SK32798A3 - Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and iron preparations - Google Patents
Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and iron preparations Download PDFInfo
- Publication number
- SK32798A3 SK32798A3 SK327-98A SK32798A SK32798A3 SK 32798 A3 SK32798 A3 SK 32798A3 SK 32798 A SK32798 A SK 32798A SK 32798 A3 SK32798 A3 SK 32798A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- iron
- preparation
- epo
- combination
- ferritin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 93
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 49
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title abstract description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title abstract description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title abstract description 5
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 title description 22
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 335
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 178
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims description 60
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims description 60
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 59
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 40
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 40
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 40
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims description 25
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 claims description 24
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 19
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 14
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 abstract description 3
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 44
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 44
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 18
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 8
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 7
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 5
- 229940042644 ferrlecit Drugs 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M sodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M 0.000 description 5
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 4
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K Ferric gluconate Chemical group [Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 101000766307 Gallus gallus Ovotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010038795 Reticulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L butanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000008824 ferric saccharate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011788 ferric saccharate Substances 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001604 ferrous succinate Drugs 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- XRDYWGSODBNAIE-BQGRAUOOSA-K iron(3+);(2r,3s,4s,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-6-oxohexanoate Chemical compound [Fe+3].OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O XRDYWGSODBNAIE-BQGRAUOOSA-K 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-GGLLEASOSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MSXHSNHNTORCAW-GGLLEASOSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J zinc;3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate Chemical compound [Zn+2].[N-]1C2=C(C)C(CCC([O-])=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC([O-])=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia 2 OOO - 7 000 U rekombinantného humánneho erytropoetinu (rhEPO) a 1 - 20 mg ekvivalentného množstva iónov železa vo forme fyziologicky kompatibilného preparátu železa, na výrobu kombinovaného farmaceutického preparátu ktorý je určený predovšetkým na liečenie anémie alebo hemodialýzovaných pacientov, pričom rhEPO a preparát železa sa môžu pri podávaní vyskytovať v oddelených liekových formách alebo v zlúčenej liekovej forme.
Doterajší stav techniky
Je známe, že anémia, zvlášť anémia u hemodialýzovaných pacientov ako dôsledok transfúzie, sa lieči rekombinantným erytropoetinom. Anémia u chronických ochorení je v celosvetovom meradle druhou najčastejšou formou anémie.
V popredí anémií, ktoré sú zapríčinené zníženou erytropoézou v kostnej dreni alebo poruchami reutilizácie železa, stojí znížená produkcia nových erytrocytov. Pri dennom poklese tvorby nových erytrocytov o 1 % je možné anémiu klinicky zistiť až po 1 - 3 týždňoch. Denná potreba železa u normálnej erytropoézy predstavuje 25 mg.
Z toho pochádza iba ca. 1 mg z potravy, hlavná potreba je obvykle krytá reutilizáciou železa z hemoglobínu po odbúraní zostárnutých erytrocytov. U chronických ochorení je výdaj železa z retikulárnych buniek silne znížený. Železo sa zachytáva v retikuloendotelovom systéme a nie je pre erytropoézu naďalej k dispozícii. Preto sa hovorí i o „vnútornom nedostatku železa“, u ktorého vyvolávanie kompenzačných mechanizmov prebieha len nedostatočne. Typická je retikulocytopénia a nedostatočná hyperplazia erytropoézy potrebná ku kompenzácii anémie. Znížená sekrécia alebo aktivita erytropoetinu môže byť ďalším patogenetickým faktorom.
Signifikantnou zmenou látkovej výmeny u železa je napríklad nedostatok kompenzatórne zmnoženej tvorby transferinov. Základná porucha teda spočíva v nevydávaní železa zo zásobníkov (v retikuloendotelových bunkách) do plazmy (a tým i do erytrónu), čím nedôjde k spusteniu normálnych kompenzačných mechanizmov.
-2Dávka rekombinantného erytropoetinu sa využíva terapeuticky za účelom spôsobenia signifikantného zväčšenia počtu erytrocytov.
V klinickej chémii sa na diagnózu anémie a porúch výmeny železa určuje koncentrácia sérového feritinu. Ak sa vyskytne pri anémii chronických ochorení ešte pravý nedostatok železa, potom feritin nevzrastá (väčšinou zostane pod 90-95 ng/ml). Táto hodnota pri súčasnom klinickom príznaku infekcie, zápalu alebo maligného ochorenia ukazuje na kombináciu nedostatku železa a anémie doprevádzanú chronickým ochorením. Kedže sérový feritin u týchto ochorení môže reagovať i v zmysle proteinu v akútnej fáze, je možné erytrocytový feritin lepšie diagnosticky zhodnotiť.
Celkové železo v organizme predstavuje u mužov ca. 3,5 g, u žien 2,5 g. Železo sa nachádza v aktívnom metabolizme a v zásobníkových kompartmentoch. V aktívnom poole sa u mužov nachádza v priemere 2 100 mg v hemoglobíne, 200 mg vmyoglobíne, 150 mg v enzýmoch tkaniva (hem a nehem) a 3 mg v kompartmente dopravy železa. Železo sa v tkanive ukladá vnútrobunkovo ako feritin (700 mg) a ako hemosiderin (300 mg).
Biologická disponibilnosť železa môže byť patofyziologicky narušená, takže v tele prebieha nižšia absorbcia železa. Zca. 10 mg, ktoré sú denne k dispozícii v potrave, resorbuje dospelý iba ca. 1 mg. Pri nedostatku železa rezorbcia stúpa, zriedka však predstavuje viac než 5 - 6 mg, pokiaľ nie je dodávané ďalšie železo. Presný mechanizmus resorbcie železa nie je objasnený. Regulácia prebieha prevažne v bunkách sliznice tenkého čreva. Rozhodujúcim signálom pre sliznicu je zrejme celkový obsah železa v tele. Bolo potvrdené, že koncentrácia sérového feritinu inverzne koreluje s množstvom prijatého železa.
Železo odovzdávajú intestinálné slizničné bunky do transferínu. Tento protein transportujúci železo viaže železo na dvoch miestach. Syntetizuje sa v pečeni. Tým existuje mechanizmus, pomocou ktorého môže byť železo preberané bunkami (napr. sliznica tenkého čreva, makrofágy) a odovzdávané špecifickým membránovým receptorom erytroblastov, placentárnych či pečeňových buniek. Transferínový komplex
-3receptorov železa sa dostáva pomocou endocytózy do buniek prekurzorov, kde je železo odovzdávané mitochondriám. Tam sa zo železa a protoporfyrínu tvorí hem. Železo, ktoré nie je potrebné na erytropoézu, sa pomocou transferinu ukladá v dvoch druhoch zásobníkových poolov. Najdôležitejším zásobníkom je feritín. Jedná sa tu o heterogénnu skupinu bielkovín, ktoré obalujú jadro železa. Je rozpustný a predstavuje aktívnu formu zásoby (hepatocyty) v pečeni, kostnej dreni, slezine (makrofágy), erytrocytoch a vsére (ca. 100 ng/ml). Zásoba tkaninového feritfnu je veľmi labilná a v prípade potreby železa je rýchlo k dispozícii. Cirkulujúci sérový feritin pochádza z retikuloendotelového systému a jeho cirkulujúca koncentrácia je paralelná s celkovým železom v organizme (každý ng/ml zodpovedá 8 mg zásoby železa).
V prípade hemodialyzovaných pacientov sa ukázalo, že potreba železa u pacientov liečených pomocou rhEPO je pomerne značná. Spravidla sa u týchto pacientov vykonáva dodatočná terapia železom, pretože EPO môže rozvinúť svoj optinálny účinok iba vtedy, pokiaľ sú príslušné zásobníky železa v tele pokiaľ možno naplnené. Aby boli tieto zásobníky železa naplnené čo najviac, bolo doteraz obvyklé podávať vysoké dávky preparátov železa. Príliš vysoké dávky preparátov železa však mohli u pacientov viesť i k nežiadúcim vedľajším účinkom. Zvlášť intravenózna aplikácia preparátov železa nie je z dôvodu extrémnej toxicity iónov železa fyziologicky nezávadná. Pred aplikovaním určitých preparátov železa u pacientov so známou alergickou reakciou, napr. u astmatikov, sa pred ňou spravidla dokonca varuje. Stav naplnenia zásobníkov železa je možné posudzovať určením proteinov feritinu a určením nasýtenia transferinu (M. Wick, W. Pingerra, P. Lehmann „Metabolizmus železa. Diagnóza a terapia anémii“, strana 514, 38-55, 65-80, 94-98; tretie rozšírené vydanie, september 1996. Springer Verlag Viedeň, New York), pričom nasýtenie transferinu reprezentuje tok železa zo zásobníkov ku kostnej dreni, zatiaľčo hodnota sérového feritinu je meradlom pre zásobu železa.
Zásobníky železa sú „naplnené“, pokiaľ sérový feritin >150 gg/l a nasýtenie transferinu je > 20 %. P. Gríltzmacher et al. popisujú v Clinical Nephrology, Vol. 38, Nr. 1, 1992, str. 92-97, že za týchto podmienok možno predpokladať maximálnu reakciu na EPOterapiu.
-4Pri terapii železom u dialyzovaných pacientov liečených EPO sa v súčasnej dobe hovorí o fáze „korektúry“ a fáze „udržiavacej“. Vo fáze korektúry sa podávajú čo najväčšie dávky preparátov železa, aby sa zásobníky železa čo najskôr doplnili. Aplikácia vhodných preparátov železa potom prebieha účelne ako intravenózna bolusová injekcia.
V udržiavacej fáze sa potom zásobníky železa „udržujú naplnené“ pomocou nižších dávok železa. Aplikácia vhodných preparátov železa v tejto fáze prebieha nie ako rýchla bolusová injekcia, ale vo forme obvyklých infúznych preparátov alebo orálne.
Potreba železa u hemodialyzovaného pacienta liečeného rhEPO môže byť značná ako vo fáze korektúry tak vo fáze udržiavacej. Pre syntézu 1 g/dl hemoglobínu vo fáze korektúry je treba 150 mg železa, čo sa pokrýva buď z endogénnych zásobníkov železa, alebo sa musia privádzať exogénne. I v udržiavacej fáze je potreba železa zvýšená, pretože u pacientov s hemodialýzou dochádza u každého ošetrenia k menším stratám krvi. V priebehu jedného roka sa straty železa odhadujú na ca. 1 000 mg železa (3 mg/deň). Takúto stratu je dlhodobo možné vyrovnať iba exogénne. K tomu sú v princípe k dispozícii orálné a intravenózne formy podávania.
Pretože orálna rezorbcia železa predstavuje iba ca. 1 mg/deň, pri extrémnom zaťažení menej než 3 mg/deň (pri orálnom podávaní ca. 300 mg Fe3* /deň) dáva sa stále väčšou mierou prednosť intravenóznej aplikácii väčšieho množstva železa. Na nemeckom trhu s liečivami sú v súčasnej dobe k dispozícii dva intravenózne aplikovateľné preparáty železa. Jedná sa o medikamenty „Ferrleciť* a „Ferrum Vitis“. Ferrlecit je komplex železitého glukonátu, zatiaľ čo „Ferrum Vitis“ je komplex sacharátu a hydroxidu železitého.
Rôzne problémy vysokých dlhodobých dávok orálnej terapie železom je možné síce relatívne jednoducho obisť pomocou intravenóznych, subkutánnych aplikácii železa v priebehu hemodialyzačnej terapie, pretože tu existuje bezpečný intravenózny, subkutánny pristúp a injekcie možno vykonať bez ďalšieho zaťaženia pacienta.
V posledných rokoch sa tento postup značne rozšíril, pretože sa vychádzalo z toho, že s preparátmi „Ferrleciť* a „Ferrum Vitis“ sú k dispozícii formy podávania s relatívne nízkymi vedľajšími účinkami. Medzitým sa však poukázalo na vedľajšie účinky
-5v súvislosti s terapiou Ferrlecitom pri autológných transfúziách krvi a indikácia parentálnej terapie Ferrlecitom bola podstatne zúžená. Upozorňuje sa na možnosti reakcií krvného obehu až po kolaps i na možnosť výskytu anafylaktických reakcií. Ďalej bola stanovená maximálna prípustná denná dávka v počte 2 ampúl po 5 ml, čo zodpovedá 125 mg železa.
Intravenózne podávanie obidvoch preparátov železa teda nie je triviálne, pretože pri aplikácii obidvoch medikamentov je nutné počítať s vedľajšími účinkami, predovšetkým vtedy, ak je nutné relatívne rýchlo injekovať väčšie množstvo. Ďalej môže intravenózne podávanie preparátov železa spôsobiť problémy až po reakciu akútnej fáze , pokiaľ je podávaná dávka železa príliš vysoká resp. nie je optimálne odsúhlasená s dávkou EPO. Vysoké dávky železa, ktoré sa musia hemodialyzovaným pacientom podávať, sú zjavne nevýhodné. Vzrastá riziko infarktu myokardu, signifikantne zvýšené je i riziko rozvoja cirhózy pečene. V rámci liečenia hemodiaiyzovaných pacientov má adekvátny prísun železa a vhodná metóda určovania nedostatku železa významný terapeutický úžitok, pretože nedostatočná disponibilita železa je jednou z hlavných príčin nedostatočnej účinnosti EPO resp. rezistencie voči EPO.
Na základe príliš vysokého dávkovania preparátov s obsahom železa môže dôjsť i k otravám železom. Železo ako prvok má toxický účinok na gastrointestináiny trakt, kardiovaskulárny a ústredný nervový systém. Orálna letálna dávka elementárneho železa kolíše medzi 200 a 250 mg/kg. Najčastejšie používanými tabletami sú ferosulfát (obsahuje ca. 20 % elementárneho železa), ferofumarát (obsahuje ca. 30 % elementárneho železa) alebo feroglukonát (obsahuje ca. 10 % elementárneho železa). Existujú štyri typické štádiá otravy železom: štádium I ( v priebehu prvých 6 hodín po otrave): môžu sa objaviť zvracania, diarea, hyperiritabilita, bolesti brucha, záchvaty, apatie a kóma. Podráždenie gastrointestinálnej sliznice môže viesť k hemoragickej gastritíde. Pri vysokej hladine sérového železa sa môžu vyskytnúť tachypnoe, tachykardia, hypotenzia , šok, kóma a metabolická acidóza. Štádium II ( v priebehu prvých 10-14 hodín po otrave): v priebehu periódy latencie, ktorá môže trvať až 24 hodín, dôjde k zdanlivému zlepšeniu. Štádium III (12-48 hodín po otrave ) : môže nastať šok hypoperfúzia a hypoglykémia.
-6Hladiny sérového železa môžu byť normálne. Poškodenie pečene so zvýšením GPT, horúčka, leukocytóza, poruchy zrážanlivosti, T-i n verzia na EKG, poruchy orientácie, nekľud, apatia, sklony k záchvatom, kóma, šok, acidóza a smrť. Štádium IV (o 2-5 týždňov neskôr): do popredia sa môžu dostať možné komplikácie zo strany obštrukcie pyloru, antra či inej intestinálnej obštrukcie, cirhózy pečene alebo poškodenie centrálneho nervového systému.
Úlohou vynálezu bolo pripraviť kombinovaný farmaceutický preparát z rekombinantného humánneho erytropoetínu (rhEPO) a preparátu železa, ktorý bude obsahovať optimálne množstvo EPO a iónov železa na liečenie porúch metabolizmu železa. Pomocou týchto kombinovaných preparátov sa má zabrániť zvlášť uvedeným rizikám, predovšetkým reakciám akútnej fáze. U pacientov, ktorý sú liečení rhEPO, sa má dosiahnuť optimálny účinok EPO a má sa zabrániť rezistencii na EPO.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie 2 000 - 7 000 U rhEPO a 1 - 20 mg ekvivalentného množstva iónov železa fyziologicky kompatabilného preparátu železa, (zvlášť železnatého a železitého komplexu) na výrobu kombinovaného farmaceutického preparátu na liečenie pacientov, pričom kombinovaný farmaceutický preparát je určený na použitie ako vo fáze korektúry tak i v udržiavacej fáze terapie železom.
V zmysle tohto vynálezu sa pod pojmom „kombinované preparáty“ majú chápať nielen také balenia liečiv, u ktorých sa EPO a preparát železa vyskytujú v predajnej jednotke balenia vedľa seba konfekčné (takzvané kombinované balenie), ale i také balenia liekov, ktoré obsahujú buď vhodné množstvo EPO alebo vhodné množstvo preparátu železa vo forme jednotlivého preparátu, pričom sú jednotlivé preparáty čo do množstva obsahovaných látok konfekciované tak, že môžu byť v zmysle vynálezu pre kombinované dávky podávané s príslušným druhým preparátom. V týchto prípadoch prikladajú farmaceutickí výrobcovia alebo dovozcovia liekov spravidla zákonom predpísaný príbalový leták, ktorý obsahuje pokyny alebo informácie o kombinovanom
-7podávaní preparátov železa. Kombinované preparáty sa môžu vyskytovať najmä v jednotnej forme, v ktorej sa príslušné množstvo EPO a preparátu železa vyskytuje v jednom obale vedľa seba.
V zmysle vynálezu pripadajú ako preparáty železa do úvahy orálne alebo parenterálne formy podávania. Pritom môže zásadne isť o jednotlivé preparáty, ktoré ako účinnú látku obsahujú fyziologicky kompatibilnú soľ železa či zlúčeninu komplexu železa, alebo i kombinované preparáty, ktoré okrem fyziologicky kompatibilného preparátu železa obsahujú i ďalšie účinné látky ako napr. vitamíny, kyselinu listovú, thiaminchlorid, riboflavln, pyridoxfn, kyselinu askorbovú, nikotlnamid, pantotenát vápenatý atď. Fyziologicky kompatibilné soli železa alebo zlúčeniny komplexu železa sú napríklad siran železnatý, fumaran železnatý, citrát železitý, glukonát železnatý, sucinát železnatý, chlorid železnatý, komplex glycínu a síranu železnatého, aspartát železnatý, sodnoželezitý komplex glukonátu, komplex hydroxidu železitého a polymaltózy alebo komplexu citrátu a sorbitolu železitého. Najviac sa uprednostňujú železité preparáty, ktoré majú molekulovú hmotnosť medzi 30 000 a 100 000 D. Najviac obľúbený je sacharát železitý. Tu je možno použiť komerčne predávaný preparát „Ferrum Vitis (firma Neopharma, Nemecko). Pomocou nízkeho dávkovania železa podľa vynálezu je taktiež možné používať v kombinovanom preparáte labilné komplexy železa ako glukonát železa (MG ca. 1000 D: Ferrlecit), hoci tieto labilné komplexy železa uvoľňujú relatívne veľké množstvá ionizovaného železa, čo by pri intravenóznej aplikácii väčšieho množstva viedlo k toxicite.
Pri odvolávkach na množstvo preparátu železa v ďalšom texte sa tým rozumie zásadne aplikované ekvivalentné množstvo iónov železa, železnatých alebo železitých iónov. Touto štandardizáciou je možné vypočítať množstvo ľubovoľného preparátu železa na báze jeho známej molekulovej hmotnosti. V prípade glukonátu železitého x 2H2O predstavuje napríklad množstvo železa 80,5 mg, pokiaľ sa podá preparát železa v množstve 695 mg. Pri podaní napríklad 280 mg bezvodného sucinátu železnatého predstavuje množstvo železa 95,2 mg.
Namiesto proteínu rhEPO (viď. Európsky patent EP 0.205.564, EP 0.411.678) je možné použiť i modifikáciu proteínu s vyššou či nižšou molekulovou hmotnosťou než 34 000
-8Da (molekulová hmotnosť urinárneho EPO), izoformy enzýmu alebo proteínov s rozdielnou glykosyláciou. Ďalej prichádzajú do úvahy zásadne aj také protelny, ktoré sa delecia substitúciou alebo predĺžením jednotlivých či niekoľkých aminokyselín odvodzujú od aminokyselinovej sekvencie prirodzeného EPO v dĺžke 166 aminokyselín. Takéto proteíny majú v podstate porovnateľné fyziologické vlastnosti ako rhEPO. Tieto protefny vykazujú zvlášť také biologické vlastnosti, ktoré iniciujú v bunkách kostnej drene zvýšenie produkcie retikulocytov a červených krviniek a /alebo zvýšenie syntézy hemoglobínu alebo prijímania železa. Namiesto takýchto proteínov je možné použiť i nizkomolekulárne substancie, ktoré sa označujú ako EPO-mimetiká a ktoré sa viažu na rovnaký biologický receptor. Tieto mimetiká je možné s výhodou podávať i orálne. Podávané množstvo takýchto proteínov alebo mimetlk sa zisťuje porovnaním biologických aktivít medzi EPO a týmito látkami.
Na liečenie hemodialyzovaných pacientov obsahuje predmetný vynájdený kombinovaný preparát zvlášť 3 000 až 7 000 U rhEPO, zvlášť 4 000 až 6 000 U rhEPO a najmä ca. 5 000 U rh EPO. Množstvo iónov železa predstavuje zvlášť 3-20 mg, najmä 5-20 mg a obzvlášť ca. 10 mg. Na liečenie pacientov s anémiou predstavuje optimálna dávka 2 000 až 4 000 U rhEPO, najmä ca. 3 000 U. Množstvo iónov železa predstavuje v tomto prípade 3-15 mg, najmä ca. 5 mg.
Koncentrácia rhEPO a komplexu železa v predmetnom vynáleze dovoľuje svojou kombináciou optimálny postoj a liečenie hemodialyzovaných pacientov alebo anémiou a pri intravenóznej terapii železom nevedie k reakciám akútnej fázy.
Liečenie kombinovaným preparátom sa vykonáva jedenkrát až päťkrát za týždeň, uprednostňuje sa štyrikrát do týždňa, pričom by nemalo byť prekročené celkové množstvo na pacienta vo výške 60 mg iónov železa týždenne v prípade liečenia hemodialyzovaných pacientov. Pri liečení anémie by nemalo byť prekročené celkové množstvo vo výške 20 mg iónov železa týždenne. Zvláštna výhoda kombinovaného preparátu v klinickej praxi spočíva v tom, že je možné ho používať v terapii železom u hemodialyzovaných pacientov ako vo fáze korektúry tak i vo fáze udržiavacej, bez toho, aby to vyvolalo toxicitu. Doteraz sa podávali rozdielne množstvá železa, pričom vo fáze korektúry sa podávali najprv nižšie dávky iónov železa v porovnaní s udržiavacou fázou. Prekvapujúco už nie je toto rozdielne dávkovanie pri aplikácii predmetných
-9kombinovaných preparátov treba. Množstvo EPO a preparátu železa sú vzájomne tak optimálne vyladené, že nie je potrebné rozlišovať medzi udržiavacou dávkou a korektúrnou dávkou. Tým je dosiahnutá zvýšená bezpečnosť pri liečení hemodialyzovaných pacientov alebo anémiou, lebo naďalej nie je možné zameniť optimálne dávkovanie preparátov železa.
Pri aplikácii kombinovaných preparátov je možné podávať rhEPO a komplex železa v takzvanej pevnej kombinácii, t.j. v jedinej farmaceutickej formulácii, v ktorej sú obsiahnuté obidve zlúčeniny. To môže byť napr. injekčný alebo infúzny roztok alebo ich lyofylizát, ktoré sú napríklad plnené do ampúl. Táto forma podávania má tú výhodu, že EPO je pri výrobe a skladovaní tejto formy stabilizovaný komplexom železa. V prípade lyofylizátu je po jeho rozpustení EPO aktivovaný komplexom železa.
Pevná kombinácia obidvoch účinných látok vo forme lyofyzilátu má ďalšiu výhodu v jednoduchej a bezpečnej manipulácii. Lyofyzilát sa v ampule rozpustí pridaním farmaceutický obvyklých injekčných prostriedkov a aplikuje sa intravenózne.
EPO a komplex železa je možné takisto dať k dispozícii vo forme oddelených farmaceutických formulácií. Vykonáva sa to spravidla vo forme jedinej jednotky balenia, ktorá obsahuje dva obaly, pričom prvý je vhodnou formou podávania pre EPO/lyofýlizát, injekčný alebo intravenózny roztok/ a druhý je vhodnou formou pre preparát železa. Táto volná kombinácia, ktorú je možné poskytovať v jedinej jednotke balenia/balenia liekov/, má tú výhodu, že každému liečenému pacientovi je možné individuálne prideliť priamo stanovené množstvo EPO a preparátu železa. Takéto kombinované preparáty majú pritom výhodu väčšej istoty úspešnej terapie, pretože je vždy stanovené optimálne množstvo jednotlivých preparátov a je možné v značnej miere' vylúčiť zámenu s jednotlivými preparátmi prístupnými na trhu, ktoré sú ponúkané v rôznom dávkovaní. Okrem toho je nutné zohľadniť, že v rôznych krajinách sa často na základe národných požiadaviek trhu predávajú lieky resp. preparáty s rozdielnym dávkovaním a tak existuje zvýšené nebezpečenstvo zámeny z rozličných množstevných pomerov jednotlivých účinných látok (EPO a komplex železa). Kombinované preparáty ďalej znižujú riziko omylu podania príliš vysokého množstva železa, ku ktorému by mohlo dôjsť vtedy, pokiaľ sa používajú obvyklé preparáty železa zo separátnych balení liekov spolu s dávkou EPO. Pomocou predmetných kombinovaných preparátov je
- 10zaistená bezpečná terapia a jednoduchá manipulácia ošetrujúcim personálom alebo v rámci pacientom vykonávanej samomedikácie. V tomto prípade je napr. rovnako možné dať k dispozícii jednu účinnú látku ako injekčný roztok a druhú účinnú látku (komplex železa) ako formu k orálnemu podávaniu. Pre prípad, že účinná látka EPO je k dispozícii ako Iyofylizát, obsahujú balenia liekov (kombinované balenia) zodpovedajúce množstvo EPO v sklenných ampuliach alebo v karpuliach. Preparát železa môže byť v pevnej forme (tableta, prášok, granulát, Iyofylizát atď.) alebo i v kvapalnej forme v oddelenom obale. Kombinované balenie obsahuje ďalej najmä rekonštitučný roztok aby sa lyofylizované účinná látky mohli rozpustiť samostatne alebo i spolu s pevným preparátom železa. Keď je preparát železa k dispozícii ako roztok pre priame použitie, je možné roztok zmiešať s roztokom EPO, ak má byť vykonaná spoločná aplikácia EPO a preparátu železa. Zásadne preparát zeieza možno poskytnúť i ako koncentrát pre pridanie k obvyklým infuznym roztokom, cim je možné vykonávať pomalšiu aplikáciu v priebehu viac hodín.
V takomto prípade sa pridá menší objem roztoku obsahujúceho železo (ca. 0,5 10ml) kca. 50C -1000 ml hotového injekčného roztoku. Ďalšou možnosťou v zmysle tohoto vynálezu je U, že je možné jednotlivé preparáty EPO a preparáty železa poskytnúť ako nezávislé lieky, pričom jednotlivé preparáty sú konfekcionované tak. že obsahujú potrebné množstvá jednotlivých substancií pre kombináciu EPO a komplexu železa podlá vynálezu. Balenia liekov spravidla obsahujú predpísané príbalové letáky, v ktorých sa uvádza príslušný odkaz na kombinovanú dávku s EPO rcsp. preparáty železa v potrebnom množstve. Zodpovedajúci odkaz môže byť uvedený i ako tlač na obale lieku (sekundárny obal) alebo na primárnom obale (ampula, fóliový pásik atď.). V prípade lieku obsahujúceho EPO s 2 000 - 7 000 U EPO sa naor. pouxaze na to, ze tento preparát by sa mai podávať najmä spolu s preparátom komplexu zeieza obsahujúceho 1 - 20 mg železa. V prípade preparátov železa sa poukáže opačne na kombináciu dávky s 2 000 - 7 000 U EPO. Výroba farmaceutických foriem prebieha pedľa obvyklých metód márnych v grsÍc-.irknj icchn.'ke s obvyklými farmúceulickými pomocnými látkami. Pri '/ykcnájaní kombinovanej reiapie vynájdeným kombinovaným preparátom je možné veľmi iednouucno rozhodovať o maximálnom týždennom o<jvkovám tým, ze sa
-11 určia diagnostické parametre pre status železa, najmä parametre železa, transferinu, nasýtenie transferínu a feritínu. Ukázalo sa, že pacient je vo fáze korektúry a udržiavacej fáze optimálne prispôsobený, pokiaľ predstavuje feritin 100 - 300 gg/l (zodpovedá zásobnému železu3+ vo výške 800 - 1 200 mg) a nasýtenie transferínu 20 - 40 %
Koncentrácia feritfnu predstavuje optimálne minimálne 125 μρ/Ι, zvlášť minimálne 150 pg/l a maximálne až 270 gg/l, zvlášť maximálne až 250 μρ/Ι. Koncentrácia železa predstavuje prinajlepšom 10-20 μτηοΙ/Ι (zodpovedá ca. 56-112 gg/dl) a koncentrácia transferínu 30 - 60 μτηοΙ/Ι (zodpovedá ca. 240 - 480 mg/dl). Nasýtenie transferínu je definované ako pomer koncentrácie železa a séra/plazmy ku koncentrácii transferínu a séra/plazmy (násobené korektúrnym faktorom 1,41 ). Ide tu o bezrozmerné číslo, ktoré je nezávislé na hydratačnom statuse pacienta. Nasýtenie transferínu sa vypočíta podľa vzorca:
nasýtenie transferínu (%) = (železo [pg/dl] x 100) / transferín [mg/dl] x 1,41)
Optimálneho prispôsobenia pacienta sa dosiahne vtedy, keď sa pomer nasýtenia transferínu (v %) ku koncentrácii feritínu (v pg/l) pohybuje medzi 5 - 40 %. Tento parameter je definovaný ako nasýtenie transferínu / feritínu (nasýtenie TfF ). Počíta sa podľa vzorca:
Nasýtenie TfF = (nasýtenie transferínu v %) x 100 / (feritin [pg/l])
Hodnota tohoto parametra sa pohybuje najlepšie medzi 10-40, najmä 15 - 25 [% x Ι/μθ l·
-12Pomocou tohoto parametru sa napr. pri podávaní 1 až 6 ampúl, najmä až 4 alebo 5 ampúl týždenne (1 ampuia obsahuje 2 000 - 7 000 U rhEPO a 1 - 20 mg komplexu železa) diagnosticky kontroluje optimálne prispôsobenie pacienta.
Za účelom vylúčenia nežiadúcich vedľajších účinkov sa meria parameter akútnej fázy CRP (5 mg/l ±100 % ) [ CRP = C-reaktívny proteín ], pričom je CRP v súčasnej dobe považovaný za najlepší proteínový znak zápalovej reakcie. Ďalej je možné určiť parametre pečene GPT (glutamát-pyruvát-transamináza), GOT (glutamát-oxalacetáttransamináza) a γ-GT (gama-glutamyltransferáza), ktoré sa majú pohybovať v nasledujúcich rozpätiach (určovanie pri 37 °C): GPT: < 50 U/l, GOT: < 50 U/l, γ-GT:
< 40 U/l. Parameter GPT pritom stoji v súčasnej dobe v rámci pečeňovej diagnostiky na prvom mieste.
Ďalej je možné pripadne použiť hematologických kontrolných parametrov ako hematokrit (podiel červených krviniek na celkovom objeme) alebo vzostup hypochrómnych erytrocytov. Keď kontrolné parametre ukazujú vyšší vzostup, je potrebné dennú dávku železa redukovať a mal by byť dodatočne podávaný rhEPO. Keď kontrolné parametre, predovšetkým nasýtenie transferfnu ukazujú nižšie hodnoty, je treba dennú dávku železa zvýšiť.
Ďalej bolo v zmysle tohoto vynálezu prekvapivo zistené, že pre pacienta je možné stanoviť individuálnu optimálnu terapeutickú dávku EPO a iónov železa na liečenie anémie pomocou určenia rozpustného TfR (transferfnového receptoru). Optimálna terapeutická dávka EPO a železa3* je dosiahnutá vtedy, pokiaľ koncentrácia rozpustného TfR už nevzrastá. Aby bolo isté, že je k dispozícii dostatok mobilizovateľného železa, zvyšuje sa striedavo dávka železa i. v. a dávka EPO, až sa dosiahne roviny. Tá zodpovedá koncentrácii 1 500 - 2 000 j.ig/1 TfR.
Pri vykonávaní kombinovanej terapie pomocou predmetného kombinovaného preparátu na liečenie anémie je možné veľmi jednoduchým spôsobom rozhodovať o týždennom maximálnom dávkovaní tak, že sa určia diagnostické parametre transferfnového receptoru (TfR) , feritínu a pomer TfR kferitínu. Ukázalo sa, že pacient je vo fáze korektúry a udržiavacej fáze optimálne prispôsobený, pokiaľ predstavuje
-13feritín 100-300gg/l (zodpovedá zásobnému železu3* vo výške 400 - 1 200 mg) a
TfR/feritín >15
Koncentrácia TfR predstavuje najlepšie 1 500 - 2 500 pg/l. Pomer koncentrácií TfR (v gg/l) k feritfnu (v gg/l) sa pohybuje práve medzi 15-35, najmä okolo hodnôt nad 20. Pomocou týchto parametrov sa napr. pri podávaní 1-6 ampúl, najmä až 4 alebo 5 ampúl týždenne (1 ampula obsahuje 3 000 U rhEPO a 5 mg komplexu železa) diagnosticky kontroluje optimálne prispôsobenie pacienta. Nejde ani tak predovšetkým o hemodialyzovaných pacientov, ako o pacientov, ktorí sú liečení EPO a/alebo preparátmi železa na základe inak podmienenej anémie.
Aby bolo možné bezpečne vylúčiť nežiadúce vedľajšie účinky, merajú sa parametre akútnej fázy CRP (2-10 mg/l) [ CRP = C-reaktívny proteín ]. Prídavné je možné určiť pečeňový parameter GPT (glutamát-pyruvát-trasamináza), ktorý by mal pri 37 °C predstavovať <50 U/l (< 30 U/l pri 25 °C ). Ďalej je možné prípadne použiť hematologické kontrolné parametre ako hematokrit (podiel červených krviniek na celkovom objeme) alebo vzostup hypochrómnych erytrocytov. Retikulocyty pritom môžu vzrásť až na hodnotu 15/1000 - 30/1000. Typická koncentrácia hemoglobínu predstavuje 12-18 g/dl. Keď rozpustný TfR vykazuje vyšší vzostup je nutné týždennú dávku železa zvýšiť až na 35 mg. Keď rozpustný TfR vykazuje nižšie hodnoty je treba zvýšiť dennú dávku EPO.
Určovanie stavu železa sa vykonáva analýzou vzoriek z telesných tekutín (krv, sérum, moč atď.) príslušného pacienta. Pre určenie stavu železa sa určujú najmä koncentrácie železa, transferínu, feritínu, transferínového receptoru, nasýtenia transferínu a nasýtenia transferínu/feritínu. V prípade hemodialyzovaných pacientov sa určujú predovšetkým parametre železa, transferínu, feritinu a nasýtenie transferínu podľa obvyklých analytických metód. Relevantné je najmä určenie hodnoty nasýtenia transferínu/feritínu. V prípade pacientov s anémiou, ktorých anémia nie je zapríčinená hemodialýzou sa určujú predovšetkým koncentrácie feritinu a koncentrácie
-14transferínového receptoru. Relevantné je najmä určenie pomeru transferinového receptoru k feritinu (hodnota nasýtenia transferinového receptoru/feritinu).
Optimálny kombinovaný preparát na liečenie pacientov s anémiou v zmysle tohoto vynálezu obsahuje 2 000 - 4 000 U EPO a 3 -10 mg, najmä 5 mg iónov železa, najmä komplexu železa3*· pričom EPO a komplex železa3* sa môžu vyskytovať v oddelených formách alebo v jednotnej forme pre podávanie.
Formy podávania podľa predmetného vynálezu umožňujú taktiež aplikácie preparátov železa 1 - 3 dni pred aplikáciou EPO, aby boli zásobníky železa naplnené už pred začiatkom liečenia pomocou EPO.
Predmetom vynálezu je i použitie 3 000 - 7 000 U rhEPO a 5 - 20 mg iónov železa fyziologicky kompatibilného preparátu železa k výrobe kombinovaných preparátov na liečenie hemodialyzovaných pacientov.
K vyšetreniu metabolizmu železa sa v klinickej chémii určujú koncentrácie železa v krvi a väzbová kapacita železa. Majú byť vykonávané vždy obidva testy, pretože je dôležitý ich vzájomný pomer výsledkov meraní. Normálna hladina sérového železa predstavuje u mužov obvykle 75 až 150 mg/dl, u žien 60 až 140 mg/dl. Totálna väzbová kapacita železa predstavuje 250 až 450 mg/dl. Hladina sérového železa v priebehu dňa kolíše. Nižšia je pri nedostatku železa a pri anémiách v rámci chronických ochorení. Vyššia je pri hemolýze a pri syndrómoch presýtenia železom (napr. hemochromatóza alebo hemosideróza). Pacienti s orálnou medikáciou železa môžu mať normálnu hladinu sérového železa, hoci vlastne trpia nedostatkom železa. Totálna väzbová kapacita železa (= transferin x 2) je vyššia pri nedostatku železa, naproti tomu nižšia pri anémiách v priebehu chronických ochorení.
Okrem toho sa určuje hladina sérového feritinu. Feritín je glykoproteln ukladajúci v sebe železo, u ktorého existujú typické tkanivové izoferitiny a ktorý je možné imunologický určiť v sére, napr. pomocou radioimunoeseje (RIA) alebo i pomocou turbidimetrických metód. Hodnota feritinu je meritkom ukladania železa v tkanive. Vo väčšine laboratórií predstavuje normálny rozsah 30 - 300 ng/l a stredná geometrická hodnota predstavuje u mužov 88 a u žien 49. Hodnoty sérového feritinu majú úzky vzťah k celkovej zásobe železa v tele. Nižšia hladina sérového feritinu sa preto vyskytuje iba pri nedostatku železa. Zvýšená hladina sa vyskytuje pri prebytku železa. Zvýšená hladina sérového
-15feritinu sa taktiež vyskytuje pri poškodení pečene alebo v spojení s niektorými neoplaziemami, kde môžu byť feritíny viazané i na protefny akútnej fázy. Pomocou zosilneného enzymatického imunoabsorbčného testu (enzyme-linked immunosorbent assay = ELISA) je možné určiť i receptor sérového transferlnu. Pritom sa proti rozpustnému receptoru použije monoklonálna protilátka. Referenčný rozsah predstavuje 0,5 - 3 mg/l. Hladina je vyššia pri nízkom nedostatku v zásobníkoch železa. Za účelom charakterizovania zásobníkov železa je možné určiť koncentrácie špecifických erytrocytných feritínov, najmä pokiaľ sérový feritín nie je možné zhodnotiť pri poraneniach tkaniva, či reakciami akútnej fázy.
K vyšetreniu metabolizmu železa sa ďalej určuje i hladina erytrocytného feritínu. V heparinizovanej krvi sa pomocou odstredenia oddelia erytrocyty od leukocytov a trombocytov (ktoré taktiež obsahujú feritin). Nasleduje lýza erytrocytov a imunologické určenie zásoby feritínu. Erytrocytný feritin zobrazuje stav zásobníkov železa v priebehu posledných troch mesiacov (napr. v priebehu života erytrocytu). Normálne hodnoty sa pohybujú obecne medzi 5 a 48 attogramami (ag) na 1 erytrocyt. Hodnoty <5 sa nachádzajú pri anémii z nedostatku železa, zvýšené hodnoty (často > 100) pri prebytku železa (napr. hematochromatóza). Podobnú výpovednú hodnotu má určovanie protoporfyrinu zinku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je bližšie vysvetlený na základe nasledujúcich príkladov, pričom v prípade preparátov železa sa údaje o množstve vzťahujú na ekvivalentné množstvo iónov železa (a nie na množstvo podaného komplexu železa):
Príklad 1: pacient A (hemodialýza)
a) štandardný preparát
-16Podľa obvyklej terapeutickej metódy bol pacientovi podávaný 1 krát týždenne 100 mg komplex železa3* a 3 krát týždenne 5000 U rEPO i.v. Diagnostické parametre transferlnu, nasýtenie transferínu CRP, GOT/GPT a yGT boli v norme, hodnota feritlnu 800 - 1 300 pg/l bola príliš vysoká. K zníženiu hodnoty feritlnu na < 500 μg/l bolo 3 krát týždenne podávané po 5 000 U rEPO po dobu 3 týždňov.
b) preparát podľa vynálezu
Pri následnom trojitom podávaní kombinovaného preparátu týždenne, ktorý pozostáva z 10 mg sacharátu železa3* a 5 000 U rEPO bola dosiahnutá normálna hodnota feritlnu, ktorá bola pri ďalšom liečení udržaná. Aj všetky ostatné parametre mali normálne hodnoty.
Príklad 2: pacientka B (hemodialýza)
a) štandardný preparát
Pacientka B dostala podľa príkladu 1 raz za týždeň 50 mg preparátu železa3* a trikrát za týždeň 5 000 U rEPO. Napriek menšej dávke železa než bola v príklade 1 boli parametre feritlnu a nasýtenia transferitlnu príliš vysoké.
Hodnota feritlnu bola znížená na < 500 j-tg/l a nasýtenie transferitlnu na < 25 % trojitým týždenným podávaním po 5 000 U rEPO po dobu 3 týždňov.
b) preparát podľa vynálezu
Po dvojitom, až trojitom podaní kombinovaného preparátu týždenne v množstve 10 mg preparátu železa3* a 5 000 U rEPO boli všetky hodnoty prijateľné a pri ďalšom liečení s preparátom podľa vynálezu sa ďalšie extrémné hodnoty nevyskytli.
-17Prlklad 3: pacient C (hemodialýza)
a) štandardný preparát
Pacient C dostával dvakrát týždenne 50 mg preparátu železa3* a dvakrát týždenne 2 000 U rEPO. Ukázalo sa, že v tomto prípade je veľmi vysoká hodnota feritínu 1 500 - 2 500 jig/l a γ-GT má vzrastajúcu tendenciu. Vypustením infúzií železa boli hodnoty feritínu v priebehu 3 týždňov znížené na 500 jxg/l.
b) preparát podľa vynálezu
Následným trojitým podaním kombinovaného preparátu podľa vynálezu pozostávajúceho z 10 mg glukonátu železa3* a 5000 U rEPO boli dosiahnuté normálne hodnoty feritínu, nasýteného transferínu, CRP, GOT a γ-GT a pri ďalšom liečení zostali zachované.
Príklad 4: pacient D (s anémiou)
a) štandardný preparát
Podľa obvyklej terapeutickej metódy bolo pacientovi podávané jedenkrát týždenne 100 mg komplexu železa3* a trikrát týždenne 5 000 U rEPO i. v. Diagnostické parametre transferínu, nasýtenie transferínu, CRP, GOT/GPT a γ-GT pritom boli normálne, hodnota feritínu bola pri 800 -1300 μ£|/Ι priliš vysoká, hodnota transferinového receptoru predstavovala 100 - 500 gg/l a bola teda príliš nízka.
K zvýšeniu hodnoty transferinového receptoru na hodnoty nad hranicou 1 500 gg/l a k zníženiu hodnoty feritínu pod hranicou 500 pg/l bolo trikrát týždenne podávané po 5 000 U rEPO po dobu troch týždňov.
b) preparát podľa vynálezu
-18Pri následnom podávaní kombinovaného preparátu päťkrát týždenne v zložení 5 mg sacharátu železa3* a 3 000 U r E PO boli dosiahnuté normálne hodnoty transferinového receptoru a feritínu, ktoré zostali pri ďalšom liečení zachované. Aj všetky ostatné parametre boli v norme.
Príklad 5: pacient E (s anémiou)
a) štandardný preparát
Pacient E dostal podľa príkladu 4 jedenkrát týždenne 50 mg preparátu železa3* a trikrát týždenne 5 000 U rEPO. Napriek nižšej dávke železa než u príkladu 4 boli parametre feritínu a nasýtenie transferínu príliš vysoké.
Hodnota transferinového receptora sa zvýšila nad úroveň 1 500 pg/l a nasýtenie feritínu sa znížilo na < 500 pg/l a nasýtenie transferínu na < 25 % troma dávkami týždenne po 5000 U rEPO po dobu troch týždňov.
b) preparát podľa vynálezu
Potom, čo bol štyrikrát až päťkrát týždenne podaný kombinovaný preparát podľa vynálezu obsahujúci 5 mg preparátu železa3* a 3 000 U rEPO sa všetky hodnoty pohybovali v prijateľných medziach a ani pri ďalšom liečení preparátom podľa vynálezu sa neobjavili žiadne ďalšie extrémne hodnoty.
Príklad 6: pacient F (s anémiou )
a) štandardný preparát
Pacient F dostal dvakrát týždenne 50 mg preparátu železa3* a dvakrát týždenne 2 000 U rEPO. Ukázalo sa, že v tomto prípade je hodnota transferinového receptoru vo výške 100 - 800 pg/l veľmi nízka a hodnota feritínu vo výške 1 500 - 2 500 pg/l veľmi vysoká a že γ-GT má vzostupnú tendenciu. Vypustením infúzií železa sa hodnoty transferínových
-19receptorov zvýšili nad hranicu 1 500 pg/l a hodnoty feritínu sa znížili na <500 pg/l v priebehu troch týždňov.
b) preparát podía vynálezu
Následným päťnásobným podaním kombinovaného preparátu podľa vynálezu pozostávajúceho z 5 mg glukonátu železa3* a 3 000 U rEPO bolo opäť dosiahnuté normálnych hodnôt feritínu, transferinového receptoru, nasýtenie transferínu, CRP, GOT a γ-GT, ktoré sa udržali i pri ďalšom liečení.
Priemyselná využiteľnosť
Kombinované farmaceutické preparáty podía vynálezu sú požiteíné na liečbu hemodialýzovaných alebo anemických pacientov.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie 2 000 - 7 000 U EPO a 1 - 20 mg ekvivalentného množstva iónov železa vo forme fyziologicky kompatibilného preparátu železa na výrobu kombinovaného farmaceutického preparátu na liečenie pacientov, pričom kombinovaný farmaceutický preparát je určený na použitie ako vo fáze korektúry tak i v udržiavacej fáze terapie železom.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde kombinovaný preparát obsahuje 3 000 - 7 000 U EPO a 5-20 mg iónov železa.
- 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde kombinovaný preparát obsahuje 5 000 U EPO a 10 mg iónov železa.
- 4. Použitie podľa nároku 1, kde kombinovaný preparát obsahuje 2 000 - 4 000 U EPO a 3 -10 mg iónov železa.
- 5. Použitie podľa nároku 4, kde kombinovaný preparát obsahuje 3 000 U EPO a 5 mg iónov železa.
- 6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1-5, pričom preparát železa je komplex s molekulovou hmotnosťou medzi 30 000 -100 000 D, najlepšie sacharát železa3*.
- 7. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 - 5, kde preparát železa je glukonát železa3*.
- 8. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 - 3, 6 alebo 7, kde kombinovaný preparát sa používa na liečenie hemodialyzovaných pacientov.
- 9. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 alebo 4-7, pričom kombinovaný preparát sa používa na liečenie pacientov s anémiou.-21
- 10. Použitie EPO k výrobe kombinovaných preparátov obsahujúcich 2 000 - 7 000U EPO ku kombinovaným dávkam spolu s 1 - 20 mg ekvivalentného množstva iónov železa vo forme fyziologicky kompatibilného preparátu železa na aplikáciu ako vo fáze korektúry tak i v udžiavacej fáze v priebehu terapie železom na liečenie hemodialyzovaných pacientov.
- 11. Použitie EPO k výrobe kombinovaných preparátov obsahujúcich 2 000 - 4 000U EPO ku kombinovaným dávkam spolu s 3 - 10 mg ekvivalentného množstva iónov železa vo forme fýziologicky kompatibilného preparátu železa na aplikáciu ako vo fáze korektúry tak i v udžiavacej fáze v priebehu terapie železom na liečenie pacientov s anémiou.
- 12. Kombinovaný farmaceutický preparát vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje kombináciu 2 000 - 7 000 U EPO a 1 až 20 mg ekvivalentného množstva iónov železa vo forme fyziologicky kompatibilného preparátu železa na použitie ako zlúčená lieková forma v jednom obale alebo ako oddelená lieková forma v oddelených obaloch, určených na aplikáciu ako vo fáze korektúry tak i v udržiavacej fáze v priebehu terapie železom.
- 13. Kombinovaný farmaceutický preparát podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že EPO a preparát železa sa vyskytujú v oddelených liekových formách ako injekčné resp. infúzne roztoky alebo ako lyofýlizáty.
- 14. Kombinovaný farmaceutický preparát podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že EPO a preparát železa sa vyskytujú v zlúčenej liekovej forme ako injekčný resp. infúzny roztok alebo ako lyofylizát.
- 15. Postup na určenie stavu železa vo vzorke telesných tekutín, pričom v prvom kroku sa určujú koncentrácie železa, transferinu a feritinu a nasýtenie transferínu, v druhom kroku potom nasýtenie tranferínu/feritinu.-2216. Postup podľa nároku 15 sa použije na určenie stavu železa u hemodialyzovaných pacientov.
- 17. Postup na určenie stavu železa vo vzorke telesných tekutín, pričom v prvom kroku sa určujú koncentrácie feritfnu a receptoru transferínu (TfR ), v druhom kroku potom receptor tranferinu/nasýtenie feritfnu.
- 18. Postup podľa nároku 17 sa použije na určenie stavu železa u pacientov s anémiou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19535571A DE19535571A1 (de) | 1995-09-14 | 1995-09-14 | Pharmazeutische Kombinationspräparate und deren Verwendung zur Behandlung von Hämodialysepatienten |
| PCT/EP1996/003997 WO1997009996A1 (de) | 1995-09-14 | 1996-09-12 | Pharmazeutische kombinationspräparate enthaltend erythropoietin und eisenpräparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK32798A3 true SK32798A3 (en) | 1999-03-12 |
| SK285796B6 SK285796B6 (sk) | 2007-08-02 |
Family
ID=7773098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK327-98A SK285796B6 (sk) | 1995-09-14 | 1996-09-12 | Farmaceutický prípravok na báze erytropoietínu a železa vo forme fyziologicky prijateľných zlúčenínželeza |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6333306B1 (sk) |
| EP (1) | EP0851762B1 (sk) |
| JP (1) | JP4783482B2 (sk) |
| KR (1) | KR100350761B1 (sk) |
| CN (1) | CN1133463C (sk) |
| AT (1) | ATE216256T1 (sk) |
| AU (1) | AU724623B2 (sk) |
| BR (1) | BR9609971A (sk) |
| CA (1) | CA2231192C (sk) |
| CZ (1) | CZ291427B6 (sk) |
| DE (3) | DE19535571A1 (sk) |
| DK (1) | DK0851762T3 (sk) |
| EE (1) | EE03856B1 (sk) |
| ES (1) | ES2174107T3 (sk) |
| HU (1) | HU225363B1 (sk) |
| IL (2) | IL123640A0 (sk) |
| MX (1) | MX9801922A (sk) |
| NO (1) | NO329908B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ319132A (sk) |
| PL (1) | PL186776B1 (sk) |
| PT (1) | PT851762E (sk) |
| SK (1) | SK285796B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800472T1 (sk) |
| UA (1) | UA57713C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997009996A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA967732B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59707988D1 (de) * | 1997-03-18 | 2002-09-19 | Roche Diagnostics Gmbh | Pharmazeutische kombinationspräparate enthaltend erythropoietin und eisenpräparate |
| EP0885613A1 (de) | 1997-06-21 | 1998-12-23 | Roche Diagnostics GmbH | Verwendung von modifizierten Hämoglobinen zur Behandlung von Anämien und Kombinationspräparate umfassend Erythropoietin und modifiziertes Hämoglobin |
| DE19734293A1 (de) | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| AR020848A1 (es) * | 1998-10-23 | 2002-05-29 | Amgen Inc | Metodos y composiciones para la prevencion y el tratamiento de anemia |
| US7304150B1 (en) * | 1998-10-23 | 2007-12-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
| MXPA03005406A (es) | 2000-12-20 | 2003-09-25 | Hoffmann La Roche | Conjugados de eritropoyetina. |
| EP1909106B1 (en) * | 2001-09-14 | 2013-01-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Differential diagnosis of disorders of iron metabolism by means of four parameters and recommendations for the treatment of these disorders of iron metabolism |
| US6930086B2 (en) | 2001-09-25 | 2005-08-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diglycosylated erythropoietin |
| US7300915B2 (en) * | 2002-06-05 | 2007-11-27 | The Regents Of The University Of California | Use of erythropoietin and erythropoietin mimetics for the treatment of neuropathic pain |
| US7459435B2 (en) * | 2002-08-29 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7459436B2 (en) * | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7964568B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| US7586589B2 (en) * | 2005-09-24 | 2009-09-08 | Beckman Coulter, Inc. | Methods of determination of responsiveness to erythropoietin treatment |
| DK2054074T3 (da) | 2006-08-04 | 2014-11-03 | Prolong Pharmaceuticals Llc | Modificeret erythropoietin |
| AR067536A1 (es) | 2007-07-17 | 2009-10-14 | Hoffmann La Roche | Metodo para obtener una eritropoyetina mono-pegilada en una forma sustancialmente homogenea |
| CL2008002053A1 (es) * | 2007-07-17 | 2009-05-22 | Hoffmann La Roche | Metodo para la purificacion de una eritropoyetina monopeguilada (epompeg) que consiste en proporcionar una solucion que contiene eritropoyetina mono, poli y no peguilada y hacerla pasar por dos pasos de cromatografia de intercambio cationico y metodo para producir epo mpeg que incluye metodo de purificacion. |
| CA3151685A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating anemia |
| CN115819494A (zh) | 2015-11-23 | 2023-03-21 | 百时美施贵宝公司 | 用于蛋白质聚乙二醇化的添加剂体系 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
| JPS6231A (ja) * | 1985-02-06 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 腎性貧血治療剤 |
| US4745099A (en) * | 1985-02-06 | 1988-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of malignant tumors |
| JP2858752B2 (ja) * | 1987-04-10 | 1999-02-17 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 正常な哺乳動物のヘマトクリツト値の増大方法 |
-
1995
- 1995-09-14 DE DE19535571A patent/DE19535571A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-09-12 AU AU71282/96A patent/AU724623B2/en not_active Expired
- 1996-09-12 BR BR9609971-2A patent/BR9609971A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-12 US US09/029,859 patent/US6333306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 IL IL12364096A patent/IL123640A0/xx active IP Right Grant
- 1996-09-12 AT AT96932503T patent/ATE216256T1/de active
- 1996-09-12 TR TR1998/00472T patent/TR199800472T1/xx unknown
- 1996-09-12 DE DE19680768T patent/DE19680768D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701860A patent/KR100350761B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CA CA002231192A patent/CA2231192C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CN CNB961982845A patent/CN1133463C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 MX MX9801922A patent/MX9801922A/es unknown
- 1996-09-12 CZ CZ1998726A patent/CZ291427B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 PL PL96325640A patent/PL186776B1/pl unknown
- 1996-09-12 WO PCT/EP1996/003997 patent/WO1997009996A1/de active IP Right Grant
- 1996-09-12 HU HU9900357A patent/HU225363B1/hu unknown
- 1996-09-12 JP JP51166197A patent/JP4783482B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 EE EE9800066A patent/EE03856B1/xx unknown
- 1996-09-12 DK DK96932503T patent/DK0851762T3/da active
- 1996-09-12 EP EP96932503A patent/EP0851762B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 ES ES96932503T patent/ES2174107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 DE DE59609099T patent/DE59609099D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 SK SK327-98A patent/SK285796B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 NZ NZ319132A patent/NZ319132A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 PT PT96932503T patent/PT851762E/pt unknown
- 1996-09-13 ZA ZA9607732A patent/ZA967732B/xx unknown
- 1996-12-09 UA UA98041874A patent/UA57713C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-11 IL IL123640A patent/IL123640A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 NO NO19981136A patent/NO329908B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-29 US US09/984,268 patent/US20020049161A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK32798A3 (en) | Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| US6372715B1 (en) | Use of erythropoientin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases | |
| US6710028B2 (en) | Method for treating disturbances in iron metabolism using a combination of erythropoietin and iron | |
| RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| EP1085900B1 (en) | Use of erythropoietin for the treatment of primary haemochromatoses | |
| RU2173168C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| CN1248920A (zh) | 含促红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂 | |
| KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
| MXPA00001172A (en) | The use of erythropoietin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20160912 |