SK3902000A3

SK3902000A3 - Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-ones as phospholamban inhibitors

Info

Publication number: SK3902000A3
Application number: SK390-2000A
Authority: SK
Inventors: Jarmo Pystynen; Eija Tiainen; Kari Lonnberg; Pentti Nore; Seppo Parhi; Arto Karjalainen; Heimo Haikala; Jouko Levijoki
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1997-09-24
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2000-12-11
Also published as: BR9813216A; AU9350898A; EE04494B1; CN1271357A; EE200000179A; PL339493A1; HUP0003647A2; ID24373A; CN1143857C; EA003084B1; TR200000764T2; HUP0003647A3; IL134662A0; AU735729B2; JP2003525838A; NO20001569D0; NO20001569L; NZ503044A; KR20010015607A; EP1017691A1

Description

Oblast techniky

Predložený vynález sa tyká nových terapeuticky účinných zlúčenín a ich solí a esterov, rovnako ako aj nových medziproduktov. Vynález sa tiež tyká nových farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny ako účinné zložky. Zlúčeniny podlá vynálezu majú vlastnosti inhibujúče fosfolambán a sú vhodné na liečenie srdcových zlyhaní a ochrnutí myokardu.

F³ o d s t ta vv n á 1 e z u

v ktorom

F?

je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl halogénalkyl, alkoxyskupina, CORio. CONRxoRxi. 0R_lo, SCO)„,Ric». NRioCORix alebo NRxc.Rn. kde R_1O je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogénalkyl, alkoxyskupina alebo hydroxyskupina a R_lt je vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina. hydroxyskupina alebo acyl, alebo v prípade, že X je NRn mGže tiež R x byt karboxyalkyl,

R* je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl,

R³-’ a R⁷ znamenajú vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, COR t o, CONR10R1 j., halogén, trifluórmetyl, nitroskupina alebo kyanoskupina, kde R_iO a Rn sú definované rovnako ako vyššie,

Rs je vodík, alkyl, aryl alebo arylalkyl,

A znamená alkyl alebo substituovaný alkyl, m je 0-2 a n .je 1-3,

Y znamená 0, NRu. alebo S, kde R u je rovnaké ako bolo d e f i n o v a ľi é v y š š i e,

X znamená 0, NRu alebo S, kde R_X1 je rovnaké ako bolo definované vyššie,

R₄, Rs, R_b a R._? znamenajú nezávisle jednu z nasledujúcich skupín.·

alebo v prípade. kde X .je NR_XX. môže tiež R^, R_s. Re a R_vnezávisle znamenať HOC-, R_XS!OOC-, H_aNCO- alebo HOHHNCO-, pričom

R i sí znamená alkyl, arylalkyl alebo aryl, a kde každý arylový zvyšok definovaný vyššie sám o sebe alebo ako časť inej skupiny môže byť substituovaný, a ich farmaceutický prijatelné soli a estery.

V .jednej triede výhodných zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov zlúčeniny vzorca Cl), kde R2 .je vodík. V podtriede tejto triedy zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov Rl. je vodík, C_x__Äalkyl, Cs.__Äalkenyl, C_tf,_,. „aryl, C_x_ _{x s}.arylalkyl, C _xhydroxy alkyl, C _x -^halogénalkyl alebo C _x__ď:,alkoxyskupina. V skupine tejto podtriedy zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov Y je O alebo S, prednostne Oj a X je O. V inej skupine tejto podtriedy zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov Y je O alebo S a X je NR11, kde Rll je vodík, C_x__Aalkyl, C_A_3._oaryl, C_z-í^arylalkyl, C i alkoxyskupina, C_Ä_ _x ,_:,aryloxyskupina, hydroxyskupina,

C i _.«í,alkanoyl alebo Ci-_<í,karboxyalkyl. V podskupine tejto skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, R3 je vodík, Ci-.j.alkyl, C₆-ic.aryl alebo Cy·-is-arylalkyl, prednostne C ₃. __Äalkyl, najvýhodnejšie metyl. V rodine týchto podskupín zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, A je prednostne priamy reťazec alebo rozvetvený C_x-^alkylén.

V inej výhodnej triede zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov majú zlúčeniny vzorec C11), kde R7 je vodík. V podtriede tejto triedy zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov R6 je vodík, Ci-^alkyl, C_A__X©arylalkyl; a n je 1, 2 alebo 3, prednostne 1 alebo 2. V skupine tejto podtriedy zlúčenín a Ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, Y je O alebo S, prednostne O; a X je ϋ. V inej skupine tejto podtriedy zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov, Y je 0 alebo S, prednostne O; a X je MR11, kde

Rll Je vodík. Ci__Aalkyl, C₆_»oaryl, C^-iaarylalkyl,

Ci__Äalkoxyskuplna, Cí.-ioaryloxyskupina, hydroxyskupiria,

Ci-^alkanoyl alebo Ci-^karboxyalkyl. V podskupine tejto skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov. A je prednostne priamy reťazec alebo rozvetvený Ci_^alkylén.

Každý arylový zvySok v každej z týchto preferovaných tried zlúčenín, sám o sebe alebo ako časť inej skupiny, môže byť substituovaný 1. až 3, prednostne 1 alebo 2, najvýhodnejšie jedným fluórom, chlórom, brómom, jódom, trifluórmetylom, aminoskupinou.

Cx-^alkylom, h a 1 o g é n f e n y 1 om,

Ci-^alkoxyskupinou, fenylom, naftylom, h a1ogé nn af t y1om, benzy1om, fenety1om, h a 1 o g e n o b e n z y 1 o m, hal o g e n o f e n e tylom, n a f t y 1 m es t y 1 om, naf t y 1. e t y 1 o m, C^..._xcykloalkylom, (ľ _x-^alkylC cykloalkylom, hydroxyskupinou, mono-( C _t ) alky lamiriosk upinou, di C C _:t ) alk ylaminosk upinou, t?, j. -_Aalkanoylaminoskupinou, fenyIkarbonylaminoskupinou, nafty1k a r b o n y1aminosk upinou, ni trosk upinou, k yanosk upinou, tio1om a1ebo Ci__Aalkyltioskupinou.

Obr. 1 na rýchlosť znázorňuje vplyv zlúčeniny z príkladu lc C 50 a 10 uľl) odnímania Ca^a+ v SR mechúrikoch srdcového svalu.

Obr. 1B znázorňuje vplyv zlúčeniny z príkladu lc <50 a 100 uľl) na rýchlosť odnímania Ca®* v SR mechúrikoch pevného kostrového svalu.

Obr. 2A znázorňuješ vývoj ochrnutia myokardu a následný pokles v ľavom ventrikulárnom systolickom tlaku.

Obr. 2B znázorňuješ kompletnú inhibiciu rozvoja ochrnutia myokardu zlúčeninou z príkladu 8g.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené z 1.3-dlhydroxysubstltuovaných heteroaromatických látok alkyláciou dihydroxyzlúčeníri vhodnými alkylačnými činidlami, napríklad chlóracetoni.trílom alebo esterom kyseliny brómoctovej postupom podľa nasledujúcej schémy 1, kde R_x, R^, R₃ a Y sú rovnaké, ako je definované vyššie. R' je chrániaca skupina pre hydroxyl, ako napríklad inetyl, benzyl alebo tetrahydrof urány 1.

Schéma 1

+

N

(K₂CO₃, DW 60-120^eC, 1·!

DMF h

(K₂CO₃. DMF 60-120°C, 1-5 h

NaN₃, NH₄CI, DMF 80-120°C, 1-3 h

(VI) (VII)

Kyariozlúčenina (IV) popísaná vyššie je použitá pre prípravu derivátov 1, 2, 4-oxadi.azolu a í, 2, 4-tidiazolu použitím metódy popísanej v J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235.

Syntézy sú znázornené v schéme 2, kde R_lt R_s. R», θ Y sú rovnaké, ako je definované vyššie.

Schéma II

Ďalšie heterocyklické zlúčeniny ako skupiny R,₊, R_ss, R_E, a R.? sú pripravené postupmi popísanými o Bioorg. ľled. Chem. Lett. 1994. 4, 45-50.

Dihydroaromatické látky CIII) sú vyrobené pri použití, postupov známych z literatúry. Kumaríny CXIV). <XVI) a <XX) sú vyrobené použitím Knoevenagelovej kondenzácie, alebo von Pechmannovej reakcie, prezentovaných v schémach 3 a 4, kde R_x, Rs. a R_s sú rovnaké ako sú definované vyššie, Z je alkyl, aryl, arylalkyl alebo alkenyl a R' je chrániaca skupina pre hydroxyly, ako je metyl, benzyl alebo tetrahydropyranyl.

Schéma III

Schéma IV (XVII)

OH R3

(XVIII)

Pipeiiďnx DBU

Chinolíny schéme 5. kde ! X je halogén.

sú pripravené Knorr-reakciou,' ako je popísaná ?i. Ru a Rs sú rovnaké, ako sú definované vyššie

Schéma V

(XXV)

Cyklické zlúCeniny ¢11) môžu byt pripravené zodpovedajúcim spôsobom zo ZlúCeniny (XXXI), ktorá môže byt pripravená podía schémy VI, kde Rs. a R_Ä sú rovnaké, ako sú definované vySSie, R’ je chrániaca skupina pre hydroxyly, ako napríklad metyl, benzyl alebo tetrahydropyranyl.

Schéma VI

ΗΒιχ pyridín x HCl

Cyklické zlúčeniny

zodpovedajúcim postupom (XXVI) použitím schémy V.

Soli a estery zlúčenín môžu byt pripravené známymi postupmi, ak sú použité. Fyziologicky prijateľné soli sú vhodné ako účinné liečivá a preferované sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín.

Fyziologicky prijateľné estery sú takisto vhodné ako účinné liečivá. Príkladmi sú estery s alifatickými alebo aromatickými alkoholmi.

Termín alkyl, ako sa tu používa sám o sebe alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje radikály s priamym, rozvetveným alebo cyklizovaným reťazcom do 18 atómov uhlíka, prednostne s 1 až 8 atómami uhlíka, najvýhodnejšie 1 až 4 atómami uhlíka. Termín nižší alkyl, ako sa tu používa sám o sebe alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje radikály s priamym, rozvetveným alebo cyklizovaným reťazcom od 1 do 7 atómov uhlíka, prednostne s 1 až 4 atómami uhlíka, najvýhodnejšie s 1 až 2 atómami uhlíka. Konkrétnymi príkladmi alkylových zvyškov a zvyškov nižších alkylov sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl a dodecyl, vrátane ich rôznych rozvetvených izomérov.

Termín acyl, ako sa tu používa sám o sebe alebo ako časť inej skupiny, označuje alkylkarbonylovú alebo al.kenylkarbonylovú skupinu, kde alkylová a alkenylová skupina sú definované vyššie.

Termín aryl, ako sa tu používa sám o sebe alebo ako časť inej skupiny, označuje inonocyklickú alebo bicyklickú skupinu obsahujúcu od 6 do 1.0 atómov uhlíka v kruhovej časti. Konkrétnymi príkladmi arylových skupín sú fenyl, naftyl a podobné. Aroyl označuje príslušným spôsobom arylkarbonylovú skupinu.

Termín alkoxy-, ako sa tu používa sám o sebe alebo ako časť inej skupiny, zahrnuje alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, naviazanú na atóm kyslíka. Aryloxy- označuje príslušným spôsobom arylovú skupinu naviazanú na atóm kyslíka.

Termín substituovaný, ako sa tu používa v súvislosti s rôznymi zvyškami., označuje halogénové substituenty, ako sú skupiny fluór, chlór, bróm, jócl alebo trifluórmetylová skupina, aminoskupina, alkyl, alkoxyskupina, aryl, alkyl-aryl, halogenoaryl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, hydroxyskupina, alkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, arylkarbonylaininoskupiria, nitroskupina, kyanoskupina, tiol alebo alkyltiosubstituenty.

Substituované skupiny môžu obsahovať 1 až 3, prednostne i alebo 2, najvýhodnejšie 1 z vyššie uvedených substituentov.

stavu techniky. kombinácii s

Zlúčeniny padla vynálezu môžu byť podávané pacientovi v terapeuticky účinných množstvách, ktoré obvykle ležia v rozmedzí od asi 0, 1 do 500 mg na deň, v závislosti od veku, hmotnosti, stavu pacienta, od cesty podávania a od použitého f osf olainbánového inhibítora. Zlúčeniny padla vynálezu môžu byť formulované do dávkových foriem využívajúcich princípy známe zo Môžu byt podávané pacientovi ako také, alebo v vhodnými farmaceutickými excipientmi vo forme tabliet, dražé, kapsuliek, čapíkov, emulzii, suspenzií alebo roztokov. Výber vhodných prísad do prípravkov je pre odborníka zo stavu techniky rutinnou záležitosťou. Je zrejmé, že môžu byť použité vhodné nosiče, rozpúšťadlá, prísady tvoriace gél, prísady tvoriace suspenziu, antioxidanty, farbivá, sladidlá, navlhčujúce zlúčeniny a ďalšie prísady bežne používané v oblasti tejto technológie. Prostriedky obsahujúce účinnú zlúčeninu môžu byť podávané enterálne alebo parenterálne, pričom prednosť sa dáva orálnemu podávaniu. Obsah účinnej zlúčeniny v prostriedku je od asi 0, 5 do 100 %, prednostne od asi 0, 5 do asi hmotnosť prostriedku.

%, na celkovú

Príklady realizácie vynálezu

Experiment i

Vplyv na odoberanie vápnika v SR mechúrikoch pripravených zo srdcového svalu a pevného kostrového svalu

Inhibujúce účinky danej zlúčeniny na fosfolanibán môžu byt doložené meraním účinku zlúčeniny na odoberanie vápnika v SR mechúrikoch pripravených zo srdcového tkaniva a v SR mechúrikoch pripravených z pevného kostrového svalu (sval bedernostehnový). Obidva typy SR mechúrikov obsahujú Ca^-ATPázu, ale mechúriky z pevného kostrového svalu neobsahujú fosfolambán (Hoh JFY, Muscle fibres types and function, Current Opinion in Rheuinatology, 4:801-808, 1992). Zvýšenie odoberania vápnika v SR mechúrikoch pripravených zo srdcového tkaniva, ale nie v SR mechúrikoch pripravených z pevného kostrového svalu indikuje, že zlúčenina ovplyvňuje inhibičný účinok fosfolambánu na SR Ca^-ATP-ázu a takto pôsobí ako inhibítor fosfolambánu. Keďže fosfolanibán obmedzuje obidve rýchlosti, relaxácie a kontrakcie srdca cicavca prostredníctvom svojho inhibičného vplyvu na srdcovú SR Ca^a*-ATPázu, sú zlúčeniny ovplyvňujúce tieto účinky potenciálne vhodné na liečenie srdcového svalu.

Postup

Morčatá (10-12) boli dekapltované. Ich srdce alebo bedrové svaly boli resekované, premyté ladovo chladným 0,9# NaCl a rozrezané na kúsky v pufri sacharózy, pH 7,0. Potom obsahujúcom 20 mľl Tris inaleátu, 0, 3 ľl boli kúsky tkaniva homogenizované

Polytrónom a ďalej Potterom (10 krát), homogenáty boli odstredené pri 100 g počas 15 minút pri 4 °C. Supernatant bol spojený a peleta bola resuspendovaná v 5 ml pufra (20 ml*l Trls-maleátu, 0, 3 M sacharózy, pH 7, D) a opäť. odstredená pri 1000 $3 počas 10 minút pri 4 °C. Získaná supernatant bol spojený s predtým zhromaždeným supernatantom a odstredený ešte raz pri 10 000 g počas 20 min pri 4 °C. Výsledný supernatant bol filtrovaný do fľaše vybavenej magnetickým miešadlom. Do prefiltrovaného supernatantu bol pridaný KC1 s cieľom dosiahnutia výslednej koncentrácie 0, 6 1*1 C pri 4 °C). Získaný roztok bol odstredený pri 100 000 g počas 60 min pri 4 °C. Peleta bola suspendovaná v 5 ml pufra obsahujúceho 20 ml*l Trls-maleátu, 0, 3 ľl sacharózy. pH 7, 0 a odstredená pri 100 000 g počas 60 mín pri 4 °C. Získaná peleta bola suspendovaná v 5 ml puf r a obsahujúceho 20 ml*l Tris-maleátu, 0, 3 1*1 sacharózu, 0, 1 Pl KC1, pH 7, 0 a uložená pri -80 °C až do použitia. Koncentrácia proteínu bola meraná tiež, aby sa štandardizovali oddelené pripravené mechúrikové preparáty.

V testovacej skúške rýchlosti odoberania vápnika bol použitý fluorescenčný indikátor, fluo-3, na detekciu poklesu extravezikulárne j Ca¹³' koncentrácie, keď SR Ca¹³'^1- ATPáza transferuje 0a'·³ ¹“ z extravezikulárneho priestoru do SR-mechúrikov (vezikúl).

SR-inechúriky získané vyššie C 50 ug proteínu/ml) boli dopredu inkubované s alebo bez testovanej zlúčeniny pri 37 °C počas 5 min v skúšobnom pufri. obsahujúcom 40 inPI imidazolu, 95 mPI KOI, 5 inPI NalM_;3, 5 mPI l*lgCl_a, 0, 5 mPI EGTA, 5 mPI oxalátu draselného, 2 u 1*1 ruteínovej červenej, 5 1..1ΙΊ fluo.....3, pH 7,0. Voľný vápnik bol upravený na 0, 1 liPI alebo 0, 4 1.1PI pomocou CaCl». Reakcia bola iniciovaná pridaním ATP C 5 m PI) . Výsledný reakčný objem bol 1, 5 ml. Fluorescencia v reakčnej zmesi bola meraná počas 3 min použitím excitačných a emisných vlnových dĺžok 510 nm a 530 nm.

Výsledky

Obr. 1.A a IE) znázorňujú vplyv zlúčeniny z Príkladu 1c (50 a 1.00 uPD na rýchlosť odoberania Ca®* v SR mechúrikoch srdcového (A) a pevného kostrového svalu (B). Je zrejmé, že zlúčenina podľa vynálezu urýchľovala odoberanie vápnika mechúrikoch, ale nemenila odoberanie vápnika pripravených z pevného kostrového svalstva.

v srdcových SR v SR mechúrikoch

Tabuľka 1 znázorňuje účinky rôznych ďalších fosfolambánových inhibítorov vzorca (I) alebo (II) na rýchlosť odoberania Ca^ v

SR mechúrikoch srdcového C A) a pevného kostrového <B) svalstva. Experimenty boli uskutočňované pri koncentrácii voľného vápnika 0, 1 ul*l a 0, 04 uľl.

TABUĽKA ls Stimulácia C 20 Ca^* odstránenia v mechúrikových preparátoch získaných z ventrikulárneho myokardu C A) a pevného kostrového svalu C B) zo srdca morčiat

Zlúčenina z príkladu C. C100 ι..ιΓΌ	Stimulácia ¢20 A	Ca² ¹ i E)
3c*^M	51	0
2c	26	-1
7c	5	-ľ
8g~	18	0
llb	28	nd
12	32	nd
13d^KM*	23	nd
14c*	18	n d
18e	13	n d
21	11	n d
^{x x}**	20	n d

M	10	uM,
MM·	20	Llľl,
M M M	50	ul*l.
M- M M· M·	5	ul*l.
n d	nebola stanovené

Experiment '2

Účinky derivátov na ľavý ventrikulárny tlak

Postup

Pre štúdiu boli použité morčatá akéhokoľvek pohlavia vážiace 300-400 g. Po usmrtení morčaťa úderom clo lebky a dekapitácll bolo srdce rýchlo resekované. Potom bolo srdce opláchnuté studeným okysličeným premývacím pufrom. Do aorty bola vložená kanyla a zaistená podviazaním. Retrográdne premývanie začalo hneď ako bolo srdce vložené do termostaticky regulovanej vlhkej komory v Langerdorfovom zariadení. Ako premývací pufer bol použitý modifikovaný Tyrodov roztok <37 °C), vyvážený v termostaticky regulovanej banke okysllčovača karbogériom <95 % 0_a a 5 % CO_a) . Zloženie Tyrodovho roztoku bolo <v ml*l) : NaCI 135; MgCl_fi x 6H_a0 1; KC1 5; CaCla x 2H_aO 2; NaHCO» 15; Na-J-IPCU x 2H_:20 1; glukóza 10; pH 7.3 - 7.4. Experimenty boli uskutočňované pri podmienkach konštantného tlaku <50 mm Hg). Po krátkej predstabilizácii <10 min) bol do ľavej ventrikuly cez ľavú pulmonálnu vénu a ľavé átrium opatrne vložený latexový balón <veľkosť 4). Latexový balón bol napojený na kariylu z nehrdzavejúcej ocele spojenú so snímačom tlaku. Latexový balón, kanyla a komora snímača tlaku boli n a p 1 n e n é z m e s o u e t y 1 é n g 1 y k o 1 u / v o d y akýmkoľvek vzduchovým bublinám, ventrikuly bol zaznamenávaný cez snímač tlaku. Na začiatku experimentu bol objem balóna upravený pre získanie diastolického tlaku priemerne 5 minl-lg. Pred začatím experimentu bolo srdce ponechané stabilizovať sa ďalších 30 až 50 minút s vehikulom <0, J.

<1:1), aby sa zamedzilo Izovolumetrický tlak ľavej % DMSO) v premývacom pufr i.

Po 15 min základného záznamu boli do premývacieho pufra v 15 min intervaloch pridávané rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. EJoli testované koncentračné rozmedzia 0,3 až 30 i.iM. Koncentrácia vehikula <0,1 % DMSO) bola udržiavaná konštantná počas experimentu.

Výsledky

Hodnoty Ε0_5Ο a maximálne účinky zmeny oproti základnému záznamu) pre rôzne zlúčeniny podlá vynálezu ria lavý ventrikulárny systolický tlak sú uvedené v tabulke 2.

TABUĽKA 2: Hodnoty EC_!S«:, a maximálne účinky zmeny oproti.

základnému záznamu) na lavý ventrikulárny systolický tlak

Zlúčenina	EC_So	maximálny účinok
z príkladu č.	C 1.11*1)	<%)

lc	9	+52	pri	30	uH
3c	4	+63	pri	10	ul*l
5c	. 10	+1.4	pri	30	UPI
6c	0. 5	+25	pri.	10	UM
7c	2. 5	+29	pri	10	un
03	2	+6 4	pri	10	un
9d	5	+50	P r-i	30	un
12	5	+22	pri	10	un
13d	10	+48	pri	30	un
14c	1. 5	-i 25	pri	10	un
15c	3	+37	pri.	10	un
16c	10	+57	pri	30	un
18e	10	+35	pri.	30	un
19e	6	+39	pri.	30	un

Experiment 3

Účinky na rozvinutie srdcovej slabosti v izolovanom srdci morčaťa Langendorff

Postup

Pre Štúdiu boli použité morčatá akéhokoľvek pohlavia vážiace

300-400 g. Po usmrtení morčaťa úderom do lebky a dekapitácii bolo srdce rýchlo resekované. Potom bolo srdce opláchnuté studeným okysličeným premývacím pufrom. Do aorty bola uložená kanyla a zaistená podviazaním. Retrográdne premývanie začalo hneď ako bolo srdce vložené do termostaticky regulovanej vlhkej komory v Langerdorf f ovoín zariadení. Ako premývací pufer bol použitý modifikovaný Tyrodov roztok C 37 °C), vyvážený v termostaticky regulovanej banke okysličovača karbogénom <95 % 0_a a 5 X COs.) . Zloženie Tyrodovho roztoku bolo C v mM) - NaCl 135; ľlgCl_a x 6H_Ä0 1; KC1 5; CaCl_a x 2H_a0 2; NaHCO» 15; Na_ÄHP0₄ x 2H_a0 1; glukóza 10; pl-l 7,3 - 7,4. Experimenty boli uskutočňované pri. podmienkach konštantného tlaku <50 mm l-lg) . Po krátkej predstabilizácll <10 min) bol do lavej ventrikuly cez ľavú pulmonálnu vénu a lavé átrium opatrne: vložený latexový balón, napojený cez kariylu z nehrdzavejúcej ocele na snímač tlaku. Latexový balón, kanyla a komora snímača tlaku boli <lsl), aby sa zamedzilo n a p 1 n e n é z m e: s o u e t y I é n g 1 y k o 1 u / v o d y akýmkoívek vzduchovým bublinám. Izovolumetrlcký tlak ľavej ventrikuly bal zaznamenávaný cez snímač tlaku. Na začiatku experimentu bol objem balóna upravený pre získanie konečného diastolického tlaku priemerne 5 inmHg. Pred začatím experimentu bolo spontánne tlčúce srdce ponechané stabilizovať sa ďalších 30 až 50 minút s vehikulom <0, 1 '? DMSO) v premývacom pufrl.

Po 15 min základných záznamov bola do premývacieho pufra pridaná zlúčenina z príkladu 8g <10 uM). Srdce bolo o 15 min exponované na 8 min globálnej ischémii, nasledovanej Tento postup bol potom opakovaný dvakrát v Ďalšia skupina experimentov sa namiesto zlúčeniny z príkladu 8g.

neskôr reperfúzlou.

5 - m i n ú t o v ý c h uskutočňovala Konc e n t r á c i a intervaloch. 5 vehikulom vehikula <0, 1%

DMSO) bola udržiavaná počas experimentov konštantná. Základnou hodnotou bol priemer z dvoch minútových záznamov získaných práve pred tým, ako sa do premývacieho roztoku pridá zlúčenina z príkladu 8g alebo vehikulum. Hodnoty preischémie boli priemerom z dvoch minútových záznamov získaných práve pred každou ischemickou periódou a hodnoty reperfúzie boli priemerom dvoch minútových záznamov získaných v 8 min počas každej reperfúznej periódy.

Výsledky sú znázornené na obrázkoch 2 A a B. Obrázok 2A znázorňuje rozvinutie ochrnutia myokardu a následný pokles ľavého ventrikulárneho systolického tlaku v kontrolnej skupine. Obrázok 28 ukazuje, že inhibítor fosfolambán z príkladu 8g úplne inhibuje rozvinutie ochrnutia myokardu. Údaje sú mienené ±SEI*I z 2-3 experimentov.

PRÍKLADY

Príklad í

Príprava 3-benzyl-5, 7-bisĽClH-tetrazol-5-yl)metoxy]-4-mety1-2H-1-benzopyran-2-ónu

a) 3-Benzyl-5, 7-dihydroxy-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ón

Roztok floroglucínu dihydrátu ¢20 g) čí etyl-2-benzylacetoacetátu <27,5 ml) v etanole <320 ml) bol spracovaný so suchým HCI pri 0 °C počas 5 hodín a roztok bol uchovaný pri tejto teplote cez noc. Žltý roztok bol koncentrovaný a triturovaný vodou, pevné látky boli filtrované, premyté vodou a sušené.' Získaný hydrát bol trikrát odparený dosucha z toluénu, triturovaný petroléterom <t. varu 40-60 °C) a filtrovaný. Výťažok 33,4 g <96 %) . Teplota topenia 258-260 °C.

’H-NMR (DMS0-d₆, 400MHz): 2,525 /s, 3H, CH₃), 3,887 (s, 2 H, CH₂Ph), 6,171 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 6,274 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,167-7,279 (m, 5H, Ph), 10,2 (s, 1H, OH), 10,47 (s, 1H, OH).

b) 3-Benzyl-5, 7-bi.s< kyariometoxy) -4-metyl-2H-l-benzopyran-2ón

Chlúracetonitril <6,86 g),

12,2 g produktu z príkladu la sa uhličitan draselný <23,9 g) a miešali v 120 ml DMF pri 100 °C pod dusíkom počas 2 hodin. Reakčná zmes bola ochladená a naliata do ľadovej vody. Pevné látky boli preťiltrované a premyté vodou. Výťažok 13,8 g <88 X). Teplota topenia 147-154 °C.

*H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 2,525 (s, 3H, CH₃), 3,969 (s, 2 H, CH₂Ph), 5,307 (s, 2H, OCH2CN), 5,314 (s, 2H, OCH2CN), 6,814 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,940 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,18-7,292 (m, 5H, Ph).

Produkt z príkladu lb <1 g), azld sodný <0,42 g) a chlorid amónny ¢0,34 g) boli miešané v DMF ¢5 inlí pod dusíkom pri 100 ®C počas 5 hodín. Reakčná zmes bola ponechaná sa ochladiť a potom bola naliata do ladovej vody. pH roztoku bolo upravené na 10-11 a potom bol roztok buď raz extrahovaný etylacetátom alebo prefiltrovaný cez Celit. Roztok bol okyslený na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou, uložená do 5 °C a prefiltrovaný. Výťažok 0,96 g ¢81 %) . Teplota topenia 229-233 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 2,468 (s, 3H, CH₃), 3,937 (s, 2 H,

CH₂Ph), 5,596 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,602 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,832 (d, 1H, J =

2,4 Hz), 6,851 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,171-7,283 (m, 5H, Ph).

Príklad 2

Príprava 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l,3-blsĽ¢lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-7-fenyl-6H-dibenzoLb, d]pyran-6-ónu

a) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-dihydroxy-7-feriyl-6H-dibenzoĽb, d] pyran-6-όη

Roztok floroglucínu ¢0,7 g) a 2-etoxykarbonyl-3-fenylcyklohexanónu ¢1,5 g) v etanole bol spracovaný so suchým HCl, ako je to popísané v príklade la. Produkt najprv rekryštalizoval z etariolu-vody ¢1:15 a potom bol triturovaný éterom. Výťažok 0,61 9’H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 1,38 - 1,52 (m, 1H), 1,57 - 1,66 (m, 1H), 1,69 - 1,78 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,9 - 3,02 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 4,050 (b, 1H), 6,157 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 6,297 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,076 7,265 (m, 5H), 10,153 (s, 1H), 10,456 (s, 1H).

b) 7, 8, 9,10-tetrahydro-l, 3-bie^yanometoxy)-7-fenyl-6H-di22 berizoCb, dľlpyran-6-όπ

Produkt z príkladu 2a CO, 5 g) bol spracovaný s chlóracetoriltriloin CO, 25 g) a uhličitanom draselným C 1,12 g) v DMF C5 ml), ako je to popísané v príklade lb. Výťažok 0,6 g.

‘H-NMR (DMS0-d₆, 400MHz): 1,38 - 1,58 (m, 1H), 1,6 - 1,7 (m, 1H), 1,7 - 1,76 (m, 1H), 1,89 - 1,99 (m, 1H), 2,9 - 3,03 (m, 1H), 3,2 - 3,28 (m, 1H), 4,111 (b, 1H), 5, 314 (s, 2H), 5,349 (s, 2H), 6,840 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,925 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,108-7,274 (m, 5H).

e) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-bisCClH-tetrazol-5-yl)metoxy]-7-fenyl-GH-dibenzoľ b, d]pyran-6-én

Produkt z príkladu 2b CO, 6 g) CO,2 g) a chloridom amónnym CO,17 lc. Produkt rekryštalizoval zo C približne 1:2:3). Výťažok 0,41 g.

bol spracovaný s azidoin sodným g) v DI*1F C5 ml), ako v príklade zmesi DMF, etanolu a vody

Teplota topenia 153-154 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 1,38 - 1,5 (m, 1H), 1,5 - 1,6 (m, 1H),

1,69 - 1,76 (m. 1H), 1,87 - 1,96 (m, 1H), 2,9 - 3,05 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 1H),

4,094 (b, 1H), 5,602 (s, 2H), 5,643 (s, 2H), 6,832 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,851 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,089 - 7,212 (m, 5H).

Príklad 3

Príprava 3-t>enzyl-5, 7-blsC(2, 5-dihydro-5-oxo-4H-l, 2, 4-oxadiazol-3-yl)metoxy]-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ónu

a) 3-benzyl-5. 7-bisC(hydroxyamidíno)metoxy]-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ón

Trietylamín (1,94 ml) bol pridaný do suspenzie hydroxylamirio hydrochloridu (0,97 g) v DMSO (2 ml) a získaná zmes bola miešaná pri. teplote miestnosti počas 30 minút. Kryštály boli prefiltrované a premyté ΤΗΓ-. Filtrát bol koncentrovaný a bol pridaný produkt z príkladu lb (0,5 g). Tento roztok bol udržiavaný pri 75 °C cez noc. Reakčná zmes bola spracovaná s ľadovou vodézou, pH bolo upravené na 11 a pevné látky boli odFiltrované, premyté vodou a sušené. Výťažok 0,5 g. Teplota topenia 155-160 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 2,56 (s, 3H, CH₃), 3,938 (s, 2H), 4,466 (s, 2H), 4,486 (s, 2H), 5,5675 (s, H, NH₂), 5,709 (s, 2H, NH₂), 6,658 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,692 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,168 - 7,284 (m, 5H, Ph), 9,346 (s, 1H, OH), 9,362 (s, 1H, OH).

b) 3-benzyl-5, 7-bi.sC ( etoxykarbonyloxyamidino) metoxy] -4-metyl

-2H-l-benzopyran-2-ón

Etyl-chlórinravčan <0,45 ml) bol pridaný do roztoku produktu z príkladu 3a Cl g) a pyridínu <0,38 ml) v DľlF <5 ml) pri 0 °C. Fíeakčná zmes bola udržiavaná pri tejto teplote počas ďalších 30 minút a potom bola pridaná ladová voda. Pevné látky boli prefiltrované a premyté vodou. Výťažok bol 1, 63 g. Teplota topenia 87-02 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400mhz): 1,215-1,256 (m, 6H), 2,553 (s, 3H), 3,947 (s,

2H), 4,140-4,198 (m, 4H), 4,566 (s, 2H), 4,599 (s, 2H), 6,688 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,718 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,792 (b, 2H, NH₂), 7,171-7,285 (m, 5H).

c) 3-benzyl-5,7-bisĽ <2,5-dihydro-5-oxo-4H-l. 2, 4-oxadiazol-3-yl)metoxy] -4-metyl-2H-:L-benzopyran-2-ón

Produkt z predchádza júceho príkladu <1,5 g) a DE)U <0,8 ml) v

DľlF <5 ml) bol miešaný pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes bola spracovaná s ľadom a okyslená. Pevné látky boli prefiltrované a premyté vodou. Získaná pevná hmota bola odobraná do 0, 1 N roztoku hydroxidu sodného, spracovaná s aktívnym uhlím a napokon okyslená. Výťažok bol 0,64 g. Teplota topenia 130-136 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz): 2,524 (s, 3H), 3,954 (s, 2H), 5,187 (s,

2H), 5,215 (s, 2H), 6,748 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,834 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,158 - 7,289 (m, 5H), 12,8 (b, 2H).

Príklad 4

Príprava 7, 8, 9, 10-tetrahydro-bístClH-tetrazol-5-yI)metoxy3-1,3-dihydroxy-6H-dibenzoC b,d3pyran-6-ónu

a) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-dihydroxy-6H-dibenzoC b, d3pyran-6-ún

Floroglucinol Cl g) a etyl-2-oxocyklohexánkarboxylát C 1,32 g) boli miešané v 75% kyseline sírovej CIO ml) cez noc, zines bola naliata do ľadovej vody a filtrovaná. Výťažok 1,55 g.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,65 (b, 4H), 2,345 (b, 2H), 3,037 (b,

2H), 6,138 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,245 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,069 (b, 1H, OH), 10,322 (s, 1H, OH).

b) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-bisC kyanoinetoxy)-1, 3-dihydroxy-6H —dibenzoCb, d3pyran-6-ón

Produkt z predchádzajúceho nitril (0,34 g) a uhličitan draselný (1,5 g) v DľlF (5 ml) reagovali ako v príklade lb. Výťažok 0,44 g.

*H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1,68 (b, 4H), 2,41 (b, 2H), 3,00 (b, 2H), 5,297 (s, 2H), 5,309 (s, 2H), 6,797 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,899 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

c) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-bisE (lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-l, 3—dihydroxy-6H-dibenzo[ b, d] pyran-6-ónu

Produkt z predchádzajúceho príkladu (0,4 g) bol spracovaný s azidom sodným (0,18 g) a chloridom amónnym (0,14 g) v DMF (2,5 ml) ako v príklade 1c. Produkt rekryStalizoval z etanolu-DMF (1:1). Výťažok bol 0,17 g. Teplota topenia 283-286 °C.

’H-NMRÍDMSO-de, 400 MHz): 1,626 (b, 4H), 2,393 (b, 2H), 2,971 (b,2H), 5,583 (s, 2H), 5,599 (s, 2H), 6,811 (s, 2H).

Príklad 5

Príprava 5, 7-bisC (lH-tetrazol-5-yl) metoxy] -4-f eriyl-2H-l-benzopyran-2-ónu

Roztok floroglucínu (2,00 g) a etyl-benzoylacetátu (3,05 g) v etanole ¢30 ml) bol spracovaný so suchým HCI, ako je to popísané v príklade la. Produkt rekryštalizoval z etariolu-vody Cíti). Výťažok 3,0 g. C75 %).

*H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 5,739 (s, 1H, CH=C), 6,15 (d, 1H, J =

2,3 Hz), 6,263 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,305-7,381 (m, 5H, Ph), 10,084 (s, 1H,

OH), 10,368 (s, 1H, OH).

b) 5, 7-bisC kyanometoxy) -4-fenyl-2H-l-berizopyran-2-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <1,00 g) bol spracovaný s chlóracetonitrílom <0,62 g) a uhličitanom draselným <2,72 g) v DI*IF^r <5 ml), ako je to popísané v príklade lb. Reakčná zmes bola naliata do ľadovéj vody a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Etylacetát bol premytý 11*1 NaOH, sušený síranom sodným a odparený. Produkt rekryštalizoval z Izopropanolu. Výťažok 0,41 g <31 %).

’H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz):4,845 (s, 2H, OCH₂CN), 5,344 (s, 2H, OCH₂CN), 6,086 (s, 1H, CH=C), 6,770 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,040 (d, 1H, J =

2,4 Hz), 7,320 - 7,443 (m, 5H, Ph).

c) 5, 7-bisC <lH-tetrazol-5-yl)inetoxy]-4-fenyl-2H-l-benzopyran-2-únu

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,40 g) bol spracovaný s azidom sodným <0,16 g) a chloridom amónnym <0,14 g) v DI*IF <2 ml) pri 100 °C počas 2 hodin. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade le. Výťažok 0,40 g <79 X). Teplota topenia

222-224 °C.

’H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 5,148 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,649 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,968 (s, 1H, CH=C), 6,811 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,962 (d, 1H, J =

2,3 Hz), 6,994-7,185 (m, 5H, Ph).

Príklad 6

Príprava 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-bisĽ < lH-tetrazol-5-yl)metoxyZI-8-fenyl-6H-dibenzoCb, d]pyran-6-ónu

a) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-dihydroxy-8-fenyl-6H-dibenzoCb, dZI pyran-6-ón

Roztok floroglucinu <1,56 g) a etyl-2-oxo-5-fenylcyklohexári-karboxylátu <2,52 g) v etanole <25 ml) bol spracovaný so suchým HCl, ako je to popísané v príklade la. Zrazenina bola odfiltrovaná a premytá vodou a EtOH. Výťažok bol 1,0 g <32 Z).

’H-NMRÍDMSO-de, 400 MHz): 1,72-1,82 (m, 1H), 2,01 (b, 1H), 2,3172,387 (m, 1H), 2,707-2,763 (m, 1H), 2,830 (b, 1H), 3,041 (b, 1H), 3,35 a 3,40 (b, 1H), 6,174 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,277 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,200-7,350 (m, 5H, Ph), 10,131 (s, 1H, OH), 10,401 (s, 1H, OH).

b) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-bis< kyanometoxy) -8-fenyl-6H29 dibenzoCb, d]pyran-6-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <1,0 g) bol spracovaný s chlóracetonitrilom <0,57 g) a uhličitanom draselným <1,0 g) v DľlF <5 ml), ako je to popísané v príklade lb. DMF bol odparený a zvyšok bol rozpustený v EtOAc. Etylacetát bol premytý 1 M NaOH, sušený so síranom sodným a odparený. Produkt rekryštalizoval z acetónu-izopropanolu <1«3). Výtažok bol 0,50 g <40 X).

*H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 1,75 - 1,88 (m, 1H), 2,05 (b, 1H), 2,382,48 (m, 1H), 2,77 - 2,85 (m, 1H), 2,90 (b, 1H), 3,07 (b, 1H), 3,22 a 3,28 (b,

1H), 5,316 (s, 2H, OCH₂CN), 5,331 (s, 2H, OCH₂CN), 6,829 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,939 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,210-7,380 (m, 5H, Ph).

c) 7, 8, 9, 10-tetrahydro-l, 3-bisC <ll l-tetrazol-5-yl)metoxy]-8-fenyl-GH-dibenzot b, dlpyran-6-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,30 g) bol spracovaný s azidom sodným <0,10 g) a chloridom amónnym <0,09 g) v DMF <12 ml) pri 100 °C počas 3,5 hodiny. Produkt bol izolovaný rovnakým spôsobom, ako v príklade lc. Výťažok bol 0,30 g <82 %) . Teplota topenia 235-245 °C.

‘H-NMRCDMSO-dg, 400 MHz): 1,70-1,80 (m, 1H), 1,96 (b, 1H), 2,382,446 (m, 1H), 2,836 (m, 2H), 3,052 (b, 1H), 3,252 a 3,301 (b, 1H), 5,604 (s,

2H, 0CH₂CN), 5,632 (s, 2H, OCH₂CN), 6,827 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,858 (d,

1H, J = 2,5 Hz), 7,209-7,351 (m, 5H, Ph).

Príklad 7

Príprava 5, 7-bisĽ < lH-tetrazol-5-yl) metoxy ľl -4-metyl-3-< 2-f enyletyl )-2H-l-benzopyran-2-ónu

a) 5, 7-dihydroxy-4-metyl-3-< 2-fenyletyl)-2H-l-benzopyran-2ún

Roztok f loroglucíriu <0,87 g) a etyl-2-< 2-f enyletyl)-acetoacetátu <1,62 g) v etanole <30 ml) bol spracovaný so suchým HCl, ako je to popísané v príklade la. Výťažok bol 1,77 9 <87 X). Teplota topenia 248-252 °C.

*H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2,413 (s, 3H, CH₃), 2,652-2,782 (m,

4H, CH₂CH₂), 6,151 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,256 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,1837,304 (m, 5H, Ph), 10,137 (s, 1H, OH), 10,369 (s, 1H, OH).

b) 5, 7-Bis< kyanoinetoxy ) -4-metyl-3-< 2-fenyletyl)-2H-l-benzopyran-2-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,90 g) bol spracovaný s chlóracetonltrilom ¢0,48 g) a uhličitanom draselným ¢2,1 g) v DMF ¢5 ml) pri 100 °C. počas 0.5 hodiny. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade lb. Výťažok bol 1,00 g ¢88 %) . Teplota topenia 179-183 °C.

’H-NMR(DMS0-d₆, 300 MHz): 2,384 (s, 3H, CH₃), 2,699-2,754 (m, 2H, CH₂CH₂), 2,805-2,841 (m, 2H, CH₂CH₂), 5,302 (s, 4H, 0CH₂CN), 6,790 (d,

1H, J = 2,5 Hz), 6,909 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,190 - 7,307 (m, 5H, Ph).

c) b, 7-bisE¢lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-4-metyl-3-<2-fenyl -etyl) -2H-l-benzopyrari-2-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu ¢0,40 g) bol spracovaný s azidom sodným ¢0,15 g) a chloridom amónnym ¢0,12 g) v DMF ¢2 ml) pri. 100 °C počas 2,5 hodiny. Produkt bol Izolovaný, ako je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,385 g ¢78 /) . Teplota topenia :248-252i °C.

’H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2,368 (s, 3H, CH₃), 2,668-2,707 (m, 2H, CH₂CH₂), 2,783-2,822 (m, 2H, CH₂CH₂), 5,593 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,604 (s,

2H, OCH₂Tet), 6,819 (d, 1H, J - 2,3 Hz), 6,834 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,161 7,291 (m, 5H, Ph).

Príklad 8

Príprava 5, 7-bisC ^H-tetrazol-5-yl)metoxy]-l, 3-dibenzyl-4-metyl-2¢1H)-chinolinu

a) 3, 5-dimetoxyanilid 2-benzyl-3-oxobutánovej kyseliny

3,5-Dimetoxyanilín C 5 g) bol pridaný po častiach do predhriateho <160 °C) etyl-2-benzylacetoacetátu <15 ml) pod dusíkom a bol udržiavaný pri tejto teplote počas 60 min. Ochladený roztok bol zriedený heptánetyléterom a filtrovaný. Výťažok bol 5.2 g <49 X).

’H-NMRýDMSO-de, 300 MHz): 2,183 (s, 3H), 3,069 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,923 (t, 1H, J - 7,2 Hz), 6,616 (dd, 1H, J = 2,3 Hz), 6,765 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 7,13-7,3 (m, 5H), 10,123 (s, 1H).

b) 3-berizyl-5, 7-dimetoxy-4-metyl-2-< 1H) -chinolínu

Produkt z predchádzajúceho príkladu <1,2 g) bol pridaný do predhriatej <85 °C) metánsulfónovej kyseliny <3,5 ml) a udržiavaný pri tejto teplote počas 15 minút. Roztok bol ponechaný ochladiť sa a potom bol spracovaný s ľadovou vodou. Produkt bol filtrovaný, premytý hydrogenuhlčitan sodným a vodou. Výťažok 1,08 g <95 X).

’H-NMR^OO MHz): 2,486 (s, 3H), 3,785 (s, 3H), 3,808 (s, 3H), 3,985 (s, 2H), 6,315 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,472 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,1-7,3 (m, 5H), 11,52 (s, 1H).

c) 3-benzyl-5, 7-dihydroxy-4-metyl-2<1H)-chlnolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu (1 g) bol refluxovaný pod dusíkom v pyridíne hydrochloridu (5 g) počas dvadsiatich minút. Reakčná zmes bola spracovaná s vodou a produkt bol prefiltrovaný. Výťažok bol 0,9 g C100 %) . Teplota topenia 307-312 °C.

*H-NMR (300 MHz): 2,503 (s, 3H), 3,942 (s, 2H), 6,102 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,187 (d, 1H, J - 2,3 Hz), 7,1-7,25 (m, 5H), 9,725 (s, 1H), 9,984 (s, 1H), 11,285 (s, 1H).

d) 1, 3-dibenzyl-5,7-dimetoxy-4-metyl-2(1H)-chinolinón

Produkt z príkladu 8b (1 g), terc.butoxid draselný (0,62 g) a benzylbromid (0,68 ml) boli miešané v DľlSO (10 ml) pri 60 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes bola spracovaná s vodou, extrahovaná s toluénom a odparená. Produkt bol. triturovariý a filtrovaný. Výťažok bol 0,5 g (39 X).

*H-NMR (400 MHz): 2,537 (s, 3H), 3,708 (s, 3H), 3,826 (s, 3H), 4,124 (s, 2H), 5,56 (b, 2H), 6,413-6,434 (m, 2H), 7,154-7,332 (m, 10H).

e) 1, 3-dibenzyl-5,7-dihydroxy-4-metyl-2(1H)-chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu (2 g) bol spracovaný s pyridinom hydrochloridom <10 g), ako je to popísané v príklade 8c. Produkt bol extrahovaný etylacetátom a odparený. Výťažok bol 1.4 g <75 %) .

¹-H-NMR (400 MHz), 2,570 (s, 3H), 4,076 (s, 2H), 5,450 (b, 2H), 6,135 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,199 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,128 - 7,333 (m, 10H), 9,83 (b, 1H), 10,166 (s, 1H).

f) 5, 7-bis<kyanometoxy)-i, 3-dibenzyl-4-metyl-2<1H)-chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu chlóracetonitrílom <0,76 g) a K^COs <2,5 to popísané v príklade 1b. Výťažok bol 1, <1,4 g) bol spracovaný s g) v DI*1F <20 ml), ako je 5 g <89 %) .

‘-H-NMR (400 MHz) : 2,555 (s, 3H), 4,146 (s, 2H), 5,214 (s, 2H), 5,275 (s, 2H), 5,578 (s, 2H), 6,735 (s, 2H), 7,13-7,33 (m, 10H).

g) 5, 7-bisĽ<lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-1, 3-d±benzyl-4-metyl-2<lH)-chinolín

Produkt z predchádzajúceho príkladu C 1,3 g) bol spracovaný s azidoin sodným <0,41 g) a chloridom amónnym <0,34 g), ako je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,69 g <45 X).

’-H-NMR (400 MHz): 2,471 (s, 3H), 4,113 (s, 2H), 5,477 (s, 2H), 5,55 (b, 2H), 5,574 (s, 2H), 6,670 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,775 (d, 1H, J = 2,1 Hz),

7,13-7,32 (m, 10 H).

Príklad 9

Príprava 5, 7-bisL < lH-tetrazol-5-yl)metoxyII-3-benzyl-l, 4-diinetyl-2<1H)-chinolinónu

a) 3-benzyl-5. 7-dimetoxy—1, 4-dlmetyl-2< 1H)-chĺriolinún 'O

	Äí 1 . 1	,Ό
Produkt z	príkladu	8b < 0, 5	g).	terc.BuOK	<0, 2	g) a
metyl jodid <0,4	ml) boli	miešané v	DMSO	C 5 m'l) pri	35 °C	počas

dvoch dní. Reakčná zmes bola spracovaná s vodou a extrahovaná toluénom. Produkt bol purlflkovaný chromatografiou na kolóne použitím toluénu-etylacetátu-kyseliny octovej 8:2:1 ako eluens. Výťažok bol 0,24 g <46 X).

’-H-NMR (300 MHz): 2,51 (s, 3H), 3,632 (s, 2H), 3,846 (s, 3H), 3,896 (s, 3H), 4,047 (s, 2H), 6,468 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,558 (d, 1H, J - 2,3 Hz), 7,1-7,26 (m, 5H),

b) 3-benzyl-5, 7-dihydroxy-l, 4-dime.tyl-2< 1H) -chinolinún

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,2 g) bol spracovaný s pyridinoin liydrochloridoni <2 g), ako je to popísané v príklade 8c a produkt bol extrahovaný etylacetátom. Výťažok bol 0,16 g <89 ’-H-NMR (400 MHz): 2,567 (s, 3H), 3,515 (s, 3H), 4,005 (s, 2H), 6,244 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,268 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,08-7,25 (m, 5H), 9,879 (s,

1H), 10,113 (s, 1H).

c) 5, 7-bis<kyanometoxy)-3-benzyl-l, 4-dlmetyl-2<1H)-chinolinún

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,15 g), chlóracetonitril <0,08 g) a K_SCO₃ <0,28 g) reagovali v DMF <2 ml), ako je popísané v príklade lb. Výťažok bol 0,16 g <84 %) .

‘-H-NMR (400 MHz): 2,524 (s, 3H), 3,658 (s, 3H), 4,079 (s, 2H), 5,292 (s, 2H), 5,379 (s, 2H), 6,766 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,855 (d, 1H, J = 2,3 Hz),

7,13-7,24 (m, 5H).

d) 5, 7-bisĽ<lH-tetrazol-5-yl)metoxyD-3-benzyl-l, 4-dimetyl37

-2(1Η)-chinolinón

Produkt z predchádzajúceho s NaNji (57 mg) a NH.,.C1 (47 mg) v príkladu (0,15 g) bol spracovaný DMF (2 ml), ako je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,115 g. Teplota topenia: 250-253 °C.

'-H-NMR (400 MHz): 2,451 (s, 3H), 3,649 (s, 3H), 4,042 (s, 2H), 6,792 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,833 (d, 1H, J = Hz), 7,1 - 7,25 (m, 5H).

Príklad 1.0

Príprava 3-benzyl-5, 7-blsĽ(2-metyl-lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ónu a tri izoméry

0,07 ml metyljodidu bolo pridaných do roztoku 0, 2 g produktu z príkladu lc a 0, 31 g K₂CO₃ v 2 ml DMF a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 4 hodin. Reakčná zmes bola naliata do ľadovej vody a prefiltrované. Výťažok bol 0, 2 g ako zmes štyroch regioizomérov, s teplotou topenia 71-76 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆; 400 MHz):2,47 (s, CH₃), 2,48 (s, CH₃), 3,93 (s, CH₂Ph), 4,11 (s, NCH₃), 4,15 (s, NCH₃), 4,38 (s, NCH₃), 4,40 (s, NCH₃), 5,51 (s, OCH₂), 5,52 (s, OCH₂), 5,62 (s, OCH₂), 5,67 (s, OCH₂), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,16-7,28 (m, 5H, Ph).

Príklad 11

Príprava 3-benzyl-5. 7-bisC 1-C lH-tetrazol-5-yl) etoxy] -4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ónu, zmesi stereoizomérov

a) 3-benzyl-5, 7-bisCC 1-kyano)etoxy]-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ón

Príprava z príkladu la Cl g) uhličitan draselný <2 g) boli dusíkom pri 110 ·=Ό počas Ses spracovaná s vodou, filtrovaná , 2-chlórpropionitril CO, 7 g) a zahrievané ťdesiatich a premytá

Výťažok bol 1,2 g.

v DľlF- C15 ml) pod minút. Zmes bola

N NaOH a vodou.

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,74-1,78 (t + t, 6 H, CH-CH₃), 2,53 (s, 3 H), 3,97 (s, 2H), 5,58-5,66 (m, 2H, CH-CH₃), 6,87 (m, 1H), 6,99 (d, (1H), 7,18-7,31 (m, 5H).

b) 3-benzyl-5, 7-bisC 1-C lH-tetrazol-5-yl)etoxy]-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ón, zmes stereoizomérov

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,5 g), azid sodný <0,18 g) a chlorid amónny <0,15 g) boli zahrievané v 01*11- <7 ml) pri 100 °C počas 90 minút. Produkt bol spracovaný s vodou, extrahovaný etylacetátom a odparený. Výťažok bol 0,57 g. Teplota topenia 91-104 °C.

’H-NMR (DMS0-d₆, 300 MHz):l,69-l,77 (m, 6 H, CH-CH₃), 2,54 (s, 3 H), 3,94 (s, 2H), 6,10-6,17 ((m, 2H, CH-CH₃), 6,65 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H),

7,13-7,30 (m, 5H).

Príklad 12

Príprava 5, 7-bis< karboxymetoxy) -1, 3-dibenzyl-4-inetyl-2< 1H) -chinolinónu

Produkt z príkladu 8f <0, 2 g) bol t

koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej <3 refluxovaný v roztoku ml) a kyseliny octovej (2 ml) počas jednej hodiny. Produkt bol prefiltrovaný pri 25 °C. Výťažok bol 0,14 g.

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,63 (s, CH₃), 4,14 (s, 2H, CH₂Ph),

4,66 (s, 2 H, OCHjCOOH), 4,79 (s, 2H, OCH₂COOH), 5,53 (s, 2H, NCH₂Ph), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,13-7,34 (m, 10 H, Ph).

Príklad 13

Príprava 3-benzyl-5, 7-bisC(lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-1—(4-fluórbenzyl) -4-metyl-2(1H)-chinolinónu

a) l-benzyl-5, 7-dlinetoxy-3-( 4-fluórbenzyl)-4-metyl-2( 1H) -chinolinón

Produkt z príkladu Sb (2 g), terc.butoxid draselný (0,87 g) a 4-fluórbenzylchlorid (1,12 g) boli zahrievané v DľlSO (20 ml) pri 60 °C počas troch hodín, ako v príklade 8d. Výťažok bol 1,28

9.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz):2,53 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),

5,55 (s, 2H), 6,43 (s, 2H), 7,12-7,2 (m, 5 H), 7,26-7,28 (m, 4H).

b) 3-benzyl-5, 7-dihydroxy-l-(4-fluórbenzyl)-4-metyl-2(1H) -chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <1,25 g) bol zahrievaný v pyridíne hydrochloride <12,5 g) pri asi 225 °C počas 9 minút. Výťažok bol 1 g.

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,56 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 5,4 (b, 2H),

6,13 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,20 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,12-7,28 (m, 9H), 9,88 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).

c) 3-benzyl-5, 7-bis< kyanometoxy) -l-< 4-fluór benzyl) -4-metyI-2<1H)-chinolinún

Produkt z predchádzajúceho príkladu <1 g), C1CH₂CN <0,43 g) a KsaCOa <1,42 g) boli zahrievané v DMF <8 ml) pri 120 °C počas; jednej hodiny. Výťažok bol 0,94 g.

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,55 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,74 (s, 2H, ArH), 7,1-7,3 (m, 9H).

d) 3-benzyl-5, 7-bisC ClH-tetrazol-5-yl)metoxy3-l-(4-fluórbenzyl) -4-inetyl-2( 1H) -chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu (0,5 <3), azid sodný (0,147 <3) a chlorid amónny (0,12 g) boli zahrievané v DMF (5 ml) pri 120 °C počas 00 minút. Produkt bol triturovaný s acetonitrilom. Výťažok bol 0, 28 g. Teplota topenia ·. 126-132 °C.

’H-NMR (DMS0-d₆, 300 MHz):2,48 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 5,51 (s, 2H),

5,55 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

Príklad 1.4

Príprava 5,7-bisC(lH-tetrazol-5-yl)metoxy3-3-(4-chlórbenzyl)-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ónu

a) 3-(4-chlórbenzyl)-5, 7-dlhydroxy-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ón

Roztok florglucínu (1, b?

g) a ety1-2-(4-chlórbenzyl)acetoacetátu (3,18 g) v etanole (25 ml) bol spracovaný so suchým HCI pri O °C počas 1, 5 hodiny a roztok bol uchovaný pri tejto teplote, cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené a zrazenina bola triturovaná vodou. Výťažok bol 3,87 g C98 %) . Teplota topenia 270-278 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):2,52 (s, 3H, CH₃), 3,87 (s, 2H, CH₂),

6,17 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18-7,34 (m, 4H, Ph),

10,21 (s, 1H, OH), 10,48 (s, 1H, OH).

b) 5, 7-bisC kyanometoxy) -3-C 4-chlórbenzyl) -4-metyl-2H-l-benzopyran-2-όπ

Produkt z predchádzajúceho príkladu ¢1,00 g), chlúracetonitril ¢0,50 g) a uhličitan draselný ¢2,18 g) boli zahrievané v DMF ¢5 ml) pri. 100 °C počas 30 minút. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade lb. Výťažok bol 0,90 g ¢72 %) .

*H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz):2,52 (s, 3H, CH₃), 3,95 (s, 2H, CH₂),

5,308 (s, 2H, OCH₂CN), 5,312 (s, 2H, OCH₂CN), 6,81 (d, 1H, J = 2,5 Hz),

6,94 (d, 1H, J « 2,5 Hz), 7,22-7,33 (m, 4H, Ph).

Produkt z predchádzajúceho príkladu ¢0,40 g), azid sodný <0,14 g) a chlorid amónny <0,11 g) boli zahrievané v DľlF <2 ml) pri 100 °C počas 2 hodín. Produkt bol izolovaný ako v príklade lc. Výťažok bol 0.40 g <82 %) .

*H-NMR (DMSO-d_e, 300 MHz): 2,46 (s, 3H, CH₃), 3,92 (s, 2H, CH₂),

5,602 (s, 2H, OCHjTet), 5,609 (s, 2H, OCHjTet), 6,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz),

6,85 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,20-7,33 (m, 4H, Ph).

Príklad 15

Príprava 5, 7-bisC ClH-tetrazol-5-yl)metoxy]-3-<4-nitrobenzyl)-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ónu

a) 5, 7-dihydroxy-4-metyl-3-< 4-nitrobenzyl)-2H-l-benzopyran-2-ón

Roztok florglucínu <0,48 g) a etyl-2-< 4-riitrobenzyl) acetoacetátu <1,00 g) v etanole <150 ml) bol spracovaný so suchým HCI pri 0 °C počas 7,5 hodiny a roztok bol uchovaný pri tejto teplote cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené a zrazenina bola premytá vodou. Výťažok bol 0,63 g <51 %). Teplota topenia 280-285 °C.

*H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):2,53 (s, 3H, CH₃), 4,03 (s, 2H, CH₂),

6,19 (d, 1H, j = 2,4 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40-7,51 a 8,11 a 8,17 (m,

H, Ph), 10,25 (s, 1H, OH), 10,52 (s, 1H, OH).

b) 5, 7-bisC kyanoinetoxy ) -3-< 4-nitrobenzyl) -4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ΰπ

Produkt z predchádzajúceho príkladu (0,57 «g), chlóracetonitril (0,27 g) a uhličitan draselný (1,20 g) boli zahrievané v DľlF (2 ml) pri 100 °C počas 50 minút. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade lb. Výťažok bol 0,47 g (67 X). Teplota topenia 178-185 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,53(s, 3H, CH₃), 4,11 (s, 2H, CH₂),

5,319 (s, 2H, OCH₂CN), 5,323 (s, 2H, OCH₂CN), 6,83 (d, 1H, J » 2,4 Hz),

6,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,48 -7,53 a 8,12 - 8,16 (m, 4H,Ph).

c) 5, 7-BisC(lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-3-( 4-nitrobenzyI)-4-niety l-2H-l~benzopyran-2-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu (0,38 g), azid sodný (0,12 g) a chlorid amónny (0,11 g) boli zahrievané v DMF (3 ml) pri 100 °C počas 2 hodín. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,25 g (54 X). Teplota topenia 240-244 °C.

*H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,47 (s, 3H, CH₃), 4,08 (s, 2H, CH₂),

5,611 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,623 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz),

6,87 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 7,46-7,50 a 8,12 a 8,16 (m, 4H, Ph).

Príklad 16

Príprava 5, 7-bisC <lH-tetrazol-5-yl)metoxy] -3-cyklope.ntyl-4-me.tyl-2H-l-benzopyran-2-únu

a) 3-cyklopentyl-5, 7-dlhydroxy-4-metyl-2H-l-berizopyran-2-ún

Roztok florglucinol <2,00 g) a etyl-2-cyklopentylacetoacetátu <3,14 g) v etanole. <40 ml) bol spracovaný srj suchým HCI pri 0 °C počas 2,5 hodiny a roztok bol uchovaný pri tejto teplote cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené a zrazenina bola purifikovaná bleskovou chromatografiou premývaním toluénom-EtOAc-AcOH <8:1:1). Výťažok bol 1,22 g <29 X).

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,50-1,88 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 2,57 (s, 3H, CH₃), 3,25 (m, 1H, CH), 6,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,25 (b, 2H, OH).

b) 5, 7-bis<kyanometoxy) -3-cyklopentyl-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0, 50 g), chlúracetonitril <0,31 g) a uhličitan draselný <0,61 g) boli zahrievané v DMF <2 ml) pri 80 °C počas 40 minút. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade 1b. Výťažok bol 0.56 g <86 X).

*H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,55-1,90 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 2,56 (s,

3H, CH₃), 3,37 (m, 1H, CH), 5,29 (s, 2H, 0CH₂CN), 5,31 (s, 2H, 0CH₂CN),

6,75 (d, 1H, J - 2,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

c) 5,7-b±sE <lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-3-cyklopentyl-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu (0,30 g), azid sodný (0,13 g) a chlorid amónny (0,11 g) boli zahrievané v DMF (1 ml) pri 100 °C počas 1, 5 hodiny.

Produkt bol izolovaný, ako to bolo popísané v príklade. 1c. Výťažok bol 0,30 g <80 %). Teplota topenia 248-252 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,53-1,89 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 2,51 (s,

3H, CH₃), 3,34 (m, 1 H, CH), 5,59 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,61 (s, 2H, OCH₂Tet),

6,80 (s, 2H).

Príklad 17

Príprava 5, 7bisĽ <lH-tetrazol--5-yl)nietoxy3-4-mety'l-3-< 1-naf tylmetyl) -2H-l-benzopyran-2-ónu

a) b, 7-dihydroxy-4-inetyl-3-< 1-naftylmetyl) -2H-l-benzopyran-2-ón

HO

O

Roztok florglucinolu <0,47 g) a etyl-2-<1-naftylmetyl)acetoacetátu <1,00 g) v etanole <20 ml) bol spracovaný so suchým HCl pri 0 °C počas 3 hodin a roztok bol uchovaný pri tejto teplote cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené a zrazenina bola premytá vodou a rekryštalizovala z izopropanolu-vody <1»1). Výťažok bol 0,96 g <78 #) . Teplota topenia 275-280 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,45 (s, 3H, CH₃), 4,32 (s, 2H, CH₂),

6,23 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,97-8,25 (m, 7H, Naph),

10,26 (s, 1H, OH), 10,53 (s, 1H, OH).

b) 5, 7-bis<kyanometoxy)-4-metyl-3-<1-naftylmetyl)-2H-1-benzopyran-2-ón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,80 g), chlúracetonitril <0,36 g) a uhličitan draselný <0,66 g) boli zahrievané v DľlF <4 ml) pri 100 °C počas 1 hodiny. Produkt bol izolovaný ako v príklade lb. Výťažok bol 0,30 g <30 %) .

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):2,45 (s, 3H, CH₃), 4,40 (s, 2H, CH₂),

5,34 (s, 2H, OCH₂CN), 4,36 (s, 2H, 0CH₂CN), 6,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,010 (d, 1H, J - 2,5 Hz), 7,016-8,27 (m, 7H, Naph).

c) 5,7-bisĽ<lH-tetrazol-5-yl)metoxy0-4-metyl-3-<1-naftyl-

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0, 25 g) azid sodný <0,080 g) a chlorid amónny CO, 072 g) boli zahrievané v DMF C2 ml) pri 100 °C počas 2,5 hodiny. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,11 g <36 #) . Teplota topenia 164-174 °C.

’H-NMR (DMS0-d₆, 300 MHz): 2,40 (s, 3H, CH₃), 4,37 (s, 2H,

CH₂), 5,63 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,65 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,87 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J » 2,5 Hz), 6,98-8,26 (m, 7H, Naph).

Príklad 18

Príprava l-benzyl-5, 7-bisĽ ClH-tetrazol-5-yl)metoxy]-4-metyl-2H-l-chinollnónu

a) 5, 7-Diinetoxy-4-inetyl-2<1H)-chinolinón

Terc.butylacetoacetát <1,58 g) bol zahriaty na 120 °C a bol pridaný 3,5-dimetoxyanilín <1,53 g) rozpustený v xyléne <4 ml) . Zmes bola zahrievaná na 120-130 °C počas 20 minút a potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Bola pridaná metánsulfónová kyselina <2 ml) a zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 10 minút. Bola pridaná voda <40 ml) a zrazenina bola filtrovaná a sušená. Výťažok bol 1,31 g <60 %).

’H-NMR (DMS0-d$, 300 MHz):2,50 (s, 3H, CH₃), 3,79 (s, 3H, OCH₃),

3,83 (s, 3H, OCH₃), 6,03 (s, 1H, CH=C), 6,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,45 (d,

1H, J = 2,3 Hz), 11,4 (b, 1H, NH).

b) l-benzyl-5, 7--dimetoxy-4-metyl-2< 1H) -chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <1,20 g) bol suspendovaný v DI*1SO <15 ml) a boli pridané terc.BuOK <0.68 g) a benzylbromid <1,03 g). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote okolia cez noc. Bola pridaná voda a produkt bol extrahovaný do EtOAc. EtOAc bol sušený a odparený dosucha. Produkt rekryštalizoval z toluénu. Výťažok bol 0,80 g <47 X).

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,55 (d, 3H, J = 1,1 Hz, CH₃), 3,71 (s,

3H, OCH₃), 3,84 (s, 3H, OCH₃), 5,48 (b, 2H, NCH₂), 6,29 (d, 1H, J = 1,1 Hz, CH=C), 6,4 (s, 2H), 7,18 -7,33 (m, 5H, Ph).

c) l-benzyl-5, 7-dihydroxy-4-metyl-2<1H)-chinolinén

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,69 g) bol rozpustený v GHaCls· <14 ml) a reakčná zmes bola ochladená na -20 °C. Bol pridaný BBr₃ <2,4 g) v CH₂C1_S C-¹-¹*¹ roztok) a zmes bola ponechaná ochladiť sa na teplotu okolia počas noci. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 0Η₂01₂ a rozpustená v EtOAc. EtOAc bol premytý zriedenou HCl, sušený a odparený dosucha. · Výťažok bol 0,34 g <54 X).

*H-NMR (DMSO-d_e, 300 MHz): 2,56 (d, 3H, J - 1,0 Hz, CH₃), 5,33 (b, 2H, NCH₂), 6,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 1,0 Hz, CH=C), 6,17 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,12 - 7,34 (m, 5H, Ph), 9,90 (b, 1H, OH), 10,22 (s, 1H, OH).

d) l-benzyl-5, 7-bisC kyanometoxy) -4-metyl-2C 1H) -chinollnón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,34 g), chlúracetonitril <0,13 g) a uhličitan draselný <0,34 g) boli zahrievané v DI*IF <2 ml) pri 100 °C počas 1,5 hodiny. Bola pridaná voda a zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Produkt rekryštalizoval z izopropanolu. Výťažok bol 0,20 g <46 X).

*H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,57 (s, 3H, CH₃), 5,22 (s, 2H,

OCH₂CN), 5,30 (s, 2H, OCH₂CN), 5,50 (b, 2H, NCH₂), 6,42 (s, 1H, CH=C),

6,70 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,21-7,32 (m, 5H, Ph).

e) l-benzyl-5,7-bisC<lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-4-metyl-2H-l-chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,20 g), azid sodný ¢0,072 g) a chlorid amónny CO, 060 g) boli zahrievané v DMF <2 ml) pri 100 °C počas 3 hodín. Produkt bol izolované, ako je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,21 g <85 . Teplota topenia 246-249 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,50 (s, 3H, CH₃), 5,48 (b, 4H,

OCH₂Tet, NCH₂), 5,60 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,34 (s, 1H, CH=C), 6,64 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,18-7,32 (m, 5H, Ph).

Príklad 19

Príprava 1-benzyl-b, 7-bisC C lH-tetrazol-5-yl) metoxy]-3--C 2-fluórbenzyl) -4-mety1-2C1H)-chinolinónu

a) 5, 7-Dimetoxy-3-(2-fluórbenzyl)-4-metyl-2(1H)-chinolinón

Etyl-2-C2-fluórbenzyl)acetoacetát <2, 5 g) v xyléne Cl ml) bol zahriaty na 150 °C a v malých častiach bol pridávaný počas 30 minút 3, 5-dimetoxyanilín <1,46 g) v xyléne. Reakčná zmes bola ohrievaná na 160 °C počas 3 hodín a potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Bola pridaná metánsulfónová kyseliny (1,7 ml) a zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 30 minút. Bola pridaná voda a zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Produkt bol premytý horúcim etanolom. Výťažok bol 0,64 g (21 X).

*H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): 2,45 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,90-7,25 (m, 4H), 11,61 (s, 1H).

b) l-benzyl-5, 7-dimetoxy-3-(2-fluórbenzyl)-4-metyl-2(1H)53

-chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu ¢0,62 g) bol spracovaný s terc.BuOK ¢0,23 g) a berizylbromidom ¢0,36 g) v DMSO ¢12 ml) pri 60 °C počas 2,5 hodiny. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade 18b. Výťažok bol 0,33 g ¢49 %) .

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,51 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). 4,11 (s, 2H), 5,55 (b, 2H), 6,433 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,443 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,97-7,33 (m, 9H).

c) l-benzyl-5, 7-dihydroxy-3-^ 2-f luórbenzyl) -4-metyl-2¢ 1H) -chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu ¢0,34 g) bol spracovaný s BBr₃ ¢8,48 g) v CH_fiCl_s ¢7 ml), ako je to popísané v príklade 18c. Výťažok bol 0,30 g ¢82 '/).

*H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,55 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,40 (b, 2H),

6,13 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,97-7,33 (m, 9H), 10,3 (b, 2H).

d) l-benzyl-5, 7-bis¢ kyanometyl) -3-X 2-f luórbenzyl) -4-metyl54

-2<1H)-chinolinún

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,21 g), chlúracetonitrll C 0,086 g) a uhličitan draselný <0,37 g) boli zahrievané v DMI- <2 ml) pri 100 °C počas 2 hodín. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade lb. Výťažok bol 0,18 g <71 %) .

‘H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,53 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,57 (b, 2H), 6,746 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,756 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,00-7,32 (m, 9H).

e) l-benzyl-5, 7-bisĽ <lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-3-<2-fluórbenzyl) -4-metyl-2< 1H) -chiriolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0, 17 g), azid sodný <0, 051 g) a chlorid amónny <0,042 g) boli zahrievané v DMF pri 100 °C počas 3 hodin. Produkt bol izolovaný, ako je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,17 g <85 X). Teplota topenia 135-140 °Ľ.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,46 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,51 (b, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J - 2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,99-7,32 (m, 9H).

Príklad 20

Príprava l-benzyl-5, 7-bi.sC <lH-tetrazol-5-yl) metoxy 1-4-mety 1-3-< 2-fenyletyl)-2<1H)-chinolinónu

Etyl-2--<2-fenyletyl)acetoacetát (2,70 g) v xyléne (5 ml) bol spracovaný s 3, 5-dimetoxyanilinóm (1,60 g) pri 150 °C, ako je to popísané v príklade 19a. Bola pridaná pri teplote miestností kyselina metánsulfónová <4,0 ml) a zmes?, bola zahrievaná na 80 °C počas 1 hodiny. Produkt bol izolovaný, ako je popísané v príklade 19a. Výťažok bol. 1,38 g <41 %) .

‘η-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,45 (s, 3H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,822,86 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,454 (d,

1H, J - 2,3 Hz), 7,18-7,30 (m, 5H), 11,45 (s, 1H).

b) l-benzyl-5, 7-dimetoxy-4-mety1-3-(2-fenyletyl)-2<1H)-

g), terc.BuOK <0,24 g) a benzylbromid <0,36 g) boli zahrievané v DMSO <12 ml) pri 60 °C počas 2 hodiny. Produkt bol izolovaný, ako je popísané v príklade 1.8b. Výťažok bol 0,31 g <40 #).

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,51 (s, 3H), 2,73-2,77 (m, 2H), 2,963,00 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,55 (b, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,17-7,33 (m, 10 H).

c) l-benzyl-5, 7-dihydroxy-4-metyI-3-< 2-fenyletyl)-2<1H) -chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,31 g) bol spracovaný s BBr_s <0,75 g) v CHaCla <5 ml), ako v príklade 18c. Výťažok bol 0,26 g <89 %) .

*H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,56 (s, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H), 2,902,95 (m, 2H), 5,39 (b, 2H), 6,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,11-7,33 (m, 10H), 10,2 (b, 2H).

Produkt z predchádzajúceho príkladu <U, 22 g), chlóraceto57 nitril <0,091 g) a uhličitan draselný <0,39 g) boli zahrievané pri 100 °C počas 2 hodin. Produkt bol izolovaný, ako v príklade lb. Výťažok bol 0,20 g <76 %) .

’H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 2,50 (s, 3H), 2,73-2,77 (m, 2H), 2,983,02 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,56 (b, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J - 2,1 Hz), 7,18-7,33 (m, 10H).

e) l-benzyl-5, 7-bisE<lH-tetrazol-5-yl)metoxy]-4-metyl-3-< 2-fenyletyl)-2<1H)-chinolinún

Produkt z predchádzajúceho príkladu <0,19 g), azid sodný <0,057 g) a chlorid amónny <0,047 g) boli zahrievané v DľlF pr i. 100 °C počas 3 hodín. Produkt bol izolovaný, ako .je to popísané v príklade lc. Výťažok bol 0,18 g <78 . Teplota topenia 215-218 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,46 (s, 3H), 2,70-2,74 (m, 2H), 2,952,99 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,54 (b, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,16-7,33 (m, 10H).

Príklad 21

Príprava 5, 7-bis<aminokarbonylmetoxy)-l, 3-dibenzyl-4-metyl-2<lH)-chinolinúnu

Zmes 5, 7-dihydroxy-l, 3-dibenzyl-4-metyl-2<lH)-chinolinónu <0,5 g), uhličitanu draselného <0,9 g) a 2-chlóracetamidu <0,25 g) v DľlF <6,5 ml) reagovala pri 100 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes bola spracovaná s ľadovou vodou a filtrovaná. Produkt bol premytý horúcim etanolom. Výťažok bol 0. 32 g. Teplota topenia 252-253 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,63 (s, 3H, CH₃), 4,13 (s, 2H, PhCH₂), 4,37 (s, 2H, OCH₂), 4,55 (s, 2H, OCH₂), 5,54 (s, 2H, NCH₂Ph), 6,40 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 6,53 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,13 - 7,33 (m, 10 H, Ph), 7,44 (d, 2H, J = 65 Hz, CONH₂), 7,47 (d, 2H, J = 68 Hz, CONH₂).

Príklad 22

Príprava 5, 7-bis<etoxykarbonylmetoxy)-1, 3-dibenzyl-4-metyl-2<1H)- c h i. n o 1 i n ó n u

Zmes

5, 7-dihydroxy-l,3-dibenzyl-4-metyl-2<1H)-chinolinónu

Cl g), etyl-2-brómacetátu ¢0,63 ml) a uhličitanu draselného ¢1,49 g) v DľlF ¢5 ml) bola zahrievaná pod dusíkom pri 110 °C počas troch hodin, naliata do ľadovej vody a prefiltrovaná. Získaný pevný materiál bol premytý éterom a opäť prefiltrovaný. Výťažok bol 1,03 g, teplota topenia 113-116 °C.

’H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 1,15 (t, 3H, CH₃CH₂, J = 7,1 Hz), 1,20 (t, CH₃CH₂, J = 7,1 Hz), 2,63 (s, 3H, CH₃), 4,03 (q, 2H, CH₂CH₃, J = 7,1 Hz),

4,13 (s, 2H, CH₂Ph), 4,17 (q, 2H, CH₂CH₃, J = 7,1 Hz), 4,78 (s, 2H, OCH₂),

4,90 (s, 2H, OCH₂), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,137,33 (m, 10H, Ph).

Príklad '23

Príprava 5, 7-bisChydroxyaminokarbonylmetoxy)-1, 3-dibenzyl-4-metyl-2-C1H)-chinolinónu

Produkt z predchádzajúceho príkladu ¢0,3 g), hydroxylamin hydrochlorid CO,32 g) a 5 M NaOH ¢1,05 ml) reagovali v etanole C8 ml) pri 50 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes bola spracovaná s vodou, upravená na zásadité pH C pl-l 10) a prefiltrovaná. Filtrát bol okyslený na pH a filtrovaný. Výťažok bol 0,2 g, teplota topenia 121-127 °C.

¹H NMR CDMSO-cL, 400 MHz): tautomérne formy hydroxámovej kyseliny sú zrejmé v OCH_s-signáloch: 2,63 (s, 3H, CH₃), 4,13 (s, 2H,

CH₂Ph), 4,41 (s, 2H, OCH₂), 4,54 (s, 2H, OCH₂), 4,64 (s, 2H,

HON=C(OH)CH₂O), 4,65 (s, 2H, HON=C(OH)CH₂O), 4,77 (s, 2H, HON=C(OH)CH₂O), 4,78 (s, 2H, HON=C(OH)CH₂O), 5,54 (s, 2H, NCH₂Ph), 6,38-6,54 (m, 2H, ArH), 7,14-7,34 (m, 10 H, Ph), 9,05 (b, 2H, NOH), 10,84 (s, 1H, HONHCO), 10,88 (s, 1H, HONHCO).

Príklad 24

Príprava 5, 7-bisC1-C6-hydroxypyridazinyl)3oxy-1, 3-dibenzyl-4-metyl-2C1H)-chinolinónu

a) 5, 7-bi.sC 1-C 6-chlórpyridazínyl) 3 oxy-1, 3-dibenzyl-4-metyl-2C 1H) -chiriolinón

Zmes 1, 3-dibenzyl-5, 7-dihydroxy-4-metyl-2ClH)-chinolinónu CO, 5 g), 3, 6-dichlórpyridazinu CO,83 g) a uhličitanu draselného

CO, 75 g) v DľlF C12, 5 ml) bola miešaná pri 80 ^OC počas 4 hodín. Reakčná zmes bola spracovaná s vodou pri pH 8 a filtrovaná. Pevné látky rekryštalizovali z etanolu-DľlF C2:l). Výťažok bol. 0,5 g. Teplota topenia 208-218 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,16 (s, 2H,

CH₂Ph), 5,58 (s, 2H, NCH₂Ph), 7,09-7,33 (m, 12H, ArH + Ph), 7,55 (d, 1H, PyridH, J = 9,2 Hz), 7,70 (d, 1H, PyridH, J = 9,2 Hz), 7,93 (d, 1H, PyridH, J = 9,2 Hz), 7,98 (d, 1H, PyridH, J = 9,2 Hz).

b) 5, 7-bisC1-C6-hydroxypyridazinyl)3oxy-1, 3-dibenzyl-461

-metyl-2(1H)-chinolinón

Produkt z predchádzajúceho príkladu (0,2 g) a acetát sodný (0,13 g) v kyseline octovej (5 ml) boli refluxované počas 4 hodin. Zmes bola odparená, spracovaná s vodou pri pH 10 a prefiltrovaná. Filtrát bol okyslený na pH 6 a prefiltrovaný. Výťažok bol 70 mg.

*H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,47 (s, 3H, CH₃), 4,15 (s, 2H, CH₂Ph),

5,55 (s, 2H, NCH₂), 6,93-7,34 (m, 15 H, PyridH + ArH + Ph), 7,47 (d, 1H, J =

Hz), 12,25 (s, 1H, NH), 12,38 (s, 1H, NH).

Claims

PATENTOVÉ N Á R O K Y

1. Zlúčeniny vzorca (I) alebo (II):

d) (ii) v ktorom

R¹ .je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl halogérialkyl, alkoxyskupina, CORi«_:,, CONR_li;,R_lx, 0Rj_Oo, NR 10COR ii alebo NRi_ORn. kde Ri_<:, .je vodík, alkyl alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogérialkyl * alkoxyskupina alebo hydroxyskupina a Rn je vodik, alkyl aryl, arylalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, hydroxy * skupina alebo acyl, alebo v prípade, že X je NR_1X môže tie Ri byt karboxyalkyl,

R^A .je vodík, alkyl, alkenyl. aryl, arylalkyl.

R^fi a R⁷ znamenajú vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, C0R_to

CONRioRu, halogén, trifluórmetyl, nitroskupina alebo kyanoskupina, kde R,_o a Ru sú definované rovnako ako vyššie.

Rs Je vodík, alkyl, aryl alebo arylalkyl,

A znamená alkyl alebo substituovaný alkyl, m Je 0-2 a n je 1-3,

Y znamená 0, MR u alebo S, kde R_X1 je rovnaké ako bolo definované vyššie,

X znamená O, NR_X1 alebo S, kde Ru je rovnaké ako bolo definované vyššie.

R^, R_ss, R,-, a Rcp znamenajú nezávisle Jednu z nasledujúcich skupín:

H alebo v prípade, kde X je NRu, môže tiež R^, R_s, R_e, a R_vnezávisle znamenať HOOC-, RiaOOC-, H_aNCO- alebo HOHHNCO-, pričom znamená alkyl, arylalkyl alebo aryl a kde každý arylový zvyšok definovaný vyššie sáin o sebe alebo ako Časť inej skupiny môže byť substituovaný, a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.
2. ZlúCenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina má vzorec (I) a R® je vodík.
3. ZlúCenina podľa nároku 2, kde R¹ je vodík. R¹ je vodík, Ci__Äalkyl, C₂__Aalkenyl. C_A_i_Oaryl, C_z__12:arylalkyl, Ci__Ahydroxyalkyl, Ci_«halogénalkyl alebo Cj.__ealkoxyskupina.
4. ZlúCenina podľa nároku 3, kde Y je 0 alebo S a X je 0.
5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je 0 alebo S; a X je

NR11, kde Rll je vodík, C_x__ď,alkyl, C_ô_i_C,aryl, C₇__ls:arylalkyl, C i __Aalkoxyskupina, 6*«.,-1 _Oaryloxyskupina, hydroxyskupiria,

C₁__<í>alkariayl alebo Ci-^karboxyalkyl.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R3 je vodík, Ci__Äalkyl,

C,;....._xoaryl alebo C₇_i_aarylalkyl.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R3 je Ci__Äalkyl.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde A je priamy reťazec alebo rozvetvený C_:L-^.alkylén a R'⁺ a R^s sú každý alebo kde X je NR_lt, potom môže tiež byť R₄ a R^ HOOC-. R_1S.OOC-,

HaNCO- alebo HOHHNCO-, pričom R_1Ä je Cx__Äalkyl, C^-K^aryl alebo C^-isarylalkyl.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina má vzorec: CII) a R7 je vodík.
10. Zlúčenina podľa nároku9, kde R6 je vodík, C_x__Aalkyl. C_Ä_i_Oaryl, C^~_xsarylalkyl s a n je 1. 2 alebo -3.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Y je 0 alebo S a X je 0.
12. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Y je O alebo S s a X je

NR11, kde Rll je vodík, Ci__Aal.kyl, C_Ä-ioaryl, C_z__X2arylalkyl, C 1-íi.alkoxy skupina, Cc-xoaryloxyskuplna, hydroxyskupina, (ľi_^alkarirjyl alebo C_x__Akarboxyalkyl.
13. Zlúčenina podľa nároku 11, kde A je priamy reťazec: alebo rozvetvený C _x _₄alkylén.
14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R4 a R5 sú každý

H alebo kde X je NR_XX. potom môže tiež byť R^, a Rs HOOC-, RiaOOC-, HaNCO- alebo HOHHNCO-, pričom R_:ta je C_x-«,alkyl, C_A__Xoaryl alebo Cz-is-arylalkyl.
15. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 ako účinnú zložku, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
16. Spôsob liečenia srdcového zlyhania zahrnujúci podávanie subjektu, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
17. Spôsob liečenia a prevencie ochrnutia myokardu zahrnujúci podávanie subjektu, ktorý to účinného množstva zlúčeniny podľa nároku
18. Zlúčenina vzorca C XXV):

potrebuje, terapeuticky

1, (XXV) kde

R¹ je vodík, alkyl, alkenyl, aryl. arylalkyl, hydroxyalkyl, halogénalkyl, alkoxyskupina, CORio, CONRioRj. _x. ORio, SCO),„Rio, NRxoCORii alebo NRi,_;,Rj. i, kde Rio je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogénalkyl, alkoxyskupina alebo hydroxyskupina a R_1X je vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyskupina, ary loxy skupina, hydroxyskupina alebo acyl, alebo karboxyalkyl,

R³ je vodík, alkyl, aryl alebo arylalkyl,

R¹¹ je vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, hydroxyskupina alebo acyl, alebo karboxyalkyl, a kde každý arylový zvyšok definovaný vyššie, sám o sebe alebc ako časť inej skupiny, môže byť substituovaný.