CZ293704B6

CZ293704B6 - Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze, obsahující kyselinu ikosapentaenovou a/nebo kyselinu stearidonovou a způsob výroby léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze

Info

Publication number: CZ293704B6
Application number: CZ19991154A
Authority: CZ
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Scarista Limited
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 2004-07-14
Also published as: IS5017A; WO1998016216A1; CA2268257A1; KR20060061409A; ATE236627T1; US20040048927A1; PL190181B1; KR20000049016A; HK1020316A1; JP2001503743A; US6331568B1; ES2195175T3; PT956013E; AU731692B2; KR100657642B1; NO991635D0; DK0956013T3; BR9713479A; CN1233955A; IL129367A0

Abstract

Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze využívající olej, který obsahuje kyselinu ikosapentaenovou (EPA) a/nebo kyselinu stearidonovou (SA) v množství přesahujícím 20 % hmotn., výhodně 40 % hmotn. a výhodněji 70 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných (výhodně všech nenasycených) mastných kyselin a hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným n-6 EFA není nižší než 3:1 a výhodně je 4:1 nebo vyšší nebo n-6 EFA nejsou přítomny.ŕ

Description

Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze, obsahující kyselinu ikosapentaenovou a/nebo kyselinu stearidonovou a způsob výroby léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu léčení schizofrenie pomocí mastných kyselin.

Dosavadní stav techniky

Následující tabulka shrnuje esenciální mastné kyseliny (dále jen EFA) a jejich přeměny v těle.

n- 6 EFA	n-3 EFA
18:2n-6		18:3n-3
Kyselina linoleová (LA)		Kyselina α-linoleová (ALA)
	δ-6-desaturáza
18:3n-6		18:4n-3
Kyselina γ-linoleová (GLA)		Kyselina stearidonová (SA)
	prodloužení	i
20:3n-6		20:4n-3
Kyselina dihomo-y-linolenová		Kyselina ikosatetraenová
(DGLA)	δ-5-desaturáza
20;4n-6		20:5n-3
Kyselina arachidonová (AA)		Kyselina ikosapentaenová
;	prodloužení	(EPA) 4
22:4n-6		22:5n-3
Kyselina adrenová (AdrA) i	δ-4-desaturáza
22:5n-6		22:6n-3

Kyselina dokosahexaenová (DHA)

Kyseliny, které se nachází v cis konfiguraci, jsou podle systematického názvosloví označovány za deriváty odpovídajících kyselin, například kyseliny oktadekanové, ikosanové nebo dokosanové, jako například kyselina LA z,z-oktadeka-9,12-dienová nebo DHA kyselina ζ,ζ,ζ,ζ,ζ,ζdokosa—4,7,10,13,16,19-hexaenová, nicméně běžnějším způsobem označení těchto kyselin je numerické označení, které vychází z počtu atomů uhlíku, počtu středů nenasycenosti a počtu atomů uhlíku, počítáno od konce řetězce, na kterém nasycenost začíná, například 18:2n-6 nebo 22:6n-3. V některých případech lze k označení těchto kyselin rovněž použít triviální názvosloví, které používá počáteční písmena sloučenin, např. EPA, a zkrácené formy názvu sloučenin, například kyseliny ikosapentaenová.

Patentové přihlášky EP 0 347 856 a EP 0 599 576 se zaměřují na různé esenciální mastné kyseliny, jako na potenciální účinné látky pro léčbu schizofrenie a nárokují použití těchto mastných kyselin při léčbě schizofrenie. Výše zmíněné přihlášky se detailněji zabývají kyselinou arachidonovou (dále jen AA) a kyselinou dokosahexaenovou (dále jen DHA) a upozorňují na schopnost těchto kyselin snižovat hladinu červených krvinek.

-1CZ 293704 B6

Podstata vynálezu

Nyní se neočekávaně zjistilo, že účinnou sloučeninou pro léčení schizofrenie je ve skutečnosti jedna z esenciálních mastných kyselin, které dřívější přihlášky připisovaly pouze malý význam. 5 Touto kyselinou je kyselina ikosapentaenová (EPA; 20:5n—3), která je v mozku přítomná, ve srovnání s AA a DHA, v relativně malém množství. Nicméně pokusná ošetření ukázala, že EPA je v případě schizofrenie výjimečně účinnou látkou. Zvláště účinné jsou přípravky obsahující 20 % EPA, vztaženo k hmotnosti všech přítomných, (výhodně všech nenasycených) mastných kyselin, výhodně více než 40 % a výhodněji více než 70 %. Studie, které se zabývaly použitím ίο ω-3 esenciálních mastných kyselin při ošetření a při kterých se použila směs DHA a EPA, již dříve ukázaly, že tyto kyseliny mají mírně příznivé účinky (Mellor a kol., Human Psychopharmacology 11:39-46, 1996). Vzhledem k tomu, že použitý přípravek obsahoval 18 % EPA a 12 % DHA, mohly být případné terapeutické účinky způsobeny buď jednou ze složek nebo oběma složkami. Analýza vztahu mezi změnou mastné kyseliny a vývojem příznaků schizofrenie uká15 žala, že při zvýšení celkového obsahu omega-3 v membránách červených krvinek dochází k potlačení schizofrenních příznaků.

Další studie se tedy zaměřily na určení relativní důležitosti EPA a DHA v případě schizofrenie. Ke studiím se použilo 30 schizofrenních pacientů, z nichž u většiny se projevovaly jak pozitivní 20 tak negativní příznaky, viz „positive and negative symptom scale“ (PANSS), a rovněž určité známky pozdní dyskineze, viz „abnormal involuntary movements scale“ (AIMS). Pacientům, kteří se na základě dvojího výběru naslepo rozdělili do tří skupin, se podávalo 20 ml placebové emulze, 20 ml 40% emulze, která poskytovala 8 g oleje, jenž obsahoval přibližně 2,0 g EPA a 0,4 g DHA denně („EPA skupina“) a 20 ml emulze, která poskytovala přibližně 2,3 g DHA 25 a 0,5 g EPA denně („DHA skupina“) v 8 g oleje. Hodnocení pacientů se provedlo v den 0 (tj. bezprostředně před zahájením testu) a následně po dvanáctitýdenní léčbě. Ve skupině „placebo“ se stav devíti pacientů buď nezměnil vůbec nebo se zhoršil, hodnoceno na základě PANSS a AIMS, a stav jednoho pacienta se zlepšil. V „DHA“ skupině se stav sedmi pacientů nezměnil vůbec nebo se zhoršil a stav tří pacientů se zlepšil. V „EPA“ skupině se naopak stav 30 jednoho pacienta nezměnil, ale u devíti pacientů se ukázalo zlepšení. Zlepšení je patrné jak při hodnocení negativních, tak pozitivních příznaků a i při hodnocení AIMS. Došlo tedy k širokospektrálnímu zlepšení ve všech aspektech schizofrenních příznaků. Zatímco „DHA“ skupina se od „placebo“ skupiny podstatně nelišila, „EPA“ skupina byla podstatně lepší než „DHA“ skupina a „placebo“ skupina (p < 0,02 v obou případech).

Na základě výsledků zkušební léčby je možné hlavní terapeutický účinek léčby EFAs přičíst účinku EPA. Ostatní EFAs mohou k tomuto účinku přispívat určitou měrou, ale nemůže být pochyb o tom, že rozhodující míra zodpovědnosti za pozitivní účinky léčby omega-3 EFA přípravky náleží EPA. Vzhledem k tomu, že se ukázalo, že krev a/nebo mozek pacientů trpících 40 Alzheimerovou chorobou a depresí rovněž obsahuje nízké koncentrace n-3 mastných kyselin, se dá předpokládat, že EPA bude účinná i při léčbě těchto a dalších psychických poruch. Na dva pacienty s vážnou depresí, kteří nebyli citliví na obvyklá antidepresiva, se aplikovala léčba stejnou EPA formulací, jako v případě výše popsané zkušební léčby schizofrenie. Během čtyř týdnů došlo u obou pacientů k významnému zlepšení schizofrenních příznaků.

Přestože zatím není zcela jasné, na základě jakého mechanizmu EPA pracuje, jednou z možností, které se v tomto ohledu nabízejí, je inhibice enzymu fosfolipázy A2. Existuje důkaz o tom, že aktivita fosfolipázy (PL) A2 se při schizofrenii zvyšuje (Horrobin a kol., Schizophrenia Research 1994; 13: 195-207). Dá se tedy očekávat, že sloučeniny, které bezpečně inhibují PLA2, by mohly 50 mít terapeutický účinek. Při in vitro studiích účinků mastných kyselin na aktivitu PLA2 se zjistilo, že EPA působí jako účinný inhibitor, zatímco relativně podobná mastná kyselina, kterou je DHA, nikoliv. To by mohlo vysvětlovat, proč DHA nevykazuje účinnost při klinických testech.

-2CZ 293704 B6

Rovněž se zjistilo, že další n-3 mastná kyselina, kterou je kyselina stearidonová (18:4 n-3) (dále jen SA), je stejně jako EPA účinná při inhibici PLA2. EPA a SA jsou 20-a 18-uhlíkové mastné kyseliny, které, jak se ve skutečnosti ukázalo, inhibují účinnost fosfolipázy A₂ (Finnen, Biochem Soc. Trans 1991; 19:915). Naopak DHA, která je rovněž mastnou kyselinou s 22-atomy uhlíku, podobně jako další 22-uhlíkové kyseliny neinhibuje fosfolipázu. To, vzhledem ktomu, že existuje důkaz o zvýšené aktivitě fosfolipázy A₂ při schizofrenii, nabízí vysvětlení pro rozdílné výsledky EPA a DHA. Z výše uvedeného vyplývá, že kyselinu stearidonovou lze navrhnout jako účinnou látku pro léčení schizofrenie a dalších chorob, a pro tyto účely ji lze použít samotnou nebo v kombinaci s EPA.

n-6 EFA, například kyselina linoleová, kyselina γ-linolenová (GLA), kyselina dihomo-γlinolenová (DGLA) a kyselina arachidonová (AA), jsou důležité pro mozkovou strukturu. GLA může být metabolizována na DGLA a AA. Na zmíněných dvou pacientech trpících vážnou schizofrenií, u kterých EPA vyvolala kladnou odezvu, se rovněž testoval olej obsahující kyselinu linoleovou a GLA a zjišťovalo se, zda bude účinně působit na schizofrenní příznaky těchto pacientů. Stav těchto pacientů nebyl v případě léčení testovaným olejem tak dobrý jako při podávání EPA. Pro léčbu schizofrenie jsou tedy vhodnější EPA přípravky, ve kterých se n-6 EFA udržují na nízké hladině v porovnání s koncentrací EPA. n-6 EFA by tedy neměly být přítomny vůbec nebo, pokud jsou přítomny, by jejich poměr ku EPA neměl být vyšší než 1 : 3, výhodně 1 : 4 nebo nižší.

Pro zajištění požadovaných účinků je žádoucí, aby nebyl hmotnostní poměr SA/EPA ku jakémukoliv obsahu DHA nižší než 3:1, výhodně nižší než 4: 1 nebo více.

Předmětem vynálezu je tedy farmaceutický přípravek určený pro léčbu schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze využívající olej, který obsahuje kyselinu ikosapentaenovou (EPA) a/nebo kyselinu stearidonovou (SA) v množství přesahujícím 20 % hmotn., výhodně 40 % hmotn. a výhodněji 70 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přítomných (výhodně k celkové hmotnosti přítomných nenasycených) mastných kyselin a hmotnostní poměr SA/DPA ku přítomným n-6 EFA není nižší než 3:1a výhodně je 4 : 1 nebo vyšší nebo n-6 EFA nejsou přítomny. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají způsoby léčení, například léčení deprese, Alzheimerovy choroby nebo dalších dementních stavů, a způsoby výroby léčiv, při kterých se zmíněné oleje používají.

EPA lze aplikovat libovolným vhodným způsobem, který zvýší hladinu EPA v krvi. Pro dopravu EPA lze použít mono-, di- a tri-glyceridy, mono- nebo di-estery, soli, estery cholesterolu, amidy, fosfolipidy, volné kyseliny nebo libovolnou další vhodnou formu. Mono a diestery EPA, které byly specifikovány v dřívějších přihláškách, na kterých se vynálezce podílel (WO 96/34 855 a WO 96/34 846), představují zvláště vhodné formy pro podání EPA. EPA lze izolovat z rybích olejů nebo olejů mořských savců, mikrobiálních olejů nebo je lze připravit chemickou syntézou. Použitá dávka EPA se může pohybovat v rozmezí od 10 mg/den do lOOg/den, výhodně od 100 mg/den do 20 g/den a výhodněji od 500 mg/den do lOg/den. Pro podání EPA lze použít orální, enterální, parenterální, topický nebo jiný vhodný způsob podání. Kyselinu stearidonovou lze poskytovat v podobných dávkách a podobnými způsoby, samotnou nebo v kombinaci s EPA.

Příklady provedení vynálezu

Výše popsané studie ilustrují způsob léčení podle vynálezu, nicméně příklady vhodných formulací jsou následující:

1. Měkké želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 200 mg EPA v jedné z následujících forem:

-3CZ 293704 B6

a) olej obsahující 22 % EPA odvozené z mořských nebo mikrobiálních zdrojů,

b) olej obsahující 56 % EPA odvozené z mořských nebo mikrobiálních zdrojů,

c) olej obsahující 75 % EPA odvozené z mořských nebo mikrobiálních zdrojů,

d) olej obsahující 95 % EPA odvozené z mořských nebo mikrobiálních nebo syntetických zdrojů,

e) EPA 1-3 propandioldiester.

2. Oleje z příkladů la až le ve formě emulze pro orální podání. Tata emulze může obsahovat 5 až 50 % oleje emulgovaného s emulgačními činidly, známými odborníkům v daném oboru, jakými jsou přirozená, syntetická a polosyntetická činidla, například fosfolipidy a galaktolipidy, přičemž galaktolipidy jsou popsány ve WO 95/20 943.

3. Emulze, jako v 2., která je navíc sterilizovaná a vhodně formulovaná pro intravenózní podání.

4. Oleje jako v příkladech la až le, které jsou sterilizované a formulované pro intramuskulámí nebo subkutánní injekci.

5. Oleje jako v příkladech la až le, které jsou formulované pro topické podání používající náplast nebo jinou technologii, známou odborníkům v daném oboru.

- 10. Jako příklady 1 až 5 s tou výjimkou, že se namísto EPA použije kyselina stearidonová nebo směs těchto dvou kyselin, například směs, ve které jsou obě kyseliny zastoupeny stejným dílem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití oleje, kteiý obsahuje kyselinu ikosapentaenovou (EPA) a/nebo kyselinu stearidonovou (SA) v množství přesahujícím 20 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných mastných kyselin, a ve kterém je hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným n-6 EFA alespoň 3 : 1 nebo který je prostý n-6 EFA, pro výrobu léčiva určeného pro léčení nebo prevenci schizofrenie, pozdní dyskineze, Alzheimerovy choroby nebo dalších demencí.
2. Použití podle nároku 1, při kterém jsou EPA a/nebo SA přítomny v množství vyšším než 20 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných nenasycených mastných kyselin.
3. Použití podle nároku 1, při kterém jsou EPA a/nebo SA přítomny v množství vyšším než 40 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných mastných lyselin.
4. Použití podle nároku 1, při kterém jsou EPA a/nebo SA přítomny v množství vyšším než 40 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných nenasycených mastných kyselin.
5. Použití podle nároku 1, při kterém jsou EPA a/nebo SA přítomny v množství vyšším než 70 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných mastných kyselin.
6. Použití podle nároku 1, při kterém jsou EPA a/nebo SA přítomny v množství vyšším než 70 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných nenasycených mastných kyselin.

-4CZ 293704 B6

I
7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, při kterém je hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným n-6 EFA 4 : 1 nebo vyšší.
8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, při kterém je hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným DHA alespoň 3:1.
9. Použití podle nároku 8, při kterém je hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným DHA 4 : 1 nebo vyšší.
10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, při kterém je olej prostý n-6 EFA.
11. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, při kterém je pro denní podání určeno 10 mg až 100 g EPA a/nebo SA.
12. Použití podle nároku 11, při kterém je pro denní podání určeno 100 mg až 20 g EPA a/nebo SA.
13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, při kterém je pro denní podání určeno 500 mg až 10 g EPA a/nebo SA.
14. Farmaceutický přípravek obsahující oleje, vyznačený tím, že obsahuje kyselinu stearidonovou (SA) nebo kyselinu stearidonovou (SA) v kombinaci s kyselinou ikosapentaenovou (EPA) v množství přesahujícím 20 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných mastných kyselin, a ve kterém je hmotnostní poměr SA nebo SA v kombinaci s EPA ku přítomným n-6 EFA alespoň 3 : 1 nebo který je prostý n-6 EFA.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačený tím, že jsou SA nebo SA v kombinaci s EPA přítomny v množství vyšším než 20 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných nenasycených mastných kyselin.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačený tím, že jsou SA nebo SA v kombinaci s EPA přítomny v množství vyšším než 40 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných mastných kyselin.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačený tím, že jsou SA nebo SA v kombinaci s EPA přítomny v množství vyšším než 40 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných nenasycených mastných kyselin.
18. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačený tím, že jsou SA nebo SA v kombinaci s EPA přítomny v množství vyšším než 70 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných mastných kyselin.
19. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačený tím, že jsou SA nebo SA v kombinaci s EPA přítomny v množství vyšším než 70 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných nenasycených mastných kyselin.
20. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 19, vyznačený tím, že je hmotnostní poměr SA nebo SA v kombinaci s EPA ku přítomným n-6 EFA 4 : 1 nebo vyšší.
21. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14ažl9, vyznačený tím, že je hmotnostní poměr SA nebo SA v kombinaci s EPA ku přítomným DHA alespoň 3:1.
22. Farmaceutický přípravek podle nároku 21, vyznačený tím, že je hmotnostní poměr SA nebo SA v kombinaci s EPA ku přítomným DHA 4 : 1 nebo vyšší.

-5CZ 293704 B6
23. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 22, vyznačený tím, že je prostý n-6 EFA.

5
24. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 23, vyznačený tím, že je určen pro denní podání 10 mg až 100 g SA nebo SA v kombinaci s EPA.
25. Farmaceutický přípravek podle nároku 24, vyznačený tím, že je určen pro denní podání 100 mg až 20 g SA nebo SA v kombinaci s EPA.

o
26. Farmaceutický přípravek podle nároku 24, vyznačený tím, že je určen pro denní podání 500 mg až 10 g SA nebo SA v kombinaci s EPA.