SK44899A3

SK44899A3 - Pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia and/or tardive dyskinesia comprising eicosapentaenoic acid and/or stearidonic acid and process for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia and/or tardive dyskinesia

Info

Publication number: SK44899A3
Application number: SK448-99A
Authority: SK
Inventors: David Frederik Horrobin
Original assignee: Scotia Holdings Plc
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 2000-08-14
Also published as: IS5017A; WO1998016216A1; CA2268257A1; KR20060061409A; ATE236627T1; US20040048927A1; PL190181B1; KR20000049016A; HK1020316A1; JP2001503743A; US6331568B1; ES2195175T3; PT956013E; AU731692B2; KR100657642B1; NO991635D0; DK0956013T3; BR9713479A; CN1233955A; IL129367A0

Description

Farmaceutický prípravok na liečenie schizofrénie a/alebo neskorej dyskinézy^obsahujúcf kyselinu tkosapentaenovú a/alebo kyselinu st^ridonovú a spôsob výroby liečiva ne liečenie schizofrénie a/alebo neskorej dyskinézy,

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu liečenia schizofrénie pomocou mastných kyselín.

Doterajší spôsob techniky

Nasledujúca tabuľka zhrňuje esenciálne mastné kyseliny (ďalej len EFAs) a Ich premeny v tele.

n-6 EFAs n-3 EFAs

18:2n-8

Kyselina linoleová (LA)

18:3n-3

Kyselina -linoleová (ALA)

5-6-desaturáza

18:3n-6

Kyselina f-ľrnoleová (GLA)

I predĺženie

18:4n-3

Kyselina stearidonová (SA) 1 <

s

20:3π-6 20:4η-3

Kyselina dihomo-f-linolenová (DLGA) Kyselina ikosatetraenovä i i

20:4n-6 6-5-desaturáza 20:4n-3

Kyselina arachídonová (AA) Kyselina ikosapentaenová (EPA)

I 1

22;4n-6 predĺženie 22:5n-3

Kyselina adrenová (AdrA)

I

4/ ο-4-desatiiráza

22:6n-3

Kyselina dokosahexaenová (DHA)

22:5n-6

Kyseliny, ktoré sa nachádzajú v cis konfigurácii, sú podľa systematického názvoslovia označované za deriváty zodpovedajúcich kyselín, napríklad kyseliny oktadekanovej, ikosanovej alebo dokosanovej, ako napríklad kyselina LA z, z-oktadeka - 9, 12-dienová alebo DHA kyselina ζ,ζ,ζ,ζ,ζ,ζ- dokosa- 4,7,10,13,16,19 -hexaenová, ničmenej bežnejším spôsobom označenia týchto kyselín je numerické označenie, ktoré vychádza z počtu atómov uhlíka, počtu stredov nenasýteností a počtu atómov uhlíka, počítané od konca reťazca, na ktorom nenasýtenost začína, napríklad 18:2n-6 alebo 22:6n-3. V niektorých prípadoch je možné na označenie týchto kyselín takisto použiť triviálne názvoslovie, ktoré používa počiatočné písmená zlúčenín, napr. EPA, a skrátené formy názvu zlúčeniny, napríklad kyselina ikosapentaenová.

Patentové prihlášky EPA-0347856 a EPA-0599576 sa zameriavajú na rôzne esenciálne mastné kyseliny, ako na potenciálne účinné látky na liečbu schizofrénie a nárokové použitie týchto mastných kyselín pri liečbe schizofrénie. Vyššie uvedené prihlášky sa detailnejšie zaoberajú kyselinou arachidonovou (ďalej len AA) a kyselinou dokosahexaenovou (ďalej len DHA) a upozorňujú na schopnosť týchto kyselín znižovať hladinu červených krviniek.

Podstata vynálezu

Teraz sa neočakávane zistilo, že účinnou zlúčeninou

I na liečenie schizofrénie je v skutočnosti jedna z esenciálnych mastných kyselín, ktorej skoršie prihlášky pripisovali iba malý význam. Touto kyselinou je kyselina ikosapentaenová (EPA; 20:5n-3), ktorá je v mozgu prítomná, v porovnaní s AA a DHA, v relatívne malom množstve. Níčmenej pokusné ošetrenia ukázali, že EPA je v prípade schizofrénie výnimočne účinnou látkou. Zvlášť účinné sú prípravky obsahujúce 20 % EPA, vztiahnuté k hmotnosti všetkých prítomných (výhodne všetkých nenasýtených ) mastných kyselín, výhodne viac ako 40 % a výhodnejšie viac ako 70 %. Štúdie, ktoré sa zaoberali použitím -3 esenciálnych mastných kyselín pri ošetrení a pri ktorých sa použila zmes DHA a EPA, už skôr ukázali, že tieto kyseliny majú mierne priaznivé účinky (Mellor a kol., Human Psychopharmacology 11:39-46, 1996). Vzhľadom na to, že použitý prípravok obsahoval 18 % EPA a 12 % DHA, mohli byť prípadné terapeutické účinky spôsobené alebo jednou zo zložiek

I alebo obidvoma zložkami. Analýza vzťahu medzi zmenou mastnej kyseliny a vývojom príznakov schizofrénie ukázala, že pri zvýšení celkového obsahu omega-3 v membránach červených krviniek dochádza na potlačenie schizofrénnych príznakov.

Ďalšie štúdie sa teda zamerali na určenie relatívnej dôležitosti EPA a DHA v prípade schizofrénie. Na štúdie sa použilo 30 schizofrénnych pacientov, z ktorých u väčšiny sa prejavovali ako pozitívne tak negatívne príznaky, pozri „positive and negatíve symptóm scale“ (PANNSS), a takisto určité známky neskorej dyskinézy, pozri „abnormal involuntary movenments scale (AIMS). Pacientom, ktorý sa na základe dvojho výberu naslepo rozdelili do troch skupín, sa podávalo 20 ml placebovej emulzie, 20 ml 40% emulzie , ktorá poskytovala 8 g oleja, ktorý obsahoval približne 2,0 g EPA a 0,4 g DHA denne („EPA skupina“) a 20 ml emulzie, ktorá poskytovala približne 2,3 g FHA a 0,5 EPA denne („DHA skupina“) v 8 g Oleja. Hodnotenie pacienov sa uskutočnilo v deň Ú (tj. bezprostredne pred zahájením testu) e následne po dvanásť týždennej liečbe. V „placebo sa stav deviatich pacientov alebo vôbec alebo sa zhoršil, hodnotené na základe AIMS, a stav jedného pacienta sa zlepšil, skupine sa stav siedmich pacientov nezmenil skupine nezmenil PANS a DHA vôbec alebo sa zhoršil a stav troch pacientov sa zlepšil. V „EPA“ skupine sa naopak stav jedného pacienta nezmenil, ale u deviatich pacientov sa ukázalo zlepšenie. Zlepšenie je zrejmé ako pri hodnotení negatívnych, tak pozitívnych príznakov a aj pri hodnotení AIMS. Došlo teda na širokospektré zlepšenie vo všetkých aspektoch schizofrénnych príznakov. Zatiaľ čo „DHA“ skupina sa od „placebo skupiny podstatne nelíšila, „EPA“ skupina bola podstatne lepšia ako „DHA“ skupina a „placebo! skupina (p<0,02 v obidvoch prípadoch).

Na základe výsledkov skúšobnej liečby je možné hlavný terapeutický účinok liečby EDAs pričítať účinku EPA. Ostatné EFAs môžu k tomuto účinku prispievať určitou mierou, ale nemôže byť pochýb o tom, že rozhodujúca miera zodpovednosti za pozitívne účinky liečby omega-3 EFA prípravky náleží EPA. Vzhľadom na to, že sa ukázalo, že krv a/atebo mozog pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou a depresiou takisto obsahuje nízke koncentrácie n-3 mastných kyselín, dá sa predpokladať, že EPA bude účinná aj pri liečbe týchto a ďalších psychických porúch. Na dva pacienty s vážnou deprésiou, ktorý neboli citlivý na zvyčajné antidepresíva, sa aplikovala liečba rovnakou EPA formuláciou, ako v prípade vyššie popísanej skúšobnej liečby schizofrénie. Počas štyroch týždňov došlo u oboch pacientov na ^namné zlepšenie schizofrénnych príznakov.

Hoci zatiaľ nie je celkom jasné, na základe akého mechanizmu EPA pracuje, jednou z možností, ktoré sa v tomto ohľade ponúkajú, je inhibícia enzxymu fosfolipázy A2. Existuje dôkaz o tom, že aktivita fosfolipázy (PĽ) A2 sa pri schizofrénii zvyšuje (Horrobin a kol., Schizophrenia Research 1994; 13: 195-207). Dá sa teda očakávať, že zlúčeniny, ktoré bezpečne inbihujú PLA2, by mohli mať terapeutický účinok. Pri in vitro štúdiách účinkov mastných kyselín na aktivitu PLA2 sa zistilo, že EPA pôsobí ako účinný inhibítor, zatiaľ čo relatívne podobná mastná kyselina, ktorou je DHA, nie. To by mohlo vysvetlovať, prečo DHA nevykazuje účinnosti pri klinických testoch.

Takisto sa zistilo, že ďalšia n-3 mastná kyselina, ktorou je kyselina sterídonová (18:4 n-3) (ďalej len SA), je rovnako ako EPA účinná pri inhibícii PLA2. EPA a SA sú 20- a 18-uhlíkové mastné kyseliny, ktoré, ako sa v skutočnosti ukázalo, inhibujú účinnosť fosfolipázy A2 (Finnen, Biochem Soc. Trans 1991; 19:915). Naopak DHA, ktorá je takisto mastná kyselina s 22-atómami uhlíku, podobne ako ďalšie 22-uhlíkové kyseliny neínhibuje fosfoiipázu. To, vzhľadom na to, že existuje dôkaz o zvýšenej aktivite fosfolipázy A2 pri schizofrénii, ponúka vysvetlenie pre rozdielne výsledky EPA a DHA. Z vyššie uvedeného vyplýva, že kyselinu stearídonovú je možné navrhnúť ako účinnú látku na liečenie schizofrénie a ďalších chorôb, a pre tieto účely ju ide použiť samotnú alebo v kombinácii s EPA.

n-6 EFAs, napríklad kyselina linoleová, kyselina γlinoienová (GLA), kyselina dihomo- γ- linolenová (DGLA) a kyselina arachidonová (AA), sú dôležité pre mozgovú štruktúru. GLA môže byť metabolizovaná na DGLA a AA. Na uvedených dvoch pacientoch trpiacich vážnou schizofréniou, pri ktorých EPA vyvolala kladnú odozvu, sa takisto testoval olej obsahujúci kyselinu linoleovú a GLA a zisťovalo sa, či bude účinne pôsobiť na schizofrénne príznaky týchto pacientov. Stav týchto pacientov nebol v prípade liečenia testovaným olejom taký dobrý ako pri podávaní EPA. Na liečbu schizofrénie sú teda vhodnejšie EPA prípravky, v ktorých sa n-6 udržiavajú na nízkej hladine v porovnaní s koncentráciou EPA. n-6 EPAs by teda nemali byť prítomné vôbec alebo, pokiaľ sú prítomné, ich pomer k EPA nemal byť vyšší ako 1:3, výhodne 1:4 alebo nižší.

Na zistenie požadovaných účinkov je žiaduce, aby nebol hmotnostný pomer SA/EPA k akémukoľvek obsahu DHA nižší ako 3:1, výhodne nižší ako 4:1 alebo viac.

Predmetom vynálezu je teda farmaceutický prípravok určený na liečbu schizofrénie a/alebo pozďnej dyskinéz^ využívajúci olej, ktorý obsahuje kyselinu ikosapentaenovú (EPA) a/alebo kyselinu stearídonovú (SA) v množstve presahujúcom 20% hmotn., výhodne 40% hmotn. a výhodnejšie 70% hmotn., vztiahnutú k celkovej hmotnosti prítomných (výhodne k celkovej hmotnosti prítomných nenasýtených mastných kyselín a hmotnostný pomer

SA/EPA k prítomným n-6 EFAs nie je nižší ako 3:1 a výhodne je 4:1 alebo vyšší alebo n-6 EFAs nie sú prítomné. Do rozsahu vynálezu takisto spadajú spôsoby liečenia, napríklad liečenie deprésie, Alzheimerovej choroby alebo ďalších dementných stavov, a spôsoby výroby liečiv, pri ktorých sú zmienené oleje používajú.

EPA je možné aplikovať ľubovoľným vhodným spôsobom, ktorý zvýši hladinu EPA v krvi. Na dopravu EPA je možné použiť mono-, di- a tri-glyceridy, monoalebo di-estery, soli, estery cholesterolu, amidy, fosfolipidy, voľné kyseliny alebo ľubovoľnú ďalšiu formu. Mono a diestery EPA, ktoré boli špecifikované v skorších prihláškach, na ktorých sa vynálezca podielal (PCT/GB96/01052 a 01053), publikovaných ako WO96/34855 a WO96/34846, predstavujú zvlášť vhodné formy na podanie EPA. EPA je možné izolovať z rybacích olejov alebo olejov morských savcov, mikrobiálnych olejov alebo je možné pripraviť ich chemickou syntézou. Použitá dávka EPA sa môže pohybovať v rozmedzí od 10 mg/deň do 100g/deň, výhodne od 100 mg/deň do 20 g/deň a výhodnejšie od 500mg/deň do 10g /deň. Na podanie EPA je možné použiť orálny, enteráiny, paranterálny, topický alebo iný vhodný spôsob podania. Kyselinu stearidonovú je možné poskytovať v podobných dávkach a podobnými spôsobmi, samotnú alebo v kombinácii s EPA.

Príklady uskutočnení vynálezu

Vyššie popísané štúdie ilustrujú spôsob liečenia podľa vynálezu, ničmenej príklady vhodných formulácii sú nasledujúce:

1. Mäkké želatínové kasuľe, z ktorých každá obshuje 200 mg EPA v jednej z nasledujúcich foriem:

a) olej obsahujúci 22 % EPA odvodenej z morských alebo mikrobiálnych zdrojov

b) olej obsahujúci 56 % EPA odvodenej z morských alebo mikrobiálnych zdrojov

c) olej obsahujúci 75 % EPA odvodenej z morských alebo mikrobiálnych zdrojov

d) olej obsahujúci 95 % EPA odvodenej z morských alebo mikrobiálnych alebo syntetických zdrojov

e) EPA 1-3 propandioldiester.

2. Oleje z príkladov 1a až 1e vo forme emulzie pre orálne podanie. Táto emulzia môže obsahovať 5 až 50 % oleja emulgovaného s emulgačnými činidlami, známymi odborníkom, v danom obore, akými sú prirodzené, syntetické a poíosyntetické činidlá, napríklad fosfoiipidy a galaktolipidy, pričom galaktolipidy sú popísané v PCT/SE95/00115, publikované ako WO95/20943.

3. Emulzia, ako v 2., ktorá je naviac sterilizovaná a vhodne formulovaná . na intravenózne podanie.

4. Oleje ako v príkladoch 1a až 1e, ktoré sú sterilizované a formulované na intramuskulárne alebo subkutánne injekcie.

5. Oleje ako v príkladoch 1a až 1e, ktoré sú formulované na topícké podanie používajúce náplasť alebo inú technológiu, známu odborníkom v danom obore.

6. - 10. Ako príklady 1 až 5 s tou výnimkou, že sa namiesto EPA použije kyselina stearídonová alebo zmes týchto dvoch kyselín, napríklad zmes, v ktorej sú obidve kyseliny zastúpené rovnakým dielom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.. Farmaceutický prípravok na liečenie schizofrénie a/alebo neskorej dyskinézy, vyznačujúci sa tým, že využíva olej, ktorý obsahuje kyselinu ikosapentaenovú (EPA) a/lebo kyselinu stearidonovú (SA) v množstve presahujúcom 20 % hmotn., výhodne 40 % hmotn. a výhodnejšie 70 % hmotn., vztiahnuté k hmotnosti všetkých prítomných (výhodne všetkých nenasýtených) mastných kyselín a hmotnostný pomer SA/EPA k prítomným n-6 EFAs nie je nižší ako 3:1a výhodne 4:1 alebo vyšší alebo n6 EFAs nie sú prítomné.
2. Spôsob liečenia alebo výroby liečiva na liečenie schizofrénie a/alebo neskorej dyskinézy, vyznačujúci sa tým, že sa EPA a/alebo SA poskytne vo forme oleja, ktorý obsahuje viac ako 20% hmotn., výhodne 40% hmotn. a vhodnejšie 70 % hmotn. uvedenej kyseliny (kyselín), vztiahnuté k hmotnosti všetkých prítomných (výhodne všetkých nenasýtených) mastných kyselín.
3. Farmaceutický prípravok podfa nároku 1 alebo spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer SA/EPA k ľubovoľnej prítomnej DHA nie je nižší ako 3:1 a výhodne je 4:1 alebo vyšší.
4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 3 alebo spôsob podľa nároku 2 alebo 3 na liečenie deprésie.

7 .

.· “ Z* I
5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 3 alebo spôsob podľa nároku 2 alebo 3 na liečenie Alzheimerovej choroby alebo ďalších demencií.
6. Farmaceutický prípravok alebo liečivo pripravené vyššie popísaným spôsobom, ktoré je vhodné na liečenie, alebo spôsob liečenia, ktorý zahrňuje podanie 10 mg až 100 g, výhodne 100 mg až 20 g, výhodnejšie 500 mg až 10 g EPA a/alebo SA denne.
7. Použitie EPA a/alebo SA na výrobu liečiva na liečenie schizofrénie a/alebo neskorej dyskinézy alebo deprésie alebo Alzheimerovej choroby alebo ďalších demencií vo forme definovanej v nároku 1, nepodanie 10 mg až 100 g, výhodne 100 mg až 20 g, výhodnejšie 500 mg až 10 g EPA a/alebo SA denne pri požadovanom pomere SA/EPA k n-6 EFAs, pokiaľ sú tieto kyseliny prítomné, definovanom v nároku 4; a na liečenie samotné.