C3-C8) cykloalkyl, halogén, aryl, - (Ci-Cg) alkoxy,
-(Ci-Cg) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9 alebo heterocyklyl; aryl prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí -(Ci~C6) alkyl, -(C3-C7) cykloalkyl, halogén, aryl, -(Ci-Cô) alkoxy, - (Ci-Cô) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, —NR9R107 —NR9SO2R10/ —SO2NR9R10/ —SO2R9 alebo
01-539-03-Ma heterocyklyl; alebo heterocyklyl prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí - (Ci-Cg) alkyl,
- (C3-C8) cykloalkyl, halogén, aryl, - (Ci~C6) alkoxy,
- (Ci-C6)halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, NR9SO2R10/ -SO2NR9R10/ -SO2R9 alebo heterocyklyl;
Rs je vodík, -(C1-C4) alkyl alebo halogén; a Y je priama väzba alebo -CH2 -.
Obecne výhodnými amino medziproduktmi vyššie uvedeného štruktúrneho vzorca sú zlúčeniny vybrané zo súboru, ktorý tvorí:
2-[4-(4-benzofurán-2-yltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-benzyloxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-terc-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-cyklopentyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2,5-dimetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-etyloxazol-4-yl-4)fenoxy]etylamín;
2-{4-[2-(2-etylpyridin-4-yl)tiazol-4-yl]fenoxy}etylamín;
2-[4-(4-etyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(4-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-hydroxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-izopropyloxazol-4-yl)fenoxy}etylamín;
2-[4-(2-izopropyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-metoxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-{4-[2-(4-metoxy-fenyl)-tiazol-4-yl]fenoxy]-etylamín;
2-[4-(2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(5-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-(3-metyl-4-oxazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-(4-[2-(2-metylpropán-2-sulfonylmetyl)-tiazol-401-539-03-Ma yl]fenoxy]etylamín;
2- [4- (l-metyl-lJ/-pyrazol-3-yl) fenoxy] etylamín;
2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(4-metyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2'-metyl[2,4’]bitiazolyl-4-yl)fenoxy]-etylamín 2-[4-(5-metyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]etylamín; 2-(4-[1,3,5]oxadiazol-2-ylfenoxy)etylamín;
2-(4-oxazol-2-ylfenoxy)-etylamín;
2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)-etylamín;
2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)-etylamín;
2-[4-(2-fenetyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmetyl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenyl]etylamín;
2-[4-(2-propyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-(4-pyrazol-l-ylfenoxy)etylamín;
2- [4- (líf-pyrazol-3-yl) fenoxy] etylamín;
2-[4-(2-pyridin-3-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-4-(2-pyridin-4-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-(4-[1,2,3]tiadiazol-5-ylfenoxy)etylamín;
2-(4-tiazol-2-ylfenoxy)etylamín;
2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamín;
2-[4-(2-tiofen-2-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-p-tolyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(4-p-tolyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín;
2-[4-(2-trifluórmetyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín;
2-{4-[-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]fenoxyetylamín;
2-[4-(4-trifluórmetyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín; a 2-[4-(5-trifluórmetyl-2tf-pyrazol-3-yl)fenoxy]etylamín;
01-539-03-Ma a ich adičné soli s kyselinami.
Zlúčeniny a medziprodukty podlá predloženého vynálezu môžu byť pomenované buď v súlade s nomenklatúrnym systémom IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) alebo CAS (Chemical Abstracts).
Počet atómov uhlíka rôznych uhľovodíkových skupín môže byť vyznačený buď prefixom, ktorý určuje minimálny a maximálny počet atómov uhlíka v skupine, t.j. prefix (Ca-Cb)indikuje skupinu celých čísel a až b atómov uhlíka. Takže napríklad (C1-C3) alkyl znamená alkyl obsahujúci jeden až tri atómy uhlíka alebo metyl, etyl, propyl, izopropyl a všetky izomérne formy a formy s priamym a rozvetveným reťazcom.
Termín alkyl” označuje uhľovodík s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Typické príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, sec-butyl, pentyl a hexyl.
Termín alkoxy označuje alkylovú skupinu viazanú k atómu kyslíka. Typické príklady alkylových skupín zahrnujú metoxy, etoxy, terc-butoxy, propoxy a izobutoxy.
Termín halogén alebo halo označuje radikál odvodený z chlóru, fluóru, brómu alebo jódu.
Termín cykloalkyl označuje cyklický uhľovodík.
Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Taktiež môžu obsahovať jednu alebo viacej dvojitých alebo trojitých väzieb alebo kombináciu dvojitej a trojitej väzby, ale nie
01-539-03-Ma sú aromatické. Príklady cykloalkylových skupín majúcich dvojitú alebo trojitú väzbu zahrnujú cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cyklobutadienyl apod..
Termín cykloalkyl zahrnuje polycyklické zlúčeniny ako bicyklické alebo tricyklické zlúčeniny.
Termín acyl označuje skupinu odvodenú z organickej kyseliny (-COOH) odstránením hydroxy skupiny (-0H).
Termín aryl označuje cyklický aromatický uhlovodík. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl a bifenyl. Arylová skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná.
Termín heteroatóm zahrnuje kyslík, dusík, síru a fosfor.
Termín heterocyklyl”, ako je používaný v definíciách Rs, Κ·6λ R7, P-9 a Rio označuje cyklický, aromatický alebo nearomatický uhlovodíkový radikál, v ktorom jeden až štyri uhlíkové atómy sú nahradené heteroatómami. Ak heterocyklický radikál obsahuje viacej ako jeden heteroatóm, jednotlivé heteroatómy môžu byť rovnaké alebo rôzne. Typickými príkladmi päť a šesťčlenných aromatických alebo nearomatických heterocyklických skupín zahrnujú chromenyl, dihydropyridazinonyl, dihydropyridazinyl, furyl, imidazolidinyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, izobenzofuranyl, izoindolyl, izochinolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, oxazinyl, oxazolinyl, oxazolyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, purinyl, pyranyl, pyrazolyl, pyridazinonyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinonyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, chinolizinyl, chinolyl,
01-539-03-Ma chinoxalinyl, tiadiazolyl, tiazolinyl, tiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, triazolyl a xantenyl. Je známe, že heterocyklické radikály môžu byť viazané k iným skupinám viacej ako jedným spôsobom. Ak nie je konkrétne väzobné usporiadanie špecifikované, potom sú mienené všetky možné usporiadania. Napríklad, termín pyridyl zahrnuje 2-, 3- alebo 4-pyridyl a termín tienyl zahrnuje
2- alebo 3-tienyl.
Špecifickými typickými príkladmi päť alebo šesťčlenných aromatických alebo nearomatických heterocyklických skupín sú 1,4-dioxanyl, 31/-1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl,
1.3.4- dioxazolyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl,
1.3- dioxolanyl, 1,4-ditianyl, 1,2-ditiolyl,
1.3- ditiolyl, 2-imidazolinyl, 2H-imidazolyl, o-izoxazinyl, p-izoxazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,
1.2.5- oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 4/T-l, 2-oxazinyl,
21/-1, 3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 61/-1,2-oxazinyl,
1.4- oxazinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 41/-1, 4-oxazinyl,
1.2.5- oxatiazinyl, 1,4-oxazinyl, 1,2,5-oxatiazinyl, 1,2,6oxatiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl, 5//-1,2,5-oxatiazolyl, 3//-1, 2-oxatiolyl, 1,3-oxatiolyl,
2//-pyranyl, 4//-pyranyl, 2-pyrazolinyl, 2-pyrrolinyl,
3- pyrrolinyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazinyl,
1.2.4- triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-triazolyl,
1.2.4- triazolyl a 1,3,5-tritianyl.
Heterocyklický radikál môže zahrnovať viacej ako jeden kruh. Napríklad, naftyl je typickým predstaviteľom fúzovaného bicyklického kruhového systému. Tiež je mienené, že predložený vynález zahrnuje kruhové skupiny, ktoré majú mostíkové atómy alebo kruhové skupiny majúce spiro01-539-03-Ma orientáciu. Napríklad, termín spirocykloalkyl” znamená cykloalkylový kruh majúci spiro spojenie (spojenie tvorené jedným atómom, ktorý je iba spoločným členom kruhov). Ďalej je mienené, že pokial nie je uvedené inak, všetky vhodné izoméry cyklických kruhových skupín patria do rozsahu vynálezu.
Príkladmi bicyklických kruhov tvorených dvomi fúzovanými čiastočne nasýtenými, plne nasýtenými alebo celkom nenasýtenými päť- a/alebo šesťčlennými kruhmi, keď ich zoberieme nezávisle, voliteíne majúcimi jeden až štyri heteroatómy sú antranilyl, benzimidazolyl, benzofuryl, 2H1-benzopyranyl, benzotiazolyl, benzo[b]tienyl, benzo [c] tienyl, 2íf-l, 3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, 1H-2,3-benzoxazinyl, 4tf-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzoxazinyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, cyklopenta[b]pyridinyl, dekalinyl, indazolyl, indenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, líí-indoxazinyl, izobenzofuryl, izoindenyl, izoindolyl, izochinolinyl, naftyl, naftyridinyl, ftalazinyl, 1,8-pteridinyl, purinyl, pyrano[3,4-b]pyrrolyl, pyrido[3,2-b]pyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridinyl, pyrido[4, 3-b]-pyridinyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl a tetralinyl.
Termín substituovaný znamená, že atóm vodíka v molekule môže byť nahradený odlišným atómom alebo molekulou. Atóm alebo molekula nahradzujúce atóm vodíka sú označované ako substituent.
Fráza terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru alebo proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli zlúčeniny, stereoizoméru alebo proliečiva, ktoré zmierňuje, zlepšuje,
01-539-03-Ma alebo odstraňuje jeden alebo viacej symptómov konkrétnej choroby, stavu alebo poruchy alebo predchádza alebo odsunuj e počiatok jedného alebo viacej symptómov konkrétnej choroby, stavu alebo poruchy.
Termín cicavec znamená zvieratá zahrnujúce napríklad psy, mačky, kravy, ovce, kone a ludí. Výhodnými cicavcami sú ludia, zahrnujúce mužské aj ženské pohlavie.
Termín farmaceutický prijateľný znamená, že látka alebo kompozícia musí byť zlučiteľná chemicky a/alebo toxikologický, s ďalšími zložkami, ktoré sú zahrnuté v prípravku a/alebo cicavcovi, ktorý je prípravkom liečený.
Termíny liečený, liečba alebo liečenie zahrnuje profylaktickú a paliatívnu liečbu.
V ďalšom aspekte predloženého vynálezu zlúčeniny vzorca I, ich stereoizoméry a proliečivá a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín, stereoizoméry a proliečivá, môžu byť použité v kombinácii s prostriedkom proti obezite. Prostriedok proti obezite je výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvorí apolipoproteín-B sekrečný/mikrozomálny proteín inhibítor transferu triglyceridu (apo-B/MTP), agonista MCR4, agonista cholecystokinínu-A (CCK-A) a monoamín-reuptake inhibítor (ako je sibutramín), sympatomimetický prostriedok, serotonínergický prostriedok (ako je fenfluramín alebo dexfenfluramín), agonista dopamínu (ako je bromokriptín) , analóg receptora hormónu stimulujúceho melanocyty a antagonista kanabinoidného receptora, antagonista melanín koncentrujúceho hormónu, leptín (OB proteín), leptínový analóg, agonista leptinového receptora, antagonista galantnú, inhibítor lipázy (ako
01-539-03-Ma tetrahydrolipstatín, t.j. orlistat), anorektický prostriedok (ako agonista bombezínu), antagonista neuropeptidu-Y, tyromimetický prostriedok, dehydroepiandrosterón alebo jeho analóg, agonista alebo antagonista glukokortikoidného receptora, antagonista orexínového receptora, antagonista urokortín väzobného proteinu, antagonista glukagón-like peptid-1 receptora, ciliárny neurotrofný faktor (ako Axokine) a ludský agoutirelated proteín (AGRP). Ďalšie prostriedky proti obezite, vrátane výhodných prostriedkov uvedených ďalej sú dobre známe alebo sú odborníkovi v odbore zrejmé na základe predloženého popisu.
Najmä výhodné prostriedky proti obezite zahrnujú zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí orlistat, sibutramín, fenfluramín, dexfenfluramín, bromokriptín, fentermín, efedrín, leptín, fenylpropanolamín a pseudoefedrín.
Typické prostriedky proti obezite pre použitie v kombináciách; vo farmaceutických kompozíciách a v spôsoboch podlá predloženého vynálezu môžu byť pripravené s použitím spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v odbore, napríklad fentermín môže byť pripravený spôsobom popísaným v US patente č. 2 408 345; sibutramín môže byť pripravený ako je popísané v US patente č. 4 929 629; fenfluramín a dexfenfluramín môžu byť pripravené ako je popísané v US patente č. 3 198 834; a bromokriptín môže byť pripravený ako je popísané v US patentoch č. 3 752 814 a 3 752 888; a orlistat môže byť pripravený ako je popísané v US patentoch č. 5 274 143, 5 420 305, 5 540 917, a 5 643874.
01-539-03-Ma
Predložený vynález ďalej poskytuje spôsoby liečenia chorôb, stavov alebo porúch sprostredkovaných β3 adrenergickými receptormi u cicavcov, ktorí potrebujú takú liečbu, pričom tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, alebo jej stereoizoméru alebo proliečivá alebo farmaceutický prijatelnej soli zlúčeniny stereoizoméru alebo proliečivá; kombinácie zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru alebo proliečivá alebo a farmaceutický prijatelnej soli stereoizoméru alebo proliečivá a prostriedku proti obezite cicavcom; farmaceutickej kompozície zahrnujúcej účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru alebo proliečivá alebo farmaceutický prijatelnej soli zlúčeniny, stereoizoméru alebo proliečivá a farmaceutický prijatelné vehikulum nosič alebo riedidlo; alebo farmaceutické kompozície zahrnujúce účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, jej proliečivá alebo farmaceutický prijatelné soli zlúčeniny, stereoizoméru alebo proliečivá a farmaceutický prijatelné vehikulum, nosič alebo riedidlo a prostriedok proti obezite.
Výhodne choroby, stavy alebo poruchy sprostredkované β3 adrenergickým receptorom sú vybrané zo skupiny zostávajúcej z obezity, diabetu, zo syndrómu podráždeného čreva, zo zápalovej choroby čreva, ezopagitídy, duodenitídy, Crohnovej choroby, proktitídy, astmy, poruchy črevnej motility, vredu, gastritídy hypercholesterolémie, kardiovaskulárneho ochorenia, urinárnej inkontinencie, depresie, ochorenia prostaty, dyslipidémie a zo zápalovej poruchy dýchacích ciest.
Vynález ďalej poskytuje spôsoby zvyšovania obsahu chudého mäsa u chovných zvierat, ktoré zahrnujú podávanie
01-539-03-Ma zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru alebo proliečivá alebo farmaceutický prijatelnej soli zlúčeniny, stereoizoméru alebo proliečivá chovným zvieratám v množstve zvyšujúcom obsah chudého mäsa; podávanie farmaceutickej kompozície zahrnujúce zlúčeninu vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijatelnú sol zlúčeniny, stereoizomér alebo proliečivo a farmaceutický prijatelné vehikulum, nosič alebo riedidlo zvieratám v množstve zvyšujúcom obsah chudého mäsa; alebo podávanie farmaceutickej kompozície zahrnujúcej zlúčeninu vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú sol zlúčeniny, stereoizomér alebo proliečivo a farmaceutický prijatelné vehikulum, nosič alebo riedidlo a prostriedok proti obezite zvieratám v množstve zvyšujúcom obsah chudého mäsa.
Zlúčeniny vzorca I, ich stereoizoméry a proliečivá, a farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny, stereoizoméry a proliečivá, môžu byť podávané pacientovi v dávkovom množstve v rozmedzí asi 0,01 až asi 1,000 mg na deň. Pre normálneho dospelého človeka, ktorý má hmotnosť asi 70 kg, je zvyčajne dostatočné dávkovanie od asi 0,01 do asi 300 mg. Ale, môže byť vyžadovaná variabilita v obecnom dávkovacom rozmedzí v závislosti od veku a hmotnosti liečeného subjektu, zamýšlaného spôsobu podávania, konkrétneho podávaného prostriedku proti obezite a podobne. Stanovenie dávkovacieho rozmedzia a optimálneho dávkovania pre konkrétneho pacienta je odborník v odbore dobre schopný uskutočniť za podpory odhalení uvedených v predloženom vynáleze. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť použité tiež v prípravkoch s postupným uvoľňovaním, riadeným uvoľňovaním a odloženým uvoľňovaním, ktoré sú odborníkom v odbore dobre známe.
01-539-03-Ma
Dávkovanie prostriedkov proti obezite je obecne závislé tiež od množstva faktorov zahrnujúcich zdravie liečeného subjektu, od požadovanej miery liečenia, povahy a druhu súbežnej terapie, pokial je nejaká, od početnosti liečení a od povahy požadovaného účinku. Dávkovacie rozmedzie prostriedku proti obezite je obecne v rozmedzí od asi 0,001 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti jedinca na deň, výhodne od asi 0,1 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti jedinca na deň. Ale, obecné rozmedzie dávkovania môže vyžadovať určitú variabilitu v závislosti od veku a hmotnosti liečeného subjektu, od zamýšľaného spôsobu podávania, od konkrétneho prostriedku proti obezite, ktorý je podávaný a podobne. Stanovenie dávkovacieho rozmedzia a optimálneho dávkovania pre konkrétneho pacienta je odborník v odbore dobre schopný realizovať za podpory odhalení v predloženom vynáleze.
V súlade so spôsobom podlá predloženého vynálezu zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo, alebo farmaceutický prijatelná sol stereoizoméru alebo proliečiva zlúčeniny vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijatelná sol stereoizoméru alebo proliečivo a prostriedok proti obezite sa podáva subjektu, ktorý takúto liečbu potrebuje, najmä vo forme farmaceutickej kompozície. V aspekte kombinácie podlá predloženého vynálezu, zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijatelná sol stereoizomér alebo proliečivo a prostriedok proti obezite môžu byť podávané buď oddelene alebo vo farmaceutickej kompozícii zahrnujúcej obe zložky. Obecne je výhodný orálny spôsob podávania. Ale, ak je subjekt, ktorý je liečený neschopný prehítať alebo je orálne podávanie iným spôsobom
01-539-03-Ma obmedzené alebo nežiaduce, môže byť vhodné parenterálne alebo transdermálne podávanie.
V súlade so spôsobom podlá predloženého vynálezu, keď je zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijateľná sol stereoizomér alebo proliečivo; alebo zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijateľná sol stereoizoméru alebo proliečivá a prostriedok proti obezite sú podávané spoločne, potom toto podávanie môže byť následné v čase alebo simultánne, pričom simultánne podávanie sa preferuje. Pre následné podávanie, zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijatelná sol stereoizoméru alebo proliečivá a prostriedok proti obezite môžu byť podávané v akomkoľvek poradí. Obecne je výhodný orálny spôsob podávania. Najmä výhodné je podávanie orálne a simultánne. Keď sú zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo, alebo farmaceutický prijatelná sol stereoizoméru alebo proliečivá a prostriedok proti obezite podávané následne, podávanie oboch môže byť uskutočňované rovnakým alebo rozdielnym spôsobom.
V súlade so spôsobom podía vynálezu, zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijatelná sol stereoizoméru alebo proliečivá; alebo zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijatelná sol stereoizomér alebo proliečivo a prostriedok proti obezite sa výhodne podáva vo forme farmaceutickej kompozície zahrnujúceej farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.Preto zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijatelná sol zlúčeniny, stereoizomér alebo
01-539-03-Ma proliečivo; alebo zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo proliečivo, alebo farmaceutický prijatelná soľ, stereoizomér alebo proliečivo a prostriedok proti obezite môžu byť podávané pacientovi oddelene alebo spoločne v akékoľvek bežnej orálnej, rektálnej, transdermálnej, parenterálnej, (napríklad, intravenóznej, intramuskulárnej, alebo subkutánnej) intracisternálnej, intravaginálnej, intraperitoneálnej, intravezikálnej, lokálnej (napríklad, prášok, masť alebo kvapky) alebo bukálnej nebo nazálnej dávkovacej forme.
Kompozície vhodné pre parenterálnu injekciu môžu zahrnovať farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky pre zriedenie na sterilné injektovatelné roztoky alebo disperzie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyoly (propylén glykol, polyetylén glykol, glycerol a pod.), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako olivový olej) a injektovatelné organické estery ako etyloleát. Vhodná tekutosť môže byť udržovaná, napríklad, použitím povlaku ako je lecitín, udržovaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím surfaktantov.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať adjuvans ako sú konzervačné, zmáčacie emulgačné a dispergačné činidlá. Prevencia kontaminácie kompozícií mikroorganizmami môže byť uskutočnená s použitím rôznych antibakteriálnych a antifungálnych činidiel, napríklad, parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Taktiež môže byť žiaduce, aby zahrnovali izotonické činidlá, napríklad, cukry, chlorid sodný a podobne. Predĺženej absorpcie
01-539-03-Ma injektovateľných farmaceutických kompozícií môže byť dosiahnuté pomocou použitia činidiel schopných omeškať absorpciu, napríklad, alumínium monostearát a želatína.
Pevné dávkovacie formy pre orálne podávanie zahŕňajú tobolky, tablety, prášky a granuly. V takých to pevných dávkových formách, je aktívna zlúčenina zmiešaná s najmenej jedným inertným obvyklým farmaceutickým excipientom (alebo nosičom) ako je citrát sodný alebo dikalcium fosfát alebo (a) plnivo alebo nastavovací plnivo, ako napríklad, škroby, laktóza, sacharóza, mannitol a kyselina kremičitá;
(b) spojivo, ako napríklad, karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrrolidón, sacharóza a arabská guma;
(c) zvlhčovadlo, ako napríklad, glycerol;
(d) dezintegračné činidlo, ako je napríklad, agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, niektoré silikátové komplexy a uhličitan sodný;
(e) spomalovací roztok, ako je napríklad, parafín;
(f) akcelerátory absorpcie, napríklad, kvartérne amóniové zlúčeniny;
(g) zvlhčovacie činidlá, ako napríklad, cetyl alkohol a glycerol monostearát;
(h) adsorbenty, ako napríklad, kaolín a bentonit; a/alebo (i) lubrikanty, ako napríklad, mastenec, kalcium stearát, magnézium stearát, pevné polyetylénglykoly, laurylsíran sodný alebo ich zmesi. V prípade toboliek a tabliet môžu dávkovacie formy taktiež obsahovať tlmiace činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež používané ako náplne v mäkkých alebo tvrdých želatínových tobolkách s použitím takých excipientov ako laktóza alebo
01-539-03-Ma mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Pevné dávkové formy ako tablety, dražé, tobolky a granuly môžu byť pripravené s povlakmi a škrupinkami, ako je enterosolventné poťahovanie a ďalšie dobre známe zo stavu techniky. Môžu taktiež obsahovať opacifikačné činidlá a môžu byť tiež ako kompozície, ktoré majú omeškané uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny alebo zlúčenín. Príklady kompozícií, ktoré môžu byť použité sú polymérne látky a vosky. Aktívne zlúčeniny môžu byť taktiež vo forme mikrokapsúl, ak je to vhodné, s jedným alebo viacej vyššie uvedenými substituentmi.
Kvapalné dávkové formy pre orálne podávanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy, a elixíry. Ďalej môžu kvapalné dávkové formy obsahovať okrem aktívnej zlúčeniny bežne používané inertné riedidlá, ako je voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulgačné činidlá, ako napríklad, etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä, bavlníkový olej, arašidový olej, olej z kukuričných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykol a sorbitanové estery mastných kyselín alebo zmesi týchto látok a podobne.
Krom týchto inertných riedidiel, kompozície môžu tiež obsahovať adjuvans, ako zmáčacie činidlá, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá, chuťové a aromatizujúce korigens.
01-539-03-Ma
Suspenzie, vedia aktívnej zlúčeniny, môžu ďalej obsahovať suspendačné činidlá, ako napríklad, etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a sorbitanestery, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant alebo zmesi týchto látok a podobne.
Kompozície pre rektálne alebo vaginálne podávanie výhodne zahŕňajú čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčeniny podía predloženého vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientmi alebo nosičmi ako kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkovým voskom, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale kvapalné pri telesnej teplote, takže sa topia v rektálnej alebo vaginálnej dutine za uvolňovania aktívnej látky.
Dávkové formy pre topikálne podávanie zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru a proliečiva a farmaceutický prijatelnej soli zlúčeniny, stereoizoméru a proliečiva; a zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru a proliečiva a farmaceutický prijateľnej soli zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv a prostriedku proti obezite, môže zahŕňať masti, prášky, spreje a inhalanty. Aktívne činidlo alebo činidlá zmiešané za sterilných podmienok s farmaceutický prijateiným nosičom a konzervačnými látkami, puframi alebo hnacími látkami v prípade potreby. Oftalmické prostriedky, očné masti, prášky a roztoky patria tiež do rozsahu predloženého vynálezu.
Nasledujúce odseky popisujú vzorové prostriedky, dávky, atď. užitočné pre nehumánne zvieratá. Podávanie zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijatelných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv; a zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a
01-539-03-Ma proliečiv a farmaceutický prijatelných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv a prostriedkov proti obezite, môže byť uskutočnené orálne alebo neorálne, napríklad inj ekciou.
Množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej stereoizoméru alebo proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny, stereoizoméru alebo proliečiva; alebo zlúčeniny vzorca I, jej stereoizoméru alebo proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli zlúčenín, stereoizoméru a proliečiva a prostriedku proti obezite, je podávané ako účinná dávka, ktorá je obvyklá, obecne denná dávka, ktorá, ak je podávaná orálne zvieraťu je obvykle medzi asi 0,01 a asi 1,000 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne medzi asi 0,01 a asi 300 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vhodne, zlúčenina môže byť podávaná s pitnou vodou, preto je terapeutická dávka zlúčeniny podávaná s dennou dávkou vody. Zlúčenina môže byť priamo odmeraná do pitnej vody, výhodne vo forme kvapaliny, vodou rozpustného koncentrátu (ako vodný roztok vodou rozpustnej soli) .
Vhodne, zlúčenina môže byť tiež pridaná priamo do kŕmenia, ako takého alebo môže byť vo forme krmivového doplnku pre zvieratá, tiež ako premix alebo koncentrát. Premix alebo koncentrát zlúčeniny v nosiči sú bežnejšie používané pre vnesenie prostriedku do potravy. Vhodné nosiče sú kvapalné alebo pevné, ak je to požadované, ako voda, rôzna potrava ako alfa-alfa múčka, krmný sójový olej, bavlníkový olej, potravný lanový olej, kukuričné klasy alebo kukuričné zrno, melasa, močovina, kostná múčka a minerálne zmesi ako sú bežne používané hydinové krmivá. Najmä účinným nosičom je vlastné krmivo pre zvieratá; ktoré
01-539-03-Ma je, malou časťou takéhoto krmiva. Nosič uľahčuje rovnomernú distribúciu zlúčeniny vo výslednom krmive, s ktorým je premix zmiešaný. Je dôležité, aby zlúčenina bola dôkladne zamiešaná do premixu a následne do krmiva. Z tohto dôvodu môžu byť zlúčeniny dispergované alebo rozpustené vo vhodnom olejovom nosiči ako je sójový olej, kukuričný olej, bavlníkový olej a podobne, alebo v prchavom organickom rozpúšťadle a potom zmiešané s nosičom. Je zrejmé, že podiely zlúčeniny v koncentráte môžu byť v širokom rozmedzí, podlá toho množstvo aktívnej zlúčeniny vo výslednom krmive môže byť prispôsobené zmiešaním odpovedajúceho podielu premixu s krmivom pre získanie požadovanej koncentrácie zlúčeniny.
Vysoko účinné koncentráty môžu byť zmiešané výrobcami s proteínovým nosičom ako je krmný sójový olej a ďalšie krmivá, ako je popísané vyššie, pre výrobu koncentrovaných doplnkov, ktoré sú vhodné pre priame podávanie zvieratám. V takýchto prípadoch, je možné zvieratá nechať konzumovať zvyčajnú stravu. Alternatívne, takéto koncentrované doplnky môžu byť pridávané priamo ku krmivu pre vytvorenie nutrične vyrovnaného výsledného krmiva obsahujúceho terapeuticky účinnú koncentráciu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Zmesi sú dôkladne premiešané štandardnými spôsobmi, ako vo dvojvalcovom miešači, k dosiahnutiu homogenity.
Ak sa doplnok používa ako konečná prísada krmiva, pomáha to dosiahnuť rovnomerné distribúcie zlúčeniny v celom povrchu upravovaného krmiva.
Pitná voda a krmivo účinné pre zvýšenie obsahu chudého mäsa a zlepšenie pomeru chudého mäsa k tuku, sa obecne pripravujú stretnutím zlúčeniny podľa predloženého vynálezu
01-539-03-Ma s dostatočným množstvom krmiva pre zvieratá, ktoré poskytuje od asi 10’3 do 500 ppm zlúčeniny v krmive alebo vode.
Výhodne krmivo pre prasce, hovädzí dobytok, ovce a kozy obecne obsahuje od 1 do 400 g aktívnej zložky na tonu krmiva, optimálne množstvo pre táto zvieratá je obvykle asi 50 až 300 g na tonu krmiva.
Výhodne krmivo pre hydinu a domáce zvieratá obvykle obsahuje asi 1 až 400 g a výhodne 10 až 400 g aktívnej zložky na tonu krmiva.
Pre parenterálne podávanie zvieratám, môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripravené vo forme pasty alebo peliet a podávané ako implantát, zvyčajne pod kožou hlavy alebo ucha zvieraťa, u ktorého je zvyšovaný obsah chudého mäsa a zlepšovaný pomer chudého mäsa k tuku.
Obecne, parenterálne podávanie zahrnuje injekcie dostatočného množstva zlúčeniny podlá predloženého vynálezu pre poskytnutie 0,01 až 20 mg/kg/deň telesnej hmotnosti aktívnej zložky zvieraťu. Výhodná dávka pre hydinu, bravce, hovädzí dobytok, ovce, kozy a domáce zvieratá je v rozmedzí od 0,05 do 10 mg/kg/deň telesnej hmotnosti účinnej zložky.
Pastové prípravky môžu byť pripravené dispergovaním účinnej zlúčeniny vo farmaceutický prijatelnom oleji, ako arašidový olej, sezamový olej, kukuričný olej alebo podobne.
Pelety obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny, farmaceutické kompozície alebo kombinácie podlá
Ol-539-O3-Ma predloženého vynálezu môžu byť pripravené zmiešaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s riedidlom ako je carbovax, karnaubský vosk a podobne, a môže byť pridaný lubrikant, ako magnézium alebo kalcium stearát, pre zlepšenie peletizačného procesu.
Je pravda zrejmé, že zvieraťu môže byť podávaná viacej ako jedna peleta k dosiahnutiu požadovanej úrovne dávkovania, ktoré poskytuje účinok zvyšovania obsahu chudého mäsa a zlepšenie pomeru chudého mäsa a tuku. Naviac bolo zistené, že implantácie môžu byť tiež uskutočňované periodicky v priebehu obdobia ošetrovania zvieraťa za účelom udržania vhodnej hladiny lieku v tele zvieraťa.
Predložený vynález má niekoľko výhodných veterinárnych znakov. Pre majiteľa domáceho zvieraťa alebo veterinára, ktorý si praje zvýšiť chudosť a/alebo odstrániť nechcený tuk u domácich zvierat, predložený vynález poskytuje prostriedok, ktorým toho môže byť dosiahnuté. Pre chovateľa hydiny a prasiat použitie spôsobu podľa predloženého vynálezu prináša zvieratá s menším obsahom tuku, s vyššími predajnými cenami v mäsopriemysle.
Termíny farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy, alebo proliečivá znamenajú karboxylové soli, adičné soli s aminokyselinami, estery, amidy a proliečivá zlúčeniny, ktoré sú v rozsahu medicínskych znalostí, vhodné pre použitie u pacientov bez toxicity, dráždivosti, alergickej odpovedi a podobne, primerané odpovedajúcemu pomeru prínos/riziko a účinné pre ich zamýšľané použitie, rovnako ako zwitteriónové formy, ak je to vhodné.
01-539-03-Ma
Termín soli označuje anorganické a organické soli zlúčeniny vzorca I, alebo ich stereoizoméry alebo proliečivá. Tieto soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a čistenia zlúčeniny alebo oddelenou reakciou zlúčeniny vzorca I alebo jej stereoizoméru alebo proliečivá s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou a izoláciou soli takto vytvorenej. Typické soli zahrnujú hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, dusičnan, octan, oxalát, besylát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartrát, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsíranové soli a podobne. Tieto môžu zahrnovať katióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík a podobne, rovnako ako netoxické amoniové, kvartérne amoniové a amino katióny vrátane, ale bez obmedzenia na amónium, tetrametylamónium, tetraetylammónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, etylamín a podobne. Viď, napríklad, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) .
Termín proliečivo znamená zlúčeninu, ktorá je transformovaná in vivo za vzniku zlúčeniny vzorca I jej stereoizoméru alebo farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny alebo stereoizoméru. Transformácia sa môže realizovať rôznymi mechanizmami, ako hydrolýzou v krvi. Diskusiu použitia proliečivá poskytuje T. Higuchi and W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Šerieš, a Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Farmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
01-539-03-Ma
Napríklad, ak zlúčenina vzorca I, jej stereoizomér alebo farmaceutický prijatelná sol zlúčeniny alebo stereoizomér obsahuje skupinu karboxylovej kyseliny, môžu proliečivá zahrnovať ester vytvorený nahradením atómu vodíka kyselinovej skupiny skupinou, ako (Cj-Ce)alkyl, (C2-C12) alkanoyloxymetyl, 1-(alkanoyloxy) etyl majúci od 4 do 9 uhlíkových atómov, 1-metyl-l-(alkanoyloxy)-etyl majúci od 5 do 10 uhlíkových atómov, alkoxykarbonyloxymetyl majúci od 3 do 6 uhlíkových atómov, 1-(alkoxykarbonyloxy)-etyl majúci od 4 do 7 uhlíkových atómov, 1-metyl-l-(alkoxykarbonyloxy)etyl majúci od 5 do 8 uhlíkových atómov, N-(alkoxykarbonyl)aminometyl majúci od 3 do 9 uhlíkových atómov, 1-(N- (alkoxykarbonyl)amino)etyl majúci od 4 do 10 uhlíkových atómov, 3-ftalidyl, 4krotonolaktonyl, gamma-butyrolakton-4-yl, di-N,N-(CiC2) alkylamino (C2-C3)-alkyl (ako β-dimetylaminoetyl), karbamoyl- (Ci-C2) alkyl, N, 77-di (Ci-C2) alkylkarbamoyl- (CiC2)alkyl a piperidino-, pyrrolidino- alebo morfolino(C2C3) alkyl.
Rovnako, ak zlúčenina vzorca I alebo jej stereoizomér, zahrnuje alkoholickú funkčnú skupinu proliečivo môže byt vytvorené nahradením vodíkového atómu v alkoholickej skupine skupinou ako (Ci-C6) -alkanoyloxymetyl, 1- ( (CiC6) alkanoyloxy) etyl, 1-metyl-l- ((Ci-C6> alkanoyloxy) etyl, (Ci-Ce) alkoxy-karbonyloxymetyl, 27-(Ci~C6) alkoxykarbonylaminometyl, sukcinoyl, (Ci~C6)alkanoyl, a-amino(Ci~
C4) alkanoyl, arylacyl a α-aminoacyl alebo a-aminoacyl-aaminoacyl, kde každý α-aminoacyl je nezávisle vybraný z prírodné sa vyskytujúcich L-aminokyselín, P(O)(OH)2z -P (O) (O (C1-C6) alkyl) 2 alebo glykosyl (radikál rezultujúci z odstránenia hydroxylovej skupiny hemiacetálovej formy uhľovodíka).
01-539-03-Ma
Ak zlúčenina vzorca I alebo jej stereoizomér, zahrnuje aminoskupinu, môže byť proliečivo vytvorené nahradením vodíkového atómu amino skupiny skupinou ako R-karbonyl, ROkarbonyl, NRR’-karbonyl, kde R a R' sú každý nezávisle (Ci~ Cio) alkyl, (C3 -C7) cykloalkyl, benzyl, alebo R-karbonyl je prírodný α-aminoacyl alebo prírodný a-aminoacyl-prírodný α-aminoacyl, -C (OH) C (O) OY, kde Y je H, (Ci-C6) alkyl alebo benzyl, -C(OY0)Yi, kde Yo je (C1-C4) alkyl a Y3 je (CiΟδ) alkyl, karboxy (Ci-Ce) alkyl, amino (C1-C4) alkyl alebo monoN- alebo di-N, N- (Cj-Ce)-alkylaminoalkyl, -C(Yz)Y3 kde Y2 je H alebo metyl a Y3 je mono-N- alebo di-N, N-(CiCe)alkylamino, morfolino, piperidin-l-yl alebo pyrrolidin1-yl.
Zlúčeniny vzorca I môžu obsahovať asymetrické alebo chirálne centrá a preto existujú v rôznych stereoizomérnych formách. Všetky stereoizomérne formy zlúčenín vzorca I rovnako ako ich zmesi, vrátane racemických zmesí tvoria súčasť predloženého vynálezu. Ďalej predložený vynález zahrnuje všetky geometrické a pozičné izoméry. Napríklad, ak zlúčenina vzorca I obsahuje dvojitú väzbu, obidve cis- a trans-formy, rovnako ako zmesi, patria do rozsahu vynálezu.
Diasteromérne zmesi môžu byť rozdelené na svoje jednotlivé diastereostereoméry na základe svojich fyzikálnych a chemických odlišností metódami, ktoré sú odborníkom v odbore dobre známe, ako chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry môžu byť rozdelené konverziou enantiomérnej zmesi na diasteromérnu zmes reakciou s vhodnou opticky aktívnou zlúčeninou (ako je alkohol), rozdelením diastereomérov a konverziou (ako hydrolýzou) jednotlivých diastereomérov na odpovedajúce
01-539-03-Ma čisté enantioméry. Taktiež, niektoré zo zlúčenín vzorca I môžu byť atropizoméry (ako, substituované biaryly) a sú považované za súčasť predloženého vynálezu.
Zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v nesolvatovanej rovnako ako solvatovanej forme s farmaceutický prijatelnými rozpúšťadlami ako voda, etanol a podobne a obe tieto formy, solvatovaná a nesolvatovaná, patria do rozsahu vynálezu.
Je tiež možné, že zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v rôznych tautomérnych formách a všetky také formy patria do rozsahu vynálezu. Napríklad, všetky tautomérne formy imidazolovej skupiny sú v rozsahu vynálezu zahrnuté. Tiež napríklad, všetky keto-enol alebo imín-enamín formy zlúčenín patria do rozsahu vynálezu.
Do rozsahu vynálezu spadajú taktiež zlúčeniny vzorca I, ktoré môžu byť syntetizované in vitro s použitím laboratórnych techník, ktoré sú odborníkom v odbore syntetickej organickej chémie dobre známe alebo ktoré sú syntetizované s použitím in vivo techník, ako pomocou metabolizmu, fermentácie, digescie a podobne. Taktiež môžu byť zlúčeniny vzorca I syntetizované s použitím kombinovaných in vitro a in vivo techník.
Predložený vynález taktiež zahrnuje izotopickyoznačené zlúčeniny vzorca I, ktoré sú identické s tými, ktoré sú tu uvedené, ale majú jeden alebo viacej atómov nahradený atómom, ktorý má atómovú hmotnosť alebo hmotové číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo atómového čísla zvyčajne sa nachádzajúceho v prírode. Príklady izotopov, ktoré môžu byť začlenené do zlúčenín podlá vynálezu zahrnujú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu,
01-539-03-Ma fluóru a chlóru, ako 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Zlúčeniny vzorca I, ich stereoizoméry a proliečivá, a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín, stereoizoméry, alebo proliečivá, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy ďalších atómov spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Niektoré izotopicky-značené zlúčeniny vzorca I, napríklad tie, do ktorých sú začlenené rádioaktívne izotopy, ako 3H a 14C, sú užitočné v zlúčeninách a/alebo substrátoch pre tkanivové distribučné testy. Najmä výhodné sú zlúčeniny obsahujúce trítium-3H, 14C, izotopy pre ich ľahkú výrobu a detekovatelnosť. Ďalšou substitúciou ťažkými izotopmi ako deutérium, t.j. 2H, môže byť dosiahnuté určitých terapeutických výhod vyplývajúcich z vyššej metabolickej stability, napríklad zlepšenie in vivo polčasu rozpadu alebo zníženie potrebnej dávky a preto môžu byť výhodné za určitých okolností. Izotopicky označené zlúčeniny vzorca I môžu byť obecne pripravené s použitím postupov analogických tým, ktoré sú uvedené v Schémach a/alebo v Príkladoch ďalej, náhradou izotopicky neznačeného činidla za izotopicky označené činidlo.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené spôsobom, ktorý zahrnuje spôsoby známe alebo analogické spôsobom známym odborníkom v odbore zo stavu techniky. Tieto spôsoby výroby zlúčeniny vzorca I, ako je definovaná vyššie, sú vysvetlené príkladnými syntetickými postupmi uvedenými ďalej v Schémach I až III. Schémy IV až VI znázorňujú príkladné spôsoby syntézy medziproduktov užitočných pre výrobu zlúčenín vzorca I. Aj keď to nie je ďalej špecifikované, významy obecných substituentov sú, ako je uvedené vyššie.
01-539-03-Ma
V postupe syntézy znázornenom v Schéme I, derivát oxiranu III substituovaný odpovedajúcim spôsobom je kondenzovaný s odpovedajúcim spôsobom substituovaným amínom
II za vzniku zlúčeniny vzorca I.
Deriváty amínu II môžu byť výhodne pripravené ako je znázornené v obecných Schémach IV, V, a VI ďalej, ale odborníkom v odbore využívajúcom predložený vynález sú zo stavu techniky známe alebo zrejmé ďalšie spôsoby prípravy takýchto derivátov amínu.
Deriváty oxiranu III môžu byť pripravené v súlade so známymi spôsobmi, vrátane tých, ktoré sú uvedené napríklad v US patentoch č. 5 541 197, 5 561 142, 5 705 515 a 6 037 362, ktoré sú tu začlenené odkazom. Pokial sú dostupné, takéto deriváty oxiranu môžu byť tiež získané z komerčných zdrojov.
Schéma I
Kondenzácia oxiranu III a amínu II sa najvýhodnejšie uskutočňuje pri zvýšenej teplote v polárnom, protickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako je metanol alebo etanol. Alternatívne môže byť použitý rozpúšťadlový systém, napríklad pridaním polárneho aprotického rozpúšťadla, ako dimetylsulfoxid, k protickému rozpúšťadlu. Izolácia a
01-539-03-Ma purifikácia zlúčeniny vzorca I, ktorá je takto vyrobená, môže byť uskutočnená známymi metódami. Príklad takej kondenzácie a čistenia je popísaný ďalej v obecnom spôsobe prípravy označenom Spôsob A.
Alternatívne, ako je znázornené na schéme II, zlúčeniny vzorca I môžu byť taktiež pripravené kondenzáciou odpovedajúcim spôsobom substituovaného chráneného alkoholu IV s amínom II. Chránený alkohol IV obsahuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ktorá je náchylná k odsunutiu pôsobením nukleofilu na atóm dusíka v amíne II. Vhodné odstupujúce skupiny, ktoré môžu byť použité v chránenom alkohole IV, môžu zahrnovať napríklad, mesyláty, tosyláty a nosyláty alebo halidy, napríklad chloridy, bromidy alebo jodidy. Chránené deriváty alkoholu IV môžu byť pripravené v súlade so známymi spôsobmi vrátane napríklad spôsobov popísaných v US patente č. 6 008 361, ktorého odhalenia sú tu začlenené odkazom. Ďalšie spôsoby prípravy takých chránených alkoholov sú známe alebo zrejmé odborníkovi v odbore zo stavu techniky. Viď. napríklad T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, (1991) a odkazov tu citovaných.
Schéma II = OTs. Cl, OMs, Of.-S
Hunigova báza
80°C
DMS
01-539-03-Ma
deprotekcia
-► (t.j. ak R=TBS, použije sa TBAF)
Kondenzácia chráneného alkoholu IV s amínom II je typicky uskutočňovaná v prítomnosti vhodnej, stérickybránenej bázy, napríklad, N, jV-diizopropyletylamínu (Hunigova báza) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxid, pri zvýšenej teplote. Chrániaca skupina z chráneného aminoalkoholu V takto vytvoreného môže byť odstránená dobre známymi spôsobmi, napríklad, keď V je siiylovaný derivát, výhodne púsobením tetrabutylamónium fluoridom. Príklad takej kondenzácie a deprotekcie je uvedený ďalej v obecnom spôsobe prípravy označenom ako Spôsob B.
Alternatívne, ako ukazuje Schéma III, zlúčeniny vzorca I môžu byť taktiež pripravené dehalogenáciou zlúčeniny vzorca la, kde Ar skupina predstavuje odpovedajúcim spôsobom substituovaný derivát 6-chloropyridínu.
01-539-03-Ma
Schéma III
Pd/C a
-k
H2 alebo mravčan amónny
Ŕr
Dehalogenácia vyššie uvedeného derivátu 6chloropyridínu la môže byť uskutočňovaná v súlade so známymi spôsobmi. Najvýhodnejšie sa taká dehalogenácia uskutočni s použitím kovového katalyzátora, výhodne paládia na uhlíku, v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri izbovej teplote po dobu niekoľkých hodín, t.j. cez noc. Ďalšie spôsoby uskutočnenia dehalogenácie sú odborníkom v odbore známe. Príklad takej dehalogenácie je uvedený ďalej v obecnom spôsobe prípravy označenom Spôsob C.
S odkazom na Schémy I a II, vyššie uvedené deriváty amínu vzorca II je možno pripraviť v súlade s príkladnými postupmi znázornenými ďalej na Schémach IV, V a VI. Tieto príklady sú tu uvedené za účelom ilustrácie uskutočnenia predloženého vynálezu a žiadnym spôsobom ho neobmedzujú, ďalšie spôsoby prípravy takých amínov sú odborníkovi v
01-539-03-Ma odbore využívajúcemu predložený vynález známa alebo zrejmé zo stavu techniky.
Schéma IV
BBr3, alebo
-k
Báza alebo ADDP, PPh3
-►
Čas 24 h; A=OH, halogén, Oms, Ots, Ons
R,R<
Re
PN.
íiX) v**
Ar metánsulfónová kyselina, CH2CI2
-k alebo H2, Pd/C; alebo Pd/C, cyklohexadién; alebo TFA/CH2C12 alebo H2NNH2H2O, EtOH
Re (fl)
01-539-03-Ma
Obecná schéma IV uvedená vyššie znázorňuje príklad vhodného spôsobu syntézy derivátov amínu II, v ktorých odpovedajúcim spôsobom substituovaný derivát anizolu VI slúži ako základ pre syntézu heterocyklickéj skupiny R5. Také deriváty anizolu sú odborníkom v odbore známe a je možno ich pripraviť v súlade so známymi spôsobmi alebo ich získať komerčne. Deriváty anizolu VI je možno funkcionalizovať, ako je uvedené nižšie na Schémach IVa až IVc, pre získanie derivátov heteroarylu VII. Hoci obecná Schéma IV, a s ňou súvislé schémy syntézy uvedené nižšie, znázorňujú použitie derivátov anizolu VI, je zrejmé, že namiesto derivátu anizolu môže byť použitý odpovedajúcim spôsobom substituovaný derivát fenolu, keď tento fenol je chemicky kompatibilný s ďalšími funkčnými skupinami a/alebo reakčnými zložkami, ktoré sú prítomné alebo použité v krokoch postupu syntézy. Deriváty heteroarylu VIII takto vyrobené sú potom demetylované, napríklad, metánsulfónovou kyselinou alebo tribromidom boritým, za vzniku odpovedajúcim spôsobom substituovaného derivátu fenolu VIII. Derivát fenolu VIII takto vyrobený je potom kopulovaný s chráneným aminoalkoholom za vzniku aminochráneného derivátu IX. Príklad takej kopulačnej reakcie je uvedený ďalej v Príklade 1. Výber vhodnej chrániacej skupiny amínu pre vytvorenie amino-chráneného alkoholu IX je v schopnostiach odborníka v odbore. Pre príklady typických chrániacich skupín amínu, viď, napríklad, T. W. Greene, supra, a odkazy tu citované. Kopulačná reakcia derivátu fenolu VIII a derivátu IX s chránenou aminoskupinou môže byť uskutočnená spôsobom známym odborníkovi v odbore, ale výhodne je možno túto reakciu uskutočniť spôsobom nazývaným Mitsunobuova reakcia. Táto reakcia sa typicky uskutočňuje pri miešaní pri izbovej teplote (alebo pri zvýšenej teplote, ak je to vhodné)
01-539-03-Ma v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad, stechiometrického množstva diazokarboxylovej zlúčeniny, ako je 1,1(azodikarbonyl)dipiperidín (ADDP), a fosfín, napríklad trifenylfosfin. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo uhľovodík alebo halogénovaný uhľovodík. Deriváty IX s chránenou aminoskupinou takto vytvorené sú potom podrobené deprotekcii bežným spôsobom, napríklad pôsobením metánsulfónovej kyseliny alebo rôznych ďalších deprotekčných činidiel za podmienok, ktoré sú odborníkovi v odbore dobre známe, vrátane hydrogenolýzy v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, ako paládia na uhlíku v inertnom rozpúšťadle. Hydrogenolyzačná reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplote od izbovej teploty do teploty asi 90 °C. Príklad takej deprotekčnej reakcie je uvedený ďalej v Príklade 2.
Nasledujúce schémy, označené Schéma IVa až IVe, znázorňujú príklady syntézy rôznych prekurzorov syntézy pre rôzne deriváty amínu II znázornené na Schémach I, II a IV, kde heterocyklické skupina Rs je ako je uvedené ďalej. Rovnako ako bolo uvedené vyššie, je zrejmé, že tieto príklady sú uvedené za účelom ilustrácie uskutočnenia vynálezu a ale nie ako jeho obmedzenie.
Ol-539-O3-Ma
Schéma IVa
Z ~ O.S.NH
O
-► bez rozpúšťadla alebo EtOH alebo CHCI3; 80-140°C
Tiazolom, oxazolom a imidazolom-funkcionalizované deriváty anizolu Vila môžu byť vyrobené v súlade so spôsobom znázorneným na Schéme IVa, kde východzou látkou je odpovedajúcim spôsobom substituovaný derivát tioamidu, amidu alebo amidínu Via. Také deriváty tioamidu, amidu alebo amidínu sú odborníkom v odbore známe a môžu byť buď získané komerčne alebo pripravené známymi spôsobmi. Derivát tioamidu, amidu alebo amidínu Via je cyklizovaný s vhodným α-brómketónom za vzniku požadovaného derivátu Vila. Také α-brómketóny sú odborníkom v odbore známe a môžu byť buď získané komerčne alebo pripravené známymi spôsobmi.
01-539-03-Ma
Schéma IVb
(Víb) tetrabutylamónium, tribromid MeOH/CH2Cl2 alebo Br2/dioxán alebo dibrómbarbiturová kys.
Z=O,S,NH; čistý alebo EtOH alebo CHC13; 80-140°C
(Vtlb)
Alternatívne, regioizomérne deriváty tiazolu, oxazolu a imidazolu Ilb môžu byť pripravené v súlade s príkladom postupu syntézy znázorneným na Schéme IVb. Na Schéme IVb, odpovedajúcim spôsobom substituovaný derivát acylovaného anizolu VIb je α-halogénovaný, výhodne a-brómovaný, v súlade s bežnými spôsobmi, napríklad reakciou VIb s tetrabutylammónium tribromidom (TBABBr3) alebo dibrómbarbiturovou kyselinou (DBBA). Substituovaný
01-539-03-Ma α-brómketón Vlb* takto vyrobený je potom kondenzovaný s vhodným derivátom tioamidu, amidu alebo amidínu za vzniku derivátu tiazolu, oxazolu alebo imidazolu Vllb. Taká kondenzácia môže byť uskutočnená bez alebo výhodne v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, ako je alkohol alebo halogénovaný uhlovodík, ako je chloroform.
Schéma IVc
(Vite) X S o. NRS
Izoxazolové alebo pyrazolové medziprodukty Vile je možné pripraviť v súlade s postupom znázorneným na Schéme IVc. Podlá Schémy IVc, derivát acylovaného anizolu VIc sa nechá reagovať s odpovedajúcim spôsobom substituovaným esterom a crown-éterom, napríklad, 18-crown-6, v prítomnosti organickej bázy, ako je terc-butoxid draselný, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri zvýšenej teplote. Diketo derivát VIc' takto vytvorený sa potom cyklizuje s odpovedajúcim spôsobom substituovaným derivátom hydrazínu alebo hydroxylamínu v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri zvýšenej teplote za vzniku derivátu pyrazolu Vile a jeho regioizoméru (Vile').
01-539-03-Ma
Schéma IVd
MeO
Izoxazolové alebo pyrazolové medziprodukty Vlld môžu byť pripravené v súlade s postupom znázorneným na Schéme IVd. Podlá Schémy IVd, odpovedajúcim spôsobom substituovaný diketo derivát IVd je kondenzovaný s vhodne substituovaným derivátom hydrazínu alebo hydroxylamínu pre získanie derivátov fenolu Vlld. Diketo medziprodukty VId je možno získať z komerčných zdrojov alebo pripraviť známymi spôsobmi. Kondenzačná reakcia sa výhodne uskutoční v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri zvýšenej teplote. Príklad postupu prípravy zlúčeniny vzorca VlIId je uvedený v Príklade 35 uvedenom ďalej.
Schéma IVe
01-539-03-Ma
Imidazolový medziprodukt Vile alebo pyrazolový medziprodukt Vile’ je možno pripraviť ako je príkladne znázornené vyššie na Schéme IVe. Ako je uvedené na Schéme IVe, vhodne substituovaný derivát bóranu Vie sa nechá reagovať s vhodne substituovaným derivátom imidazolu alebo pyrazolu v prítomnosti vhodného katalyzátora, výhodne octanu meďnatého, v halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne, za vzniku derivátu imidazolu Vile alebo derivátu pyrazolu Vile' v uvedenom poradí. Deriváty bóranu Vie, rovnako ako vhodne substituované deriváty pyrazolu, je buď možno získať komerčne alebo pripraviť v súlade so známymi spôsobmi. Príklad spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca Vile' je uvedený v Príklade 30 ďalej.
Schéma V
Schéma V , uvedená vyššie, znázorňuje príklad alternatívneho spôsobu prípravy amínu vzorca II, ktorý vychádza z odpovedajúcim spôsobom substituovaného derivátu fluórbenzénu X. Tieto deriváty fluórbenzénu X je možno získať komerčne alebo alternatívne môžu byť pripravené známymi spôsobmi. Derivát fluórbenzénu X, ktorý slúži ako syntetická súčasť, z ktorej je heterocyklické skupina R5 zostavená, sa nechá reagovať s vhodne substituovaným aminoalkoholom za vzniku amínu II. Reakcia medzi aminoalkoholom a derivátom fluórbenzénu XI sa typicky
01-539-03-Ma uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, výhodne dimetylsulfoxide, pri zvýšenej teplote v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy, výhodne terc-butoxidu draselného. Typická syntéza amínu II znázornená vo Schéme V je uvedená ďalej v Príkladoch 28 a 29.
Schéma Va
Schéma Va vyššie znázorňuje vhodný, obecne použitelný syntetický spôsob prípravy prekurzora heterocyklického amínu vzorca XI znázorneného v Schéme V, kde R5 predstavuje skupinu pyridazin-3-ón. Tu sa východzí fluórbenzén vzorca Xa kondenzuje s hydrátom hydrazínu v polárnom protickom rozpúšťadle, ako je etanol, pri zvýšenej teplote, za vzniku amínového prekurzora Xla. Príklad syntézy prekurzora Xla, ako je znázornený na Schéme Va, je v ďalej uvedenom Príklade 28.
Schéma VI
PN
X'''*'
Rj&t
PH .(XH)
V
Ŕt
01-539-03-Ma deprotekcia
-►
Obecne použiteľný, alternatívny postup syntézy amínového medziproduktu II je ukázaný na Schéme VI s chráneným amínom XII ako východzou látkou. Chránený amín XII, ktorý môže byť pripravený známymi spôsobmi, je funkcionalizovaný pre vytvorenie amínu IX, ktorý následne slúži ako základ pre prípravu chráneného amínu IX, ktorý zahrnuje substituovanú heterocyklickú skupinu R5. Typické spôsoby prípravy takýchto heterocyklických skupín sú ilustrované na Schémach Via až VId. Typicky, východzí chránený amín XII, kde X je priama väzba, sa pripraví odpovedajúcou derivatizáciou komerčne dostupného východzieho fenalkylamínu. Príklad takej derivatizácie je uvedený ďalej v Príklade 11. Keď X predstavuje kyslík, potom deriváty s chránenou aminoskupinou XII sú typicky pripravené vyššie uvedeným postupom Mitsunobuovou kopulačnou reakciou medzi vhodne substituovaným, komerčne dostupným fenolom a derivátom etanolamínu. Príklad takej kopulačnej reakcie je uvedený ďalej v Príklade 20.
Schéma Via
(Xlla)
01-539-03-Ma
Acylchlorid, A1C13
-►
CH2CI2, 0°C až izbová teplota, 60 minút
Tetrabutylamónium tribromid
MeOH/CH2Cl2 alebo BR2/CH2CI2 alebo dibrómharbiturová kys.
-k
Z=O,S,NH; čistý alebo EtOH alebo CHCl3, 80-130°C
Na Schéme Via, derivát s chránenou aminoskupinou XIla sa acyluje s pomocou štandardných podmienok FriedelCraftsovej reakcie za vzniku derivátu acylu Xlla’. Táto acylácia je odborníkovi v odbore dobre známa a typicky sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca Xlla s vhodne substituovaným acylchloridom v prítomnosti Lewisovej kyseliny, t.j. chloridom hlinitým v rozpúšťadle, ktoré je
01-539-03-Ma inertné k reakcii, ako je dichlórmetán alebo podobné halogénované uhľovodíkové rozpúšťadlo, pri alebo nad izbovou teplotou. Acylovaný derivát Xlla takto vytvorený je potom α-halogénovaný s ohľadom na keto skupinu acylovej skupiny za vzniku α-haloketónu Xlla. Táto a-halogenácia, výhodne α-bromácia, môže byť uskutočnená bežnými spôsobmi, výhodne reakciou zlúčeniny vzorca Xlla s tetrabutylammónium tribromidom (TBABBr3) alebo dibrómbarbiturovou kyselinou (DBBA). Príklad takej α-bromačnej reakcie je uvedený ďalej v Príklade 21. Výhodný α-crómketón Xlla takto vyrobený sa potom kondenzuje s vhodným derivátom tioamidu, amidu alebo amidínu za vzniku chráneného derivátu tiazolu, oxazolu, alebo imidazolu IXa v uvedenom poradí. Hoci kondenzačná reakcia môže byť uskutočnená bez prítomnosti rozpúšťadla, za účelom čistoty produktu a ľahkosti reakčného postupu a čistenia, je obecne výhodné uskutočňovať kondenzačnú reakciu v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii napríklad etanolu, chloroformu alebo podobnému rozpúšťadlu. Príklad takej kondenzačnej reakcie je uvedený v Príklade 22 ďalej. Chránený derivát amínu IXa takto vyrobený môže byť potom podrobený deprotekcii v súlade metodológiou popísanou vyššie v Schéme IV. Príklad takej deprotekčnej reakcie je uvedený ďalej v Príklade 23.
Schéma VIb
r3 r, (XfJb)
MeO PMe ú X . '120 c· &
2) AcOH, &o *C
(JXb)
01-539-03-Ma
Chránený derivát triazolu IXb na Schéme VIb môže byť vyrobený reakciou derivátu amidu s chránenou aminoskupinou Xlb s vhodne substituovaným dimetylaminodimetylacetálom pri zvýšenej teplote bez rozpúšťadla a ďalej reakciou s hydrátom hydrazinu v ladovej kyseline octovej, tiež za zvýšenej teploty. Chránený derivát aminu IXb takto vytvorený môže byť potom podrobený deprotekcii, ako je znázornené a popísané vyššie na Schéme IV.
Schéma VIc
R3 R4 (Xllc) (i) R$COCI. EtjM, CH2Ct2 h
(ii) Tf2O ·
Derivát oxadiazolu IXc zo Schémy VIc môže byť syntetizovaný reakciou vhodne substituovaného hydrazidu XIIc s acylchloridom za štandardných podmienok, t.j.v prítomnosti bázy, výhodne organickej bázy, ako je trietylamin, v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je dichlórmetán. Ak je to nezbytné, výsledný medziprodukt, diacylhydrazid, sa potom môže nechať reagovať s cyklizačným činidlom, ako anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny, pre uzatvorenie kruhu. Chránený derivát amínu IXc) takto vyrobený môže byť podrobený deprotekcii, ako je znázornené vyššie na Schéme IV. Príklad syntetického postupu, ktorý ilustruje prípravu chráneného aminoderivátu IXc, rovnako ako jeho následnú deprotekciu, je uvedený v Príkladoch 24 až 27 ďalej, kde Y predstavuje -CH2 -.
01-539-03-Ma
Schéma Vid
PN.
X-o
R3Rí
(X»ld)
OíSAL'H — toluén alebó CH2CI2 alebo hexány
TBA-Br3 alebo DBBA alebo Br2 f 1» r
R j R* (XlIcT)1
Z=O,S,NH čistý alebo EtOH alebo CHC13
Derivát chráneného tiazolu, oxazolu alebo imidazolu IXd zo Schémy VId môže byť pripravený z východzieho nitrilu Xlld. Typicky, nitril Xlld sa pripraví vyššie uvedenou Mitsunobuovou kopulačnou reakciou medzi komerčne dostupnými derivátmi fenolu a etanolamínu. Redukcia nitrilu Xlld, napríklad hydridom kovu, ako je diizobutylalumínium hydrid, (DIBAL-H) v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako toluén alebo hexány, alebo halogénované uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako je dichlórmetánaldehyd Xlld’. Aldehyd Xlld' takto vyrobený sa potom α-halogénuje za vzniku α-halogénaldehydu Xlld. α-Halogenácia sa výhodne uskutočňuje, ako je znázornené vyššie na Schéme Via. Výhodný α-brómaldehyd Xlla” sa potom kondenzuje s vhodným derivátom tioamidu, amidu alebo amidínu za vzniku chráneného derivátu tiazolu, oxazolu, alebo imidazolu IXd, výhodne tiež v súlade so spôsobom uvedeným vyššie na Schéme Via. Chránený derivát amínu IXd takto vyrobený môže byť potom podrobený deprotekcii ako je uvedené a popísané vyššie na Schéme IV.
01-539-03-Ma
Pre izoláciu zlúčenín obecného vzorca I, rovnako ako rôznych medziproduktov v súvise, môžu byť použité bežné spôsoby a/alebo techniky separácie a purifikácie, ktoré sú odborníkovi v odbore známe. Tieto techniky, odborníkom dobre známe, môžu zahrnovať, napríklad všetky typy chromatografie (HPLC, kolónová chromatografia používajúca adsorbenty ako silikagél a chromatografia na tenkej vrstve), rekryštalizácie a diferenciálne (t.j., kvapalinakvapalina) extrakčné techniky.
Príklady uskutočnenia
Chemické syntézy
Uskutočnenie predloženého vynálezu je ilustrované nasledujúcimi Príkladmi. Uskutočnenie vynálezu nie je obmedzené na špecifické detaily týchto príkladov, ďalšie variácie sú na základe predloženého vynálezu známe alebo zrejmé odborníkom v odbore.
Príklad 1
Benzylester {2—[4—(4-Metyloxazol-2-yl)fenoxy]etyl}karbámovej kyseliny
01-539-03-Ma
Benzylester [2-(4-Karbamoylfenoxy)etyl]karbámovej kyseliny (322 mg, 1,02 mmol) a 1-bróm-2,2-dimetoxypropán (3,8 g, 20,4 mmol) boli vpravené do banky s guľatým dnom a zohrievané asi na 130 °C asi po dobu tridsiatich minút. Reakčná zmes bola potom ochladená na izbovú teplotu a naliata do vody. Zmes bola extrahovaná etylacetátom, spojené extrakty vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (1:1 hexány/etylacetát) za zisku požadovaného oxazolového produktu (167 mg, 47% výťažok). LRMS ( [M+H]+ ) =353, 1.
Príklad 2
2-[4-(4-Metylôxazol-2-yl)fenoxy]etylamín '0'
Titulná zlúčenina z Príkladu 1, benzylester {2—[4—(4— metyloxazol-2-yl)fenoxy]etyl}karbámovej kyseliny, (166 mg, 0,47 mmol) bola rozpustená v metanole (5 ml) a 10% Pd/C (50 mg) a bol pridaný 1,4-cyklohexadién (192 mg, 2,4 mmol) k výslednému roztoku. Zmes sa nechala miešať po dobu asi šestnásť hodín a potom bola filtrovaná cez kremelinu a filtračný koláč bol prepláchnutý metanolom . Filtrát bol koncentrovaný za vákua do sucha a výsledný materiál (92 mg, 90% výťažok), ktorý bol stanovený ako čistý pomocou 2Η NMR,
01-539-03-Ma bol použitý priamo bez ďalšieho čistenia. LRMS ( [M+H]+) =219, 2 .
Príklad 3
4-Hydroxy-tiobenzamid
V banke boli zohrievané 4-hydroxybenzonitril (5,00 g, 41,9 mmol), dietyltiofosforečná kyselina (7,02 g, 41,9 mmol) a voda (8 ml) za miešania pri teplote asi 80 °C po dobu asi tridsiatich minút. Potom bolo pridané ďalších 10 ml vody k suspenzii a reakčná zmes bola zohrievaná po dobu ďalšej asi jednej hodiny. Zmes sa potom nechala miešať po dobu asi šestnástich hodín pri izbovej teplote a potom bola extrahovaná vodou a zmesou 1:1 éter/etylacetát. Spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný pevný podiel bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; hexány až etylacetátu). Produkt bol izolovaný ako žltá pevná látka (5,54 g, 87% výťažok) . ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 6,74 (d, 2H,
J=9, 1 Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,7 Hz).
Príklad 4
4-(4-Fenyltiazol-2-yl)fenol
01-539-03-Ma
HO
V banke s guľatým dnom, bol rozpustený 2-brómacetofenón (520 mg, 2,61 mmol) a 4-hydroxytiobenzamid (400 mg, 2,61 mmol) v etanole (10 ml), a výsledný roztok bol zohrievaný k refluxu. Asi po jednej hodine, reakčná zmes bola ochladená asi na 35 °C a nechala sa miešať po dobu ďalších asi dvanástich hodín. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za vákua na olej, zvyšok bol znovu rozpustený v etylacetáte a metylénchloride a extrahovaný nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Spojené extrakty boli potom extrahované solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua na olej. Surový produkt bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; metylén chlorid až 2% etanol/metylén-chloridu). Titulný produkt bol izolovaný ako biela pevná látka (516 mg, 78% výťažok). LRMS ([M+H]+)=254, 1.
Príklad 5
Benzyl-{2-[4-(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]-etyl}-karbamát
01-539-03-Ma
4-(4-Fenyltiazol-2-yl)fenol (516 mg, 23 mmol) bol rozpustený v toluéne (6 ml), a trifenylfosfínu (786 mg,
3,00 mmol) a bol pridaný benzyl N-(2-hydroxyetyl)0karbamát (585 mg, 3,00 mmol). Roztok bol ochladený asi na 0 °C a bol pridaný 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidín (757 mg, 3,00 mmol). Zmes sa nechala miešať po dobu asi 10 minút pri asi 0 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Bolo pridané ďalších 6,8 ml toluénu a 6,8 ml tetrahydrofuránu k viskóznemu roztoku. Reakčná zmes bola miešaná po dobu asi štyridsiatich ôsmi hodín a potom bola pevná látka odfiltrovaná a prepláchnutá minimálnym objemom zmesi 1:1 toluén/tetrahydrofurán. Filtrát bol koncentrovaný za vákua na napol tuhú látku, ktorá potom bola prečistená kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid až 2% zmesi metanol/metylénchlorid) za vzniku 396 mg čistého produktu (45% výťažok). LRMS ( [M+H]+) =430, 9.
Príklad 6
2-[4-(4-Fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín
Benzyl{2-[4-(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etyl}karbamát (396 mg, 0,92 mmol) bol rozpustený v metylénchloride (4,6 ml) a po kvapkách bola pridaná metánsulfónová kyselina (0,895 ml, 13,8 mmol) za vzniku homogénneho žltého roztoku. Reakčná zmes sa nechala miešať po dobu asi šestnástich hodín, bola zriedená metylénchloridom a upravená na
01-539-03-Ma zásadité pH (12-13) IM hydroxidom sodným. Zmes holá potom extrahovaná metylénchloridom a spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid až 2% metanol/metylénchlorid), produkt bol získaný v 78% výťažku (213 mg). LRMS ( [M+H]+) =297,2 .
Príklad 7
Benzyl{2-[4-(2-metyl-lff-imidazol-4-yl)fenoxyj etyl}-karbamát
CtettN
Acetamidín hydrochlorid (112 mg, 1,18 mmol), benzyl[2-(4-brómacetylfenoxy)etyl]karbamát (160 mg, 0,39 mmol) a etoxid sodný (80,3 mg, 1,18 mmol) boli vpravené do banky s gulatým dnom, rozpustené etanolom a zohrievané na teplotu asi 80 °C asi po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes bola potom ponechaná zohriať sa na izbovú teplotu a výsledná heterogénna zmes bola filtrovaná. Filtrát bol potom koncentrovaný za vákua k oleji, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; 5% metanol/metylénchlorid až 10% metanol/metylénchlorid) k zisku 92 mg (64% výťažok) požadovaného produktu. LRMS ( [M+H] + )=352,2 .
Príklad 8
01-539-03-Ma
2- [4- (2-Metyl-lV-imidazol-4-yl) fenoxy] etylamín
V dusíkom prepláchnutej Parrovej banke bol rozpustený benzyl-{2-[4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etyl}karbamát (78 mg, 0,22 mmol) bol rozpustený v metanole (15 ml) a bol pridaný 10% Pd/C (20 mg) v jednej dávke. Materiál bol potom hydrogenovaný pri asi 45 psi po dobu asi štyroch hodín. Reakčná zmes bola potom filtrovaná cez filter s kremelinou a potom bol filter premytý metanolom . Filtrát bol koncentrovaný za vákua a výsledný materiál (49 mg, 100% výťažok) bol použitý bez ďalšieho čistenia. LRMS ( [M+H]+) =218,2 .
Príklad 9
N-[2-(4-Acetylfenyl)etyl]acetamid
V 500 ml plameňom vysušenej banke JV-fenetylacetamid (6,53 g, 40,0 mmol) bol rozpustený v metylénchloride (65 ml) a bol pridaný acetylchlorid (7,22 g, 92,0 mmol) v jednej dávke. Výsledný roztok bol ochladený asi na 0°C., a bol pridaný chlorid hlinitý (18,1 g, 136 mmol) po častiach po dobu tridsiatich minút. Roztok bol miešaný po
01-539-03-Ma dobu asi piatich minút pri asi 0 °C a potom bol ľadový kúpeľ odstránený a zmes bola zohrievaná k refluxu po dobu asi tridsiatich minút. Po ochladení na izbovú teplotu, reakčná zmes bola naliata do ľadovej vody a miešaná po dobu asi desiatich minút a potom extrahovaná metylénchloridom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty boli potom preprané postupne vodou a solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledná biela pevná látka (7,52 g, 92% výťažok) mala asi 90% čistotu podľa NMR a bola použitá priamo, bez ďalšieho čistenia. LRMS ([M+H]+) =206, 2 .
Príklad 10
N- [2-(4-Brómacetylfenyl)etyl]acetamid
Br
V banke s guľatým dnom bol rozpustený N-[2-(4-acetylfenyl)-etyl]acetamid (7,23 g, 35,2 mmol·) v metylénchloride (120 ml) a metanolu (60 ml). Tetrabutylammóniumtribromid (17,0 g, 35,2 mmol) bol pridaný k tomuto roztoku v jednej dávke a zmes sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky boli potom odstránené za vákua k zisku oleja, ktorý bol potom resuspendovaný v 100 ml metylénchloridu a extrahovaný 125 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného. Vodné extrakty boli znovu extrahované metylénchloridom (3 x 100 ml) a spojené organické extrakty boli preprané vodou, vysušené nad síranom horečnatým,
01-539-03-Ma filtrované a koncentrované za vákua. Surový olej bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid až 7% metanol/metylénchlorid) a výsledný materiál bol prepraný 110 ml vody k zisku 8,27 g (83% výtéžek) čistého produktu, ako biela pevná látka. LRMS ([M l])=283,0, 284,9.
Príklad 11
N-[2-[4-(2-Fenyltiazol-4-yl)fenyl]etyl}acetamid
V banke s guľatým dnom boli rozpustené tiobenzamid (357 mg, 2,60 mmol) a N-[2-(4-brómacetyl-fenyl)etyl]acetamid (740 mg, 2,60 mmol) v etanole (30 ml) a zohrievané asi na 80 °C po dobu asi troch hodín. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za vákua k výťažku špinavo bielej pevnej látky. Výsledný materiál (838 mg, 100% výťažok) bol podľa NMR čistý, aby bol použitý v nasledujúcom kroku priamo bez ďalšieho čistenia. LRMS ([M+H]+) =323,2 .
Príklad 12
2-[4-(2-Fenyltiazol-4-yl)fenyl]etylamín
01-539-03-Ma h2n
V banke s guľatým dnom, bol pridaný W-{2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenyl]etylJacetamid (838 mg, 2,60 mmol) k 5,0 ml koncentrovanej ICL a výsledný roztok bol zohrievaný asi na 120 °C po dobu asi šestnástich hodín. Roztok bol potom ochladený asi na 0 °C, upravený na pH 12 pomocou 5M hydroxidu sodného a extrahovaný štyrmi dávkami metylénchloridu. Spojené organické extrakty boli potom preprané solankou, vysušené nad síranom horečnatým a koncentrované za vákua. Surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid až 20% metanol/metylén-chlorid) k zisku produktu (617 mg, 85% výťažok). LRMS ( [M+H]+) =281,2 .
Príklad 13
N-(l,l-Dimetyl-2-fenyletyl)-2,2,2-trifluóracetamid
01-539-03-Ma
V 500 ml plameňom vysušenej banke, boli rozpustené fentermín hydrochlorid (5,0 g, 26,9 mmol) a pyridín (7,0 ml, 86,2 mmol) v metylénchloride (100 ml). Výsledný roztok bol ochladený asi na 0 °C a po kvapkách bol pridaný trifluóracetanhydrid (7,6 ml, 53,9 mmol) počas asi štyroch minút. Roztok bol miešaný po dobu asi piatich minút pri asi 0 °C a potom bol ľadový kúpeľ odstránený. Po miešaní po dobu asi devätnástich minút pri izbovej teplote, bola reakčná zmes opäť ochladená asi na 0 °C a bolo pridané 100 ml nasýteného vodného chloridu amónneho. Organická a vodná vrstva boli potom oddelené a vodná vrstva bola znovu extrahovaná ďalšou 100 ml dávkou metylénchloridu. Spojené organické extrakty boli preprané solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledná biela pevná látka (6,35 g, 96% výťažok) bola použitá bez ďalšieho čistenia. LRMS ( [M-l]“)=244,2.
Príklad 14
N-[2-(4-Acetyl-fenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-2, 2,2trifluóracetamid
Plameňom vysušená 250 ml banka bola naplnená N-(l,l-dimetyl-2-fenyletyl)-2,2,2-trifluóracetamidom (5,93 g,
24,2 mmol), acetylchloridom (4,00 g, 55,6 mmol) a metylénchloridom. Výsledný roztok bol ochladený asi na
01-539-03-Ma
O °C a bol pridaný chlorid hlinitý (11,0 g, 82,2 mmol) v dávkach v priebehu tridsiatich minút. V priebehu pridávania sa roztok zmenil z bezfarebného na zelenohnedý. Po dokončení pridávania bol roztok zohrievaný k refluxu po dobu asi tridsiatich minút a potom bol ochladený na izbovú teplotu a naliaty do 300 ml ladovej vody. Po miešaní trvajúcom asi desať minút, zmes bola zriedená 125 ml metylénchloridu a vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná ďalšími 125 ml metylénchloridu. Spojené organické extrakty boli potom postupne preprané vodou a solankou potom vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný olej (6,9 g, 99% výťažok), ktorý mal podlá NMR čistotu asi 85% , bol v následných reakciách použitý bez ďalšieho čistenia. LRMS ( [M+l]+) =288,2 .
Príklad 15
N-[2-(Brómacetylfenyl)-1,1-dimetyletyl]-2,2, 2-trifluoroacetamid
Br
V banke s gulatým dnom bol rozpustený N-(l,1-dimetyl-2-fenyletyl)-2,2,2-trifluóracetamid (6,90 g, 21,0 mmol) v metylénchloride (66 ml) a metanole (33 ml). K tomuto roztoku bol pridaný tetrabutylamónium tribromid (10,6 g, 22,0 mmol) v jednej dávke a zmes sa nechala miešať pri izbovej teplote cez noc. Prchavé látky boli potom
01-539-03-Ma odstránené za vákua ku vzniku oleja, ktorý bol potom opäť suspendovaný v 100 ml metylénchloridu a extrahovaný 125 ml nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vodné extrakty boli reextrahované metylénchloridom (3 x 10 ml) a spojené organické extrakty boli potom preprané vodou a vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Surový olej bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; 60% metylén chlorid/hexány až 10% etylacetát/metylénchlorid) a výsledný materiál (5,18 g) bol rekryštalizovaný z hexánov k zisku 314 g (41% výťažok) čistého produktu ako kyprá biela pevná látka.
Príklad 16
77- {1,l-Dimetyl-2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etyl}-2,2, 2-trifluóracetamid
V banke s guľatým dnom bol rozpustený N-[2(brómacetyl-fenyl)-1,1-dimetyletyl]-2,2,2-trifluóracetamid (388 mg, 1,06 mmol) a tioacetamid (80 mg, 16 mmol) v etanole (10 ml) a zmes bola zohrievaná asi na 80 °C po dobu asi dvoch a pol hodín. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za vákua na olej, ktorý bol pre následné reakcie bez ďalšieho čistenia. LRMS ([M+l]+)=343,2 .
Príklad 17
01-539-03-Ma
1, l-Dimetyl-2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etylamín
V banke s guľatým dnom bol suspendovaný 77-(1,1dimetyl-2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etyl}-2,2,2-trifluóracetamid (362 mg, 1,06 mmol) v zmesi 7,5 ml 2:1 (v:v) metanol/tetrahydrofurán a po kvapkách bol pridaný 5M hydroxid sodný (3,2 ml, 15 ekv.).Roztok sa zmenil z bezfarebného na zlatohnedý a potom bol miešaný pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za vákua pre odstránenie prchavých látok a zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný. Vodná vrstva bola odstránená a prepraná ešte dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty boli potom preprané soľankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua k zisku produktu (242 mg, 93% výťažok pre obidva kroky), ktorý bol potom použitý priamo bez ďalšieho čistenia. LRMS ( [M+l ]+) =247,3 .
Príklad 18 terc-Butyl-{2- [4- (5-me tyl-4Jf-[1,2, 4] triazol-3-ylmetyl)fenoxy]etyl}karbamát
01-539-03-Ma
terc-Butyl-[2-(4-karbamoylmetylfenoxy)etyl]karbamát (605 mg, 2,05 mmol) a N, 27-dimetylacetamid dimetylacetál (5 ml) boli zmiešané a zohrievané asi na 120 °C po dobu asi devätnástich minút. Oranžový roztok sa potom nechal ochladiť na izbovú teplotu a bol koncentrovaný za vákua. Výsledný olej bol potom rozpustený v kyseline octovej (6 ml) a k roztoku bol pridaný hydrát hydrazínu (0,20 ml, 4,10 mmol). Zmes bola zohrievaná asi na 90 °C po dobu asi devätnástich minút a potom bola naliata do vody a upravená na pH 7 prídavkom 5M hydroxidu sodného. Materiál bol potom rozdelený medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný a extrahovaný etylacetátom. Spojené organické extrakty boli preprané solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; chloroform až 4% metanol/chloroform) k zisku 403 mg (59% výťažok) požadovaného produktu. LRMS ( [M+H]+) =333.2 .
Príklad 19
2-[4-(5-Metyl-4ff-[l,2,4]triazol-3-ylmetyl)fenoxy]etylamín
01-539-03-Ma h2n
,CK3
ΑΛ,'ν
N
K roztoku terc-butyl-{2-[4-(5-metyl-4H-[l, 2,4]triazol3-ylmetyl)fenoxy]etyl}karbamátu (380 mg, 1,14 mmol) v metylénchloride (10 ml) bola pridaná trifluóroctová kyselina (1,7 ml). Výsledná zmes bola miešaná po dobu asi tridsiatich minút a bola potom koncentrovaná za vákua. Výsledný surový olej bol potom rozpustený v etylacetáte a upravený na pH 10 vodným hydroxidom sodným. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom a spojené organické extrakty boli preprané solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua k zisku 120 mg (45% výťažok) amínového produktu. LRMS ( [M+H]+ ) =233, 1.
Príklad 20
Benzyl-[2-(4-acetylfenoxy)etyl]karbamát
V banke s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom, bol rozpustený 4-hydroxyacetofenón (5,00 g, 36,7 mmol) v toluéne (122 ml) a trifenylfosfíne (14,4 g, 55,1 mmol) a bol pridaný benzyl-N-(2-hydroxyetyl)karbamátu (10,8 g,
01-539-03-Ma
55,1 mmol). Reakčná zmes bola ochladená asi na 0 °C a a bol pridaný 1,1(azodikarbonyl)dipiperidín (13,9 g,
55,1 mmol) v jednej dávke. Zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a po miešaní po dobu asi desiatich minút bolo pridané ďalších 122 ml toluénu a 122 ml tetrahydrofuránu a tak vznikol silne oranžový roztok. Zmes bola miešaná po dobu ďalších dvadsaťštyroch hodín a pevné látky boli odfiltrované. Filtrát bol koncentrovaný za vákua a výsledná pevná látka bola prečistená kolónovou chromatografiou (silikagél; hexány až 2:1 hexány/etylacetát) k zisku 9,68 g (84% výťažok) požadovaného produktu ako bielej pevnej látky. LRMS ( [M-l]')=312,2.
Príklad 21
Benzyl-[2-(4-brómacetylfenoxy)etyl]karbamát
Sf
Benzyl-[2-(4-acetylfenoxy)etyl]karbamát (10,2 g,
32,5 mmol) bol rozpustený v metylénchloride (100 ml) a metanole (50 ml) a bol pridaný tetrabutylamóniumtribromid (15,7 g, 32,5 mmol) v jednej dávke. Reakčná zmes bola miešaná po dobu asi šestnástich hodín a potom uhasená vodou. Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom a potom prepraná nasýteným vodným hydogenuhličitanom sodným a nasýteným Na2S2C>3. Spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua
01-539-03-Ma a výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; hexány až 2:1 hexány/etylacetát) k zisku bezfarebného oleja, ktorý v statickej polohe stuhol. (11,5 g, 90% výťažok).
Príklad 22
Benzyl-[2-[4-(2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etyl]karbamát
Acetamid (2,95 g, 50,0 mmol) a benzyl-[2-(4-brómacetylfenoxy)etyl]karbamát (1.20 g, 3.06 mmol) boli zmiešané v banke s guľatým dnom a zohrievané asi na 130 °C po dobu asi deväťdesiatich minút. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu a výsledná oranžová pevná látka bola rozdelená medzi etylacetát a vodu a extrahovaná trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty boli preprané soľankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledná surová pevná látka bola prečistená kolónovou chromatografiou (silikagél; metylén chlorid až 10% etylacetát/metylénchlorid) k zisku 621 mg (58% výťažok) produktu ako bielej pevnej látky. LRMS ([M+H]+) =353, 3.
Príklad 23
01-539-03-Ma
2-[4-(2-Metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamín
Banka s gulatým dnom obsahujúca benzyl-[2-[4-(2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etyl}karbamát (788 mg,
2,07 mmol) bola vyčistená dusíkom a 10% Pd/C (200 mg, % hmotn.), bol pridaný etylacetát (15 ml) a metanol (5 ml). Potom bol pridaný 1,4-cyklohexadién (0,90 ml,
9,60 mmol) k zmesi a roztok sa nechal miešať pri izbovej teplote po dobu asi jednej hodiny. Reakčná zmes bola potom filtrovaná cez filter s kremelinou a filtračný koláč bol prepraný metanolom. Filtrát bol koncentrovaný za vákua a zvyšok prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid až 20% metanol/metylénchlorid) k zisku 456 mg (89% výťažok) požadovaného produktu. LRMS ( [M+H]+) =247,2 .
Príklad 24 [2- [4-[2-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]metylamíno]-2-oxoetyl]fenoxy]etyl]-bis(1,1-dimetyletyl)ester imidodikarbónovej kyseliny
01-539-03-Ma
V banke s guľatým dnom bol rozpustený 2-[4-(2-aminoetoxy)fenyl]-V-metylacetamid (7,78 g, 37,3 mmol) v dimetylsulfoxide (30 ml) a di-terc-butyldikarbonát (12,2 g, 55,9 mmol) bol pridaný v jednej dávke pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola miešaná po dobu asi deväťdesiatich minút, boli pridané dimetylaminopyridín (4,56 g, 37,3 mmol) a ďalších 8,14 g (37,3 mmol) di-terc-butyldikarbonátu. Po ďalších asi štyroch hodinách bol pridaný ďalší dimetylaminopyridín (12,2 g, 55,9 mmol) a reakčná zmes sa nechala miešať cez noc. Zmes bola potom zriedená éterom (150 ml) a naliata do vody (150 ml). Vodná fáza bola extrahovaná dvakrát éterom a spojené organické extrakty boli preprané solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol potom prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; 5% etylacetát/hexány až 35% etylacetát/hexány) k zisku požadovaného materiálu (11,5 g, 22,6 mmol).
Príklad 25
4-[2-(bis[(1,1-Dimetyletoxy)-karbonyl]amino]-etoxy]hydrazid benzénoctovej kyseliny
01-539-03-Ma
NHNH2
Do banky s guľatým dnom, ktorá obsahuje imidodikarbónovú kyselinu, [2-[4-[2-[[ (1,1-dimetyletoxy)karbonyl]metylamino]-2-oxoetyl]fenoxy]etyl]-bis(1,1— -dimetyletyl)ester (3,10 g, 6,09 mmol) v metanole (30 ml) bol po kvapkách pridaný monohydrát hydrazinu (1,03 ml, 21,3 mmol). Výsledný roztok sa nechal miešať pri izbovej teplote cez noc a potom bol koncentrovaný za vákua na olej. Zvyšok bol rozdelený medzi metylénchlorid a nasýtený vodný hydogenuhličitan sodný a extrahovaný metylénchloridom. Surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid až 5% metanol/metylénchlorid) k zisku 1,63 g (65% výťažok) požadovaného produktu, ako oleja, ktorý v stacionárnej polohe kryštalizuje.
Príklad 26
4-[2-(bis[ (1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]etoxy]-2-benzoylhydrazid benzénoctová kyselina
BočjN
01-539-03-Ma
K roztoku hydrazidu 4-[2-(bis[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]etoxy]benzénoctovej kyseliny (760 mg, 1,86 mmol) v dichórmetáne (20 ml) bol pridaný benzoylchlorid (0,258 ml, 2,22 mmol) a trietylamin (0,310 ml, 2,22 mmol). Výsledný roztok bol miešaný po dobu asi dvadsiatich štyroch hodín, uhasený nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahovaný metylénchloridom. Spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua k zisku surovej pevnej látky. Tento materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; hexány až 50% etyl acetát/hexány) k zisku 451 mg (47% výťažok) produktu ako bielej pevnej látky. LRMS ( [M-H] ~)=512,1.
Príklad 27
2-[4-(5-Fenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmetyl)fenoxy]etylamín
Ph
K roztoku 4-[2-(bis[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]etoxy]-2-benzoylhydrazid benzénoctovej kyseliny (435 mg, 0,847 mmol) metylénchloridu (12 ml) bol pridaný pyridín (0,150 ml, 1,86 mmol). Zmes bola ochladená asi na -10 °C a po kvapkách bol pridaný anhydrid trifenylsulfónovej kyseliny (0,299 ml, 1,78 mmol). Keď bolo pridávanie dokončené, chladný kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná po dobu ďalšej asi jednej hodiny
01-539-03-Ma
Reakčná zmes bola potom uhasená nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahovaná trikrát metylénchloridom. Spojené extrakty boli preprané solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid až 20% metanol/metylénchlorid) k zisku mg (25% výťažok) amínového produktu. LRMS ( [M+H]+) =296, 1.
Príklad 28
6- (4-Fluórfenyl) -4, 5-dihydro-2ií-pyridazin-3-ón
NH
V banke s guľatým dnom boli rozpustené 4-(4fluórfenyl)-4-oxobutyrová kyselina (4,90 g, 25,0 mmol) a hydrát hydrazínu (1,70 ml, 35,0 mmol) v etanole (50 ml) a reakčná zmes bola zohrievaná asi na 80 °C po dobu asi deväťdesiatich minút. Zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a potom bola koncentrovaná za vákua. Výsledné pevné látky boli suspendované a miešané v etanole (10 ml) po dobu desiatich minút a potom bola zmes filtrovaná za vzniku čistého produktu (4,14 g, 21,5 mmol, 86% výťažok). LRMS ([M+H]+) =193, 2 ; t. t. 191-193 °C.
01-539-03-Ma
Príklad 29
6- [4- (2-Aminoetoxy) fenyl] -4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón
V plameňom vysušenej banke s guľatým dnom bol rozpustený etanolamín (1,7 ml, 28,1 mmol) v dimetylsulfoxide (9,5 ml) a potom bol pridaný terc-butoxid (95%, 3,3 g, 28,1 mmol) k roztoku. Táto zmes bola miešaná pri asi 65 °C po dobu asi desiatich minút a potom bol pridaný 6- (4-fluórfenyl)-4,5-dihydro-2JT-pyridazin-3-ón (3,6 g, 18,7 mmol). Tento tmavo sfarbený roztok bol zohrievaný asi na 80 °C po dobu asi dvanástich hodín a bol potom ochladený na izbovú teplotu. Bola pridaná voda a výsledná svetlohnedá pevná látka bola odstránená filtráciou. Táto surová pevná látka bola potom prečistená kolónovou chromatografiou (silikagél; 5% metanol/dichlórmetán až 15% metanol/dichlórmetán) k zisku produktu, ako bielej pevnej látky (1,5 g, 34% výťažok). LRMS ( [M+H]+) =234,2 .
Príklad 30
1-(4-Metoxyfenyl)-lff-pyrazol
HjCQ'
01-539-03-Ma
Octan meďnatý (960 mg, 5,28 mmol) bol pridaný k plameňom vysušenej banke naplnenej pyrazolom (240 mg, 3,52 mmol), 4-metoxyfenylborán (1,07 g, 7,04 mmol),
A molekulárne sitá (1,35 aktivovaný prášok) a pyridín (570 μΐ, 7,04 mmol) v metylénchloride. Reakčná zmes bola miešaná asi po dobu dvoch dní pri izbovej teplote a potom filtrovaná cez filter s kremelinou. Filtrát bol koncentrovaný za vákua a prečistený kolónovou chromatografiou (silikagél; izokratický 8% etylacetát/hexány) za výťažku 381 mg (2.18 mmol, 62% výťažok) titulnej zlúčeniny. LRMS ( [M+H]+) =175, 2 .
Príklad 31
4-Pyrazol-l-ylfeno
Titulná zlúčenina z Príkladu 30, 1-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrazol (400 mg, 2,30 mmol), bol rozpustený v metylénchloride (8 ml) a roztok bol ochladený na -78 °C. Tribromid boritý (1,0 M v metylénchloride, 5,05 ml) bol po kvapkách pridaný k roztoku v priebehu piatich minút k zisku hnedo sfarbeného roztoku. Reakčná zmes sa nechala miešať po dobu asi tridsiatich minút, chladiaci kúpe! bol odstránený a zmes sa nechala miešať pri izbovej teplote po dobu ďalších asi troch hodín. Zmes bola naliata do vody a výsledná zmes bola upravená na pH asi 8. Zmes bola
01-539-03-Ma extrahovaná metylénchloridom (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy boli vysušené nad síranom horečnatým, sfiltrovaná a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (25% etylacetát/hexány) k zisku 183 mg (50% výťažok) požadovaného produktu ako oleja. LRMS ( [M+H]+) =161,1.
Príklad 32
2-(4-Pyrazol-l-ylfenoxy)-etylamín
Banka s guľatým dnom bola naplnená 4-pyrazol-l-ylfenol (175 mg, 1,09 mmol) a 3,6 ml toluénu, potom boli pridané trifenylfosf in (430 mg, 1,64 mmol) a benzyl-27-(2-hydroxyetyl)karbamát (320 mg, 1,64 mmol). Roztok bol ochladený na 0 °C a bol pridaný 1,1(azodikarbonyl)dipiperidín (414 mg, 1,64 mmol). Zmes sa nechala miešať po dobu asi desiatich minút pri asi 0 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Ďalej bolo pridané 3,6 ml toluénu a 3,6 ml tetrahydrofuránu k viskóznemu roztoku. Reakčná zmes bola miešaná po dobu asi štyridsaťosem hodín a kryštalizovaná pevná látka bola odfiltrovaná a prepraná min. objemom zmesi 1:1 toluén/tetrahydrofurán. Filtrát bol koncentrovaný za vákua k zisku medziproduktu, benzylesteru [2-(4-pyrazol-l-ylfenoxy)etyl]karbámovej kyseliny ako oleja, ktorý bol priamo použitý v nasledujúcom kroku.
01-539-03-Ma
Surový benzylester vyššie (1,23 g) bol rozpustený v metanole (5 ml), a 10% Pd/C (350 mg) a v mravčnane amónnom (315 mg, 5,0 mmol) a boli pridané k výslednej zmesi. Zmes sa nechala miešať po dobu asi šestnástich hodín a bola potom filtrovaná cez kremelinu. Filtrát bol koncentrovaný do sucha za vákua a zvyšok potom bol suspendovaný vo vode a extrahovaný etylacetátom. Spojené extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (15% metanol/metylénchlorid) k zisku 130 mg (57% výťažok pre obidva kroky) požadovaného produktu.
Príklad 33
2- [4- (5-Trif luórmetyl-llf-pyrazol-3-yl) fenoxy] etylamín
V plameňom vysušenej banke s gulatým dnom bol rozpustený etanolamín (836 mg, 13,7 mmol) v dimetylsulfoxide (2,7 ml), a k roztoku bol pridaný terc-butoxid (95%, 1,54 g, 13,7 mmol). Táto zmes bola miešaná pri asi 65 °C po dobu asi desiatich minút a potom bol pridaný 5—{4— fluórfenyl)-3-trifluórmetyl-lH-pyrazol (630 mg, 2,74 mmol). Tmavo sfarbený roztok bol zohrievaný asi na 85 °C po dobu asi osemnástich hodín a potom sa nechal ochladiť na izbovú teplotu. Bola pridaná voda a výsledná svetlohnedá pevná látka bola získaná filtráciou. Tento surový produkt bol
01-539-03-Ma prečistený kolónovou chromatografiou (5% metanol/dichlórmetán až 20% metanol/dichlórmetán) k zisku produktu ako bielej pevnej látky (255 mg, 25% výťažok).
LRMS ( [M+H]+)=272,2.
Príklad 34
4- [1,2,3]Tiadiazol-4-ylfenol
HO
4-(4-metoxyfenyl)-[1,2,3]tiadiazol (1,06 g, 5,50 mmol) bol rozpustený v metylénchloride (20 ml) a roztok bol ochladený asi na -78 °C. Tribromid boritý (1,0 M v metylénchloride, 12,1 ml) bol po kvapkách pridaný k roztoku k zisku hnedo sfarbeného roztoku. Reakčná zmes sa nechala miešať po dobu asi pätnástich minút, chladiaci kúpeľ bol odstránený a zmes sa nechala miešať pri izbovej teplote po dobu ďalších asi dvanástich hodín. Zmes bola naliata do vody, a výsledná zmes bola upravená asi na pH 6. Zmes bola extrahovaná metylénchloridom (3 x 100 ml) a spojené organické vrstvy boli vysušené nad síranom sodným, filtrované a koncentrované za vákua k zisku 924 mg (94% výťažok) požadovanej titulnej zlúčeniny, ako svetlo hnedej pevnej látky. LRMS ( [M+H]+) =179, 1.
Príklad 35
01-539-03-Ma
2-(4-(1,2,3]Tiadiazol-4-ylfenoxy)etylamín
Banka s guľatým dnom bola naplnená 4-[1,2,3]tiadiazol-4-ylfenolom (875 mg, 4,90 mmol) a 16 ml toluénu a boli pridané trifenylfosfín (1,93 g,
7,36 mmol) a benzyl-27-(2-hydroxyetyl) karbamát (1,44 g, 7,36 mmol). Roztok bol ochladený na 0 °C a bol pridaný 1,1’-(azodikarbonyl)-dipiperidín (1,86 g, 7,36 mmol). Zmes sa nechala miešať po dobu asi desiatich minút pri asi 0 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Bolo pridané ďalších 16 ml toluénu a 16 ml tetrahydrofuránu k viskóznemu roztoku. Reakčná zmes bola miešaná po dobu asi štyridsaťosem hodín a vykryštalizovaná pevná látka bola odfiltrovaná a prepraná minimálnym objemom zmesi 1:1 toluén/tetrahydrofurán. Filtrát bol koncentrovaný za vákua k zisku surového produktu, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou (50% hexány/etylacetát) k zisku benzylesteru [2- (4-[1,2,3]tiadiazol-4fenoxy)etyl]karbámovej kyseliny (3,0 g, 57% výťažok). Prečistený benzylester vyššie bol rozpustený v metylénchloride (7 ml) a k roztoku bola pridaná metánsulfónová kyselina (1,35 ml, 20,9 mmol). Výsledný roztok bol zohrievaný asi na 35 °C po dobu asi dvoch hodín a potom bol zriedený metylénchloridom a vodou. pH bolo upravené asi na 12 pomocou 5N hydroxidu sodného a zmes bola extrahovaná metylénchloridom. Spojené organické extrakty
01-539-03-Ma boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované, a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (20% metanol/metylén chlorid) k zisku 168 mg (59% výťažok) požadovaného amínového produktu. LRMS ( [M+H]+) =222.2 .
Príklad 36
4-(4-Metoxy-fenyl)-izoxazol
Banka s guľatým dnom bola naplnená uhličitanom draselným (1,45 g, 10,5 mmol) a etanolom (14 ml). K tejto zmesi bol pridaný hydroxylaminohydrochlorid (730 mg,
10,5 mmol) a 2-(4-metoxyfenyl)malóndialdehyd (1,25 g,
7,00 mmol). Reakčná zmes bola zohrievaná pri asi 80 °C po dobu asi troch hodín. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za vákua približne na jednu štvrtinu objemu a rozdelená medzi vodu a etylacetát. Zmes bola extrahovaná etylacetátom a spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua na tmavý olej. Tento surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (10% etylacetát/hexány) k zisku 1,06 g (86% výťažok) požadovaného produktu.
LRMS ( [M-H])=174, 1.
Príklad 37
01-539-03-Ma
4-Izoxazol-4-ylfenol
Do banky s gulatým dnom boli pridané D,L-metionín (1,30 g, 8,73 mmol), 4-(4-metoxyfenyl)izoxazol (1,02 g,
5,82 mmol) a metánsulfónová kyselina (24 ml). Výsledný roztok bol zohrievaný asi na 70 °C po dobu asi osemnástich hodín a potom sa nechal ochladiť na izbovú teplotu a naliať do ľadovej vody. Zmes bola upravená asi na pH 4 a heterogénna zmes bola filtrovaná. Pevná látka bola prepraná vodou a potom vysušená k výťažku titulnej zlúčeniny ako špinavo bielej pevnej látky (640 mg, 68% výťažok).
LRMS ( [M-H]“) =160, 0.
Príklad 38
Benzylester [2-(4-izoxazol-4-ylfenoxy)etyl]karbámovej kyseliny cbíHH,
01-539-03-Ma
Banka s guľatým dnom bola naplnená 4-izoxazol-4-ylfenolom (570 mg, 3,54 mmol) a 12 ml toluénu, trifenylfosfínu (1,39 g, 5,30 mmol) a bol pridaný benzyl-.W-(2-hydroxyetyl)-karbamát (1,04 g, 5,30 mmol). Roztok bol ochladený asi na 0 °C a bol pridaný 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidín (1,34 g, 5,30 mmol). Zmes sa nechala miešať po dobu asi desiatich minút pri asi 0 °C a roztok sa potom nechal ohriať na izbovú teplotu. Bolo pridané ďalších 12 ml toluénu a 12 ml tetrahydrofuránu k viskóznemu roztoku. Reakčná zmes bola miešaná po dobu asi dvadsiatich štyroch hodín a potom bola precipitovaná pevná látka odfiltrovaná a prepraná minimálnym objemom zmesi 1:1 toluén/tetrahydrofurán. Filtrát bol koncentrovaný k zisku surového produktu, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou (30% etylacetát/hexány) k zisku požadovaného produktu ako bielej pevnej látky (1,06 g, 88% výťažok).
Príklad 39 (4-Izoxazol-4-ylfenoxy)etylamín
0'
Benzylester [2-(4-Izoxazol-4-ylfenoxy)etyl]karbámovej kyseliny (1,00 g, 2,81 mmol) bol rozpustený v metylénchloride (14 ml) a bola pridaná metánsulfónová kyselina (2,73 ml, 42,2 mmol). Výsledná zmes bola
01-539-03-Ma zohrievaná asi na 35 °C po dobu asi dvoch hodín a potom bola zriedená metylénchloridom a vodou. pH zmesi bolo upravené asi na 12 pomocou 5N hydroxidu sodného a zmes bola extrahovaná metylénchloridom. Spojené extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný surový produkt bol prečistený kolónovou chromatografiou (20% metanol/metylén chlorid) k zisku 202 mg (53% výťažok) požadovaného amínu.
LRMS ( [M+H] +) =205, 3.
Zlúčeniny vzorca I je možno pripraviť podlá troch obecných spôsobov prípravy popísaných na Schémach I, II a III, označovaných ďalej ako Metóda A, Metóda B a Metóda C, v danom poradí, s použitím vhodných prekurzorov syntézy, vrátane prekurzorov uvedených vyššie v Príkladoch 1 až 38 alebo im analogickým.
Spôsob A (Schéma I) (H) -1-(6-Chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}etanol
V banke s guľatým dnom boli rozpustené (í?) -2-chlór-5-oxiranylpyridín (US patent č. 5 541 197) (73,0 mg,
0, 477 mmol) a titulná zlúčenina z Príkladu 4 (2-[4-(401-539-03-Ma
-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamín) (212 mg, 0,716 mmol) bol rozpustený v 5 ml etanolu a zmes bola zohrievaná asi na 80 °C po dobu asi šestnástich hodín. Roztok bol potom koncentrovaný za vákua na olej a surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (metylenchlorid ku zmesi 2% metylénchlorid/metanol) k zisku 107 mg (0,236 mmol, 50 %) titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky. LRMS ([M+H]+)=452,2.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené spôsobom analogickým postupu pre prípravu titulnej zlúčeniny podľa Spôsobu A, s použitím odpovedajúcich východzích zlúčenín:
(R)—2—{2—[4-(4-benzofurán-2-yltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-1-(6-chlórpyridin-3-yl)etanol;
(R)-2-{2-[4-(4-bifenyl-4-yltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino]-l-(6-chlórpyridín-3-yl)etanol;
(R) -2-{2-[4-(2-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-(6-chlórpyridin-3-yl)etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-terc-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-(6-chlórpyridin-3-yl)etanol;
(R)-N-[2-chlór-5-(2-{1, l-dimetyl-2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}-1-hydroxyetyl) fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(2-{l, l-dimetyl-2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenyl]-etylamino}-l-hydroxyetyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N-(2-chlór-5-(2-[2-[4-(2-etyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-hydroxyetyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(2-{2-[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-hydroxyetyl)fenyl]-metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(2-[2-[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenyl]01-539-03-Ma
-1,1-dimetyletylamino}-1-hydroxyetyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-izopropyl-1H-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamíd;
(R)-N-(2-chlór-5-{l-hydroxy-2-{2-[4-(2-izopropyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(Ä)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]-etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N-(2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyloxazol-4 -yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R) -N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N-(2-chlór-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)etylamino]etyl]fenyl)metánsulfónamid;
(R) -N- [2-chlór-5- (l-hydroxy-2- {2 - [4- (2-fenyl-líŕ-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R) -N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]metánsulfónamid;
(R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-lJí-imidazol-4-yl) fenoxy] etylamino]etyl) fenyl] metánsulfónamid;
(A) -N- (2-chlór-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-tiazol-4-yl-fenoxy)etylamino]etyl]fenyl)metánsulfónamid;
(Ä)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-trifluórmetyl
-lŕf-imidazol-4-yl) fenoxy] etylamino}etyl) fenyl] metánsulfónamid;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-cyklopentyltiazol-4-y)fenoxy]etylamino}etanol;
01-539-03-Ma (jR) — 1— (6-chlórpyridin-3-yl) -2 - {1, l-dimetyl-2 - [4- (2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-[1, l-dimetyl-2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(E)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2,5-dimetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-[1,l-dimetyl-2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(Ä)-1-(6-chlórpyridin-3~yl)-2-{1, l-dimetyl-2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-etyloxazol-4 -yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-(2-{4-[2-(2-etylpyridin-4-yl)-tiazol-4-yl]fenoxyjetylamino)etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-2-[3-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-1-2-{2-[4-(4-etyltiazol -2-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-etyltiazol-4 -yl)fenyl]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenyl]-1, 1-dimetyletylamino}etanol;
{R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-izopropyl-l# -imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-izopropyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-izopropyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-(2-{4-[2-(4-metoxyfenyl) tiazol-4-ylfenoxy}etylamino)etanol;
01-539-03-Ma (A) -1- (6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2' -metyl[2,4’]bitiazolyl-4-yl)fenoxy]etylamino[etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-metyl-lA-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-metyloxazol-4 -yl)fenoxy]etylamino]etanol;
(A) -1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(5-metyloxazol-4 -yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-(2-{4-[2-(2-metylpropán-2-sulfonylmetyl)tiazol-4-yl]fenoxy}etylamino)etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(4-metyltiazol-2-yl)fenoxyetylamino[etanol;
(A) -1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[3-(2-metyltiazol-4-y)fenoxy]etylamino}etanol;
(A)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-methyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino[etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(5-metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)fenoxy]etylamino}etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-fenethyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-fenyl-lA-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino[etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(5-fenyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylmetyl)fenoxy]etylamino[etanol;
(A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(4-fenyltiazol-2
-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
01-539-03-Ma (A)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[3-(2-fenyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlorpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-propylthiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(lR-pyrazol-3-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-pyridin-4-yl-líf-imidazol-4-yl) fenoxy] etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-y)—2—{2—[3-(2-pyridin-3-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[3-(2-pyridin-4yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-pyridin-4-yltiazol-4-yl)fenoxyetylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-y)-2-[2-(4-tiazol-2-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-[2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamino]etanol ;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2- [4-(2-tiofen-2-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-tiofen-2-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-p-tolyltiazol01-539-03-Ma
-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(4-p-tolyltiazol
-2-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-trifluórmetyl
-líf-imidazol-4-yl) fenoxy] etylamino]etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)-2-(2—{3—[2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]fenoxy}etylamino)-etanol; (R) -1- (6-chlórpyrid.in-3-yl) -2- (2— {4— [2- (4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]fenoxy]etylamino)-etanol; (R)-l- (6-chlórpyridin-3-yl) -2-{2-[4- (2-trifluórmetyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino]etanol;
(R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-trifluórmetyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol; a (R)-1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—[4-(4-trifluórmetyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino]etanol.
Spôsob B (Schéma II) (R)-N-[5-(1-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)-2-{2-[4-(2
-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)pyridin-2yl]acetamid
V banke s gulatým dnom boli rozpustené 2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamín (175 mg, 0,747 mmol) a (6-acetylaminopyridin-3-yl)-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)etylester toluén-4-sulfónovej kyseliny (231 mg 0,498 mmol) v dimetylsulfoxide (0,50 ml) a bol pridaný diizopropyletylamín (0,105 ml, 0,600 mmol) v jednej dávke
01-539-03-Ma
100
Výsledná zmes bola zohrievaná asi na 80 °C po dobu asi šestnástich hodín a potom bola rozdelená medzi dietyléter a vodu. Vodná fáza bola štyrikrát extrahovaná dietyléterom a spojené organické extrakty boli potom preprané solankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledná biela pevná látka bola prečistená kolónovou chromatografiou (metylénchlorid až 10% metanol/metylénchlorid) k zisku 117 mg (45 %) požadovaného produktu. LRMS ([M+l]4): 527.1.
(R)-N-[5-(l-Hydroxy-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)pyridin-2-yl]acetamid '-''o
K roztoku (R)-N-[5-(1-(terc-butyl-dimetyl-silanyloxy)2— {2—[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]-etylamino}etyl)pyridin2-yl]acetamidu (115 mg, 0,218 mmol) v tetrahydrofuráne (1,5 ml) bol pridaný tetrabutylammóniumfluorid (l,0M v tetrahydrofuráne, 0,65 ml, 0,65 mmol) pri izbovej teplote. Výsledný roztok sa nechal miešať po dobu asi dvoch a pol hodín a reakčná zmes bola potom rozdelená medzi etyl acetát a vodu. pH zmesi bolo upravené asi na 10-11 a vodná fáza bola potom extrahovaná etylacetátom . Spojené organické extrakty boli preprané soľankou, vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou
01-539-03-Ma
101 (metylénchlorid až 20% metanol/metylénchlorid) k zisku 75 mg (83%) požadovaného produktu. LRMS ( [M+l]+) : 413,2.
(R)-1-(6-Aminopyridin-3-yl)—2—{2—[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol
V banke s guľatým dnom bol rozpustený (R)-N-[5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)pyridin-2-yl]acetamid (74 mg, 0,18 mmol) v 1,0 ml etanole a k roztoku bolo pridané 1,0 ml 2 M hydroxidu sodného. Reakčná zmes bola potom zohrievaná asi na 80 °C po dobu asi dvadsiatich minút a potom bola zriedená vodou a upravená asi na pH 11. Vodná fáza bola extrahovaná 4 dávkami metylénchloridu a spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým, filtrované a koncentrované za vákua. Výsledný surový materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou (metylénchlorid až 20% metanol/metylénchlorid) k zisku 49 mg (74 %) požadovaného produktu. LRMS ( [M+l]+) : 371,2.
-pyridin-3-yletanol
Spôsob C (Schéma III)
2-{2-[4-(4-Fenyltiazol-2-yl)fenoxy]-etylamino}-101-539-03-Ma
102
V dusíkem propláchnutej banke s guľatým dnom bol rozpustený 1-(6-chlórpyridin-3-yl)—2—{2—(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}etanol (107 mg, 236 mmol) v zmesi metanolu (2,3 ml), THF (0,5 ml) a etylacetátu (0,5 ml). Potom boli postupne pridané paládium na uhlíku (10%, 107 mg, 100 % hmotn.) a mravčan amónny (149 mg, 2,36 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc, filtrovaná cez kremelinu a filtračný koláč bol prepláchnutý etylacetátom. Filtrát bol koncentrovaný na bielu pevnú látku, ktorá bola prečistená kolónovou chromatografiou (metylénchlorid až 4% metanol/metylénchlorid) k zisku svetlo žltej pevnej látky (44 mg, 44%). LRMS ( [M+H]+) =418,3 .
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené spôsobom analogickým postupu pre prípravu titulnej zlúčeniny podľa Spôsobu C , s použitím odpovedajúcich východzích zlúčenín:
(R) -1-(6-aminopyridin-3-yl)-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-l.fr-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-pyridín-3-y1-2-(2-[3-(2-pyridin-3-yltiazol-401-539-03-Ma
103
-yl)fenoxy]etylamino)etanol;
(R) -l-pyrídin-3-yl-2-{2- [3- (2-pyridin-'4-yltiazol-4
-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-1-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yltiazol-4
-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yltiazol-4
-yl)fenyl]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yltiazol-4
-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-[1,2,3]tiadiazol-5-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-tiazol-2-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamino]etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-[4-(2-tiofen-2-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-tiofen-2-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-p-tolyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-[4-(2-p-tolylthiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
(R) -l-pyridin-3-yl-2--{2- [4- (4H [ 1,2,4-] triazol-3-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluórmetyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino)etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-(2-[3-[2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]fenoxy]etylamino)etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-(2—{4—[2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]fenoxy]etylamino)etanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-[4-(5-trifluórmetyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
01-539-03-Ma
104 (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-trifluórmetyltiazol-2-yl)fenoxy]etylaminojetanol;
(R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluórmetyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino)etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-yltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino)-l-pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4-(2-benzyloxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R) —2—{2—[4- (2-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4-(2-terc-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4-(2-cyklopentyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)-2-{1,l-dimetyl-2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R)—2—{2—[4-(2,5-dimetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(R) -2-[1,l-dimetyl-2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)-etylamino] l-pyridin-3-yletanol;
(R) -2-[1,l-dimetyl-2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)-etylamino] l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{l,l-dimetyl-2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[4-(2-etyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(2-etyl-pyridín-4-yl)-tiazol-4-yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[3-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[4-(4-etyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-101-539-03-Ma
105 pyridin-3-yl-etanol;
(R) —2—{2—[4- (2-etyltiazol-4-yl)fenyl]-1,1-dimetyletylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}-1pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-hydroxymetyloxazol-4yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-6-{4-[2-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-etylamino)etoxy]fenyl}-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-izopropyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2-metoxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-(2-{4-[2-(4-metoxy-fenyl)-tiazol-4yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R) -2- {2- [4- (2-metyl--líf-ímidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(2’-metyl[2,4']bitiazolyl-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metyl-[1,3,4]oxadiazol-2yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R) -2-[2-(3-metyl-4-oxazol-4-ylfenoxy)-etylamino]-1pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[4-(2-metyloxazol4-yl)fenoxy]etylamino}-lpyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-{2-[4-(5-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(R)-2-(2-(4-[2-(2-metylpropán-2-sulfonylmetyl)-tiazol
4-yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yletanol;
01-539-03-Ma
106 (R)-2-{2-[4-(1-mety1-1 H-pyrazol-3-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(H)-2-{2-[4-(5-metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(4-metyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(R)—2—{2—[3-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]ethylamino}
-l-pyridin-3-ylethanol;
(R) -2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(R) -2-{2-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E) -2-[2-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)etylamino]-1 -pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-[2-(4-oxazol-2-ylfenoxy)etylamino]-l-pyridin-3 -yletanol;
(E) -2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)etylamino]-l-pyridin-3 -yletanol ;
(E) -2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)-etylamino]-1-pyridin-3-yletanol;
(E)—2—{2—[4-(2-fenetyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(E)—2—{2—[4-(2-fenyl-lH-imidazol-4yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
(E) -2-{2-[3-(2-fenyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(E)-2-{2-[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yl-etanol;
(E)—2—{2—[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenyl]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
(E)—2—{2—[4-(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-!01-539-03-Ma
107 pyridin-3-yl-etanol;
(A)-2-{2-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmetyl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(7?) -2-(2- [4- (2-propy.'Ltiazol-4-yl) fenoxy] etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
(7?) -2- [2- (4-pyrazol-3-ylfenoxy) etylamino]-1-pyridin-3-yletanol; a (7?) -2-{2- [4- (177-pyrazol-3-yl) fenoxy] etylamino]-1-pyridin-3-yletanol.
Príprava solí
Hydrochloridová sol zlúčeniny vzorca I môže byť pripravená v súlade s nasledujúcim príkladom.
Zlúčenina (7?) -2-{2- [4- (4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol (40 mg,
0,095 mmol) bola rozpustená asi v 3 ml metylénchloride a k roztoku bola po kvapkách pridaná l,0M HCl v dietyléteri (0,28 ml, 0,28 mmol). Výsledná kalná suspenzia bola koncentrovaná za vákua k zisku 47 mg špinavo bielej pevnej látky.
Biologické testy
Užitočnosť zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijatelných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv podľa predloženého vynálezu,
01-539-03-Ma
108 môže byť doložená účinnosťou najmenej v jednom z testov popísaných ďalej.
Test 1
Selektivita k β3 receptoru oproti βι a β2 adrenergickým receptorom
In vitro možno aktivitu agonistu β3 receptora a selektívitu oproti βι a β2 adrenergickým receptorom stanoviť meraním akumulácie cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) v bunkách ovárií čínskeho škrečka.
Bunky ovárií čínskeho škrečka špecificky transfektované cDNA génom humánneho βι, β2 alebo β3 adrenergického receptora sú pestované ku konfluencii v Hamovom médiu F12 (Gibco BRL, Life Technologies, Inc.,
Grand Island, N.Y.) obsahujúcom 10% fetálne hovädzie sérum, 500 mg/ml geneticínu, 100 U/ml penicilínu, 100 mg/ml streptomycínu a 250 ng/ml fungizónu v súlade s postupom popísaným v American Type Culture Catalog of Celí Lines and Hybridomas, Seventh Edition, 1992, p. 36, ATCC CCL 61 CHORÍ . Zlúčeniny sú pripravené ako 25 mM zásobné roztoky v DMSO (0,1% DMSO konečná koncentrácia), zriedi sa Hamovým médiom F12 a pridajú sa k bunkám v množstve 10'° až 105 M spolu s 10° M izobutylmetylxantínu pre inhibiciu aktivity fosfodiesterázy. Médiá a bunky sú potom inkubované po dobu šesťdesiatich minút pri 37 °C. Na konci inkubačnej periódy sa médium odstráni ašpiráciou a bunky sa lyžujú v 0,01 N HCI. Obsah cAMP v bunkách sa stanoví rádioizotopovým testom (radioimunoassay (RIA)) s použitím kitu od New England Nuclear (Burlington, Mass.). Jestvuje priama korelácia medzi obsahom cAMP v bunkách a agonizmom βι, β2
01-539-03-Ma
109 alebo β3 adrenergických receptorov. Neselektívny,βadrenergický agonista izoproterenol je používaný ako pozitívna kontrola pri 10-í M.
Test 2
Vela s G proteínom spojených receptorov (GPCRs) prejavuje najmenej dva stavy. Vysoká afinita väzby agonistu k GPCRs vyžaduje spojenie alebo kopuláciu receptora s GDPväzbou heterotrimérneho G proteínového komplexu. Obecne miesto väzby agonistu s nízkou afinitou svedčí o stavu s nespojenými receptormi. Miesta väzby agonistov s vysokou afinitou môžu byť konvertované a miesta s nízkou afinitou prídavkom GTP alebo jeho analógov. Pri absencii agonistu, G proteíny vykazujú vysokú afinitu pre GDP. V prítomnosti agonistu, G proteíny vykazujú vysokú afinitu pre GTP. Teda, ak agonista a GTP sú pridané ku komplexu receptor/G proteín, GTP nahradí GDP a odpojí receptor od
G proteínu. Dva stavy afinity k agonistom môžu byť stanovené testmi súťaže väzby rádioligandu. Dva stavy sú obecne pozorované u agonistov pre vela GPCRs a môžu byť vypočítané s použitím komerčne dostupného softwaru. Stav vysokej afinity(KiH) odpovedá stavu s napojeným G proteínom a v prípade β3 -adrenergických receptorov dobre koreluje s funkčným ED50 pre stimuláciu akumulácie cAMP.
Za účelom identifikácie zlúčeniny, ktorá zmenšuje väzbu [125I] kyanopindololu (ICYP) k β3 adrenergickým receptorom môže byť použitý nasledujúci test väzby rádioligandov.
01-539-03-Ma
110
Test väzby rádioligandu
Kompetičný test väzby ICYP β3 adrenergického receptora
Špecifická aktivita [125I]CYP je 2000 Ci/mmol. ICYP podlieha katastrofálnemu rozkladu pri rádiolýze. Preto špecifická aktivita vždy zostáva na 2000 Ci/mmol, ale koncentrácia sa znižuje počas doby. Konečná koncentrácia ICYP je 250 pM. Preto je treba pripraviť 2,5 nM (10 X) zásobný roztok. [125I]CYP môže byť získaný od New England Nuclear, Boston, Mass.
Kompetítory
Až štyri zlúčeniny môžu byť testované v trinástich kompetičných krivkách v 96 jamkovom formáte. Príklad pre jednu zlúčeninu je uvedený nižšie.
[Comp 1]
A 1,2 -10 B 1,2 -9,3 C 1,2 -9 D 1,2 -8,3 E 1,2 -8 F 1,2 -7,3 G 1,2 -7 H 1,2 -6, 3 A 3, 4 -6 B 3,4 -5 C 3,4 -4
D 1,3 pindolol
01-539-03-Ma
111
E 3,4 TOTAL
Následujúca zlúčenina by začínala pri F 3,4. Dva páry súčtov (totals) a nešpecifická väzba sú pridané na doštičky.
Jamky E 3,4 a G 7,8 sú pre úplnú cpm väzbu.
Jamky D 3,4 a H 7,8 sú pre 100 μΜ pindolol k stanoveniu nešpecifickej väzby.
Do každej jamky sa po rade pridá:
μΐ pufra do všetkých jamiek μΐ 1 mM pindolol do jamiek s pindololom μΐ každej koncentrácie zlúčeniny do odpovedajúcej jamky μΐ 2,5 nM ICYP do všetkých misiek
160 μΐ membrány zriedenej na 15 gg/160 μΐ
Postup
1. Testovacie zariadenie pre Packard 96 jamkový Unifilter GF/C filtrami (Packard; Meriden, Conn.) používajúce 96 jamkový mikrotiter doštičku.
2. Inkubuje sa 90-120 minút s trepaním pri izbovej teplote
3. Použije sa zberač buniek Packard (Packard; Meriden, Conn.), pre ašpiráciu vzoriek do hlavy na spracovanie. Použije sa vopred zmáčaný (0,3% PEI) filter.
4. Premyje sa štyrikrát chladným pufrom.
5. Doštička sa vysuší a pridá sa 25 μΐ Microscintu (ICN Manufacturers; Costa Mesa, Calif.) do každej jamky.
6. Vzorky sa vyhodnotia na prístroji Wallac beta plate reader (Wallac; Turku, Finland).
01-539-03-Ma
112
Väzobný pufor mM Hepes/10 mM MgCl2, pH 7,4 (pripravený z desaťnásobného zásobného roztoku) 0,2% BSA (frakcia V) Inhibítory proteázy (pripravené ako 100 násobný zásobný roztok)
100 μg/ml 100 μg/ml pg/ml 5 μg/ml bacitracín benzamidín aprotín leupeptín
Pufor na premývanie nM Hepes/10 mM MgCl2, pH 7,4, ladovo chladný (pripravený z 10 násobného roztoku)
Test 3
Spotreba kyslíka
Odborníkovi v odbore je známe, že pri zvýšenom výdaji energie, zvieratá obecne spotrebovávajú vyššie množstvo kylíka. Metabolické palivá ako je, napríklad, glukóza a mastné kyseliny, sú oxidované na CO2 a H2O so sprievodným vývojom tepla, účinok sa zvyčajne označuje ako termogenéza Preto meranie spotreby kyslíka u zvierat, vrátane človeka chovných zvierat, je nepriamym meraním termogenézy a nepriame merania množstva tepla môže odborník v odbore bežne používať u zvierat ako je človek, pre meranie výdaja energie.
01-539-03-Ma
113
Schopnosť zlúčenín vzorca I, ich stereoizomérov a proliečiv a farmaceutický prijatelných solí zlúčenín, stereoizomérov a proliečiv vyvolávať termogénnu odpoveď je možno demonštrovať nasledujúcim postupom s použitím samcov krýs Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, Mass.). Spotreba kyslíka celého zvieraťa môže byť nameraná s použitím nepriameho kalorimetra s otvoreným okruhom (Oxymax™, Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Plynové senzory sú kalibrované plynným dusíkom a plynnou zmesou (0,5 % oxid uhličitý, 20,5 % kyslík, 79 % dusík; Abco Industrial Supplies, Waterford, Conn.) pred každým pokusom. Krysí samce Sprague-Dawley (300-380 g telesná hmotnosť) sú umiestnené v uzatvorených komorách (43 krát 43 krát 10 cm) kalorimetra a komory sú umiestnené do monitorov aktivity. Prietok vzduchu komorami sa nastaví na 1,6-1,7 1/min. Software kalorimetra vypočíta spotrebu kyslíka (ml/kg/hodina) na základe prietokovej rýchlosti vzduchu komorami a rozdielu obsahu kyslíka na vstupe a na výstupe. Monitory aktivity majú pätnásť infračervených svetelných zväzkov usporiadaných v odstupe 1 palec (2,54 cm) na každej ose; ambulatórna aktivita je zaznamenávaná, keď dôjde k prerušeniu dvoch susedných svetelných zväzkov (opakované prerušenie toho istého zväzku sa neregistruje) a výsledky sa vyjadrujú počtom prerušení. Bazálna spotreba kyslíka a ambulatórna aktivita sú merané každých desať minút po dobu dvoch a pol až troch hodín. Na konci bazálnej periódy sa komory otvoria a zvieratám sa orálnou sondou podá testovaná zlúčenina (0,01-20 mg/kg, vo vode, 0,5% metylcelulóze alebo s iným vhodným nosičom) alebo ekvivalentný objem nosiča sa podá orálnou sondou. Spotreba kyslíka a ambulatórna aktivita sa merajú každých desať minút po dobu ďalších dvoch až šiestich hodín po podaní dávky. Percentuálna zmena spotreby kyslíka sa vypočíta spriemerovaním hodnôt po
01-539-03-Ma
114 podaní dávky a vydelením tohoto priemeru bazálnou spotrebou kyslíka (priemer hodnôt pred podaním dávky s výnimkou prvej hodiny). Hodnoty spotreby kyslíka získané v obdobiach, kedy ambulatórna aktivita prekročila 100 prerušenie sú z výpočtu vylúčené. Získané hodnoty teda predstavujú % zmenu vo zvyšku kyslíka po spotrebe.
Test 4
Hypoglykemická aktivita
Zlúčeniny vzorca I môžu byť testované na hypoglykemickú aktivitu podľa nasledujúceho postupu a ako podpora pri stanovení dávkovania, keď sa porovnáva s inými testovanými zlúčeninami a štandardmi.
Päť až osem týždňov staré C57 BL/6J-ob/ob myši (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me.) sú umiestnené po piatich zvieratách na klietku pri teplote prostredia 66 °C za bežných podmienok chovu zvierat. Po jednom týždni aklimatizácie sú zvieratá zvážené a 25 mikrolitrov krvi sa odoberie z očnej cievy pred uskutočnením liečenia. Vzorka krvi sa okamžite zriedi 1:5 fyziologickým roztokom obsahujúcom 2 % sódium heparínu, vo skúmavkách uložených na ľade. Vzorky krvi sú odstredené po dobu dvoch minút pre odstránenie červených krviniek a supernatant sa analyzuje na koncentráciu glukózy s použitím klinického autoanalyzátora (Abbott Spectrum.RTM. CCx; Abbott
Laboratories, Abbott Park, 111.). Zvieratá sú potom preskupené, vo skupinách po piatich zvieratách na klietku tak, že hodnota glukózy je vo skupinách podobná. Myšiam je potom podávaná jeden raz alebo dva razy denne po dobu
01-539-03-Ma
115 piatich dní testovaná zlúčenina (01-20 mg/kg), s pozitívnou kontrolou, ako englitazon alebo ciglitazon (50 mg/kg p.o.) (US patent č. 4 467 902; Sohda et al.,
Chem. Pharm. Bull., 32, 4460-4465, (1984)) alebo nosič.
Všetky zlúčeniny sa podávajú orálnou sondou v nosiči zloženom z 0,5% hmotnosť/objem metylcelulózy alebo v inom vhodnom nosiči. Piaty deň sú zvieratá opäť zvážené a je odberaná krv (očnou cestou) pre stanovenie hladiny krvnej glukózy ako je popísané vyššie. Glukóza v plazme sa potom vypočíta podía rovnice:
Glukóza v plazme (mg/dl)=Hodnota vzorky x 5 x 1,67=8,35 x Hodnota vzorky, kde 5 je faktor zriedenia a 1,67 je korekcia na plazmový hematokrit (predpokladaný hematokrit je 40 %).
Zvieratá, ktorým bol podávaný nosič mali v podstate nezmenenú hladinu hyperglycemickej glukózy (napr.
300 mg/dl), zatial čo zvieratá, použité pre pozitívnu kontrolu mali zníženú hladinu glukózy (t.j. 130 mg/dl). Aktivita testovaných zlúčenín pri znížení glukózy sa vyjadruje % normalizácie glukózy. Napríklad hladina glukózy, ktorá je rovnaká, ako pozitívna kontrola sa vyjadruje ako 100%.
Test 5
Selektivita k βι a β2 receptorom
Selektivítu voči βι a β2 receptorom možno in vivo stanoviť meraním frekvencie srdcového tepu, krvného tlaku a koncentrácie draslíka v plazme odoberanej pri vedomí
01-539-03-Ma
116 katetrizovaným krysám (samce, Sprague-Dawley, 300-400 g telesná hmotnosť). Pre implantáciu katétrov krysám sú krysy anestetizované pentobarbitalom (50-60 mg/kg i.p.) a ľavá karotídová artéria je kanylovaná trubičkou PE50. Subkutánne sa zavedie katéter tak, že jeho vývod je umiestnený na zadnej strane krku. Katéter sa naplní roztokom polyvinylpyrrolidónu v heparinizovanom fyziologickom roztoku, uzatvorí sa zvarením plameňom a páskou.
Experimenty sa uskutočňujú sedem dní po chirurgickom zákroku. V deň experimentu sa katétre otvoria a prepláchnu fyziologickým roztokom. Po najmenej tridsiatich minútach sa zmerajú bazálne hodnoty srdcového tepu a krvného tlaku pripojením katétra k meraču tlaku , výsledky sa zaznamenávajú na zariadenie Grass Model 7 polygraph (Grass Medical Instruments, Quincy, Mass.) a arteriálnym katétrom sa odoberie bazálna krvná vzorka (0,5 ml).Po získaní bazálnych hodnôt, sa orálnou sondou podajú testované zlúčeniny alebo nosiče a meria sa krvný tlak (mierka β2 aktivity) a frekvencia srdcového tepu (mierka βι aktivity) merania sa uskutočňujú po 15, 30, 45, a 60 minútach a vzorky krvi pre stanovenie draslíka (β2) sa odoberú po 30 a 60 minútach. Izoproterenol, neselektívny β-agonista, môže byť testovaný ako pozitívna kontrola pri dávke v rozmedzí od 0,001 do 1 mg/kg (injekčným s.c. podaním vo fyziologickom roztoku ako nosiči). Obsah draslíka v plazme sa stanoví plameňovou spektrofotometriou. Pre stanovenie zmien sa bazálne hodnoty odpočítajú od priemernej hodnoty po dávke.
Test 6
Zníženie intestinálnej motility
01-539-03-Ma
117
Zlúčeniny vzorca I vykazujú tiež účinok, ktorý spočíva v znížení motility a preto ich možno použiť ako pomocných liečiv pre liečenie rôznych gastrointestinálnych porúch, ako je syndróm podráždeného čreva, žalúdočných vredov, ezofagitída, gastritída, duodenitída (vrátane chorôb vyvolaných Helicobacter pylori), intestinálna ulcerácia (vrátane zápalovej choroby čriev, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby a proktitídy) a gastrointestinálna ulcerácia. Predpokladá sa, že motilita kontrakcie nesfinkterického hladkého svalstva je sprostredkovaná aktivitou β3 adrenergických receptorov. Schopnosť β3 špecifických agonistov s nízkou aktivitou na βι a β2 receptory, bude napomáhať farmakologickej regulácii intestinálnej motility bez súbežných kardiovaskulárnych účinkov.
In vivo aktivitu zlúčenín vzorca I pre liečenie alebo prevenciu porúch intestinálnej motility je možno stanoviť nasledujúcimi postupmi. Samcom krýs Sprague-Dawley (CD) (175-225 g), ktorí boli ponechaní osemnásť hodín bez potravy, sa podá 0,01-20 mg/kg p.o. testovanej zlúčeniny alebo nosiča (destilovaná voda). Tridsať minút po podaní testovanej zlúčeniny sa krysám orálne podá 0,25 ml roztoku chrómanu sodného v 0,9% fyziologickom roztoku obsahujúcom 20, 000 cpm of 51Cr (špecifická aktivita 350 mCi/mg Cr) . Po ďalších dvadsiatich minútach sa krysy usmrtia, uskutoční sa ligácia gastresofageálneho, pylorického a ileocekálneho spojenia a vyberie sa žalúdok a tenké črevo. Tenké črevo sa rozdelí na desať úsekov o rovnakej dĺžke a žalúdok a každý úsek čreva sa skúša na rádioaktivitu s použitím gama čítača. Potom sa u každej krysy môže určiť rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, tým, že sa porovná množstvo rádioaktivity v tenkom čreve a žalúdku dohromady. Ako
01-539-03-Ma
118 mierka celkovej rýchlosti posunu žalúdkom a tenkým črevom sa okrem toho stanoví geometrický stred distribúcie rádioaktívnej značky. Geometrický stred sa vypočíta zrátaním násobkov získaných vynásobením podielu 51Cr v každom úseku a čísla úseku:
geom. stred =Σ((podiel 51 Cr na segment)x(číslo segmentu)).
Pre tieto výpočty môže byť žalúdok považovaný za segment s číslom 0 a segmenty čreva sú potom očíslované od 1 do 10. Geometrický stred 0,0 ukazuje, že celé množstvo 51Cr zostalo v žalúdku. Hodnoty z dvoch experimentov sa spoja a získajú sa štatistické hodnoty s použitím Dunnettovho viacnásobného porovnávacieho testu.
Alternatívne sa samce krýs, v stave hladovania cez noc, Sprague-Dawley (CD)(175-225 g) rozdelia do skupín po ôsmich a anestetizujú sa metoxyfluránom. Potom sa zvieratám uskutoční malá abdominálna incízia a liguje sa pylorus. Ihneď po ligácii sa do proximálneho duodéna injekčné podá roztok zlúčeniny alebo nosiča (destilovaná voda). Dávka testovanej zlúčeniny by mala byť 0,01-20 mg/kg telesnej hmotnosti. Incízia sa potom uzatvorí a krysy sa nechajú zotaviť z anestézie. Dve hodiny po ligácii, sa zvieratá usmrtia a izolovaná žalúdočná tekutina sa vycerí centrifugáciou. Celkový objem sekrétu sa stanoví vážením a kyslosť sa stanoví titráciou do pH 7,0 s 0,1 N hydroxidom sodným s použitím automatického titrátora. Zhromaždia sa hodnoty z dvoch experimentov a ako pozitívna kontrola sa do každého experimentu môže zahrnúť skupina krýs ošetrených 10 mg/kg antagonistami H2-receptora antisekrečného histamínu, cimetidínu. Štatistické vyhodnotenie sa môže uskutočniť za použitia Študentovho t-testu.
01-539-03-Ma
119
In vitro aktivita pre relaxáciu kontrahovaného izolovaného ilea morčaťa sa stanoví nasledujúcim postupom. Čerstvo izolované segmenty ilea morčaťa (o dĺžke asi 1,5 cm) sa upevnia v kúpeli pre tkanivá obsahujúce Tyrodov fyziologický roztok pri asi 30 °C prebublávanom kontinuálne zmesou kyslík:oxid uhličitý (95 %:5 %). Tkanivá sa ekvilibrujú po dobu 60-90 minút pri tenzii 4,0 gm, aby sa zistila stabilná základná línia. Potom sa do kúpela pridá histamín kumulatívnym spôsobom pri koncentrácii v rozmedzí od 1 nM do 10 mM. Maximálna tenzia dosiahnutá po každom prídavku histamínu sa zaznamenáva pomocou zariadenia Grass Physiograph (Grass Medical Instruments, Quincy, Mass.). Potom sa tkanivo vyperie niekoľkonásobnou výmenou Tyrodovho roztoku, tenzia sa znovu upraví na 4,0 gm a znovu sa získa stabilná základná línia. Každé tkanivo sa potom vystaví jedinej koncentrácii testovanej zlúčeniny (1 nM-10 mM) alebo nosiča a, po tridsiatich minútach ekvilibrácie sa stanovenie·krivky odpovedí na dávku histamínu opakuje. Výsledky z niekolkých experimentov sa štandardizujú (0-100 %) na maximálnu odpoveď kontrolného tkaniva a vynesú do grafu ako percentuálny podiel maximálnej tenzie oproti logaritmu koncentrácie histamínu pri absencii testovanej zlúčeniny a pri jej prítomnosti.
Test 7
Ochrana proti gastrickej ulcerácii
Samiciam krýs Sprague-Dawley o hmotnosti 70-120 g sa odopiera potrava (ale nie voda) (Charles River, Wilmington,
Mass.). Prístup k potrave je potom dovolený na deväťdesiat
01-539-03-Ma
120 minút. Jedna dávka testovanej zlúčeniny je potom podaná
p.o. (0,01-20 mg/kg v dávkovanom objeme 1 ml/100 g) a indometacín (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) (60 mg/kg, ml/100 g telesnej hmotnosti) je potom podaný injekčné subkutánne. Kontrolné krysy obdržia subkutánnou injekciou indometacín a orálnym podaním nosič (0,5% metyl celulóza v destilovanej vode) pre agonistu β-adrenoceptora. Potom je zvieratám dovolený kontinuálny prístup k vode, ale s výnimkou vody. Zvieratá sú potom usmrtené cervikálnou dislokáciou šesť hodín po podaní indometacínu. Žalúdky sa potom vyberú, otvoria sa pozdĺž väčšieho zakrivenia a prepláchnu sa v 0,9% fyziologickom roztoku. Vyhodnotenie poškodenia žalúdka sa uskutoční pozorovaním, ten kto je neznalý dávkovacieho režimu. Priesvitná plastická mriežka rozdelená na sekcie 1 mm2 sa umiestni cez dutinu a oblasť makroskopického poškodenia sa stanoví ako celková plocha viditeľného poškodenia v mm2. Táto hodnota sa potom vyjadrí ako percentá celkovej plochy dutiny.
Test 8
Antidepresívna účinnosť
Samce myší CD1 o telesnej hmotnosti medzi 20 a 25 g a krýs Sprague-Dawley o telesnej hmotnosti medzi 200 a 250 g sú získané z River, Wilmington, Mass. Testované zlúčeniny vzorca I sú rozpustené vo vode. Zlúčeniny sú podané myšiam v objeme 10 ml/kg a krysám v objeme 2 ml/kg. Kontrolné zvieratá obdržia nosič. Pozitívne výsledky testov nasledujúcich parametrov ukazujú, že zlúčeniny majú antidepresívnu účinnosť.
01-539-03-Ma
121 (1) Antagonizmus voči hypotermii indukovanej
Rezerpinom
Myšiam sa podá rezerpín (2,5 mg/kg i.p. rozpustený v 1% kyseline citrónovej). Ich rektálne teploty sú merané o tri a pol hodiny neskôr. Myši sa rozdelia do rôznych skupín tak, aby sa v každej skupine získala rovnaká stredná hodnota teploty v rekte. Po pol hodine, (t.j. štyri hodiny po podaní rezerpínu), sa myšiam podá vehikulum alebo testovaná zlúčenina. Rektálna teplota sa merala znovu po deväťdesiatich minútach (t.j. päť hodín a tridsať minút po podaní rezerpínu) (Bourin, et al., The Value of the Reserpine Test in Psychofarmacology, Arzneim. Forsch., 33, 1173, (1983)).
(2) Antagonizmus voči hypotermii indukovanej apomorfinom
Pol hodiny potom, kedy sa myši umiestnia do jednotlivých klietok, sa zaznamenáva ich rektálna teplota. Pridelenie zvierat do skupín by malo byť uskutočnené tak, aby sa v každej skupine dosiahlo rovnakej strednej hodnoty teploty v rekte. Po 30 minútach od podaní testovaného liečiva alebo nosiča, sa zvieratám podá apomorfín (16 mg/kg s.c.). Rektálna teplota sa potom merala znovu po 30 minútach po podaní apomorfínu (Puech, et al., Antagonism of Hypothermia and Behavioral. Response to Apomorphine; A Simple, Rapid, and Discriminating Test for Screening AntiDepressants and Neuroleptics, Psychofarmacology, 75, 84, (1981)) .
(3) Účinok na naučené bezmocné správanie
01-539-03-Ma
122
Tento test sa uskutočňuje v podstate spôsobom popísaným Giral, et al., Reversal of Helpless Behavior in Rats by Putative 5-ΗΤχΑ Agonists, Biol. Psychiat., 23, 237 (1988). Samcom albínskej krysy Sprague-Dawley umiestneným v klietkach(20 x 10 x 10) so stenami a vekom z PlexiglassR™ sa do labiek púšťajú elektrické šoky. Dlážky sú zhotovené z mriežky z nerezovej oceli (1,5 cm oko). Elektrické šoky sa udeľujú prostredníctvom oceľovej mriežky, pričom celkový počet zmiešaných randomizovaných šokov, ktorým sa nedá uniknúť (doba trvania 15 s, 0,8 mA, každých 60+15 s.) je šesťdesiat. Kontrolné krysy sú potom umiestnené do rovnakých klietok, ale neudelí sa im žiadny šok. Všetky predbežné skúšky sa uskutočňujú v deň 1 medzi 9 a 11 ráno. Tréning vyhýbania sa šokom sa zaháji 48 hodín (deň 3) po vystavení zvierat šokom, ktorým sa nedá uniknúť, v automatizovaných dvoj cestných klietkach (60 x 21 x 30 cm) so stenami z PlexiglassR™ a dlážkou z nerezových ocelových drôtov umiestnených 1,0 cm od seba, aby sa vyhodnotil deficit únikov. Každá klietka je rozdelená na dve komory o rovnakej velkosti rozdelovacou priečkou z nerezovej oceli s bránkou umožňujúcou prístup do susednej komory priestorom o priereze 7x7 cm. Lekcie v týchto klietkach sa uskutočňujú po tri po sebe idúce dni (deň 3, 4 a 5).
Zvieratá sa potom umiestnia do klietok a umožní sa im 5 minút aklimatizovať (iba pri prvej lekcii) a potom sa podrobí tridsiatim skúškam. Zdržanie medzi jednotlivými skúškami by malo byť tridsať sekúnd. Svetelný signál používaný ako svetelný stimul, je zapojený počas prvých troch sekúnd každej skúšky. Krysy sa môžu vyhnúť šoku tým, že prejdú bránkou do druhej komory klietky a to iba v období podmieneného stimulu (táto akcia sa považuje za vyhýbavú odpoveď krýs).Obdobie s podmieneným stimulom plus
01-539-03-Ma
123 elektrickým šokem do labiek (0,8 mA) môže byť uplatnené, ak nedôjde k vyhýbavej odpovedi. Prekročenie bránky do druhej komory počas obdobia s podmieneným stimulom plus periódou šoku sa označuje za vyhýbavú odpoveď. Absencia vyhýbavej odpovedi v priebehu podmieného stimulu plus šoku by mala byť považovaná za neúspech pri úniku.
Krysy (počet krýs v skupine n=10) sú ošetrené náhodným spôsobom za použitia jedného z nasledujúcich protokolov: kontrolná vzorka, ktorej sa neudeľujú žiadne šoky a ktorej sa podáva iba nosič, alebo experimentálne zvieratá, ktorým sa udeľujú nevyhnutné šoky, ošetrované denne nosičom alebo testovanou zlúčeninou. Zvieratá sú liečené orálne po dobu 5 po sebe idúcich dní, t.j. šesť hodín pred predbežným ošetrením šokmi v deň 1 a potom dvakrát každý deň polovičnou dávkou ráno (30 minút pred lekciou v klietke) a polovičnou dávkou po obede (s výnimkou dňa 5). Štatistická analýza sa môže uskutočniť na strednom počte neúspešných únikov za použitia dvoj cestnej analýzy variancie (subjekty x lekcie) nasledované Dunnettovým testom.
Test 9
Bronchiálna relaxácia a ciliárna motilita
In vitro aktivita zlúčenín obecného vzorca I pre liečenie zápalových porúch dýchacích ciest, ako astma a obštrukčná choroba pľúc môže byť stanovená meraním relaxácie bronchiálneho krúžku morčaťa podľa nasledujúceho postupu.
01-539-03-Ma
124
Bronchiálne krúžky morčaťa sa získajú z trojfarebných morčiat obidvoch pohlaví (250-350 g), anesetizovaných uretánom (1,25 g/kg) a zavesia sa pri počiatočnom napätí 2,0 g v Krebsovom roztoku pri 37 °C, ktorý sa nechá preblbotať zmesou 95 % kyslík:5 % oxid uhličitý. Po jednohodinovej ekvilibrácii sa bronchiálne krúžky morčiat zmrštia acetylcholínom (10-3 M) a nechajú sa relaxovať do maximálnej relaxácie za použitia tiofylínu (10-3 M) a potom sa nechajú ekvilibrovať za súčasného premývania Krebsovým roztokom každých 15 minút.
Zmeny napätia sa meria izometricky pomocou meračov deformácie a zosilňovačov a zaznamenávajú sa pomocou zapisovača. Krebsov roztok má nasledujúce zloženie m(M):NaCl 118,0, FC1 5,4, CaCl2 2,5, KHPO4 1,2, MgSO4 1,2, NaHCO3 25,0 a glukóza 11,7.
Skúšanie vplyvu zlúčeniny pokojového napätia sa uskutočňuje tak, že sa zostrojuje krivka odpovedi na dávku počas pridávania skúšaných zlúčenín (109 -10-6 M) každých desať až 20 minút, dokial sa nedosiahne plató. Relaxačné účinky testovaných zlúčenín sú vyjadrené ako percentuálne podiely maximálnej relaxácie indukovanej teofylínom (3 x 10“3 M) .
Test 10
Choroba prostaty
Samcom krysy Sprague-Dawley (300-400 g) anestetizovaným dietyléterom je rýchlo vyrezaná ventrálna predstojnica a umiestni sa do aerovaného Krebsovho roztoku.
01-539-03-Ma
125
Predstojnica sa uchováva pri izbovej teplote v tomto pufri a potom sa z nej odstránia priľahlé tukové a spojivové tkanivá. Prostaty sa potom zavesia do 10 ml kúpeľa pre orgány s Krebsovým roztokom zohriatym na 37 °C, ktorý sa aeruje zmesou 95 % kyslík a 5 % oxidu uhličitého. Zloženie Krebsovho roztoku je 118,4 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,2 mM MgSO4, 2,5 mM CaCl2, 11,1 mM dextróza, 25,0 mM NaHCO3 a 1,2 mM KH2PO4, rozpustených v destilovanej a demineralizovanej vode. Tkanivá sa pripoja k izometrickému zariadeniu na meranie, ktoré nameria výchylku závislosti od napätia vyvolanom 0,5 g zaťažením. Pred pridaním skúšanej zlúčeniny sa systém nechá 1 až 2 hodiny ekvilibrovať. Najskôr sa vyvolajú submaximálne kontrakcie opakovanými koncentráciami 1 x IO-6 M fenylefrínu až do dosiahnutia konštantnej odpovedi. Kontrolné pokusy a pokusy za použitia skúšaných zlúčenín sa uskutočňujú s rôznymi prípravkami. Zostrojí sa krivka závislosti odpovedi na kumulatívne koncentrácie fenylefrínu alebo acetylcholínu (IO-9 až 104 M) . Pri skúšaní zlúčenín sa krivka závislosti odpovedi od koncentrácie fenylefrínu alebo acetylcholínu stanoví za prítomnosti zlúčeniny.
Účinnosť un vitro zlúčenín vzorca I je možno tiež stanoviť meraním špecifickej účinnosti na humánnu prostatu nasledujúcim spôsobom.
Vzorky prostatického tkaniva sa získajú od pacientov so symptomatickým BPH, ktorí boli podrobení otvorenej prostatektómii. Izolované humánne prostatické tkanivo sa nareže na 5 až 8 pásikov (3 mm široké, 3 mm hrubé a 15 mm dlhé, každý pásik). Tieto prúžky sa vertikálne umiestnia do kúpeľa pre orgány s obsahom 20 ml Krebs-Henseleitovho roztoku nasledujúceho zloženia (mM): NaCl 112, KC1 5,9,
01-539-03-Ma
126
MgCl2 1,2, CaCl2 2, NaHCCb 25, NaHPO4 1,2, glukóza 11,5.
Toto médium sa udržuje pri teplote 37 °C a pri pH 7,4 a ekvilibruje sa plynnou zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Aplikuje sa pokojové napätie 0,5 g a odpoveď sa zaznamenáva izometricky pomocou zariadenia, ktoré meria výchylku v závislosti od napätia. Pred zahájením pokusov sa prípravky 90 minút ekvilibrujú.
Krivky závislosti odpovedi od koncentrácie pre fenylefrín alebo acetylcholín (IO-9 až IO-4 M) sú stanovené kumulatívnym pridávaním zlúčeniny priamo do média v kúpeli. Pri vlastnom skúšaní sa prúžky prostaty vopred inkubujú za prítomnosti skúšanej zlúčeniny (1 až 10 μ) po dobu 30 minút a potom sa k médiu kumulatívnym spôsobom pridáva fenylefrín alebo acetylcholín, aby sa získala krivka závislosti odpovedi od koncentrácie za prítomnosti skúšanej zlúčeniny.
Test 11
Účinok na hladinu trigliceridov a dyslipidémiu
Zlúčeniny obecného vzorca I znižujú hladinu triglyceridov a hladinu cholesterolu a zvyšujú hladinu lipoproteínov s vysokou hustotou a sú preto použiteľné pre liečenie chorôb, pri ktorých je takéto znižovanie alebo zvyšovanie považované za prospešné. Zlúčeniny vzorca I teda môžu byť použité pri liečení hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie a stavov s nízkou HDL (lipoproteín s vysokou hustotou) a ďalej pri liečení aterosklerózy ako koronárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych artérií, kardiovaskulárnych chorôb a podobných chorôb.
01-539-03-Ma
127
Aktivitu zlúčenín vzorca I pre dyslipidémiu je možné stanoviť podía nasledujúceho postupu. C57BL/6J ob/ob myši (samce, 30-40 g telesná hmotnosť, Jackson Lab, Bar Harbor, Me.) sa umiestnia do klietky po 5 v priestore s regulovaným prostredím a orálnou sondou sa im jeden alebo dva razy denne po dobu troch týždňov podáva testovaná zlúčenina (0,01-20 mg/kg, n=15 na skupinu) alebo nosič (0,5% hmotnosť/objem metylcelulóza/destilovaná voda, voda alebo iný vhodný nosič). Na konci štúdie sa dvadsať štyri hodín po podaní poslednej dávky zlúčeniny myši usmrtia dekapitáciou a krv sa zachytí. Koncentrácia volných mastných kyselín a triglyceridov v plazme sa stanoví s použitím klinického autoanalyzátora (Abbott Spectrum.RTM. CCx; Abbott Laboratories, Abbott Park, 111.).
Test 12
Zníženie obsahu telesného tuku
Aktivitu zlúčenín vzorca I na zníženie obsahu telesného tuku je možno stanoviť nasledujúcim postupom. Myši C57BL/6J ob/ob (samce, 30-40 g telesná hmotnosť, Jackson Lab, Bar Harbor, Me.) sú umiestnené po piatich kusoch na klietku, v priestore s regulovaným prostredím, pričom môžu konzumovať potravu (peletizované krmivo pre hlodavcov) a vodu ad libitum. Zlúčenina alebo nosič (0,5% hmotnosť/objem metylcelulóza/destilovaná voda, voda alebo iný vhodný nosič) sa podávajú jeden raz alebo dva razy denne po dobu troch týždňov (0,01-20 mg/kg, n=15 na skupinu) orálnou sondou. Telesná hmotnosť každej myši sa zisťuje každý deň a tiež sa zisťuje množstvo spotrebovanej potravy na klietku zvážením potravy ponechanej v korýtku.
01-539-03-Ma
128
Na konci štúdie, 24 hodín po podaní poslednej dávky zlúčeniny, sa myši zvážia a potom sa usmrtia cervikálnou dislokáciou. Každej myši sa vyreže a zváži epididymálny tukový vankúš. Potom sa u každej myši stanoví pomer hmotnosti tuku k telesnej hmotnosti z hodnôt absolútnej telesnej hmotnosti a hmotnosti tukového vankúša.
Zníženie hmotnosti tukového vankúša je indikatívne pre zníženie celkového obsahu tuku v tele.

Claims (15)

  1. Patentové nároky
    1. Zlúčenina vzorca I («) jej stereoizoméry a proliečivá, farmaceutický prijatelné soli týchto zlúčenín a stereoizomérov a proliečiv, kde:
    Ar je pyridyl, oxazolyl, tiazolyl alebo fenyl;
    R je vodík, hydroxy, oxo, halogén, -CF3,
    -(Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy, -(C3-C8) cykloalkyl, -NR9Ri0, -NR9S02Rio/ -NR9COR10 alebo -SO2R9;
    Ri je vodík, - (Ci-C6) alkyl, halogén, -(Ci-C6) alkoxy alebo hydroxy;
    R2, R3, R4 sú nezávisle vodík alebo - (Ci-Cs) alkyl;
    Rs je aromatický 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh majúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, síra alebo dusík;
    R6 a R7 sú nezávisle vodík, halogén, kyano, oxo,
    - (Ci-C6) acyl, -CO2R9, -NR9R10, hydroxy, - (Ci-C6) alkoxy, —CONRgRio/ — NR9SO2R1CU — SO2NR9R10 alebo —SO2R9; — (Ci—Cý) alkyl, prípadne substituovaný -(C3-C8) cykloalkyl, halogén, aryl,
    - (C1-C6) alkoxy, -(Ci-C6) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2R10, -SO2NR9R10, -SO2R9, alebo heterocyklyl;
    - (C3-C8)cykloalkyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí - (Ci-C6) alkyl,
    01-539-03-Ma
    130
    -(C3-C8) cykloalkyl, halogén, aryl, - (Ci-C6) alkoxy,
    - (Ci-C6) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR910, -NRsS02Rio, -SO2NR9R10, -SO2R9 alebo heterocyklyl; aryl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí prípadne substituovaný -(Cx-C6) alkyl, -(C3-C7) cykloalkyl, halogén, aryl, - (Ci-Cg) alkoxy, - (Cx-C6) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, -NR9R10, -NR9SO2 Rio, S02NR9Rio, -SO2R9 alebo heterocyklyl; alebo heterocyklyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C8) cykloalkyl, halogén, aryl, (C1-C5) alkoxy, -(Ci-Cô) halogénalkyl, alkylalkoxy, hydroxy, —NR9R10, —NR9S02Rio/ — SO2NR9Rio, —SO2R9 alebo heterocyklyl;
    R8 je vodík, -(C1-C4) alkyl alebo halogén; a Rg a Rio sú nezávisle vodík, -(Ci-Ce) alkyl, alkylalkoxy, (C3-C8) cykloalkyl, - (Ci~C6) halogénalkyl, - (Ci-C6) alkoxy, aryl alebo heterocyklyl;
    X je priama väzba alebo kyslík; a
    Y je priama väzba, - (Ci-Cô) alkyl, -OCH2-, -CH2O- alebo kyslík (i) keď Ar je fenyl, potom R je -NR9S02Rio, -SO2NR9R10 alebo -SO2R9; a (ii) keď Ar je fenyl, R je -NR9S02Rio/ a R6 a R7 sú obidve vodík, potom R5 nie je imidazolyl.
  2. 2.Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je pyridyl; R, Ri, R2, R3, R4, a R8 sú vodík; X je kyslík; Y je priama väzba; a R5 je päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh vybraný zo skupiny, ktorú tvorí imidazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, tiadiazolyl, tiazolyl, triazinyl a triazolyl.
    01-539-03-Ma
    131
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    (R)-2-{2-[4-(4-benzofuran-2-yltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-benzyloxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yl-etanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-terc-butyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(2-cyklopentyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(2,5-dimetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R) -2- (2- {4- [2- (2-et.ylpyridin-4-yl) tiazol-4-yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(2-etyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(4-etyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino]-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(2-etyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]-lpyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-(4-(2-hydroxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol ;
    (R) -6-{4-[2-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yletylamino)etoxy]fenyl}-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-ón (R)-2-[2-(4-imidazol-l-ylfenoxy)etylamino]-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(2-izopropyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-izopropyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    01-539-03-Ma
    132 (R)-2-{2-(4-(2-izopropyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-metoxymetyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-(2-{4-[2-(4-metoxyfenyl)tiazol-4yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-metyl-ltf-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(5-metyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(5-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-(2-[4-[2-(2-metylpropán-2-sulfonylmetyl)-tiazol 4-yl]fenoxy}etylamino)-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(4-metyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-[2-[4-(5-metyl-4R- [1,2,4]triazo1-3-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(2’-metyl-[2,4']bitiazolyl-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R) -2-[2-(4-oxazol-4-ylfenoxy)etylamino]-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-[2-(4-oxazol-5-ylfenoxy)-etylamino]-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-l-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(2-fenyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-!01-539-03-Ma
    133
    -pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2—[4-(4-fenyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R)—2—{2-[4-(2-propyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}-1pyridin-3-yletanol;
    (R)-2-{2-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]etylamino}-1-pyridin-3-yletanol;
    (R) -l-pyridin-3-yl-2-{2- [4- (2-pyridin-3-yl-llí-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-ltf-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-(2-(4-tiazol-2-ylfenoxy)etylamino]etanol (R)-l-pyridin-3-yl-2-[2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-tiofén-2-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-tiofen-2-yltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-p-tolyltiazol-2-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-p-tolyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etanol;
    (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluórmetyl-1Himidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
    (R)-1-pyridin-3-yl-2-(2-{4-[2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]fenoxy]etylamino)etanol;
    (R)-1-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(4-trifluórmetyltiazo1-2-yl)fenoxy]etylamino]etanol; a
    01-539-03-Ma
    134 (R)-l-pyridin-3-yl-2-{2-[4-(2-trifluórmetyltiazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etanol;
    ich stereoizoméry alebo proliečivá alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín alebo stereoizomérov alebo proliečiv.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je fenyl; R je -NR9SO2R10; Ri je vodík, hydroxy alebo halogén; R2, R3, R4 a R8 sú vodík; X je kyslík; Y je priama väzba; a R5 je päťalebo šesťčlenný heterocyklický kruh vybraný zo skupiny, ktorú tvorí imidazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, tiadiazolyl, tiazolyl, triazinyl a triazolyl.
  5. 5. Zlúčenina podía nároku 4 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    (R)-N- [2-chlór-5-(2-{2-[4-(2-etyloxazol-4-yl) fenoxy]etylamino}-1-hydroxyetyl)fenyl]-metánsulfonamid;
    (R)-N-[2-chlór-5-(2-{2-[4-(2-etyltiazol-4yl)fenoxy]etylamino}-1-hydroxyetyl)fenyl]-metánsulfonamid;
    (R) -N-[2-chlór-5- (l-hydroxy-2-{2- [4- (2-izopropyl-líf-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]-metánsulfonamid;
    (R) -77-[2-chlór-5- (l-hydroxy-2-{2- [4 - (2-izopropyl-oxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]-metánsulfonamid;
    (R) -2V-[2-chlór-5- (l-hydroxy-2-{2- [4- (2-metyloxazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfonamid;
    (R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]-metánsulfonamid;
    01-539-03-Ma
    135 (R)-N- [2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-metyltiazol-4yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid;
    (R)-N- (2-chlór-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-oxazol-4-yl-fenoxv)etylamino]etyl]fenyl)metánsulfónamid;
    (R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-fenyl-lHimidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]-metánsulfónamid;
    (R)-N- [2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-3-yl-lR-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl] metánsulfónamid;
    (R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-pyridin-4-yl-lH-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino]etyl)fenyl]metánsulfónamid;
    (R)-N-(2-chlór-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-tiazol-4-ylfenoxy)etylamino]etyl}fenyl)metánsulfónamid; a (R)-N-[2-chlór-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-trifluórmetyl-líT-imidazol-4-yl)fenoxy]etylamino}etyl)fenyl]metánsulfónamid;
    ich stereoizoméry alebo proliečivá alebo farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín alebo stereoizomérov alebo proliečiv.
  6. 6. Spôsob liečenia chorôb, stavov alebo porúch sprostredkovaných β3 adrenergickými receptormi u cicavcov, ktorí takú liečbu potrebujú, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podía nároku 1, jej stereoizoméru alebo proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny stereoizoméru alebo proliečiva cicavcom, kde choroba, stav alebo porucha sprostredkovaná β3 adrenergickými receptormi je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí obezita, diabetes, syndróm podráždeného čreva, zápalová choroba čriev, ezofagitída, duodenitída, Crohnova choroba, proktitída, astma, porucha
    01-539-03-Ma
    136 intestinálnej motility, vred, gastritída, hypercholesterolémia, kardiovaskulárna choroba, urinárna inkontinencia, depresia, choroba prostaty, dyslipidémia a zápalová porucha dýchacích ciest.
  7. 7. Spôsob zvýšenia obsahu chudého mäsa u chovných zvierat, ktorý zahrnuje podávanie zlúčeniny podlá nároku 1 jej stereoizomérov a proliečiv alebo farmaceutický prijateľných solí zlúčeniny, stereoizomérov a proliečiv uvedeným chovným zvieratám v množstve zvyšujúcom obsah chudého mäsa.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje zlúčeninu podlá nároku 1, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú sol tejto zlúčeniny alebo stereoizoméru alebo proliečivá a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
  9. 9. Spôsob liečenia chorôb, stavov alebo porúch sprostredkovaných β3 adrenergickými receptormi u cicavcov, ktorí takú liečbu potrebujú, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 8 cicavcom, kde choroba, stav alebo porucha sprostredkovaná β3 adrenergickými receptormi je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí obezita, diabetes, syndróm podráždeného čreva, zápalová choroba čreva, ezofagitída, duodenitída, Crohnova choroba, proktitída, astma, porucha intestinálnej motility, vred, gastritída, hypercholesterolémia, kardiovaskulárna choroba, urinárna inkontinencia, depresia, choroba prostaty, dyslipidémia a zápalová porucha dýchacích ciest.
  10. 10. Spôsob zvýšenia obsahu chudého mäsa u chovných zvierat, ktorý zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa nároku 8
    01-539-03-Ma
    137 prijateľných solí zlúčeniny stereoizomérov a proliečiv uvedeným chovným zvieratám v množstve zvyšujúcom obsah chudého mäsa.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje zlúčeninu podlá nároku 1, jej stereoizomér alebo proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú sol tejto zlúčeniny alebo stereoizoméru alebo proliečiva; prostriedok proti obezite a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
  12. 12. Kompozícia podlá nároku 11, kde uvedený prostriedok proti obezite je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí apo-B/MTP inhibítor, agonista MCR-4, agonista CCK-A monoamin-reuptake inhibítor, sympatomimetický prostriedok, serotonínergický prostriedok, agonista dopamínu, analóg receptora hormónu stimulujúceho melanocyty, antagonista kanabinoidného receptora, antagonista melanín koncentrujúceho hormónu, leptín, leptínový analóg, agonista leptínového receptora, antagonista galanínu, inhibítor lipázy, ako agonista bombezínu, antagonista neuropeptidu-Y, tyromimetický prostriedok, dehydroepiandrosterón alebo jeho analóg, agonista alebo antagonista glukokortikoidného receptora, antagonista orexínového receptora, antagonista urokortin väzobného proteínu, antagonista glukagon-like peptidu-1 receptora, ciliárny neurotrofný faktor alebo AGRP.
  13. 13. Kompozícia podľa nároku 12, kde uvedený prostriedok proti obezite je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fentermín, efedrín, leptín, fenylpropanolamín a pseudoefedrín; uvedený monoamin reuptake inhibítor je sibutramín; uvedený serotonínergický prostriedok je fenfluramín, dexfenfluramín; uvedený agonista dopamínu je
    01-539-03-Ma
    138 bromokriptín; uvedený inhibítor lipázy je orlistat a uvedený anorektický prostriedok je agonista bombezínu.
  14. 14. Spôsob liečenia chorôb, stavov alebo porúch sprostredkovaných β3 adrenergickými receptormi u cicavcov, ktorí takú liečbu potrebujú, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva kompozície podľa nároku 11 cicavcom, kde choroba, stav alebo porucha sprostredkovaná β3 adrenergickými receptormi je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí obezita, diabetes, syndróm podráždeného čreva, zápalová choroba čreva, ezofagitída, duodenitída, Crohnova choroba, proktitída, astma, porucha intestinálnej motility, vred, gastritída, hypercholesterolémia, kardiovaskulárna choroba, urinárna inkontinencia, depresia, choroba prostaty, dyslipidémia a zápalová porucha dýchacích ciest.
  15. 15. Spôsob zvýšenia obsahu chudého mäsa u chovných zvierat, ktorý zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podlá nároku 11 uvedeným chovným zvieratám v množstve zvyšujúcom obsah chudého mäsa.
SK461-2003A 2000-10-20 2001-10-04 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists SK4612003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24227400P 2000-10-20 2000-10-20
PCT/IB2001/001847 WO2002032897A1 (en) 2000-10-20 2001-10-04 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4612003A3 true SK4612003A3 (en) 2004-06-08

Family

ID=22914142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK461-2003A SK4612003A3 (en) 2000-10-20 2001-10-04 Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6566377B2 (sk)
EP (1) EP1326861A1 (sk)
JP (1) JP2004511555A (sk)
KR (1) KR20030044013A (sk)
CN (1) CN1469876A (sk)
AP (1) AP2001002307A0 (sk)
AR (1) AR035716A1 (sk)
AU (1) AU2001292161A1 (sk)
BG (1) BG107652A (sk)
BR (1) BR0114836A (sk)
CA (1) CA2423792A1 (sk)
CR (1) CR6935A (sk)
CZ (1) CZ20031012A3 (sk)
DO (1) DOP2001000270A (sk)
EA (1) EA200300305A1 (sk)
EC (1) ECSP034562A (sk)
EE (1) EE200300191A (sk)
GT (1) GT200100210A (sk)
HR (1) HRP20030297A2 (sk)
HU (1) HUP0301382A2 (sk)
IL (1) IL154911A0 (sk)
IS (1) IS6748A (sk)
MA (1) MA26954A1 (sk)
MX (1) MXPA03003455A (sk)
NO (1) NO20031573L (sk)
PA (1) PA8530401A1 (sk)
PE (1) PE20020541A1 (sk)
PL (1) PL362076A1 (sk)
SK (1) SK4612003A3 (sk)
SV (1) SV2003000697A (sk)
TN (1) TNSN01148A1 (sk)
UY (1) UY26974A1 (sk)
WO (1) WO2002032897A1 (sk)
ZA (1) ZA200302191B (sk)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1392298B1 (en) 2001-05-04 2009-02-18 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
AU2003248352A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
AU2003209527A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
CA2484233A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
NZ537206A (en) 2002-06-27 2007-06-29 Astellas Pharma Inc Aminoalcohol derivatives
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP2006506366A (ja) * 2002-10-18 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法
PL376659A1 (pl) 2002-11-06 2006-01-09 Tularik Inc. Skondensowane związki heterocykliczne
JP2006513222A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1747936A (zh) * 2003-02-12 2006-03-15 特兰斯泰克制药公司 作为治疗试剂的取代吡咯衍生物
WO2004093865A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-04 Amorepacific Corporation Composition for slimming
WO2004110997A1 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Glaxo Group Limited 3- sulfonylamino- pyrrolidine- 2- one derivatives as inhibitors of factor xa
TWI251712B (en) * 2003-08-15 2006-03-21 Prime View Int Corp Ltd Interference display plate
TW593127B (en) 2003-08-18 2004-06-21 Prime View Int Co Ltd Interference display plate and manufacturing method thereof
CN100582088C (zh) 2003-12-23 2010-01-20 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物
NZ548208A (en) * 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
AU2005285812B2 (en) * 2004-09-21 2011-02-24 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
BRPI0515710A (pt) * 2004-09-21 2008-07-29 Astellas Pharma Inc composto de aminoálcool, uso de um composto de aminoálcool, composição farmacêutica e método para o tratamento profilático e/ou terapêutico
US7692839B2 (en) 2004-09-27 2010-04-06 Qualcomm Mems Technologies, Inc. System and method of providing MEMS device with anti-stiction coating
US8124434B2 (en) 2004-09-27 2012-02-28 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and system for packaging a display
US7701631B2 (en) 2004-09-27 2010-04-20 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Device having patterned spacers for backplates and method of making the same
US7424198B2 (en) 2004-09-27 2008-09-09 Idc, Llc Method and device for packaging a substrate
US7668415B2 (en) 2004-09-27 2010-02-23 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and device for providing electronic circuitry on a backplate
US7573547B2 (en) 2004-09-27 2009-08-11 Idc, Llc System and method for protecting micro-structure of display array using spacers in gap within display device
US7184202B2 (en) 2004-09-27 2007-02-27 Idc, Llc Method and system for packaging a MEMS device
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
US20060084637A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Maria Alemany Methods of using fatty-acid esters of estrogens and thermogenic compounds for reducing the body weight of a mammal and compositions containing the same
AU2006228690A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
FR2896799B1 (fr) * 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007120887A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Qualcomm Mems Technologies, Inc Packaging a mems device using a frame
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8379392B2 (en) 2009-10-23 2013-02-19 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Light-based sealing and device packaging
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2805427A1 (en) * 2010-07-23 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN104163782A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CN107043371B (zh) * 2017-06-09 2020-02-11 山东大学 β2-AR激动和抗炎双功能生物碱及其应用
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
MA51015A (fr) * 2017-12-06 2021-04-21 Arena Pharm Inc Modulateurs du récepteur adrénergique bêta 3 utile dans le traitement ou la prévention de l'insuffisance cardiaque et de troubles associés à celle-ci
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
CN109734712B (zh) * 2019-01-30 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN114007615A (zh) * 2019-03-27 2022-02-01 库拉森疗法公司 β肾上腺素能激动剂及其使用方法
WO2023192595A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Arkansas State University - Jonesboro Thiazole derivatives and methods of using the same
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4358455A (en) 1980-12-23 1982-11-09 Merck & Co., Inc. Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
US4632470A (en) 1985-06-28 1986-12-30 General Electric Refrigerator cabinet and method of assembly
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
ES2181772T3 (es) * 1994-04-08 2003-03-01 Sumitomo Chemical Co Compuesto de eter, su utilizacion e intermediario para la obtencion de este compuesto.
EP0824519A1 (en) * 1995-05-10 1998-02-25 Pfizer Inc. Beta-adrenergic agonists
EP0993524B1 (en) 1997-06-30 2002-11-20 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN01148A1 (fr) 2005-11-10
CA2423792A1 (en) 2002-04-25
US6566377B2 (en) 2003-05-20
ECSP034562A (es) 2003-06-25
IS6748A (is) 2003-03-17
AR035716A1 (es) 2004-07-07
PL362076A1 (en) 2004-10-18
HUP0301382A2 (hu) 2003-11-28
JP2004511555A (ja) 2004-04-15
UY26974A1 (es) 2002-06-20
MXPA03003455A (es) 2003-07-14
PE20020541A1 (es) 2002-06-20
AP2001002307A0 (en) 2001-12-31
ZA200302191B (en) 2004-08-27
US20020052392A1 (en) 2002-05-02
IL154911A0 (en) 2003-10-31
WO2002032897A1 (en) 2002-04-25
AU2001292161A1 (en) 2002-04-29
EA200300305A1 (ru) 2003-08-28
CN1469876A (zh) 2004-01-21
DOP2001000270A (es) 2002-05-30
MA26954A1 (fr) 2004-12-20
PA8530401A1 (es) 2002-07-30
SV2003000697A (es) 2003-01-13
CR6935A (es) 2004-03-10
US6706743B2 (en) 2004-03-16
BG107652A (en) 2003-11-28
NO20031573L (no) 2003-04-16
NO20031573D0 (no) 2003-04-08
BR0114836A (pt) 2003-07-01
EP1326861A1 (en) 2003-07-16
EE200300191A (et) 2003-10-15
GT200100210A (es) 2002-06-04
CZ20031012A3 (en) 2004-04-14
KR20030044013A (ko) 2003-06-02
HRP20030297A2 (en) 2003-08-31
US20030203913A1 (en) 2003-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4612003A3 (en) Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
JP3489819B2 (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質としての二環式ピロリルアミド類
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
EP0703911B1 (en) Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents
US8735595B2 (en) Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
WO1993022298A1 (en) Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP0934290B1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1996567A2 (en) Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US6465501B2 (en) Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US5627200A (en) β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US6864268B2 (en) β3 adrenergic receptor agonists
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
JP5421589B2 (ja) 医薬への２，５−ジ置換されたチアゾール−４−オン誘導体の使用
US6395762B1 (en) Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
JP4986927B2 (ja) 医薬
US20050075323A1 (en) Beta3 adrenergic receptor agonists and uses thereof
JP4676061B2 (ja) グルココルチコイド選択性薬剤
WO2006117743A1 (en) Substituted aromatic compounds as antidiabetic agents
MXPA04007127A (es) Agonistas del receptor (3-adrenergico.
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
US20070129410A1 (en) Octahydrophenanthrene hydrazinde derivatives useful as glucocorticoid receptor modulators
FR2552082A1 (fr) 2,5-disubstituees-4(3h)-pyrimidones ayant une activite antagoniste receptrice histamine h2, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes a titre d&#39;ingredients actifs et procede de preparation de ceux-ci

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application