SK341492A3

SK341492A3 - 4,13-dioxabicyclo£8,2,1|-tridecenone derivatives, method and semifinished products for their production and medicament containing these derivatives

Info

Publication number: SK341492A3
Application number: SK3414-92A
Authority: SK
Inventors: Dagmar Holtje; Ulf Preuschoff; Christian Eeckhout
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1992-01-07
Filing date: 1992-11-18
Publication date: 1995-05-10
Also published as: DK0550895T3; ES2104808T3; ATE155478T1; HUT66234A; DE4200145A1; CN1075320A; JPH07247299A; HU9204076D0; GR3024859T3; LTIP187A; HU210216A9; LV10458A; HU212272B; KR100273937B1; JP3300084B2; AU667699B2; RU2107070C1; DE59208710D1; IL104158A; NO930029L

Description

4,13-Dioxabieykloj 3_f2,1Jtridecsnonové deriváty, zpúso'b' a meziprodukty k jejich výrobe a léčiva obsahujúci tyto sloučeniny

Oblast techniky

Predkladaný vynález se tyká nových N-substituovaných sloučenin (22R,3R(2R^,,3R'),6R,7S,8S,9R, lCRj -3 - ( 2 ', 3 ' - di hydroxy pent2 '-yl) - 7- [ ( 2,6-did eoxy-3-C-me thyl-3-O-me thyl-gý-Lxi bo-h ex pyranosyl)-oxyj-9 - f( 3,4,6-trideoxy-3-amino-8-D-xylo-hexopytanosyl)oxyj -2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo |j3.2.1J Ľ ridec12-en-5-onu s motiiin-agonistickými vlastnostmi a jejich aaičních solí s kyselinami, jakož i farmaceutických prípravku obsahujících tyto sloučeniny a zpúsobu a meziproduktu k výrobe tšchto sloučenin. Sloučeniny podie vynálezu jsou N-desmethyl-N-isopropylovými deriváty erythromycinu Λ se zúženým kruhem.

Dosavadn í stav techniky

Jak je známo, má antibiotikum arythromycin A krome svých antibiotických účinku také gastrointrstina Iní vedlejši účinky, která jsou u antibiotík nežádoucí. Mezi jiným je to značné zvetšení kontrakční aktivity v žaiudečni a stravní oblasti s · z a1 u u a c n r m r a s cr avnr m i á r a c e mi, n sv oino<

zvracaním a prújmy.

Bylo učinéno mnoho pokusu k takové obrnené arythromycinu A, aby se získaly deriváty, u nichž by prakticky neexistoval antibiotický účinek, avšak aby se zachčval účinek ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu. Z EP patentové prihlášky O 349 100 Λ2 jsou známe farmaceutické prípravky, které obsahuj.;, jako gastroprokinetickou účinnou látku yturomvcmu tanym x rúne.m

00 :ho kvárt soli a které zesilují žaiudečni motilitu cholinergním mechanismem.

Úkolem predkladaného vynálezu je vyvinout. nové deriváty erythromycinu A se zúženým kruhem, které by nemély antibiotickou účinnost a mély pŕíznivý účinek na motilitu gastrointestinálního traktu.

Podstata vynálezu

Bylo nyní zjišténo, že nové N-desmethyl-N-isopropylové deriváty erythromycinu A se zúženým kruhem projevují selektívni motilin-agonistické vlastnosti, stimuluj! motilitu gastrointestinálního traktu pŕíznivým zpúsobem a vykazuj! zesílený účinek na tonus spodního Oesophagus Sphincter. Na základe jejich účinkového profilu hodí se látky podie tohoto vynálezu k léčení porúch motility v gastrointestinálním traktu, pri čemž se vyznačuj! dobrou snášenlivostí.

Pŕedmétem vynálezu jsou tudíž nové deriváty Q2R,3R(2R',

R') ,6R,7S,8S,9R, lOR^l - 3 - ( 2 , 3 '-dihvdroxypent-'2 '-yl)-2,6,8,10,12.pentamethyl-4,13-dioxabicyklo|8.2.1 jtridec-12-en-5-onu obecného vzorce I

h₃c

och₃

N-CH(CH₃)₂ ve kterém R^ znamená methyl nebo atóm vodíku, a jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami. Jako pŕíznivá se jeví zejména sloučenina vzorce I, v némž R¹ znamená methyl.

Sloučeniny vzorce I se mohou získávat tak, že se do sloučenin odvozených od [~2R,3R(2R ,3R'),6R,7S,8S,9R,1OŔJ3-(2 ',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl4,13-dioxabicyklo [8.2.l]tridec-12-en-5-onu obecného vzorce II

CH, v némž R“ má shora uvedený význam, zavede o sobé známym zpúsobem isopropylový zbytek a v prípade potreby se do získané sloučeniny vzorce I, v némž znamená atóm vodíku, zavede methylový zbytek íC, nebo se v získané sloučeninč vzorce I, v némž R¹· znamenčí methyl, cdštšpí methylový zbytek a poprípade se volné sloučeniny vzorce I pŕevedou v jejich stále adiční soli s kyselinami, nebo/adícní soli s kyselinami pŕevedou na volne sloučeniny vzorce i .

K zavedení isopropylového zbytku se mohou sloučeniny obecného vzorce II alkylovat o sobé známym zpúsobem. S výhodou se alkylace provádí jako redukční alkylace o sobé známym zpúsobem reakci sloučeniny vzorce II s acetonem za redukčních podminek. Sloučeniny vzorce II se mohou napríklad nechať reagovať s acetonem v prítomnosti redukčního činidla, napríklad komplexní borhydridové sloučeniny, jako je natriumkyanoborhydrid, natriumtriacetoxyborhydrid nebo natriumborhydrid. V prípade potreby se múže alkylace, zejména téch sloučenin vzorce II, v nemž R^ znamená methyl, provádét také reakci s isopropylhalogenidem, zejména isopropyl jodidem, nebo s isopropylsulfátem nebo esterem kyseliny isopropylsulfonové. Účelné provádí se alkylace v organickém rozpouštédle, které je pri reakčních podmínkácn inertní.

Pro redukční alkylaci múže napríklad posloužit jako rozpouštéd lo pŕebytek acetónu. Jako rozpouštédlo se dále hodí také cyklické ethery, jako tetrahydrofurán nebo dioxan, aromAtické juhlovodíky, jako toluén, nebo také nižší alkoholy. Alkylace se mu *že provádét pri teplotách ležících mezi teplotou mistnosti a bodem varu rozpouštédla. Pri alkylaci isopropylovým derivátem, napríklad isopropylhalogenidem, jako je isopropvljo did, se pracuje účelnéji v prítomnosti zásady, jako· napríklad uhličitanu alkalického kovu nebo terciárního organického aminu.

i

Získaná sloučenina vzorce I, v némž R znamená atóm vodíku, múže se v prípade potreby alkylovat dodatečné o sobé známym zpúsobem na príslušnou N-methylcvou sloučeninu. Alkylace se provádí o sobé známym zpúsobem reakci s mcthvihalc genidem nebo jako redukční alkylace reakci s formaidehydem za redukčních podminek a múže se napríklad uskutečňovat za podminek uvedených u alkylace sloučenin vzorce II.

Ze sloučeniny vzorce I, v némž znamená methyl, múže se v prípade potreby odštépit dodatečné methylový zbytek . Demetylace se múže provádét o sobé známym zpúsobem, pri čemž se na sloučeninu púsobí halogenem, zejména jodem a/nebo brcmem, v inertním rozpouštédle v prítomnosti vhodné z a s a d y . J a x o z a s a o a j s o u */ n o c. *, e n a ρ j. x a c n y c* r o x i c v a r x a u _ e y kovu a soíi alkalických kovu slabých organických kyselín. Demetylace se provádí s výhodou v slabé alkalickém rozsahu pH, s výhodou pod hodnotou 9, aby se predešlo vediejší hydrolytické reakci.

Sloučeniny vzorce I se mohou o sobe známym zpusobem z reakční smési izolovať a prečistiť. Adiční soli s kyselinami lze obvyklým zpusobem pŕevádét na volné báze, které se v prípade potreby mohou prevádet známym zpusobem na farmaceutický pŕijatelné adiční soli s kyselinami. Aby se zabránilo vedlejší hydrolytické reakci je účelné používať k tvorbe solí ekvivalentní množství kyselín.

Jako farmakologicky pŕijatelné adiční soli sloučenin vzorce I hodí se napríklad jejich soli s anorganickými kyselinami, napr. kyselinou uhličitou, kyselinami nalogenvodíkovými, zejména s kyselinou chlorovodíkovou, nebo s organickými kyselinami, napríklad s nižšími alifatickými mono- nebo dikarbonovými kyselinami, jako je kyselina maleinová , kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo kyselina octová.

Výchozí'sloučeniny vzorce II nebylv dosud v literatúre popsané. Podie vynálezu predstavuj! sloučeniny vzorce II cenné meziprodukty k výrobé farmakologicky akŕivních sloučenin, napríklad sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce II se mohou získavať známymi metódami, pri nicnž se vychází z erythromycinu A vzorce III

Ľ.rythromycin A se múže takto nejprve o sobé známym zpúsobem, napríklad postupem známym z DĽ-OS 21 54 032, mono- nebo didemethylovat reakcí s halogenem, s výhodou jcdem, v inertním rozpouštédle v prítomnosti vhodné zásady. Jako zásady se hodí napríklad hydoxidy alkalických kovu, uhličitany alkalických

K'ovú a soli alkalických kovu se slabými karbónovými kyselinami, napríklad octany nebo propionáty alkalických kovu. S výhodou se používa 1 až 5 ekvivalentu halogénu vztaženo na množství demethylované erythromycinové sloučeniny. Množství báze se volí s výhodou tak, aby se dosáhlo hodnoty pH v rozsahu od 5 do 9, aby se zabránilo vediejším hydrolytickým a alkoholytickým reakcím. Jako rozpouštédlo hodí se methanol, cyklické ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofurán, dimethylformamid nebo smési jmenovaných rozpouštédel s vodou. Dimethylace se provádí účelné pri teplotách ležících mezi teplotou místnosti a 50 °C. Reakce se múže podporovať ožarovaním svétlem, napr. svétlem s vlnovou délkou nad 290 nm ze rtutové nízkotlaké lampy s filtrem z kremene nebo tepelné odolného skla, napr. Pyrex ^R. Reakce produkuje monodemethylovaný nebo didemethylovaný produkt prevažné podie množství použitého halogénu. Pri použití ekvivalentu halogénu se získává pŕedevším mcnodemethylovaný produkt a pri použití 2 nebo více ekvivalentu halogénu se získává pŕedevším didemethy1ovaný produkt, v prípade potreby múže se pri výrobe didemethylovanéhc produktu vy c moceme .ovaneno jroaux t’.

Mono- nebo didemethylovaný erythromycin A se múže o sobé známým zpúsobem pŕevádet mírným pusobením kyseliny na odpovídajicí mono- nebo didemethylovaný 8,9-anhydroery th.romycin-A-6, 9-hemiketai obecného vzorce IV

ve kterém R znamená atóm vodíku nebo methyl ľvorbv hemiketalu se muže dosá'nnou -napríklad dené minerálni kyseliny pri mastnosti a asi 50 °C.

pôsobením kyseliny octové nebo zreteplotách ležících mezi teplotou

Ve sloučeninách vzorce IV se múze provádét o sobé známym zpúsobem intramolekulární translaktonizací zúžení kruhu 14élenného laktonovéhc kruhu srythromycinové štruktúry na I2členný laktonový kruh za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce II.

Pri tom se sloučeniny vzorce IV zahŕívají o sobé známym zpusobem v nižším alkoholu v prítomnosti báze, napríklad na teploty mezi 40 C a 70 C, s výhodou na teplotu varu reakční smési. Jako báze se hodí pŕedevším uhličitany alkalických kovu, ale také organické zásady, jako jsou terciární aminy, zejména terciární aminy s nižším alkylem. Pri tomto zúžení kruhu se nemení konficurace chiralitnich center, nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami mají zajímavč farmakologické vlastnosti, zejména mctilin-agonistické vlastnosti stimulující motilitu gastrointestinálního traktu. Nemají antibiotické účinky a mají vysoce selektívni afinitu k motilinovým receptorún, zatímeo v motilin-agonistiekých účinných rozsazích dávek neprojevují prakticky relevantní afinitu k jiným receptorum v gastrointestinálním traktu, jako k receptorum adrenalínu, acetylcholinu, histamínu, dopaminu nebo serotonínu.

Aby se zajistilo regulované trávení prijímané potravy, púsobí ve zôravém stavu autonómni nervový sytém a hormony gastrointestinálního traktu společné, aby se vyvolávala ŕízená sťahovací činnost gastrointestinálního traktu netoliko pŕmo po pŕijetí potravy, nýbrž také pri prázdném gastrointestinálním traktu. Motilin je známy gastrointestinál n-í peptidový hormon, který stimuluje motilitu gastrointestinálního traktu a vyvoláva koordinovanou motilitu v celém gastrointestinálním traktu v lačném stavu jakož i po oŕijmutí potravy.

Sloučeniny vzorce I projevují motilinu podobné fyziologické účinky tím, že se jako agonisté pro motiiinové receptory stávají účinné. Takto projevují sloučeniny vzorce I výrazné stimulační účinky v rozsahu žaludku a stŕev a na sfinkteru spodních zažívacích trubíc. Ovlivňují zejména urýchlení vyprázdňovaní žaludku a dlounotrvající zvýšení klidového tonusu Oesophagus Spnincter. ba základe svého motilinu podobnému účinkovému profilu hodí se nemoci, xtsre souvisa látky k léčení stav motility v gastrointestinálním stavu a/nebo zpétným tokem potravinové kaše ze žaludku do trávicí trubice. Sloučeniny vzorce I jsou takto indikovaný napr. pri žaludeční paresi rozmanitého puvodu, poruchách vyprázdňovaní žaludku a castrooesophagalním zpetném toku, dyspepsii, anomáliách koionmotility, jak nastávajú napr. pri irritablním kolonu (= irritable bowel syndróm, zkratka IBS) a pooperačníc poruchách motility, napr- neprúchcdnosti stŕeva (ilea).

Gastrointestinálne účinné vlastnosti sloučenin vzorce I dají se prokázat obvyklými farmakologickými testovacími metódami in vitro a in vivo.

Fcois testovacích metód

1. Stanovení vazební schopnosti testovaných látek na motilinové receptory

Afinita sloučenin vzorce I i na motilinové receptoty se méŕí in vitro na frakci tkáňového henjogenátu z králíčího antrumu. Stanovuje se potlačení rádioaktívne značkovaného jodovaného motilinu z väzby motilin-receptor vlivem testovaných látek.

Štúdie väzby na receptory se provádéjí podie modifikované metódy, autor Borman et al. (Regulátory Reptides

-125 * (1986), 143-153). ?ri vvrooe jodem znackovaneno motilinu se motilin jódu je o sobč známým zpúsobern, napr. analogicky podie autora Bloom et al. (Scand. J. Gastroenterol.

(1976), 47-52) enzymaticky za použití laktoperoxidasy.

Aby se získala frakce tkáňového homogenátu používaná v te?:tu, která se pripravuje z králíčího antra, zbaví se antrum sliznice a rozreže na malé kousky a hcmoganizujs ss v lOnásobném objemu homogenizačního pufrováho roz toku (50 mf-i tris-HCl-puf r, 250 mM sacharózy, 25 mM KCl, 10 mM MgCl2 > pH 7,4) prísadou inhibitoru ll mM jcdacetanid, i ,u;'l pepstatin, 0,1 mM methylsuifonylfiuorid, 0,1 g/1 tryosininhibitor, 0,25 g/1 baktracin) pomoci homogenizátoru 15 vterin pri 1500 otáčkach za minuzu. Homogenizát se potom odstrekuje 15 minút pri ,1000 g, získaný zbvtek se promyje čtyŕikrát homogenizačním pufrovým roztokem a nakonec se suspenduje v 0,9'iním roztoku chloridu sodného (v objemu odpovídájícim šnásoonému hmccnostnímu množství antra). Takto získaná tkáňová frakce, která se označuje jako surový membránový pŕípravek, se použije pri testu.

Pro pokus väzby se 200 ul surové membránové frakce (0,5 - 1 mg proteinu) ve 400 ^ul pufrového roztoku A (50 mM tris-HCl-pufru, 1,5 % BSA, 10 mM MgCl^z pH 8,0) zŕedi sa ICO ul jodovaného motilinu v pufrovém roztoku 3 (10 mm z r r s-uCi-pe r ru, i s rta, pH t) (.-ro.necna xonce.nrrace 50 ρΜ) a inkubuje 60 minút pri 30 °C. Reakce se zastaví pŕidáním 3,2 ml chladného pufrového roztoku B a vázaný a nevázaný motilin se od sebe oddelí odstredením (1000 g, 15 minút). Zbytek získaný po odstŕeäování v podobe pelet se promyje pufrovým roztokem B a spočíta se v gama počítači. Štúdie vytlačovaní se provádejí pridávaním stupňujících se množství testované látky do inkubačního prostredí. Jako roztoky testovaných látek se používají vodné roztoky, které se pripraví vhodným zŕedéním základního -4 roztoku (60 x 10 molárního). Ve vode spätne rozpustné testované látky se nejprve rozpustí v 60%ním ethanolu a tento roztok se zŕedí takovým množstvám vody, aby koncentrace ethanolu v testovaném roztoku nepresahovala 1,6 % objemových. Ze získaných naméŕených hodnot se jako ICj-θ jednotlivé testované látky stanoví ta koncentrace, která zpusobuje 50%ní zbrzdení špecifického vázání jodovaného motilinu na motilinové receptory. Z této koncentrace se vypočíta odpovídájící hodnota pICj-θ. Uvedenou metodou byla pro látku v príklade 1 stanovená hodnota pIC^₀jako 8,32.

2. Stanovení in vivo vlivu látek na rycnlost vyprázdňovaní žaludku

Stanovení rýchlosti vyprázdňovaní žaludku se provádí na psech druhu beagle, jímž se pred pokusem zavede oesophagusová fistule a implantuje ducdenální kanyla, což se déje operatívne. Po 15 minutách od duodenální aplikace testovacích látek podá se lačným či.iým osňm 285 c polotuhého kalorického testovaného jídla pŕes oesophagusovou fistuli. Obsah vyprázdňovaný žaludkem se jímá pŕes duodenální kanylu v 15minutových intervalech. Z jímaných množství žaludečního obsahu se vypočíta časové rozpétí, béhem néhož se žaludek vyprázní z 50 %. Toto časové rozpétí se udává jako míra vyprazdňování žaludku.

V tomto testovacím modelu projevuje sloučenina podie príkladu 1 jasnou stimulaci vyprazdňování žaludku pri dávce 0, 4 6 vtMol/kg. Doba potrebná pro 50%ní vyprázdnení žaludku zkrátila se ze 46 minút u kontrolní skupiny zvíŕat na 27 minút u zvíŕat, jímž byly podány testované látky.

3. Stanovení in vivo vlivu látek na klidový tonus Oesophagus Sphincter

Toto stanovení se provádí na trénovaných, čilých, lačných psech druhu beagle, jímž se pred pokusem zavéde po jedné oesophagusové fistuli a jedné duodenální kanyle.

Tlak dolního Oesophagus Spincter se méŕí pomoci perfundovaného kathetrového systému s postranním otvorem, který je napojený na snímač tlaku a záznamník. Katheter se vede pŕes oesophagusovou fistuli do žaludku a potom pomalú ručné vytahuje zpét (- protahovací manometrie). Pri pruchodu časti katétru s postranním otvorem pásmem vysokého tlaku spodního Oesophagus Spincter se zaznamená vrchol (peak). Z tohoto vrcholu se stanoví tlak v mm Hg.

Tímto zpusobem se stanoví nejprve jako kontrolní hodnota basální tlak Oesophagus Spincter. Potom se aplikuje intraduodenálné testovaná látka a po 15 minutách se méŕí tlak na spodním Oesophagus Spincter ve 2minutových intervalecn po dobu 46 minút. Vypočítá se zvýšení tlaku po podání testované látky ve srovnání s pŕedem stanoveným basálním tlakem.

Pri tomto testu se basální tlak Oesophagus Spincter vlivern dávky 0,251 ^uMol/kg látky podie príkladu 1 více než zdvojnásobil. Tento účinek pretrval béhem celkové doby testu trvající 45 minút.

b'a základe jejich účinku v gastrointestináiním traktu jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro použití v gastroenterologii. jako léčiva pro vétší savce, zejména lidi, k profylaxi a léčení porúch motility gastroini, testinálního traktu.

~ ’ ’ · ' ‘ ' ’ ' tlivč

se hodí však pro aplikace na včtších savcích, zejména zejména lidech, lékové formy s obsahom účinné látky od 5 do

200 mg pro jednotlivou dávku.

Jako léčiva mohou být sloučeniny vzorce I obsažené s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických pŕípravcích, napr. tabletách, kapslích, čĺpcích nebo roztočích. Tyto galenické prípravky se mohou vyrábét podie o sobé známýcn metód za použití obvyklých tuhých nosiču, jako je napr. mléčný cukr, škrob nebo talek nebo kapalná zŕecíovadla, jako napr. voda, mastné oleje nebo kapalné parafíny, za použití obvyklých pomocných látek, napríklad prostŕedku k lisovaní tablet, látek usnadňujících rozpustnost nebo konzervačních prostŕedku.

Nasledujúci príklady mají vynález blíže objasňovať, aniž by jeho rozsah nejakým zpusobem ornezovaly.

Príklady provedení vynálezu

Príklad 1 p2R, 3R( 2R', 3R') ,6R,7S,8S,9R, lORj -3 - ( 2 ', 3 ' -dihydroxypent 2 '-yl) - 7- p 2,6-dideoxy~3-C-me thyl-3-0-methyl-c(-L-ribohexpyranosyl)-oxy]-9-p 3,4,6-trideoxy-3-(N-me thyl-Nisopropylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,6,8,10,12pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[3.2.l]tridec-12-en-5-on (= sloučenina vzorce I, - roethyl)

A) Výroba N-desmethylerythromycinu A g erythromycinu A (= 27,2 mmol) a 11,2 g 136,2 nunol) octanu sodného se rozpustí ve 200 ml smési methanol/voda 8:2. Roztok se zahreje na 47 °C. Potom se pridá 6,9 g (= 136,2 mmoDjodu. Hodnota pH se udržuje w

na 8 až 9 pridaním zŕedéného vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách se reakční smés vleje do smési složené z 1 litru vody a 20 ml rroztoku hydroxidu amonného. Reakční smés se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a organický extrakt se promyje vodou obsahující hydroxid amónny, načež se zahustí. Surový produkt zbylý po odstránení rozpouštédla se pŕekrystalizuje ze smesi aceton/roztok hydroxidu amonného v pomeru 50:3. Teplota tání 143-148 °C.

B) Výroba N-desmethyl-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9hemiketalu {= sloučenina vzorce IV, R^ = methyl) g produktu získaného v odstavci A) se rozpustí ve 110 ml ledové kyseliny octové a roztok se míchá 1 hodinu pri teplote mistnosti. Potom se reakční smés zpracuje za chlazení ledem pŕikapávaním do 400 ml koncentrova ného roztoku hydroxidu amonného. Reakční smés se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organický extrakt se promyje vodou a rozpouštšdlo se stáhne. Surový produkt zbylý jako zbytek se pŕekrystalizuje nejprve z etheru a potom z methanolu. Získá se 14 g čistého produktu s teplotou tání 145 °C.

C) Výroba |j2R, 3R( 2R3R^'), 6R, 7S, 8S, 9R, lORj-3-( 2', 3') dihydroxypent-2'-yl) -7- [(2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-c^-L-ribo-hexpyranosyl) -oxyj -9- β 3,4,6-trideoxy3-methylamino-B-D-xyio-hexopyranosyl)-oxyj-2,6,8,10,12pentamethyl-4,13-dioxabicyklo j_8.2 . lj tridec-12-en-5-on ( = sloučenina vzorce II, R^ = methyl)

9,4 g (= 13,4 mmol) produktu získaného v odstavci

D) se varí s 1,9 g (= 13,4 mmol) uhličitanu draselného v methanolu po dobu 2,5 hodin pod zpétným tokem. Zpracovávané reakční smés se zahustí, zŕedí vodou a extrahuje ethylesterem r, kyseliny octové. Surový produkt, který zústane po odstránení rozpouštédla se pŕekrystalizuje z isopropanolu. Získá se 7,1 g čistého produktu s teplotou tání 199 až 200 o_ , . , , ₄ , - . .-.-,20 ... . o (c = 1, methanol) .

C, optxcka otacivost | : - 31,o „·...·

D) Výroba v názvu uvedené sloučeniny g (= 2,8 mmol) produktu získaného postupom podie odstavce C) se rozpustí v methanolu a hodnota pH roztoku se nastaví pridaním zŕedéného roztoku kyseliny chlorovodíko vé na 4. Do roztoku se pridájí 2 g molekulárního sita (kremičitanu vápenáto-hlinitého, prúmér.póru 4 S), pŕebytek acetónu a 0,4 g (= 6,4 nunol) natriumkyanoborhydridu.

Reakční smés se michá 12 hodin. Pri delení smési se molekulárni sito odfiltruje, filtrát se zahustí, zŕedi vodou a extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Surový produkt zbylý po zahustení extraktu získaného ethylesterem kyseliny octové se čistí, sloupcovou chromatografii pŕes silikagél (promyvadlem je smés ethylester kyseliny octové/ /methanol 95:5). Získá se 1,4 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání od 130 do 134 °C, optická otáčivost MŠ⁰: - 32,8 °.

Príklad 2 j~2R, 3R(2R' , 3R'),ľ 6R, j 7S,8S,9R,lOR]-3-(2',3'-dihydŕä^én

- _ U » ¹

-2'-y 1)-7-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-c\-L-ribohexpyranosyl) -oxy]-9- |_( 3,4,6-trideoxy-3- (N-methyl-Nisopropylamino)-β-D-xylohexopyranosyl)-oxy] -2,6,8,10,12pentamethyl-4,13-dioxabicyklo [_8 . 2 . l] t r idec-12-en- 5-cn (= sloučenina vzorce I, R'“ = mathyl)

A) Výroba ŕi-desmetnylery thromycinu A g erythromycinu A a 4,7 g octanu sodného (x 3 H^O) se rozpustí ve 200 ml smési methanol/voda 8:2.

K roztoku se pridá 1,75 g jódu a reakční smés se potom ožaruje pri teplote mistnosti 20 minút kremíkovou lampou. Potom se polovina rozpouštédla odparí a zbylá reakční smés se vlije do smési 140 ml vody a 10 ml amoniaku.

Reakční smés se extrahuje trikrát vždy 20 ml methylt-butyle.theru. Etherový extrakt se oddelí a ether se částečné odparí. Potom se nechá vykrystalizovat reakční produkt, který se pŕekrystalizuje z acetónu. Získá se 2 g N-desmethylerythromycinu A.

B) K výrobe N-desmethyl-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9hemiketalu (= sloučenina vzorce IV, R = methyl) se zpracují 2 g produktu získaného v odstavci A), jak je popsáno v príkladu 1 B). Získají se 2,3 g heiniketalu v podobe amorfní tuhé látky.

Q) K výrobe [2R, 3R( 2R', 3R') , 6R, 7S, 8S, 9R, 10r]-3-( 2 ' , 3 '

-dihydroxypent-2'-yl)-7-Γ(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-o^-L-ribo-hexpyranosyl} -oxy] -9- []3,4 ,6-trideoxy3-methylamino-B-D-xylo-hexopyranosyl) -oxy] -2,6,8,10,12pentamethyl-4,13-dioxabicyklo¢.2.1] tridec-12-en-5-on (= sloučenina vzorce II, R' ~ methyl) se použije 2,3 g shora uvedeného produktu, jak jepopsáno v príklade 1 C). Získaný surový produkt se pŕekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,3 g čistého produktu s teplotou táni 199 až 202 °C.

D) 1,3 g shora získaného produktu se dá do smési 26 ml acetónu a 0,11 ml kyseliny octové. Do reakční smési se pridá 0,6 g natrŕiumtriacetoxyborhydridu po dávkácn pod atmosférou dusíku a reakční smés se míchá 4 hodiny pri teploté mistnosti. Potom se odparí dve tretiny rozpouštéd la a zbytek se zŕedi 40 ml ethylacetátu. Za intenzivního míchání se pridá 65 ml nasyceného roztoku hydrogenkarbonátu sodného. Organická fáze se oddelí od utvoreného jasného roztoku a vodná fáze se promyje ješté jednou 20 ml ethylacetá tu. Spojené organické podíly se promyjí 13 ml vody a vysuší nad siranem sodným. Rozpouštédlo se odparí, zbytek se vyjme 20 ml toluénu, který se zase, odparí. Získaný surový produkt se vyčistí, filtrací pŕes sloupec kysličníku hlinitého (25 g Al^O^, stupeň aktivity II/III) za použití ethylacetátu jako elučního prostŕedku. Potom se rozpouštédlo odparí a zbytek se rozpustí ve vroucím ethylacetátu.

Potom se pridá n-hexan, až se smés zakalí. Produkt se nechá vykryštalizovať v chladnu. Vzniklé kryštály se odfiltruj! za sniženého tlaku a promyjí n-hexanem. Získa

- ké se 0,8 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou táni 128 až 135 °C.

E) K prevedení na její octan se použije 1 g (=1,3 mmol) v názvu uvedené sloučeniny, která se rozpustí v methanolu a roztok se spojí s 0,08 ml (= 1,3 mmol) ledové kyseliny octové. Potom se rozpouštédlo odtáhne za sníženého tlaku a vzniklý octan v názvu uvedené sloučeniny se vysuší. Teplota táni octanu v názvu uvedené sloučeniny je 145 až 150 °C. Hodnota optické otáčivosti (o( ]. -30,8 ° (c = 1, methanol).

Príklad I

Vyrábčjí se tablety s následujícím složením pro jednu tabletu:

[2R,3R(2R',3R'),6R,7S,3S,SR,lORj-3(2',3'-dihydroxypent-2'-yl) -7- |(2,6dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-of-Lribo-haxpyranosyl)-oxy] -9- [( 3,4 , 6trideoxy-3-(N-methyl-N-isopropvlamino)-β-D-xylo-hexopyranosy1)oxyj-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13dioxabicyklo jjS . 2 . lj tridec-12-en-5-on (= sloučenina vzorce 1, I>3 - methyl) 20 mg kukuričný škrob 60 mg mléčný cukr 135 mg želatína (jako 10%ní roztok) 6 mg

Účinná látka, kukuričný škrob a mlečný cukr se zahustí 10%ním roztokem želatíny. Pasta se rozmélní a vzniklý granulát se dá na vhodný plech a suší pri 45 °C. Usušený granulát se propustí mélnicím strojem a smíchá v misiči s nasledujúcimi dalšírni látkami: talek 5 mg magnesiumstearát 5 mg kukuričný škrob a potom se lisuje na tablety o hmotnosti 240 mg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROK ϊ

1. j^2R,3R(2R , 3R ) , 6R, 7S , 8S , 9R, lORj-3-( 2 ' , 3 '-dihydroxypent-2 -yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo ^8.2.1J tri dec-12-en-5-onové deriváty obecného vzorce I

R¹ l

s kyselinami.

stále fyziologicky snášeniivé adiční soli

2. Sloučeniny podie nároku 1, v nemž

3. Léčivo, obsahujúci farmakologicky sloučeniny podie nároku 1

R znamenámethyl.

účinné množstvi a obvyklé pomocné látky a/nebo nosiče.

4. Zpusob výroby derivátu [2R , 3R ( 2R ' , 3R ' ) , 6R, 7S , 8S , 9R, lORj 3-(2 ' ,3 '-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl4,13-dioxabicyklo[δ. 2,l] tridec-12-en-5-onu obecného vzorce I

R¹ ve kterém R znamená methyl nebo atóm vodíku, a jejich stálych fyzilogicky snášenlivých adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do derivátu [2R,3R(2R',3R'),6R,75,3S,9R, 10RJ-3-(2*,3'-dihydroxypent2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.l]tridec-12-en-5-onu obecného vzorce II t* t

(II) ve kterém R má shora uvedený význam, zavede isopropylový zbytek, a v prípade potreby se do získané sloučeniny vzorce

I, ve kterem R znamena atóm zbytek r\ nebo se v získané kterém R^ znamená methyl, se a v prípade potreby se volné v jejich stalé adiční soli s soli oŕsvedou na volné slouč vodíku, zavece methylovy sloučeniné vzorce I, ve methylovy zoytek R odstepi sloučeniny vzorce I pŕevedou kyselinami, nebo se adiční ninv vzorce I.

5. Deriváty [2R,3E(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,1ORJ-3( 2 ' , 3 '-dihydroxvpent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethvl4,13-dioxabicyklo[tí.2.1J tridec-12-en-5-onu obecného vzorce II (II ve kterém R znamená methyl nebo atóm vodíku.