NO326926B1 - Anvendelse av eikosapentaensyre og/eller stearidonsyre i fremstilling av medikamenter - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår anvendelse av eikosapentaensyre og/eller stearidonsyre i fremstilling av medikamenter.

De essensielle fettsyrer og deres overganger i kroppen er vist i følgende tabell.

Syrene som av natur er av all-cis konfigurasjon blir systematisk betegnet som derivater fra de tilsvarende oktadekansyre, eikosansyre eller dokosansyre, f.eks. LA z,z-oktadeka - 9,12 - diensyre eller DHA z,z,z,z,z,z-dokosa-4,7,10,13,16,19 - heksaensyre, men numeriske betegnelser basert på antall karbonatomer, antall umettede sentre og antall karbonatomer fra enden av kjeden til der hvor umettetheten begynner, så som tilsvarende 18:2 n-6 eller 22:6n-3, er hensiktsmessige. Initialer, f.eks. EP A, og forkortete former av navnet, f.eks. eikosapentaensyre, blir brukt som trivialnavn i noen tilfelle.

I tidligere patentsøknader EPA-0347856 og EPA-0599576 er det trukket frem virkningen av forskjellige essensielle fettsyrer ved schizofreni og det er krevd anvendelse av disse fettsyrer ved behandling. Det er spesielt trukket frem de lave blodcellenivåene av arakidonsyre (AA) og dokosaheksaen-syre (DHA) og anvendelse av disse fettsyrer.

Oppfinneren har nå uventet funnet at en spesiell essensiell fettsyre som tidligere var tilegnet bare en liten rolle er faktisk spesielt effektiv i behandling. Dette er eikosapentaensyre (EPA; 20:5n-3) som er til stede i hjernen i bare små mengder sammenlignet med AA og DHA. I en prøve-behandling har oppfinneren imidlertid funnet at EPA er eksepsjonelt effektiv til behandling av schizofreni. Særlig effektive er preparater som omfatter EPA i mengder på mer enn 20 % av alle fettsyrer til stede (fortrinnsvis alle umettede fettsyrer til stede), fortrinnsvis mer enn 40 % og særlig fortrinnsvis mer enn 70 %.

Undersøkelser av anvendelse av omega-3 essensielle fettsyrer i behandling ved å bruke en blanding av DHA og EPA, har tidligere vist beskjedne gunstige virkninger (Mellor et al, Human Psycopharmacology 11:39-46, 1996). Preparatet som ble brukt inneholdt 18 % EPA og 12 % DHA, og så langt som det her er beskrevet kunne de terapeutiske virkningene ha blitt forårsaket av enten hver av komponentene eller begge. En analyse av forholdet mellom fettsyre-forandring og schizofrenisymptomer viste at en økning i det totale omega-3 innholdet i røde blodcellemembraner var assosiert med en reduksjon av schizofrenisymptomer.

Oppfinnerne bestemte seg derfor til å forsøke å bestemme den relative viktighet av EPA og DHA i schizofreni. Undersøkelse ble utført med 30 schizofrenipasienter hvorav flesteparten hadde både positive og negative symptomer, som vist ved den positive og negative symptomskala (PANSS), og hadde også noe tegn på tardiv dyskinesi som vist ved den «unormale ufrivillige bevegelsesskala (AIMS)». Pasienter ble tilfeldig plassert på et dobbeltblindt grunnlag til behandling med 20 ml av en placeboemulsjon, 20 ml av en 40 % emulsjon som tilveiebrakte 8 g olje inneholdende ca. 2,0 g EPA og 0,4 g DHA pr. dag («EPA gruppe»), og 20 ml av en emulsjon som tilveiebrakte ca. 2,3 g DHA og 0,5 g EPA pr. dag («DHA gruppe») i 8 g olje. Pasientene ble skåret på starttidspunktet og på slutten av 12 ukers behandling. I placebogruppen var 9 pasienter uforandret eller redusert på PANSS og AIMS skårene og 1 forbedret seg. I DHA gruppen var 7 pasienter uforandret eller redusert og 3 pasienter forbedret. I motsetning til dette var i EPA gruppen 1 pasient uforandret, men 9 pasienter viste forbedringer. Forbedringene ble sett ved både negative og positive symptomskårer og i AMS skår. Det var derfor et bredt spektrum av forbedringer ved alle sider av schizofrenisyndromet. DHA gruppen var ikke signifikant forskjellig fra placebogruppen, mens EPA gruppen var signifikant bedre enn både DHA gruppen og placebogruppen (p<0,02 i begge tilfelle).

Det er derfor mulig å konkludere at den viktigste terapeutiske virkning av behandling med EFA skyldes virkningen av EPA. De andre EFA kan bidra i noe grad, men det er ingen tvil om at EPA i hovedsak er ansvarlig for de positive virkningene til behandling med omega-3 EFA preparater. Funnene konkluderte med at EPA skulle også være effektive ved andre psykiatriske lidelser, så som Alzheimers lidelse og depresjon siden lave nivåer av n-3 fettsyrer også er blitt vist i blodet og/eller hjernen til pasienter med disse lidelser. To pasienter med alvorlig depresjon som ikke responderte på vanlig antidepressive midler ble derfor behandlet med EPA-formuleringen som brukt i schizofreniundersøkelsen. Innen 4 uker viste begge bemerkelsesverdige forbedringer i sine symptomer.

Mens man ikke kan være sikker på mekanismene som gir EPA-virkningen, er det en mulighet at det inhiberer enzymet fosfolipase A2. Det er mange funn på at fosfolipase (PL) A2 aktivitet er hevet ved schizofreni (Horrobin et al, Schizophrenia Research 1994; 13: 195-207). Forbindelser som sikkert inhiberer PLA2 kan derfor forventes å ha en terapeutisk virkning. I in vitro undersøkelser av virkningen av fettsyrer på PLA2 aktivitet har vi funnet at EPA er en kraftig inhibitor, mens den relativt like fettsyre DHA ikke er. Dette kan forklare hvorfor DHA ikke viste seg å være effektiv i de kliniske studiene.

Vi har videre funnet at en annen n-3 fettsyre, stearidonsyre (18:4 n-3) er like effektiv til å inhibere PLA2 som EPA. EPA og SA er 20- og 18-karbon-fettsyrer som faktisk er blitt vist å inhibere aktiviteten til fosfolipase A2 (Finnen, Biochem Soc. Trans 1991; 19:915). I motsetning er DHA en 22-karbonfettsyre som lik andre 22-karbonsyrer ikke inhiberer fosfolipase. Dette kan gi en forklaring på forskjellene mellom EPA og DHA siden det er tegn på overaktivitet av fosfolipase A2 i schizofreni. Oppfinnerne foreslår derfor at stearidonsyre vil være effektiv til å behandle schizofreni og andre lidelser og dets anvendelse inkluderes i denne hensikt alene eller sammen med EPA.

n-6 EPA så som linolsyre, gammalinolensyre (GLA), dihomogamma-linolensyre

(DGLA) og arakidonsyre (AA) er viktige i hjernestrukturen. GLA kan metaboliseres til DGLA og AA. Oppfinnerne forsøkte derfor å undersøke i hvilken grad tilsetting av en olje som inneholder linolsyre og GLA ville være gunstig for to individer som hadde respondert på EPA. Deres tilstand syntes faktisk å bli mindre god etter tilsetting av n-6 EFA. Det er derfor bedre å behandle med EPA preparater i hvilke nivåene av n-6 EFA er holdt på et lavt nivå sammenlignet med konsentrasjonen av EPA. Enten bør n-6 EFA være fraværende eller dersom det er tilstede i et forhold til EPA på ikke mer enn 1:3, fortrinnsvis 1:4 eller mindre.

I alle tilfelle for å sikre at de oppnådde virkninger ikke blir motarbeidet er vektforholdet mellom SA/EPA til ethvert DHA tilstede ønskelig ikke mindre enn 3:1 regnet på vekt og fortrinnsvis 4:1 eller mer.

Oppfinnelsen er definert i vedlagte krav og gjelder anvendelse av en olje som omfatter eikosapentaensyre (EPA) og/eller stearidonsyre (SA) i mengder på mer enn 20 vektprosent av de totale fettsyrer til stede til fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av schizofreni, tardiv dyskinesi, depresjon, Alzheimers sykdom eller andre demenser, og hvori vektforholdet mellom SA/EPA og enhver av n-6 EFA'er til stede ikke er mindre enn 3:1, eller n-6 EFA'er er fraværende.

EPA kan tilveiebringes på enhver egnet måte som vil heve EPA-nivåene i blodet. Mono-, di-, og triglyserider, mono- eller diestere, salter, kolesterol estere, amider, fosfolipider, frie syrer eller enhver egnet form kan anvendes til å levere EPA. Mono- eller diestere av EPA som spesifisert i tidligere søknader hvor den foreliggende oppfinner også er en oppfinner (PCT/GB96/01052 og 01053), publisert henholdsvis som W096/34855 og W09634846, er særlig egnede former i hvilke EPA kan administreres. EPA kan avledes fra fisk eller marine pattedyroljer, mikrobielle oljer eller til og med fra fullstendig kjemisk syntese. Den anvendte mengden av EPA kan variere fra 10 mg til 100 g/dag, fortrinnsvis 100 mg til 20 g/dag og mer særlig fortrinnsvis fra 500 mg til 1 Og/dag. Oral, enteral, parenteral, topisk eller enhver annen egnet administrasjonsrute kan anvendes. Stearidonsyre kan tilveiebringes i lignende mengder og på lignende måter, alene eller sammen med EPA.

Eksempler

Undersøkelsen beskrevet ovenfor illustrerer behandling i henhold til oppfinnelsen, men eksempler på egnede formuleringer er som følger: 1. Myke gelatinkapsler, som hver inneholder 200 mg EPA i form av en av de følgende: a) En olje som inneholder 22 % EPA avledet fra marine eller mikrobielle kilder. b) En olje som inneholder 56 % EPA avledet fra marine eller mikrobielle kilder. c) En olje som inneholder 75 % av EPA avledet fra marine eller mikrobielle kilder. d) En olje som inneholder 95 % av EPA avledet fra marine, mikrobielle eller syntetiske kilder.

e) EPA 1-3 propandioldiester.

2. Oljer som eksempel la til le, men formulert som en emulsjon for oral

administrering. Emulsjonen kan inneholde 5 til 50 % av oljen emulgert med emulgeringsmidler kjent for de med kunnskap på området, inkludert naturlige, syntetiske og semisyntetiske midler så som fosfolipider og galaktolipider, den siste f.eks. som beskrevet i PCT SE95/00115 publisert som WO95/20943.

3. Emulsjoner som i 2, men sterilisert og passende formulert for intravenøs administrering. 4. Oljer som i eksempel la til le, sterilisert og formulert for intramuskulær eller subkutan injeksjon. 5. Oljer som i eksempel la til le, formulert for topisk administrering ved å bruke plaster eller andre teknologier kjent for de med kunnskap på området.

6-10. Som eksempel 1-5 med unntak av at stearidonsyre blir brukt isteden for EPA eller i blanding med EPA, f.eks. 50 % av hver.

Claims (13)

1. Anvendelse av en olje som omfatter eikosapentaensyre (EPA) og/eller stearidonsyre (SA) i mengder på mer enn 20 vektprosent av de totale fettsyrer tilstede til fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av schizofreni, tardiv dyskinesi, depresjon, Alzheimers sykdom eller andre demenser, og hvori vektforholdet mellom SA/EPA og enhver av n-6 EFA'er tilstede ikke er mindre enn 3:1, eller n-6 EFA'er er fraværende.

2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori EPA og/eller SA er tilstede i mengder på mer enn 20 vektprosent av de totale umettede fettsyrer tilstede.

3. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori EPA og/eller SA er tilstede i mengder på mer enn 40 vektprosent av de totale fettstyrer tilstede.

4. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori EPA og/eller SA er tilstede i mengder på mer enn 40 vektprosent av de totale umettede fettsyrer tilstede.

5. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori EPA og/eller SA er tilstede i mengder på mer enn 70 vektprosent av de totale fettstyrer tilstede.

6. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori EPA og/eller SA er tilstede i mengder på mer enn 70 vektprosent av de totale umettede fettstyrer tilstede.

7. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-6, hvori vektforholdet mellom SA/EPA og n-6 EFA'er tilstede er 4:1 eller mer.

8. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-7, hvori vektforholdet mellom SA/EPA og enhver DHA tilstede ikke er mindre enn 3:1.

9. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori vektforholdet mellom SA/EPA og ethvert DHA tilstede er 4:1 eller mer.

10. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-9, hvori n-6 DFA'er er fraværende.

11. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 1-10, hvori 10 mg til 100 mg av EPA og/eller SA blir administrert daglig.

12. Anvendelse som angitt i krav 11, hvori 100 mg til 20 g av EPA og/eller SA blir administrert daglig.

13. Anvendelse som angitt i krav 11, hvori 500 mg til 10 g av EPA og/eller SA blir administrert daglig.