CZ115499A3 - Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze obsahující kyselinu ikosapentaenovou a/nebo kyselinu stearidovou a způsob výroby léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze - Google Patents

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze obsahující kyselinu ikosapentaenovou a/nebo kyselinu stearidovou a způsob výroby léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze (57) Anotace:

Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze využívající olej, který obsahuje kyselinu ikosapentaenovou /EPA/ a/nebo kyselinu stearidonovou /SA/ v množství přesahujícím 20 % hmotn., výhodně 40 % hmotn. a výhodněji 70 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných /výhodně všech nenasycených/ mastných kyselin a hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným n-6 EFAs není nižší než 3; 1 a výhodně je 4:1 nebo vyšší nebo n-6 EFAs nejsou přítomny.

01-723-99 Če

·· 4 • 4 4

4 4 4 ··

4 4 4

4 4 4

Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze obsahující kyselinu ikosapentaenovou a/nebo kyselinu stearidonovou a způsob výroby léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu léčení schizofrenie pomocí mastných kyselin.

Dosavadní stav techniky

Následující tabulka shrnuje esenciální mastné kyseliny (dále jen EFAs) a jejich přeměny v těle.

n-6 EFAs n-3 EFAs

Kyselina

18:2n-6 linoleová (LA)

18:3n-3

Kyselina a-linoleová (ALA)

18:3n-6

Kyselina γ-linoleová (GLA) δ-6-desaturáza i

prodloužení

20:3n-6

Kyselina dihomo-y-linolenová (DGLA)

18:4n-3

Kyselina stearidonová (SA) i

20:4n-3 Kyselina ikosatetraenová

20:4n-6

Kyselina arachidonová (AA) δ-5-desaturáza Φ

20:5n-3

Kyselina ikosapentaenová (EPA) φ prodloužení

22:4n-6

Kyselina adrenová (AdrA)

22:5n-3

22:5n-6 δ-4-desaturáza 422:6n-3

Kyselina dokosahexaenová (DHA)

01-723-99 Če

Β

BB

BB Β Β Β · * ΒΒΒ • · · ΒΒΒ • · Β

Kyseliny, které se nachází v cis konfiguraci, jsou podle systematického názvosloví označovány za deriváty odpovídajících kyselin, například kyseliny oktadekanové, ikosanové nebo dokosanové, jako například kyselina LA z,z-oktadeka-9,12-dienová nebo DHA kyselina ζ,ζ,ζ,ζ,ζ,ζdokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenová, nicméně běžnějším způsobem označení těchto kyselin je numerické označení, které vychází z počtu atomů uhlíku, počtu středů nenasycenosti a počtu atomů uhlíku, počítáno od konce řetězce, ná kterém nenasycenost začíná, například 18:2n-6 nebo 22:6n-3. V některých případech lze k označení těchto kyselin rovněž použít triviální názvosloví, které používá počáteční písmena sloučenin, např. EPA, a zkrácené formy názvu sloučenin, například kyseliny ikosapentaenová.

Patentové přihlášky EPA-0347856 a EPA-0599576 se zaměřují na různé esenciální mastné kyseliny, jako na potenciální účinné látky pro léčbu schizofrenie a nárokují použití těchto mastných kyselin při léčbě schizofrenie. Výše zmíněné přihlášky se detailněji zabývají kyselinou arachidonovou (dále jen AA) a kyselinou dokosahexaenovou (dále jen DHA) a upozorňují na schopnost těchto kyselin snižovat hladinu červených krvinek.

Podstata vynálezu

Nyní se neočekávaně zjistilo, že účinnou sloučeninou pro léčení schizofrenie je ve skutečnosti jedna z esenciálních mastných kyselin, které dřívější přihlášky připisovaly pouze malý význam. Touto kyselinou je kyselina ikosapentaenová (EPA; 20:5n-3), která je v mozku přítomná,

01-723-99 Če

• · · ·· · • · • 4 ·· ve srovnání s AA a DHA, v relativně malém množství. Nicméně pokusná ošetření ukázala, že EPA je v případě schizofrenie výjimečně účinnou látkou. Zvláště účinné jsou přípravky obsahující 20 % EPA, vztaženo k hmotnosti všech přítomných, (výhodně všech nenasycených) mastných kyselin, výhodně více než 40 % a výhodněji více než 70 %, Studie, které se zabývaly použitím ω-3 esenciálních mastných kyselin při ošetření a při kterých se použila směs DHA a EPA, již dříve ukázaly, že tyto kyseliny mají mírně příznivé účinky (Mellor a kol., Human Psychopharmacology 11:39-46, 1996). Vzhledem k tomu, že použitý přípravek obsahoval 18 % EPA a 12 % DHA, mohly být případné terapeutické účinky způsobeny buď jednou ze složek nebo oběma složkami. Analýza vztahu mezi změnou mastné kyseliny a vývojem příznaků schizofrenie ukázala, že při zvýšení celkového obsahu omega-3 v membránách červených krvinek dochází k potlačení schizofrenních příznaků.

Další studie se tedy zaměřily na určení relativní důležitosti EPA a DHA v případě schizofrenie. Ke studiím se použilo 30 schizofrenních pacientů, z nichž u většiny se projevovaly jak pozitivní tak negativní příznaky, viz „positive and negative symptom scale (PANSS), a rovněž určité známky pozdní dyskineze, viz „abnormal involuntary movements scale (AIMS). Pacientům, kteří se na základě dvojího výběru naslepo rozdělili do tří skupin, se podávalo 20 ml placebové emulze, 20 ml 40% emulze, která poskytovala 8 g oleje, jenž obsahoval přibližně 2,0 g EPA a 0,4 g DHA denně („EPA skupina) a 20 ml emulze, která poskytovala přibližně 2,3 g DHA a 0,5 g EPA denně („DHA skupina) v 8 g oleje. Hodnocení pacientů se provedlo v den 0 (tj. bezprostředně před zahájením testu) a následně po dvanáctitýdenní léčbě. Ve skupině „placebo se stav devíti pacientů

01-723-99 Če buď nezměnil vůbec nebo se zhoršil, hodnoceno na základě PANSS a AIMS, a stav jednoho pacienta se zlepšil. V „DHA skupině se stav sedmi pacientů nezměnil vůbec nebo se zhoršil a stav tří pacientů se zlepšil. V „EPA skupině se naopak stav jednoho pacienta nezměnil, ale u devíti pacientů se ukázalo zlepšení. Zlepšení je patrné jak při hodnocení negativních, tak pozitivních příznaků a i při hodnocení AIMS. Došlo tedy k širokospektrému zlepšení ve všech aspektech schizofrenních příznaků. Zatímco „DHA skupina se od „placebo skupiny podstatně nelišila, „EPA skupina byla podstatně lepší než „DHA skupina a „placebo skupina (p<0,02 v obou případech).

Na základě výsledků zkušební léčby je možné hlavní terapeutický účinek léčby EFAs přičíst účinku EPA. Ostatní EFAs mohou k tomuto účinku přispívat určitou měrou, ale nemůže být pochyb o tom, že rozhodující míra zodpovědnosti za pozitivní účinky léčby omega-3 EFA přípravky náleží EPA. Vzhledem k tomu, že se ukázalo, že krev a/nebo mozek pacientů trpících Alzheimerovou chorobou a depresí rovněž obsahuje nízké koncentrace n-3 mastných kyselin, se dá předpokládat, že EPA bude účinná i při léčbě těchto a dalších psychických poruch. Na dva pacienty s vážnou depresí, kteří nebyli citliví na obvyklá antidepresiva, se aplikovala léčba stejnou EPA formulací, jako v případě výše popsané zkušební léčby schizofrenie. Během čtyř týdnů došlo u obou pacientů k významnému zlepšení schizofrenních příznaků.

Přestože zatím není zcela jasné, na základě jakého mechanizmu EPA pracuje, jednou z možností, které se v tomto ohledu nabízejí, je inhibice enzymu fosfolipázy A2. Existuje důkaz o tom, že aktivita fosfolipázy (PL) A2 se • 4

01-723-99 Če

4 4 při schizofrenii zvyšuje (Horrobin a kol., Schizophrenia Research 1994; 13: 195-207). Dá se tedy očekávat, že sloučeniny, které bezpečně inhibují PLA2, by mohly mít terapeutický účinek. Při in vitro studiích účinků mastných kyselin na aktivitu PLA2 se zjistilo, že EPA působí jako účinný inhibitor, zatímco relativně podobná mastná kyselina, kterou je DHA, nikoliv. To by mohlo vysvětlovat, proč DHA nevykazuje účinnost při klinických testech.

Rovněž se zjistilo, že další n-3 mastná kyselina, kterou je kyselina stearidonová (18:4 n-3) (dále jen SA) , je stejně jako EPA účinná při inhibici PLA2. EPA a SA jsou 20- a 18-uhlíkové mastné kyseliny, které, jak se ve skutečnosti ukázalo, inhibují účinnost fosfolipázy A₂ (Finnen, Biochem Soc. Trans 1991; 19:915). Naopak DHA, která je rovněž mastnou kyselinou s 22-atomy uhlíku, podobně jako další 22-uhlíkové kyseliny neinhibuje fosfolipázu. To, vzhledem k tomu že existuje důkaz o zvýšené aktivitě fosfolipázy A₂ při schizofrenii, nabízí vysvětlení pro rozdílné výsledky EPA a DHA. Z výše uvedeného vyplývá, že kyselinu stearidonovou lze navrhnout jako účinnou látku pro léčení schizofrenie a dalších chorob, a pro tyto účely ji lze použít samotnou nebo v kombinaci s EPA.

n-6 EFAs, například kyselina linoleová, kyselina γ-linolenová (GLA) , kyselina dihomo-y-linolenová (DGLA) a kyselina arachidonová (AA), jsou důležité pro mozkovou strukturu. GLA může být metabolizována na DGLA a AA. Na zmíněných dvou pacientech trpících vážnou schizofrenií, u kterých EPA vyvolala kladnou odezvu, se rovněž testoval olej obsahující kyselinu linoleovou a GLA a zjišťovalo se, zda bude účinně působit na schizofrenní příznaky těchto

01-723-99 Če • · · · · · · • ··· · · · · • I» · ···· · ··· ··· • · to toto ·· to ·· toto pacientů. Stav těchto pacientů nebyl v případě léčení testovaným olejem tak dobrý jako při podávání EPA. Pro léčbu schizofrenie jsou tedy vhodnější EPA přípravky, ve kterých se n-6 EFAs udržují na nízké hladině v porovnání s koncentrací EPA. n-6 EFAs by tedy neměly být přítomny vůbec nebo, pokud jsou přítomny, by jejich poměr ku EPA neměl být vyšší než 1:3, výhodně 1:4 nebo nižší.

Pro zajištění požadovaných účinků je žádoucí, aby nebyl hmotnostní poměr SA/EPA ku jakémukoliv obsahu DHA nižší než 3:1, výhodně nižší než 4:1 nebo více.

Předmětem vynálezu je tedy farmaceutický přípravek určený pro léčbu schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze využívající olej, který obsahuje kyselinu ikosapentaenovou (EPA) a/nebo kyselinu stearidonovou (SA) v množství přesahujícím 20 % hmotn., výhodně 40 % hmotn. a výhodněji 70 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přítomných (výhodně k celkové hmotnosti přítomných nenasycených) mastných kyselin a hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným n-6 EFAs není nižší než 3:1 a výhodně je 4:1 nebo vyšší nebo n-6 EFAs nejsou přítomny. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají způsoby léčení, například léčení deprese, Alzheimerovy choroby nebo dalších dementních stavů, a způsoby výroby léčiv, při kterých se zmíněné oleje používají.

EPA lze aplikovat libovolným vhodným způsobem, který zvýší hladinu EPA v krvi. Pro dopravu EPA lze použít mono-, di- a tri-glyceridy, mono- nebo di-estery, soli, estery cholesterolu, amidy, fosfolipidy, volné kyseliny nebo libovolnou další vhodnou formu. Mono a diestery EPA, které byly specifikovány v dřívějších přihláškách, na kterých se vynálezce podílel (PCT/GB96/01052 a 01053), publikovaných φ · · · · ·

000 0000 • · · · · 0 0 0 · 0 · · 0 0000 0 000 000 0 0 0 0 · · • 00 0 <· <·

01-723-99 Če : i • 0 • «

0-0 <

jako WO96/34855 a WO96/34846, představují zvláště vhodné formy pro podání EPA. EPA lze izolovat z rybích olejů nebo olejů mořských savců, mikrobiálních olejů nebo je lze připravit chemickou syntézou. Použitá dávka EPA se může pohybovat v rozmezí od 10 mg/den do 100 g/den, výhodně od 100 mg/den do 20 g/den a výhodněji od 500 mg/den do 10 g/den. Pro podání EPA lze použít orální, enterální, parenterální, topický nebo jiný vhodný způsob podání. Kyselinu stearidonovou lze poskytovat v podobných dávkách a podobnými způsoby, samotnou nebo v kombinaci s EPA.

Příklady provedení vynálezu

Výše popsané studie ilustrují způsob léčení podle vynálezu, nicméně příklady vhodných formulací jsou následuj íeí:

1. Měkké želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 200 mg

EPA v jedné z	následuj ících	forem:
a) olej	obsahující 22	% EPA odvozené z mořských nebo
mikrobiálních	zdrojů
b) olej	obsahující 56	% EPA odvozené z mořských nebo
mikrobiálních	zdrojů
c) olej	obsahující 75	% EPA odvozené z mořských nebo
mikrobiálních	zdrojů
d) olej	obsahující 95	% EPA odvozené z mořských nebo
mikrobiálních	nebo syntetických zdrojů

e) EPA 1-3 propandioldiester.

4 *· ·* ► 4 4 » · · · » 4 9 9 4 4 4

01-723-99 Ce • 4 4« «

4·

2. Oleje z příkladů la až le ve formě emulze pro orální podání. Tato emulze může obsahovat 5 až 50 % oleje emulgovaného s emulgačními činidly, známými odborníkům v jakými jsou přirozená, syntetická a činidla, například fosfolipidy a přičemž galaktolipidy jsou popsány v daném oboru, polosyntetická galaktolipidy,

PCT SE95/00115, publikované jako WO95/20943.

3. Emulze, jako v 2., která je navic sterilizovaná a vhodně formulovaná pro intravenózni podáni.

4. Oleje jako v příkladech la až le, které jsou sterilizované a formulované pro intramuskulární nebo subkutánní injekci.

5. Oleje jako v příkladech la až le, které jsou formulované pro topické podání používající náplast nebo jinou technologii, známou odborníkům v daném oboru.

6-10. Jako příklady 1 až 5 s tou výjimkou, že se namísto EPA použije kyselina stearidonová nebo směs těchto dvou kyselin, například směs, ve které jsou obě kyseliny zastoupeny stejným dílem.

··

01-723-99 Če

PATENTOVÉ • *· · • · · · · · • · ·· <·

Claims (7)

1. Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze, vyznačený tím, že využívá olej, který obsahuje kyselinu ikosapentaenovou (EPA) a/nebo kyselinu stearidonovou (SA) v množství přesahujícím 20 % hmotn., výhodně 40 % hmotn. a výhodněji 70 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti všech přítomných (výhodně všech nenasycených) mastných kyselin a hmotnostní poměr SA/EPA ku přítomným n-6 EFAs není nižší než 3:1 a výhodně je 4:1 nebo vyšší nebo n-6 EFAs nejsou přítomny.

2. Způsob léčení nebo výroby léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze, vyznačený tím, že se EPA a/nebo SA poskytne ve formě oleje, který obsahuje více než 20 % hmotn., výhodně 40 % hmotn. a výhodněji 70 % hmotn. uvedené kyseliny (kyselin), vztaženo ke hmotnosti všech přítomných (výhodně všech nenasycených) mastných kyselin.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že hmotnostní poměr SA/EPA ku libovolné přítomné DHA není nižší než 3:1 a výhodně je 4:1 nebo vyšší.

• 0 • 0 0 • ·

0 0

01-723-99 Če

0 0 «·0

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 3 nebo způsob podle nároku 2 nebo 3 pro léčení deprese.

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 3 nebo způsob podle nároku 2 nebo 3 pro léčení Alzheimerovy choroby nebo dalších demencí.

6. Farmaceutický přípravek nebo léčivo připravené výše popsaným způsobem, které je vhodné pro léčení, nebo způsob léčení, který zahrnuje podání 10 mg až 100 g, výhodně 100 mg až 20 g, výhodněji 500 mg až 10 g EPA a/nebo SA denně.

7. Použití EPA a/nebo SA pro výrobu léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze nebo deprese nebo Alzheimerovy nemoci nebo dalších demencí ve formě definované v nároku 1, pro podání 10 mg až 100 g, výhodně 100 mg až 20 g, výhodněji 500 mg až 10 g EPA a/nebo SA denně při požadovaném poměru SA/EPA ku DHA definovaném v nároku 3 a při hmotnostním poměru SA/EPA ku n-6 EFAs, pokud jsou tyto kyseliny přítomny, definovaném v nároku 4; a pro léčení samotné.

Zastupuj e: