MXPA99003365A - Preparacion farmaceutica que comprende acido eicosapentaenoico y/o acido estearidonico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica para el tratamiento esquizofrenia y/o disquinesia tardía usando un aceite que comprendeácido eicosapentanoico (EPA) y/oácido estearidónico (SA) en cantidades mayores al 20%, preferiblemente mayores al 40%y muy preferiblemente mayores al 70%en peso de losácidos grasos totales presentes (preferiblemente del total insaturado).

Description

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE ACIDO EICOSAPENTAENOICO Y/O ÁCIDO ESTEARIDÓNICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a tratamiento de esquizofrenia con ácidos grasos. Antecedente Los ácidos grasos esenciales y sus conversiones en el cuerpo se muestran en la siguiente tabla. EFA de n-6 EFA de n-3 18:2n-6 d-6-desaturasa 18:3n-3 Ácido Linoleico (AL) ácido a-linolénico (ALA) i i 18-3n-6 18:4n-3 Ácido ?-linolénico (GLA) Ácido estearidónico (SA) , elongación i 20:3n-6 20:4n-3 Ácido dihomo-?-linolénico Ácido Eicosatetranóico (DGLA) 4. d-5-desaturasa l 20:4n-6 20:5n-3 Ácido araquidónico (AA) Ácido Eicosapentaenóico 4- elongación (EPA) l 22:4n-6 22:5n-3 Ácido Adrénico (AdrA) i d-4-desaturasa 22:5n-6 22-6n-3 Ácido Docosahexaenoico (DHA) Los ácidos, que de naturaleza todos tienen configuración cis. se nombran sistemáticamente como derivados de los ácidos octadecanoico, eicosanoico o docosanoico, v.gr., ácido LA z,z,octadeca-9,12-dienoico o ácido DHA z,z,z,z,z,z-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico, pero las designaciones numéricas basadas en el número de átomos de carbón, el número de centros de insaturación y el número de átomos de carbón desde el extremo de la cadena a donde empieza la insaturación, tal como, correspondientemente, 18:2 n-6 ó 22:6 n3, son convenientes, las iniciales, v.gr., EPA y formas acortadas del nombre, v.gr., ácido eicosapentanoico, se usan como nombres triviales en algunos casos.

En las solicitudes de Patentes previas EPA-0347856 y EPA-0599576 hemos prestado atención a la acción de varios ácidos grasos esenciales en esquizofrenia y se ha reclamado el uso de estos ácidos grasos en el tratamiento. Particularmente hemos prestado atención a los niveles de bajos de glóbulos rojos de ácido araquidónico (AA) y ácido docosahexaenoico (DHA) y al uso de estos ácidos grasos. Trabajo Presente Ahora hemos encontrado inesperadamente que un ácido graso esencial particular que previamente solamente se le ha dado un papel menor, de hecho, es particularmente efectivo en el tratamiento. Este ácido eicosoapentanoico (EPA; 20:5n-3) que está presente en el cerebro en cantidades únicamente pequeñas comprado con AA y DHA. Sin embargo, en el ensayo de tratamiento hemos encontrado que EPA es excepcionalmente efectivo en el tratamiento de esquizofrenia. Las preparaciones que comprenden EPA en cantidades de más del 20% de los ácidos grasos totales presente (preferiblemente los ácidos grasos insaturados totales presente), preferiblemente más del 40% y muy preferiblemente más del 70% son particularmente efectivas Los estudios del uso de ácidos grasos omega-3 esenciales en el tratamiento, usando una mezcla de DHA y EPA, han mostrado previamente efectos benéficos (Mellor y otros, Human Psychopharmacology 1 1 :39-46, 1996). La preparación usada contuvo 185 de EPA y 12% de DHA y a partir de esta descripción, los efectos terapéuticos se pudieron haber causado por uno de los componentes o por ambos. Una análisis de la relación entre el cambio de ácidos grasos y síntomas de esquizofrenia mostró que una elevación en el contenido total de omega-3 de membranas de glóbulos rojos se asoció con una disminución en los síntomas de esquizofrenia. Por lo tanto, decidimos tratar de determinar la importancia relativa de EPA y DHA en esquizofrenia. Se llevó a cabo un estudio con 30 pacientes con esquizofrenia, la mayoría de los cuales tuvo síntomas positivos y negativos como se muestra por la escala de síntomas positivos y negativos (ESPYN) y también tuvo alguna evidencia de disquinesia tardía como se muestra por la escala de los movimientos involuntarios anormales (EM IA) . Los pacientes se asignaron aleatoriamente sobre una base doble ciega para el tratamiento con 20 ml de emulsión de placebo, 20 ml de una emulsión al 40% proveyendo 8 g de aceite que contiene aproximadamente 2.0 g de EPA y 0.4 g de DHA por día ("grupo de EPA"), y 20 ml de una emulsión que provee aproximadamente 2.3 g de DHA y 0.5 g de EPA por día ("grupo de DHA") en 8 g de aceite. Los pacientes se clasificaron en la línea de la base y al final de las 12 semanas de tratamiento. En el grupo placebo, 9 pacientes no cambiaron o se deterioraron sobre las clasificaciones de ESPYN y EM IA y uno mejoro. En el grupo de DHA, siete pacientes no cambiaron o se deterioraron y tres pacientes mejoraron. En contraste, en el grupo de EPA un paciente no cambio pero nueve pacientes mostraron mejora. La mejora se observó tanto en las clasificaciones de síntomas negativos y positivos y en la clasificación de EM IA. Por lo tanto, hubo una mejora de amplio espectro en todos los aspectos del síndrome de esquizofrenia. El grupo de DHA no fue significativamente diferente del grupo de placebo mientras que el grupo de EPA fue significativamente mejor que tanto el grupo de DHA como el grupo de placebo (p<0.02 en ambos casos) . Por lo tanto, es posible concluir que el efecto terapéutico principal de tratamiento con EFA es atribuible al efecto de EPA. El otro EFA puede contribuir a algún grado pero no existe duda que el EPA es responsable principalmente de los efectos positivos de tratamiento con las preparaciones de omega-3 EFA. Concluimos que el EPA también puede ser efectivo en otros trastornos psiquiátricos tales como la enfermedad de Alzheimer y depresión dado que también se han mostrado niveles bajos de ácidos grasos n-3 en la sangre y/o de pacientes con estos trastornos. Dos pacientes con depresión severa que no responden a los antidepresivos usuales se trataron entonces con la formulación de EPA como se uso en el ensayo de esquizofrenia. Dentro de 4 semanas ambos mostraron mejora notoria en sus síntomas. Mientras que no podemos asegurar el mecanismo por el cual EPA está trabajando, existe una posibilidad de que se inhibe la enzima, fosfolipasa A2. Hay evidencia considerable de que la actividad de que fosfolipasa (PL) A2 se eleva en la esquizofrenia (Horribin y otros, Schizophrenia Research 1994; 13: 195-207) . Los compuestos que inhiben de manera segura PLA2, por lo tanto, se puede esperar que tengan un efecto terapéutico. En los estudios in vitro los efectos de ácidos grasos sobre la actividad de PLA2 hemos encontrado que el EPA es un inhibidor potente, mientras que el ácido graso relativamente similar, DHA no lo es. Esto puede explicar porque DHA no ha probado ser efectivo en estudios clínicos. Hemos encontrado además que otros ácidos grasos n-3, ácido estearidónico (18:4 n-3), es efectivo para inhibir PLA2 al igual que EPA. EPA y SA son ácidos grasos de 20 y 18 carbones que de hecho se ha mostrado que i nhiben la actividad de fosfolipasa A2 (Finnen , Biochem Soc. Trans 1991 ; 19: 915) . En contraste, DHA es un ácido graso de 22 carbones que como otros ácidos de 22 carbones no inhibe la fosfolipasa. Esto puede ofrecer una explicación para las diferencias entre EPA y D HA dado que hay evidencia de sobre reactividad de fosfolipasa de A2 en esquizofrenia. Por lo tanto , proponemos que el ácido estearidónico será efectivo para tratar esquizofrenia y en otros trastornos e incluimos su uso por este fin solo o con EPA. Los EFA de n-6 tales como ácido linoleico, ácido gamalinolénico (GLA), ácido dihomogamalinóleico (DGLA) y ácido araquidónico (AA) son importantes en la estructura del cerebro. GLA puede metabolizarse a DGLA y AA. Por lo tanto, tratamos de ver si la adición de un aceite que contiene ácido linoleico y GLA podría ser benéfica en dos individuos que han respondido a EPA. De hecho su condición pareció menos buena con la adición de EFA de n-6. Por lo tanto, es mejor tratar con preparaciones de EPA en las cuales los niveles de EFA de n-6 se mantiene a un nivel bajo comparado con la concentración de EPA. Cualesquiera de EFA de n-6 podrían estar ausentes o está presentes a una relación con EPA no mayor a 1 :3, preferiblemente 1 :4 o menor. En cualquier caso, para asegurar que los efectos asegurados no cuentan en la relación de SA/EPA con cualquier DHA presente, convenientemente no es menor a 3: 1 en peso y convenientemente 4: 1 o mayor. Declaración de la I nvención La invención se establece en las reivindicaciones de la presente, pero entre otras cosas provee una preparación farmacéutica para el tratamiento de esquizofrenia y/o disquinesia tard ía usando un aceite que comprende ácido eicosapentaenoico (EPA) y/o ácido estearidónico (SA) en cantidades mayores al 20% , preferiblemente mayores al 40% y aún más preferiblemente mayores a 70% en peso del total (preferiblemente del total insaturado) de ácidos grasos presentes y en donde la relación en peso de SA/EPA a EFA de n-6 presente no es menor que 3: 1 y preferiblemente 4: 1 o más o EFA de n-6 está ausente. Los métodos correspondientes de tratamiento y métodos de preparación de medicamentos, en donde se usa dicho aceite, también están dentro de la invención , dado que son tratamientos correspondientes de depresión o enfermedad de Alzheimer u otras demencias. El EPA se puede proveer en cualquier manera apropiada la cual elevara los niveles de EPA en la sangre. Los mono-, di-, y tri-gliceridos, mono- o diésteres, sales, esteres de colesterol, amidas, fosfolípidos, ácidos libres o cualquier otra forma apropiada se pueden usar para suministrar el EPA. Los mono- o diésteres de EPA como se especifica en las solicitudes previas en donde el presente inventor es un co-inventor (PCT/GB96/01052 y 01053), publicada respectivamente como W096/34855 y WOT6/34846 son formas particularmente convenientes en las cuales EPA puede administrarse. El EPA puede derivarse de aceites de pescados o mam íferos marinos, aceites microbianos o aún de síntesis químicas totales. La dosis de EPA usada puede variar de 10 mg a 100 g/día, preferiblemente de 100 mg a 20g/día y muy preferiblemente de 500 mg a 1 0g/d ía. Se pueden usar las rutas de administración oral, enteral , parenteral , tópica o cualquier otra forma apropiada. El ácido estearidónica puede proveerse en dosis similares y en formas similares, solo o con EPA. Ejemplos El estudio descrito antes ilustra el tratamiento de acuerdo con la invención pero los ejemplos de las formulaciones adecuadas son los siguientes: 1 . Cápsulas de gelatina suave, conteniendo 200 mg de EPA en forma de uno de los siguientes: a) U n aceite que contiene 22% de EPA derivado de fuentes marinas o microbianas. b) U n aceite que contiene 56% de EPA derivado de fuentes marinas o microbianas. c) Un aceite que contiene 75% de EPA derivado de fuentes marinas o microbianas. d) Un aceite que contiene 95% de EPA derivado de fuentes marinas o microbianas o sintéticas. e) diéster de 1 -3 propano diol de EPA. 2. Aceites como en los ejemplos 1 a a 1 e pero formulados como una emulsión para administración oral . La emulsión puede contener de 5 a 50% del aceite emulsificado con agentes emulsificantes conocidos por los expertos en la materia, incluyendo agentes naturales, sintéticos y semi-sintéticos tales como fosfolípidos y galactolípidos, el último por ejemplo como se describió en PCT SE95/001 15 publicado como WO95/20943. 3. Emulsiones como en 2 pero esterilizadas y formuladas apropiadamente para la administración intravenosa. 4. Aceites como en los ejemplos 1 a a 1 e, esterilizados y formulados para inyección intramuscular o subcutánea. 5. Aceites como en los ejemplos 1 a a 1 e formulados para la administración tópica usando parches u otras tecnologías conocidas por los expertos en la materia. 6-10. Ejemplos 1 -5 excepto que se usa ácido estearidónico en lugar de EPA o en mezclado, con él , por ejemplo mitad y mitad.

Claims (7)

1. REIVI N D ICACION ES 1 . Una preparación farmacéutica para el tratamiento de esquizofrenia y/o disquinesia tardía usando un aceite que comprende ácido eicosapentanoico (EPA) y/o ácido estearidónico (SA) en cantidades mayores al 20% , preferiblemente mayores al 40% y muy preferiblemente mayores al 70% en peso de los ácidos grasos totales (preferiblemente del total insaturado) presentes y en donde la relación en peso de SA/EPA a EFA de n-6 está presente en no menos de 3: 1 y preferiblemente de 4: 1 o más, o los EFA de n-6 están ausentes.
2. 2. Un método para tratar, o un método para la preparación de un medicamento para tratar esquizofrenia y/o disquinesia tardía en donde se proveen EPA y/o SA en forma de un aceite que contiene más del 20% de dichos ácidos, preferiblemente más del 40% y aún más preferiblemente más del 70% en peso de los ácidos grasos totales (preferiblemente total insaturado) presentes y en donde la relación en peso de SA/EPA a EFA de n-6 presentes no es menor a 3: 1 y preferiblemente 4: 1 o mayor, o EFA de n-6 están ausentes.
3. 3. U na preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , o un método de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde ia relación en peso de SA/EPA a cualquier DHA presente no es menor a 3: 1 y preferiblemente 4: 1 o mayor.
4. 4. U na preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, o un método de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, pero para el tratamiento de presión .
5. 5. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, o un método de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, pero para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer u otras demencias.
6. 6. Preparación farmacéutica o médicamente preparado como antes que es adecuada para, o un método de tratamiento como antes que emplea, administración de 10 mg a 100g , preferiblemente 100 mg a 20 g , más preferiblemente de 500 mg a 10 g, EPA y/o SA diariamente.
7. 7. Uso de EPA y/o SA en preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia y/o disquinesia tardía, o depresión, o enfermedad de Alzheimer u otras demencias, en la forma establecida en la reivindicación 1 , para la administración de 10 mg a 100 g , preferiblemente de 100 mg a 20 g, más preferiblemente de 500 mg. a 10g , de EPA y/o SA diariamente, con la relación en peso de SA/EPA a EFA de n-6 se está presente como se establece en las reivindicaciones 1 y 2 y deseablemente con la relación de SA/EPA a DHA como se establece en la reivindicación 3; y el propio tratamiento. R ESU MEN Una preparación farmacéutica para el tratamiento de esquizofrenia y/o disquinesía tardía usando un aceite que comprende ácido eicosapentanoico (EPA) y/o ácido estearidónico (SA) en cantidades mayores al 20%, preferiblemente mayores al 40% y muy preferiblemente mayores al 70% en peso de los ácidos grasos totales presentes (preferiblemente del total insaturado).