SK3322000A3 - Process for the preparaton of n-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)- -4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-n- -methylmethansulfonamide - Google Patents
Process for the preparaton of n-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)- -4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-n- -methylmethansulfonamide Download PDFInfo
- Publication number
- SK3322000A3 SK3322000A3 SK332-2000A SK3322000A SK3322000A3 SK 3322000 A3 SK3322000 A3 SK 3322000A3 SK 3322000 A SK3322000 A SK 3322000A SK 3322000 A3 SK3322000 A3 SK 3322000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- isopropyl
- mmol
- methyl
- chlorodiphenylphosphine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 5
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- -1 diphenylphosphinoylmethyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-Nmetylmetánsulfonamidii
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu výroby N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vzorca i
N .0
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimídín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid vzorca i je medziprodukt na výrobu farmaceutický účiných látok, napríklad inhibítorov HMG-Co A reduktázy (Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437).
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je nájsť zlepšenú dostupnosť hore uvedeného medziproduktu.
Úloha sa mohla vyriešiť novým spôsobom podľa patentového nároku 1.
Podľa vynálezu sa výroba N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vzorca I uskutočňuje reakciou [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyi-N-metyisulfonyl-aminopyrimidín-5-yl]metanolu vzorca II
s chlórdifenylfosfínom.
Významnou výhodou syntézy podľa vynálezu je jej použiteľnosť vo veľkovýrobe.
[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonyl-aminopyrimidín-5-yl]metanol vzorca II je možné jednoducho získať redukciou zodpovedajúceho esteru s napr. diizobutylalumíniumhydridom (EP-A- 0521471).
Reakcia [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylaminopyrimidín-5-yl]metanolu vzorca II s chlórdifenylfosfínom sa môže uskutočňovať buď priamo alebo predchádzajúcou deprotonizáciou. Výhodná je priama reakcia s chlórdifenylfosfínom a následným ošetrením so zásadou.
Podľa variantu „deprotonizácie“ sa [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonyl-aminopyrimidín-5-yl]metanol vzorca II účelne zmieša s deprotonizačným činidlom bežným v odbore, výhodne s hydridom alkalického kovu alebo hexaalkyldisilazánom alkalického kovu. Výhodne sa použije hydrid sodný. Zvyčajne sa deprotonizácia uskutočňuje pri teplote miestnosti. Potom nasleduje reakcia s chlórdifenylfosfínom. Reakcia s chlórdifenylfosfínom sa účelne uskutočňuje pri teplote medzi 80 a 200 °C.
Chlórdifenylfosfín môže priamo slúžiť ako rozpúšťadlo. Je však možné použiť ako prídavok, pokiaľ je to možné, vysokovriace inertné rozpúšťadlo, ako napr. toluén alebo xylén alebo dekalín, rovnako ako príslušné izomérne zmesi.
Reakcia sa môže uskutočňovať za prítomnosti katalyzátora. Ako katalyzátor je vhodný jód, jodid alkalického kovu, ako napr. jodid sodný alebo draselný, alkylhalogenid ako napr. metyl- alebo etyljodid, alebo dihalogénalkán ako napr. dibrómmetán. Výhodne sa používa jodid alkalického kovu. Množstvo katalyzátora sa zvyčajne zvolí v rozmedzí 1 mol% až 20 mol%, vzťažené na použitý alkohol vzorca II.
Reakcia podľa priamej varianty sa uskutočňuje účelne pri teplote od -20 do 130 °C, výhodne pri +20 až 120 °C.
Chlórdifenylfosfín môže pri variante „deprotonlzácie“ priamo slúžiť ako rozpúšťadlo. Je však možné použiť ako prídavok, pokiaľ je to možné, vysokovriace inertné rozpúšťadlo, ako napr. toluén alebo xylén alebo dekalín, rovnako ako príslušné izomérne zmesi.
V nadväznosti na reakciu s chlórdifenylfosfínom sa reakčná zmes zmieša so zásadou. Vhodné zásady sú hydroxidy alkalických kovov, ako napr. vodný roztok hydroxidu sodného alebo draselného alebo uhličitany alkalických kovov, ako napr. uhličitan sodný alebo draselný.
Prípadne sa na urýchlenie reakcie so zásadou môže použiť zvyčajný fázovotransférový katalyzátor, ako napr. tetraalkylamóniumhalogenid. Dobré výsledky je možné dosiahnuť tiež použitím korunových éterov.
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid vzorca I sa môže po skončení reakcie izolovať v odbore známym spôsobom, napr. extrakciou vhodným rozpúšťadlom z reakčnej zmesi rovnako ako kryštalizáciou zo zmesi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
1,00 g (2,83 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonyl-amino)pyrimidín-5-yl]metanolu sa pridalo k 5 ml cis/trans-dekalínu a zmiešalo s 204 mg (4,68 mmol) hydridu sodného (55 % disperzie v minerálnom oleji). Po 30 min. pri teplote miestnosti sa za silného miešania pridalo v priebehu 6 min. 680 mg (2,93 mmol) chlórdifenylfosfínu. Primiešalo sa 52,2 mg (0,35 mmol) jodidu sodného a zahrievalo sa počas 2 hodín 15 minút na 184-186 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 50 ml 38-40% roztoku hydrogénsulfitu sodného a 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala s 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa sušili nad síranom horečnatým a vákuovo zahustili. Získalo sa 1,74 g surového produktu, ktorý sa čistil chromatograficky na silikagéli (premývací prostriedok: n-hexán/etylester kyseliny octovej 1:2). Získalo sa 382,4 mg (25,1 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky. (Teplota topenia 184185 °C).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H;
3,28 (sept, J = 6,6 Hz, 1H);
3,40 (s, 3H);
3,51 (s, 3H);
4,05 (d, J = 12,6 Hz, 2H);
7,07 (t, J = 8,9 Hz, 2H);
7,35 (m, 2H);
7,42 (m, 4H);
7,5-7,9 (m, 6H).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 21,52 (q);
29,12 (td);
31,94 (d);
33,07 (q);
41,53 (q);
114,50 (sd);
115,03 (dd);
128,54 (dd);
130,21 (dd);
130,84 (dd);
131,64 (dd);
133,41 (sd); 134,51 (sd); 156,54 (sd); 162,10 (sd); 165,86 (sd); 176,49 (sd).
Príklad 2
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
282,8 mg (0,80 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yl]metanolu sa pridalo k 4,5 ml xylénu (izomérna zmes) a zmiešalo s 55 mg (1,30 mmol) hydridu sodného (55 % disperzie v minerálnom oleji). Po 35 min. pri teplote miestnosti sa za silného miešania pridalo v priebehu 5 min. 185 mg (0,84 mmol) chlórdifenylfosfínu v 1,5 ml xylénu a potom sa 20 hod. zahrievalo na 135 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 15 ml vody a extrahovalo sa 10 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala s 2x10 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sušili (MgSO4) a vákuovo zahustili. Získalo sa 510 mg surového produktu, ktorý sa čistil chromatograficky na silikagéli (premývací prostriedok: n-hexán/etylester kyseliny octovej 1:2, potom etylester kyseliny octovej). Izolovalo sa 230 mg (53,5 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 3
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidm-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
512 mg (1,45 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yljmetanolu sa pridalo k 8 ml toluénu a zmiešalo s 96 mg (2,20 mmol) hydridu sodného (55 % disperzie v minerálnom oleji). Po 1 hod. pri teplote miestnosti sa za silného miešania pridalo v priebehu 5 min. 333,5 mg (1,44 mmol) chlórdifenylfosfínu v 2,5 ml toluénu. Primiešalo sa 28,7 mg (0,19 mmol) jodidu sodného a zahrievalo sa počas 22 hod na 108 °C. Po 6 hod. sa zmiešalo s ďalšími 28,7 mg (0,19 mmol) jodidu sodného. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 30 ml 38-40 % roztoku hydrogénsulfitu sodného a extrahovalo sa 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala s 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vákuovo zahustili. Získalo sa 740 mg surového produktu, ktorý sa čistil chromatograficky na silikagéli (premývací prostriedok: etylester kyseliny octovej), a izolovalo sa 212,7 mg (27,3 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 4
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
502,6 mg (1,-12 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-vl]metanolu sa pridalo k 8 ml xylénu (izomérna zmes) a zmiešalo s 96,6 mg (2,21 mmol) hydridu sodného (55 % disperzie v minerálnom oleji). Po 1 hod. pri teplote miestnosti sa za silného miešania pridalo v priebehu 5 min. 340,8 mg (1,47 mmol) chlórdifenylfosfínu v 2,5 ml xylénu. Primiešalo sa 34,6 mg (0,23 mmol) jodidu sodného a zahrievalo sa 19 hod. pri 136 °C. Po 3 hod. sa zmiešalo s ďalšími 25,1 mg jodidu sodného. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 30 ml zriedeného roztoku hydrogénsulfitu sodného a extrahovalo sa 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fuz\ sa vákuovo zahustili. Získalo sa 906 mg surového produktu, ktorý sa čistil chron: raficky na silikagéli (premývací prostriedok: etylester kyseliny octovej).
Izolovalo sa 3,5,9 mg (41,3 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-ylj-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 5 (priama reakcia)
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
1,05 mg (2,95 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yl]metanolu sa pridalo k 7 g toluénu za chladenia v ľadovom kúpeli a za miešania sa zmiešalo s 820 mg (3,69 mmol) chlórdifenylfosfínu. Zahrievalo sa 3 hod na 108 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 553 mg (4,43 mmol) vodného roztoku hydroxidu draselného (45 %) a 97,5 mg (0,29 mmol) tetrabutylamóniumbromidu a pri 60 °C sa 1 hod. silne miešalo. Zdroj tepla sa odstránil a ešte teplá reakčná zmes sa zmiešala s 20 ml vody. Zmes sa nechala pomaly ochladiť na 4 °C a vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala. Produkt sa premyl studenou vodou a toluénom a sušil vo vákuu pri 40 °C. Izolovalo sa 1,04 g (64,1 %; obsah: 97,6 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-pyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 6 (priama reakcia)
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
2,03 mg (5,69 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yl]metanolu sa pridalo k 13 g toluénu a za chladenia v ľadovom kúpeli sa zmiešalo s 1,67 g (7,51 mmol) chlórdifenylfosfínu v 2 g toluénu. Zahrievalo sa 2,5 hod na 111 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 1,08 g (8,66 mmol) 45 % hydroxidu draselného a 175 mg (0,574 mmol) tetrabutylamóniumbromidu a pri 60 °C sa 2 hod. silne miešalo. K teplej reakčnej zmesi sa pridalo 30 ml vody. Zmes sa krátko miešala pri 60 °C, nechala sa pomaly ochladiť na 4 °C a vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala. Produkt sa premyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluénom (10 ml) a sušil vo vákuu pri 40 °C. Izolovalo sa 2,66 g (84,1 %; obsah: 96,6 %) N-[5-(difenylfosfinoyl-metyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-Ízopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 7 (priama reakcia)
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
2,02 mg (5,69 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yl]metanolu sa pridalo k 13,1 g toluénu a za chladenia v ľadovom kúpeli sa zmiešalo s 1,67 g (7,51 mmol) chlórdifenylfosfínu v 1,9 g toluénu. Zahrievalo sa 3 hod na 109 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 590 mg (8,94 mmol) pevného hydroxidu draselného a 159 mg (0,582 mmol) 18-Crown-6 a pri 60 °C sa 3,5 hod. silne miešalo. K teplej reakčnej zmesi sa pridalo 30 ml vody. Zmes sa krátko miešala pri 60 °C, nechala sa pomaly ochladiť na 4 ’C a vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala. Produkt sa premyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluénom (10 ml) a sušil vo vákuu pri 40 °C. Izolovalo sa 1,82 g (59,5 %; obsah: 95,9 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-pyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 8 (priama reakcia)
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
2,02 mg (5,69 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yljmetanolu sa pridalo k 13,1 g toluénu a za chladenia v ľadovom kúpeli sa zmiešalo s 1,71 g (7,69 mmol) chlórdifenylfosfínu v 1,9 g toluénu. Zahrievalo sa 2,5 hod na 111 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridalo 1,17 g (8,78 mmol) 30 % hydroxidu draselného a 182 mg (0,597 mmol) tetrabutylamóniumchloridu a pri 60 °C sa 3,5 hod. silne miešalo. K teplej reakčnej zmesi sa pridalo 30 ml vody. Zmes sa krátko miešala pri 60 °C, nechala sa pomaly ochladiť na 4 ’C a vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala. Produkt sa premyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluénom (10 ml) a vákuovo sušil pri 40 °C. Izolovalo sa 2,18 g (71,3 %; obsah: 97,3 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-pyrimÍdín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky (teplota topenia 184-185 °C).
Príklad 9 (priama reakcia)
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
Suspenzia 9,29 g (26,3 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yl]metanolu v 26 g toluénu sa za chladenia v ľadovom kúpeli zmiešala so 7,64 g (34,4 mmol) chlórdifenylfosfínu. Premyla sa trochou toluénu a zahrievala 2 hod na 111 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 4,94 g 45 % hydroxidu draselného a 873 mg (2,71 mmol) tetrabutylamóniumbromidu a pri 60 °C sa 1 hod. silne miešala. K teplej reakčnej zmesi sa pridalo 100 ml vody. Zmes sa krátko miešala pri 60 °C, nechala sa pomaly ochladiť na 4 °C a vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala. Produkt sa premyl studenou vodou (30 ml) a studeným toluénom a vákuovo sušil pri 40 eC. izolovalo sa 11,74 g (78,4 %; obsah: 94,4 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 10 (priama reakcia bez fázovotransférového katalyzátora)
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
2,03 g (5,69 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidín-5-yl]metanolu sa pridalo k 13 g toluénu a za chladenia v ľadovom kúpeli sa zmiešalo s 1,69 g (7,60 mmol) chlórdifenylfosfínu v 1,9 g toluénu. Zahrievalo sa 2,5 hod na 109 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa primiešalo 1,09 g (8,74 mmol) 45 % hydroxidu draselného a pri 60 °C sa 2 hod. 45 min. silne miešalo. K teplej reakčnej zmesi sa pridalo 30 ml vody. Zmes sa krátko miešala pri 60 °C, nechala sa pomaly ochladiť na 4 °C a vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala. Produkt sa premyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluénom (10 ml) a vákuovo sušil pri 40 °C. Izolovalo sa
2,44 g (76,8 %; obsah: 99,1 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl pyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 11 (priama reakcia)
N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamid
Roztok 60,08 g (0,170 mmol) [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl·N-metylsulfonyl amino)pyrimidín-5-yl]metanolu v cca 485 ml toluénu sa zmiešal pri 60 °C so 42,55 g (0,192 mol; obsah 99,7 %) chlórdifenylfosfínu. Nechalo sa to 2,5 hod. miešať a tento roztok sa pridal na zmes 60 °C teplú zo 70,66 g hydroxidu draselného (20 %) a 5,04 g (0,017 mol) tetrabutylamóniumchloridu a premylo sa 13 ml toluénu. Miešalo sa to 2 hod. pri 60 °C a pridalo sa 215 ml vody a 108 ml toluénu. Pri cca 80 °C sa vodná fáza oddelila a organická fáza sa ešte dvakrát extrahovala zakaždým s 215 ml horúcej vody. Potom sa azeotropicky odvodnilo na odvodňovacom zariadení a nechalo sa počas 2 hod. ochladiť na 0 °C. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a dvakrát premyli 160 ml toluénu. Po vákuovom sušení pri 40 °C sa získalo 81,94 g (89,7 %) N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebnej pevnej látky [obsah (podľa HPLC): 100 %].
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín2-yl]-N-metylmetánsulfonamidu vzorca IN vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(Nmetyl-N-metylsulfonyl-aminopyrimidín-5-yl]metanol vzorca II s chlórdifenylfosfínom.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať [4(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonyl-aminopyrimidin-5-yl]metanol vzorca II priamo s chlórdifenylfosfínom a potom so zásadou.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonyl-aminopyrimidín-5-yl]metanol vzorca II najprv deprotonizuje.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa deprotonizácia uskutočňuje s hydridom alkalického kovu alebo alkalihexaalkyldisilazánom.
- 5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pomocou katalyzátora.
- 6. Spôsob podľa nároku 3 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor použije jód, jodid alkalického kovu, alkylhalogenid alebo dihalogénalkán.
- 7. Spôsob podľa nároku 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia s chlórdifenylfosfínom uskutočňuje pri teplote medzi 80 a 200 °C.
- 8. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa priama reakcia s chlórdifenylfosfínom uskutočňuje pri teplote medzi -20 a 130 °C.
- 9. Spôsob podľa nároku 2 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa ako zásada použije hydroxid alkalického kovu.
- 10. Spôsob podľa nároku 2, 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pomocou fázovotransférového katalyzátora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104786 | 1999-03-10 | ||
| EP99104785 | 1999-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3322000A3 true SK3322000A3 (en) | 2000-10-09 |
| SK284027B6 SK284027B6 (sk) | 2004-08-03 |
Family
ID=26152921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK332-2000A SK284027B6 (sk) | 1999-03-10 | 2000-03-07 | Spôsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-6- izopropylpyrimidin-2-yl]-N-metylmetánsulfónamidu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1035127B1 (sk) |
| JP (1) | JP4438167B2 (sk) |
| KR (1) | KR100586664B1 (sk) |
| CN (1) | CN1126755C (sk) |
| AT (1) | ATE251633T1 (sk) |
| CA (1) | CA2300243C (sk) |
| CZ (1) | CZ298235B6 (sk) |
| DE (1) | DE50003959D1 (sk) |
| DK (1) | DK1035127T3 (sk) |
| ES (1) | ES2208167T3 (sk) |
| HK (1) | HK1029996A1 (sk) |
| HU (1) | HU224967B1 (sk) |
| NO (1) | NO324982B1 (sk) |
| PL (1) | PL195166B1 (sk) |
| PT (1) | PT1035127E (sk) |
| SK (1) | SK284027B6 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR039836A1 (es) * | 2002-05-21 | 2005-03-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina |
| US7341743B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-03-11 | Revlon Consumer Products Corporation | Color cosmetic compositions |
| EP2298745B1 (en) | 2008-05-27 | 2014-09-03 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
-
2000
- 2000-03-07 SK SK332-2000A patent/SK284027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 CZ CZ20000837A patent/CZ298235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 NO NO20001228A patent/NO324982B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 PT PT00105011T patent/PT1035127E/pt unknown
- 2000-03-09 DE DE50003959T patent/DE50003959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 EP EP00105011A patent/EP1035127B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 DK DK00105011T patent/DK1035127T3/da active
- 2000-03-09 AT AT00105011T patent/ATE251633T1/de active
- 2000-03-09 ES ES00105011T patent/ES2208167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 CA CA002300243A patent/CA2300243C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 PL PL338944A patent/PL195166B1/pl unknown
- 2000-03-10 CN CN00103783A patent/CN1126755C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 KR KR1020000012002A patent/KR100586664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 HU HU0001127A patent/HU224967B1/hu unknown
- 2000-03-10 JP JP2000066084A patent/JP4438167B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-08 HK HK01100875A patent/HK1029996A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20001228D0 (no) | 2000-03-09 |
| JP2000309595A (ja) | 2000-11-07 |
| ATE251633T1 (de) | 2003-10-15 |
| CN1126755C (zh) | 2003-11-05 |
| CN1272499A (zh) | 2000-11-08 |
| CA2300243A1 (en) | 2000-09-10 |
| EP1035127B1 (de) | 2003-10-08 |
| DE50003959D1 (de) | 2003-11-13 |
| NO324982B1 (no) | 2008-01-14 |
| EP1035127A1 (de) | 2000-09-13 |
| PL338944A1 (en) | 2000-09-11 |
| SK284027B6 (sk) | 2004-08-03 |
| CZ2000837A3 (cs) | 2000-10-11 |
| HUP0001127A2 (hu) | 2001-06-28 |
| JP4438167B2 (ja) | 2010-03-24 |
| PT1035127E (pt) | 2004-02-27 |
| CA2300243C (en) | 2009-12-29 |
| HU224967B1 (en) | 2006-04-28 |
| NO20001228L (no) | 2000-09-11 |
| CZ298235B6 (cs) | 2007-08-01 |
| ES2208167T3 (es) | 2004-06-16 |
| DK1035127T3 (da) | 2003-11-03 |
| KR100586664B1 (ko) | 2006-06-07 |
| HUP0001127A3 (en) | 2003-07-28 |
| HK1029996A1 (en) | 2001-04-20 |
| PL195166B1 (pl) | 2007-08-31 |
| KR20010006773A (ko) | 2001-01-26 |
| HU0001127D0 (en) | 2000-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2589775A1 (en) | Process for preparing rosuvastatin | |
| HU220765B1 (hu) | Eljárás N-szulfonil-indolin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP4649813B2 (ja) | ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法 | |
| JPH10139765A (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| SK3322000A3 (en) | Process for the preparaton of n-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)- -4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-n- -methylmethansulfonamide | |
| JPH0670049B2 (ja) | ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 | |
| JP3252502B2 (ja) | Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法 | |
| JP4501015B2 (ja) | アミノピリミジン化合物の製造方法 | |
| US6160115A (en) | Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide | |
| JPH06256318A (ja) | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 | |
| US6734303B2 (en) | Process for the production of quinazolines | |
| JP4520145B2 (ja) | ３−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３ｈ］インドリン］−２’−オン誘導体の調製のための方法 | |
| US20060111574A1 (en) | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl) phenols | |
| US5225555A (en) | Processes for purification of 2,4-di(1-pyrrolidinyl)-6-chloropyrimidine | |
| TWI225484B (en) | Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate | |
| Zanatta et al. | Haloacetylated enol ethers. 8 [12]. Reaction of β‐alkoxyvinyl trihalomethyl ketones with guanidine hydrochloride. Synthesis of 4‐trihalomethyl‐2‐aminopyrimidines | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JP2003506311A (ja) | トルエンスルフィネートの製造方法 | |
| GB2104508A (en) | Improved process for the preparation of 2,4,-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine | |
| JPH05112535A (ja) | ４−アミノ−２−クロロ−５−シアン−６−（メチルチオ）ピリミジンの製造方法 | |
| JPH08269050A (ja) | 新規なインドリン化合物の製造方法及びその製造中間体 | |
| JP2000063361A (ja) | Ｎ−（カルボキシフェニル）−バルビツール酸類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200307 |