JP4783482B2 - エリスロポエチン及び鉄剤を含有する医薬配合製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、2,000〜7,000Uの組換えヒトエリスロポエチン(rhEPO)及び鉄イオン1〜20mgと等価の生理学的に耐え得る鉄剤を含有する医薬配合製剤を示しており、その中で該rhEPO及び該鉄剤は、個別的投与形態又は統合的な投与形態に存在するものでもよい。
貧血、特に、輸血誘導性貧血に悩む血液透析患者の治療における組換えエリスロポエチンの使用は、よく知られている。慢性病における貧血は、世界中で二番目に多い貧血型である。
骨髄において赤血球造血が減少することによる、又は鉄再利用における疾患による貧血において、赤血球の再生が減少することは顕著な特徴である。一日に赤血球再生が1%程度減少することで、わずか1〜3週間後には臨床的に貧血を検出できる。正常な赤血球造血において毎日の鉄要求は25mgである。それらのうち約1mgだけが食物源由来であり、正常な場合、要求の大部分は老化した赤血球の分解後のヘモグロビン鉄の再利用により満たされる。慢性病においては、網状細胞から放出される鉄は大量に減少する。その鉄は網内細胞系中で留められ、もはや赤血球造血には利用されない。したがって、これは正常な補充メカニズムの誘発が不完全である「内部鉄欠乏症」とも呼ばれる。貧血を埋め合わせるのに必要な、網赤血球の減少及び赤血球造血の増殖の不足は代表的なものである。エリスロポエチンの分泌又は活性の減少は、付加的な病原性の要因かもしれない。例えば、鉄代謝における明確な変化は、トランスフェリン形成の埋め合わせ的な増加であろう。したがって、基本的な疾患は、(網内細胞系細胞内)鉄貯蔵物(Eisenspeichern)から血漿中への(したがって、なお同様にエリスロンへの)鉄の放出が不足していることに起因しており、それによって、正常な補充メカニズムが引き起こされなくなる。組換えエリスロポエチンの投与を治療に使用することにより、赤血球数の顕著な増加をもたらす。
臨床化学において、血清フェリチン濃度は、貧血及び鉄代謝における疾患の診断のため測定される。慢性病の貧血に加えて、実質的な鉄欠乏症が存在する場合には、フェリチンは増加しない(ほとんどの場合、それは90〜95ng/ml未満のままである)。感染、炎症又は悪性疾患の症状も存在する時に、この値は、鉄欠乏症と慢性病を伴う貧血の結合したものであることを示す。そのような疾患における血清フェリチンは急性期タンパク質を感受して反応するかもしれないため、赤血球フェリチンの診断的な利用を改良することができる。
体全体の鉄は、男性で約3.5g、女性で2.5gである。その鉄は、活発な代謝中及び貯蔵区画に見られる。男性の活発なプールにおいて、平均2100mgがヘモグロビン、200mgがミオグロビン、150mgが組織酵素(ヘムと非ヘム)及び3mgが鉄輸送区画に見られる。組織内で、鉄は、フェリチン(700mg)及びヘモジデリン(300mg)として細胞内に貯蔵される。
鉄の生物学的利用能において、病態生理学的な疾患があってもよく、そのため体における鉄吸収が減少する。それらの中の約10mgは、食物経由で毎日利用でき、約1mgだけが成人に再吸収される。鉄欠乏症の場合には再吸収は増加するが、追加の鉄が供給されるまで、5〜6mgをこえることはほとんどない。鉄を再吸収する精密なメカニズムは明らかではない。腸粘膜細胞によって、決定的な制御がなされる。粘膜に対する極めて重要な徴候は、体の全鉄含有量のように思われる。血清フェリチン濃度は吸収された鉄量に逆相関していた。
鉄は、腸粘膜細胞により、トランスフェリンまで移される。この鉄輸送タンパク質は2つの鉄結合部位を有し、それは肝臓において合成される。したがって、それにより鉄が細胞(例えば、腸粘膜、マクロファージ)により奪われ、赤芽球、胎盤細胞又は肝臓細胞の特定の膜レセプターに運搬される、というメカニズムがある。ミトコンドリアに鉄が移される赤血球前駆体細胞に、エンドサイトーシス経由でトランスフェリン/鉄レセプター複合体が入る。そこで、ヘムが鉄及びプロトポルフィリンから形成される。
赤血球造血に必要でない鉄は、トランスフェリンにより2つの型の貯蔵プールに輸送される。最も重要な貯蔵物はフェリチンである。これは、コアである鉄を包み込む異質性のクラスのタンパク質である。このフェリチンは溶解性で、肝臓(肝細胞)、骨髄、脾臓(マクロファージ)、赤血球及び血清(約100ng/ml)で反応性に富む貯蔵形態を示している。組織フェリチンプールは不安定性が高く、鉄が要求される場合に素早く利用できる。循環している血清フェリチンは網内細胞系由来であり、その循環濃度は、体全体の鉄の濃度(各ng/mlは8mgの鉄保存に相当)と平行している。
血液透析患者の場合、rhEPOで治療される患者の鉄要求は、非常に多量であることがわかった。原則として、追加鉄治療が、これらの患者に用いられるのは、体内の相当する鉄貯蔵物ができる限り多く満たされる場合にのみ、EPOがその最適効果を発現することができるからである。現在までのところ、鉄貯蔵物をできる限り多く満たすため、高投与量の鉄剤を投与することが一般的である。しかしながら、過多な投与量の鉄剤も患者に望ましくない副作用をもたらすかもしれない。特に、鉄剤の静脈内投与は、鉄イオンの極端な毒性による生理学的な観点から安全ではない。アレルギー反応の状態の患者がよく知られており、例えば、喘息等では、ある鉄剤の使用でさえ、原則として認められない。鉄貯蔵物の満たすレベルを見積もることは、フェリチンタンパク質を測定し、トランスフェリン飽和度を測定することにより可能であり(M.Wick, W.Pingerra, P.Lehmann“Eisenstoffwechsel, Diagnose und Therapie der Anaemien”、第5〜14、38〜55、65〜80、94〜98頁、第3版、1996年9月、Springer Verlag Wien, New York)、ここで該トランスフェリン飽和度は、貯蔵物から骨髄への鉄の流れを示し、一方血清フェリチン値は保存された鉄の尺度である。
血清フェリチンが150μg/lより大きく、トランスフェリン飽和度が20%より大きい時、鉄貯蔵物は「満たされている」と見なされる。P.グリュツマッハー(P.Gruetzmacher)らは、Clinical Nephrology, Vol.38, Nr.1, 1992, S. 92〜97頁において、これらの状況下でEPO治療に対する最大応答が仮定され得ることを記述している。
現在、EPO治療された透析患者の鉄治療において「矯正期」及び「維持期」というものが言われている。矯正期の間、できるだけ早く鉄貯蔵物を再補充するために、できるだけ高い投与量で鉄剤を投与する。都合のよいことに、それから静脈内巨丸剤注射を経て、適合した鉄剤の投与がなされる。それから、より低い鉄投与量を用いる維持期の間、その鉄貯蔵物は「満たされた状態で維持」される。この期において適合する鉄剤の投与は、急性巨丸剤注射としてはなされないが、一般的な点滴製剤又は経口投与の形態でなされる。
rhEPO治療された血液透析患者の鉄要求は、矯正期と維持期の両方において、かなり多量かもしれない。矯正期の間に1g/dlヘモグロビンを合成するために、内因性の鉄貯蔵物から運搬される、または外因的に供給されなければならない150mgの鉄が要求される。同様に、血液透析患者の各治療が小さな失血を起こすため、維持期の間に鉄要求が増加する。1年を超えると、鉄の損失は約1000mgの鉄(3mg/日)と見積もられる。長期にわたると、外因性経路により、そのような損失のバランスのみをとることができる。原則として、経口及び静脈内投与形態はこの目的に利用できる。
経口鉄再吸収は約1mg/日のみであり、(一日に約300mgのFe(III)の経口投与という)極度の負荷をかけても3mg/日未満であるため、静脈内投与の鉄量をより多く増やしていくのが好ましい。一般に、静脈内経路で投与できる2つの鉄剤は、ドイツ薬剤市場で利用できる。「フェレシット」薬及び「フェレム ビッティス」薬がある。フェレシットは、鉄(III)グルコネート複合体であり、一方「フェレム ビッティス」は、鉄(III)ヒドロキシドサッカラート複合体である。
実際のところ、高投与量、長期経口鉄治療の種々の問題は、血液透析治療の間に鉄(III)の静脈内、皮下投与を用いることにより比較的容易に避けることができる。というのは、安全な静脈内、皮下方法があり、患者にさらに負担をかけることなく注射を行うことができるからである。近年、比較的副作用がない投与形態が「フェレシット」剤及び「フェレム ビッティス」剤を用いることで達成されるという仮定に基づいて、この手法はより広範囲の使用に見られている。しかしながら一方で、自己由来の血液輸血におけるフェレシット治療に関連して、幾つかの副作用が指摘されており、非経口フェレシット治療の適応範囲が有意に制限された。注意は、虚脱する限りの範囲にわたって起こり得る循環系反応に、そして発生し得る過敏症反応に注がれた。さらに、最大限許容される毎日の投与量は、5mlのアンプル2つであると決定され、これは125mgの鉄に相当した。
したがって、いずれの鉄剤の静脈内投与も平凡なものではない。というのは、どちらかの薬剤の投与における副作用が予期されなければならず、特により多量が比較的速やかに注射されねばならない時にはますますそうだからである。なお、もし、鉄の投与量が多すぎたり又はEPO投与量との至適バランスを欠いて鉄を投与すれば、鉄剤の投与静脈内は、急性反応に関して問題を引き起こすかもしれない。
EPO治療された透析患者に投与されねばならない鉄投与量が多いことは、明らかに不利である。心臓梗塞のリスクは増加し、また鉄硬変症を進行させるリスクを有意に増大させる。不十分な鉄利用能が、それぞれEPOの不十分な有効性及びEPO抵抗性の一つの主要な理由であることから、透析患者治療の範囲内において、鉄を十分に供給することは、鉄欠乏症を測定する適当な方法と同様に、かなり多量の治療利点を有している。
鉄含有製剤の過度に高い投与量も鉄中毒を引き起こす。元素状態で存在する鉄は、胃腸系、心臓血管及び中枢神経系に毒性効果を有する。元素状態で存在する鉄の経口致死量は、200〜250mg/kgの間の範囲である。最も頻繁に用いられる鉄錠剤は、硫酸鉄(約20%の鉄元素を含む)、鉄フマレート(約30%の鉄元素を含む)又は鉄グルコネート(約10%の鉄元素を含む)である。
4つの典型的な相の鉄中毒がある。第1相(中毒後最初の6時間内):嘔吐、下痢、過興奮、胃痛、発作、感情麻痺及び無気力が生じ得る。胃腸粘膜の炎症は出血性胃炎を引き起こし得る。高い血清レベルでは、頻呼吸、頻脈、低血圧、動揺、無気力及び代謝アシドーシスが生じることがある。第II相(中毒後最初の10〜14時間):24時間まで続くことがある潜伏期間以内に、明らかな改善がある。第III相(中毒後12〜48時間内):動揺、ハイパーフュージョン(Hypoperfusion)及び低血糖が生じる。血清鉄レベルは正常かもしれない。段階的に増加するGPTによる肝障害、発熱、白血球増加、凝固妨害、EKGにおけるT逆位、方向感覚妨害、不眠、感情麻痺、発作傾向、無気力、動揺、アシドーシス、及び死亡が生じ得る。第IV相(2〜5週間後):幽門、腔又は他の腸内閉塞、肝硬変又は中枢神経系の損傷により起こり得る合併症が顕著になり得る。
本発明の目的は、鉄代謝疾患の治療に最適に適応される、ある量のEPO及び鉄イオンを含有する、組換えヒトエリスロポエチンと鉄剤との配合製剤を提供することにあった。特に、提示されるリスク及び特に急性期反応は、該配合製剤を用いることにより避けることができる。rhEPOで治療された患者において至適EPO効果は達成でき、EPO抵抗は回避できる。
本発明の配合製剤は、2,000〜7,000UのrhEPO及び生理学的に耐え得る鉄剤、特にFe(II)又はFe(III)複合体の1〜20mgと等価の鉄イオンを含有してなり、その中でrhEPO及び鉄剤は配合製剤として存在している。
本発明の意義において、「配合製剤」という用語は、EPO及び鉄剤が市販のパッキングユニット(いわゆる配合パック)中で一緒に処方されて存在しているそれらの薬剤パックだけでなく、適切な量のEPO又は適切な量の鉄剤のいずれかを単独製剤の形で含有する薬剤パックをも称すると理解される。他の製剤それぞれとの併用投与が本発明の意義を達成し得るように、該単独製剤の成分の量が調剤されている。これらの場合、薬剤製造業者又は薬剤輸入者としては、通常、多くの国において法律で規定されるパッケージの引札(Beipackzettel)を含み、そしてその法律には単独製剤の併用投与に関する使用説明書又は情報等が含まれる。好ましくは、配合製剤は、EPO及び鉄剤のそれぞれの量がともに一つの容器に存在するように、統合的な投与形態で存在しても良い。
本発明の意義において、鉄剤として経口又は非経口投与形態が可能である。原則として、これらの鉄剤としては生理学的に耐え得る鉄塩又は鉄複合体化合物を活性基質として含有する単独製剤、または生理学的に耐え得る鉄剤に加えて、ビタミン類、葉酸、チアミンクロライド、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム等の活性基質をさらに含有する、配合製剤であってもよい。
例えば、生理学的に耐え得る鉄塩又は鉄複合体化合物としては、例えば鉄(II)サルフェート、鉄(II)フマレート、鉄(III)シトレート、鉄(II)グルコネート、鉄(II)スクシネート、鉄(II)クロライド、鉄(II)グリシンサルフェート複合体、アスパラギン酸鉄(II)、ナトリウム鉄(III)グルコネート複合体、鉄(III)ヒドロキシドポリマルトース複合体、又は葉酸ソルビトールシトレート複合体があげられる。特に、好ましい鉄剤としては、Fe(III)複合体、特に30,000〜100,000Dの分子量を有するものが挙げられる。特に好ましいものは、Fe(III)サッカラートである。本明細書で、商業的に入手できる「フェレム ビッティス」製剤(Neopharma社、ドイツ)を使用してもよい。本発明による低鉄投与量の結果、鉄グルコネート(分子量:約1000D;フェルレシット)等の不安定な鉄複合体は、極めて大量に静脈内に投与された際に毒性を引き起こすようなイオン化された鉄を比較的大量に遊離するが、かかる不安定な複合体も併用投与に用いても良い。
以下、鉄剤の量を示す際に、投与されるべきFe(II)又はFe(III)イオン等の鉄イオンと等価であると基本的に理解される。この標準化として、どのような鉄剤の量でもその公知分子量に基づいて計算することができる。鉄(III)グルコネート×2H2Oの場合、例えば、695mgの鉄剤を投与すると、鉄量は80.5mgである。例えば、280mgの無水鉄(II)スクシネートを投与した場合、鉄量は95.2mgである。
rhEPOタンパク質(欧州特許明細書、EP0,205,564号公報;EP0,411,678号公報参照)の代わりとして、34,000Da(尿EPOの分子量)より高い又はより低い分子量を有する該タンパク質の修飾、酵素のイソ型又はグリコシレーションが異なるタンパク質を用いてもよい。さらに、原則として、欠失、置換又は伸長手段により、166アミノ酸の長さを有する正常EPOのアミノ酸配列から誘導されたそれらのタンパク質も可能である。本質的に、そのようなタンパク質は、rhEPOに匹敵する生理学的な特性を有している。特に、そのようなタンパク質は、骨髄を誘導して網赤血球及び赤血球の生産を増加させ、及び/又はヘモグロビン合成又は鉄吸収を増加させるという生物学的な特性を有している。これらのタンパク質の代わりに、低分子量基質を使用してもよく、それはEPO模倣物とよばれ、同じ生物学的レセプターに結合する。好ましくは、これら模倣物を経口経路で投与してもよい。かかるタンパク質又は模倣物の投与されるべき量は、EPOの生物学的活性及び該活性基質を比較することにより、測定される。
血液透析患者の治療のためには、本発明の配合製剤は、特に3,000〜7,000UのrhEPOを含有するものであり、とりわけ4,000〜6,000UのrhEPO、好ましくは約5,000UのrhEPOが望ましい。特に、鉄イオンの量は、3〜20mg、好ましくは5〜20mgであり、10mgが特に好ましい。貧血患者の治療のためには、至適投与量は、2,000〜4,000UのrhEPO、好ましくは約3,000Uであることが望ましい。この場合、鉄イオン量は、3〜15mg、特に約5mgが好ましい。
それら組成物において、本発明のrhEPO及び鉄複合体濃度は、血液透析又は貧血患者の至適調整及び治療を可能にし、静脈内鉄治療において急性期反応を引き起こさない。
配合製剤を使用する治療は、1週間に1〜5回行われ、4回までが好ましく、血液透析患者の治療の場合、患者あたりの全量が1週間あたり60mgの鉄イオンを超えないようにするべきである。貧血を治療する際に、全量は、1週間あたり20mgの鉄イオンを超えないようにするべきである。臨床的に実施する際に、本発明の配合製剤は、毒性を示すことなく、血液透析患者の鉄治療の矯正及び維持期の両方で用いることができるという点で特に優れている。現在、異なる鉄量を投与しており、はじめに、維持期と比較してより低い投与量の鉄イオンを矯正期において投与している。驚くべきことに、本発明の配合製剤を用いる際に、そのように投与量を変えることはもはや必要でない。EPO及び鉄剤の量は、維持投与と矯正投与との間の区別が必要でないという最適の形態にお互いに調整される。このように、鉄剤の至適量を混乱させる機会がないため、血液透析又は貧血患者の治療における安全性が高まる。
配合製剤を適用する際に、いわゆる固定化組成物で、例えば、両方の組成物を含有する単独薬剤処方で、rhEPO及び鉄複合体を投与してもよい。例えば、注射溶液又は点滴溶液又は、それらの凍結乾燥物として、例えばアンプル中に満たしたものであってもよい。そのような投与形態は、製造及びその投与形態での貯蔵の間にEPOが鉄複合体により安定化されるという点において優れている。凍結乾燥物の場合、EPOは凍結乾燥物を溶解した後、鉄複合体により活性化される。凍結乾燥物の形態での両方の活性基質の固定化組成物は、簡便で安全な取扱いというさらなる利点を有している。凍結乾燥物は、製剤学的に一般的な注射賦形剤を添加することによりアンプル中で溶解され、静脈内に投与される。
EPO及び鉄複合体は、個別的な薬剤処方物の形態で提供されてもよい。原則として、これは、2つの容器からなる単独のパッキングユニットを用いて行われ、一つはEPO投与形態に適した形態(凍結乾燥、注射又は点滴溶液)であり、もう一つは鉄剤に適合する投与形態を示す。単独のパッキングユニット(薬剤パック)中に提供されてもよい遊離組成物は、治療されるべき各患者に、多量EPO及び鉄剤を直接与えることができるという点で優れている。さらに、そのような配合製剤は、治療学的な成功についての安全性がより高くなるという利点を提供する。というのは単独製剤の最適適用量をそれぞれについて測定し、様々な投与量で提供される他の商業的に利用できる単独製剤との混同の大部分が排除されるからである。しかも、異なる投与量を有する薬製剤が、国内の要求に応じて様々な国で頻繁に貿易され、そのため様々な量の割合の個々の活性基質(EPO及び鉄複合体)を混同するというより高いリスクがあることを考慮しなければならない。さらには、本発明の配合製剤は、個別的薬剤パック由来の一般的な鉄剤がEPO投与と共に使用されれば生じ得る、間違った過度の鉄投薬のリスクを最小にする。管理している人々による、又は患者が自ら行う治療の範囲内において、本発明の配合製剤は、安全な治療及び簡便な取扱を確実にする。本発明の場合は、例えば、一方の活性基質を注射溶液として、経口投与のための投与形態として他の活性基質(鉄複合体)を提供することもできる。
EPO活性基質が凍結乾燥物として提供される場合、薬剤パック(配合パック)は、適当な量のEPOをガラスアンプル中又はカルプレン(Karpulen)中に含有している。鉄剤は固体形態(錠剤、粉体、顆粒、凍結乾燥物等)又は液体形態で別の容器中にあってもよい。さらに、化合物パックは、活性基質の凍結乾燥物を単独で又は固体状鉄剤と共に溶解させるための再構成溶液を含んでいることが好ましい。鉄剤がすぐに使用できる状態の溶液として存在する場合、もしEPO及び鉄剤が共に用いられるべきであれば、その溶液はEPO溶液と共に混合してもよい。原則として、一般的な点滴溶液に添加される濃縮物として鉄剤を提供してもよく、数時間にわたって、時間をかけて投与することができる。この場合には、鉄複合体を含有する少量の溶液(約0.5〜10ml)を約500〜1000mlの市販の点滴溶液に添加する。
本発明の意義において、他の可能性としては、独立した薬剤としてEPO及び鉄剤の各単独製剤を提供することであり、該単独製剤は、本発明のEPO及び鉄複合体組成物についての個々の基質の必要量を含有するような方法により調製される。原則として、薬剤パックには、処方されたパッケージ引札が包含され、そこには必要量のEPO及び/又は鉄剤の併用投与のための適切な指示が含まれている。また、適切な使用方法は、薬剤パック(第二パッキング手段)又は第一パッキング手段(アンプル、ブリスターストリップ(Blisterstreifen)等)上に印刷しているパッケージも含まれる。したがって、2,000〜7,000単位のEPOを有するEPO含有薬剤の場合、例えば、この製剤が特に1〜20mgの鉄を含有する鉄複合体と共に投与されるべきであるという指示がある。反対に、鉄剤の場合に2,000〜7,000UのEPOとの併用投与に関する指示がある。
薬剤投与形態は、一般的な製剤アジュバントを用いる生薬的技術においてよく知られた通常の手法にしたがって製造される。
本発明の配合製剤を用いて併用療法を実施する場合、鉄の状態、取り分け、鉄、トランスフェリン、トランスフェリン飽和度及びフェリチンパラメーターといった診断パラメーターを測定することにより、一週間当たりの最大投与量を実に単純なやり方で求めることができる。
フェリチンが100〜300μg/L(800〜1200mgの鉄(III)の補給に該当する)、そしてトランスフェリン飽和度が20〜40%である場合、矯正期及び維持期を通しての患者への調整が至適となると見出された。
好ましくは、フェリチン濃度は少なくとも125μg/L、特に好ましくは少なくとも150μg/L、そして最高値が270μg/Lまでであり、最高値が250μg/Lまでが特に好ましい。有利には、鉄濃度は10〜20μmol/Lの間(約56〜112μg/dLに相当する)であり、トランスフェリン濃度は30〜60μmol/L(約240〜480mg/dLに相当する)。トランスフェリン飽和度は、血清/血漿トランスフェリン濃度に対する、血清/血漿鉄濃度の比で(1.41の補正因子を掛けて)定義される。これは患者の水和状態に依存しない非次元の曲線である。トランスフェリン飽和度はこの式から算出される。
トランスフェリン飽和度(%)=(鉄〔μg/dL〕×100)/(トランスフェリン〔mg/dL〕×1.41)
フェリチン濃度(μg/L)に対するトランスフェリン飽和度(%)の比の範囲が5〜40%の場合、患者へ最も適合した状態が達成される。このパラメーターはトランスフェリン/フェリチン飽和度(TfF飽和度)と定義される。これはこの式によって算出される。
TfF飽和度=(トランスフェリン飽和度%)×100/(フェリチン〔μg/L〕)
このパラメーターの好ましい値は10〜40の範囲であり、取り分け15〜25〔%×L/μg〕である。
例えば、1週間当たり1〜6アンプル、好ましくは4又は5アンプルまで投与する場合(1アンプルには2000〜7000UのrhEPOと1〜20mgの鉄複合体が含まれている)、患者へ最も適合した状態はこれらのパラメーターを用いて診断することにより調べられる。
望ましくない副作用を安全に排除するために、急性期パラメーターCRP(5mg/L±100%)〔CRPはC反応タンパク質である〕を測定する。CRPは現在のところ、炎症反応についての最良のタンパク質マーカーとされている。加えて、肝臓パラメーターであるGPT(グルタメートピルベートトランスアミナーゼ)、GOT(グルタメートオキサリックアセテートトランスアミナーゼ)及びγ−GT(γ−グルタミルトランスフェラーゼ)を測定しても良く、これらは次の範囲内に落ちつくのが良い:(37℃での測定で):GPT:<50U/L;GOT:<50U/L;γ−GT:<40U/L、GPTは現在のところ、肝臓診断における第一のパラメーターである。
さらに、ヘマトクリット(全用量中の赤血球画分)又は血色素減少赤血球の増加等の血液学的なコントロールパラメーターを任意に利用しても良い。コントロールパラメーターがより急激に高まる場合、週当たりの鉄の投与量を減らす必要があり、そしてrhEPOをさらに投与する必要がある。コントロールパラメーター、取り分けトランスフェリン飽和度がより低い値となる場合、週当たりの鉄の投与量を増やす必要がある。
驚くべきことに、患者個人の、貧血治療のためのEPO及び鉄イオンの治療に最適な投与量の予定は、可溶性TfR(トランスフェリンレセプター)を測定して行ってもよいということが本発明の方法にも見出された。EPOと鉄(III)の治療に最適な投与量は、可溶性TfRの濃度がもはや上昇しない時点で到達する。十分流動性である鉄が存在することを確かめるために、プラトーに達するまで、静脈経由での鉄の投与とEPOの投与の増量を代わる代わる行う。これは1500〜2000μg/LのTfRの濃度に相当する。
本発明の配合製剤を用いて併用療法を行い、貧血を治療する場合、週当たりの最大投与量は、トランスフェリンレセプター(TfR)、フェリチン、及びフェリチンに対するTfRの比といった診断パラメーターを測定することによる全く単純な手法により求めることができる。
フェリチンが100〜300μg/L(400〜1200mgの鉄(III)の補充に該当する)、TfR/フェリチンが15をこえる場合、矯正期及び維持期において、患者を最適な状態とすることが見出された。
有利なことには、TfR濃度は1500〜2500μg/Lの間である。フェリチン(μg/L)に対するTfR(μg/L)の濃度比は、好ましくは15〜35の範囲であり、取り分け20をこえる値が好ましい。
例えば、1週間当たり1〜6アンプル、好ましくは4又は5アンプルまで投与する場合(1アンプルには3000UのrhEPOと5mgの鉄複合体が含まれている)、患者へ最も適合した状態はこれらのパラメーターを用いて診断することにより調べられる。この場合において、血液透析患者ではなく、取り分け、他の要因からの貧血によるEPO及び/又は鉄剤を用いて治療を実施している患者である。
望ましくない副作用を安全に排除するために、急性期パラメーターCRP(2〜10mg/L)〔CRPはC反応タンパク質である〕を測定する。加えて、肝臓パラメーターであるGPT(グルタメートピルベートトランスアミナーゼ)を測定しても良く、37度にて50U/L未満となるのが良い(25度で30U/L未満)。さらに、ヘマトクリット(全用量中の赤血球画分)又は血色素減少赤血球の増加等の血液学的なコントロールパラメーターを任意に利用しても良く、網状赤血球の値が15/1000〜30/1000にまで増加しても良い。典型的なヘモグロビン濃度は約12〜18g/dLである。可溶性TfRがより急激な増加を示す場合、週当たりの鉄の投与量を35mgまでの高さに増やす必要がある。可溶性TfRがより低い値を示す場合、週当たりのEPOの投与量を増やす必要がある。
鉄の状態の測定は、問題の患者の体液(血液、血清、尿等)試料の分析によって達成される。鉄の状態の測定としては、取り分け、鉄、トランスフェリン、フェリチン、トランスフェリンレセプターの濃度、トランスフェリン飽和度、及びトランスフェリン/フェリチン飽和度が測定される。血液透析患者にあっては、鉄、トランスフェリン、フェリチン及びトランスフェリン飽和度パラメータは、一般的な分析方法自体により求められることが好ましい。取り分け、トランスフェリン/フェリチン飽和度の値を求めることは意味のあることである。血液透析が貧血の原因ではない貧血患者の場合、フェリチン濃度とトランスフェリンレセプター濃度は特に測定される。取り分け、フェリチンに対するトランスフェリンレセプターの比(トランスフェリンレセプター/フェリチン飽和度値)を測定することは意味のあることである。
貧血患者の治療のための最適な配合製剤は、この意味で本発明と一致するものであり、2000〜4000UのEPOと3〜10mg、好ましくは5mgの鉄イオン、好ましくはFe(III)複合体を含むものであり、ここでEPOとFe(III)複合体は、個別的な投与形態で存在しても、又は統合された投与形態で存在しても良い。
EPO治療の前に予め鉄の補給を満たしておくために、本発明の投与形態としては、EPOの使用の1〜3日前に鉄剤を使用しても良い。
さらに本発明は、血液透析患者の治療のために、配合製剤製造において、3000〜7000UのrhEPOと5〜20mgの鉄イオンを含む、生理学的に耐え得る鉄剤の使用についても方向づけられている。
鉄の代謝を調べるために、血液中の鉄濃度と鉄結合能とを臨床化学的に測定する。これらの測定結果の相互関係が重要であるため、両測定は始終行われている必要がある。通常、男性の正常血清鉄レベルは75〜150mg/dLの間であり、女性は60〜140mg/dLの間である。鉄結合能の総計は250〜450mg/dLの間である。血清鉄レベルは一日を通して変化する。慢性疾患のうちで鉄欠乏症や貧血の場合は減少する。それは、溶血や鉄の過負荷を含む症候群(例えば、ヘモクロマトーシス又はヘモシデリン沈着症)の場合、増加する。経口的に鉄の処方が行われている患者の血清の鉄レベルは正常かもしれないが、実際は鉄欠乏症である。鉄欠乏症の場合、総鉄結合能(=トランスフェリン×2)は増加するのに対し、慢性疾患のうちで貧血の場合には低下する。
加えて、血清フェリチンレベルも測定される。フェリチンは、組織に特有のイソフェリチンが存在している鉄貯蔵性糖タンパク質の一つであり、免疫学的な手法、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)又は加えて比濁法により血清中において測定できる。フェリチン値は、組織中の鉄貯蔵の基準である。多くの研究室において、正常範囲は30〜300ng/mLであり、幾何学的平均値は男性が88であり、女性が49である。血清フェリチン値は体の総鉄保持量と密接な関係がある。したがって、血清フェリチンレベルの低下は鉄欠乏症の場合のみに見られる。レベルの上昇は鉄の過負荷の場合に見られる。同様に、血清フェリチンレベルの上昇は肝臓障害の場合又はいくつかのタイプの腫瘍に関係して見られ、この場合、フェリチンは急性期タンパク質に結合される。同様に、酵素活性化免疫吸収テスト(酵素結合免疫溶媒アッセイ=ELISA)を用いて血清トランスフェリンレセプターを測定しても良く、ここでは可溶性レセプターに対するモノクローナル抗体が用いられる。参考となる範囲は0.5〜3mg/Lである。鉄補給における僅かな欠乏症の場合、このレベルが上昇する。取り分け、組織障害の場合又は急性期反応のせいで血清フェリチンを利用できない場合、鉄補給のキャラクタライズを行うために、特異的な赤血球フェリチン濃度を測定しても良い。
さらに、鉄代謝を調べるために、赤血球のフェリチンレベルを測定する。ヘパリン処理を行った血液中で、遠心分離器を使って白血球と血小板(これらもフェリチンを含んでいる)とから赤血球を分離する。これに続いて、赤血球の溶解と貯蔵されたフェリチンの免疫学的な測定を行う。赤血球のフェリチンは、この3ヵ月間の(即ち、赤血球の寿命の間の)鉄補給の状態を反映する。一般的な正常値は赤血球あたり5〜48アトグラム(ag)である。5未満の値は鉄欠乏性貧血に見られ、鉄過負荷(例えば、ヘモクロマトーシス)の場合は値が高くなる(しばしば100をこえる)。亜鉛プロトポルフィリンの測定も同様の意味を持つ。
以下の実施例に関して、本発明をより詳細に説明する。ここで、鉄剤の場合に示された量は(投与された鉄複合体の量よりむしろ)鉄イオンと等価の量とみなす。
実施例1 患者A(血液透析)
a)標準的な製剤
通常の治療手法に従って、100mgの鉄(III)複合体を1週間に1回、そして5000UのrhEPOを1週間に3回、静脈経由で患者に投与した。ここで、トランスフェリン、トランスフェリン飽和度、CRP、GOT/GPT、及びγ−GTといった診断パラメーターは正常範囲内であった。フェリチン値はあまりにも高く、800〜1300μg/Lであった。フェリチン値を500μg/L未満に低減させるために、5000UのrhEPOを1週間に3回、3週間をこえて投与した。
b)本発明の製剤
10mgの鉄(III)サッカラートと5000UのrhEPOからなる本発明の配合製剤を1週間に3回投与した後、正常範囲のフェリチン値が得られ、そして以降の治療を通して維持された。他の全てのパラメーターも同様に正常範囲内であった。
実施例2 女性患者B(血液透析)
a)標準的な製剤
実施例1の方法により、50mgの鉄(III)製剤を1週間に1回、そして5000UのrhEPOを1週間に3回、女性患者Bに投与した。鉄の投与量が実施例1よりも少ないにも関わらず、フェリチン及びトランスフェリン飽和度パラメーターはあまりにも高いものであった。
5000UのrhEPOを1週間に3回、3週間をこえて投与することにより、フェリチン値は500μg/L未満に、トランスフェリン飽和度は25%未満に低下した。
b)本発明の製剤
10mgの鉄(III)製剤と5000UのrhEPOの、本発明の配合製剤を1週間に2〜3回投与した後、すべての値は妥当な範囲内となり、そして本発明の製剤を用いての以降の治療においてさえ、もはや極端な値にはならなかった。
実施例3 患者C(血液透析)
a)標準的な製剤
50mgの鉄(III)製剤を1週間に2回、そして2000UのrhEPOを1週間に2回、患者Cに投与した。この場合、フェリチン値は1500〜2500μg/Lという非常に高い値であり、そしてγ−GTは上昇していることが分かった。鉄の混和を止めることにより、フェリチン値は3週間以内に500μg/Lまで低下した。
b)本発明の製剤
10mgの鉄(III)グルコネートと5000UのrhEPOの、本発明の配合製剤を3回繰り返して投与した後は、正常値のフェリチン、トランスフェリン飽和度、CRP、GOT、及びγ−GTが得られ、そして以降の治療においても維持された。
実施例4 患者D(貧血患者)
a)標準的な製剤
通常の治療手法に従って、100mgの鉄(III)複合体を1週間に1回、そして5000UのrhEPOを1週間に3回、静脈経由で患者に投与した。ここで、トランスフェリン、トランスフェリン飽和度、CRP、GOT/GPT、及びγ−GTといった診断パラメーターは正常範囲内であった。フェリチン値はあまりにも高く、800〜1300μg/Lであった。トランスフェリンレセプターの値は100〜500μg/Lの間であり、これはあまりにも低かった。
トランスフェリンレセプターの値を1500μg/Lを超えるように高めるため、そしてフェリチン値を500μg/Lを下回るように低下させるために、5000UのrhEPOを1週間に3回、3週間以上投与した。
b)本発明の製剤
5mgの鉄(III)サッカラートと3000UのrhEPOからなる本発明の配合製剤を1週間に5回投与した後、正常範囲のトランスフェリンレセプターの値とフェリチンの値が得られ、そして以降の治療においても維持された。他の全てのパラメーターも同様に正常範囲内であった。
実施例5 患者E(貧血患者)
a)標準的な製剤
実施例4に従って、50mgの鉄(III)製剤を1週間に1回、そして5000UのrhEPOを1週間に3回、患者Eに投与した。鉄の投与量が実施例4よりも少ないにも関わらず、フェリチン及びトランスフェリン飽和度パラメーターはあまりにも高いものであった。
5000UのrhEPOを1週間に3回、3週間をこえて投与することにより、トランスフェリンレセプター値は1500μg/Lをこえる値にまで高められ、そしてフェリチン値は500μg/L未満にまで低下し、そしてトランスフェリン飽和度は25%未満に低下した。
b)本発明の製剤
5mgの鉄(III)製剤と3000UのrhEPOの、本発明の配合製剤を1週間に4〜5回投与した後、すべての値は妥当な範囲内となり、そして本発明の製剤を用いての以降の治療においてさえ、もはや極端な値にはならなかった。
実施例6 患者F(貧血患者)
a)標準的な製剤
50mgの鉄(III)製剤を1週間に2回、そして2000UのrhEPOを1週間に2回、患者Fに投与した。この場合、トランスフェリンレセプター値は極めて低く、100〜800μg/Lであり、フェリチン値は1500〜2500μg/Lという非常に高い値であり、そしてγ−GTは上昇していることが分かった。鉄の混和を止めることにより、トランスフェリンレセプター値は1500μg/Lをこえる値まで高められ、そしてフェリチン値は3週間以内に500μg/L未満まで低下した。
b)本発明の製剤
5mgの鉄(III)グルコネートと3000UのrhEPOの、本発明の配合製剤を5回繰り返して投与した後は、正常値のフェリチン、トランスフェリンレセプター、トランスフェリン飽和度、CRP、GOT、及びγ−GTが得られ、そして以降の治療においても維持された。
Claims (5)
- 血液透析患者における鉄欠乏症の治療用医薬配合製剤であって、1回用量として3000〜7000UのEPOと5〜10mgの鉄イオンと等価量の生理学的に適合し得る鉄剤を含む医薬配合製剤を製造するための、前記EPOと鉄剤の使用。
- 医薬配合製剤が、1回用量として以下の量のEPOと鉄イオンを含む製剤からなる群より選ばれる請求項1記載の使用。
a)3000〜7000UのEPOと5〜10mgの鉄イオン
b)5000UのEPOと10mgの鉄イオン、及び
c)3000UのEPOと5mgの鉄イオン - 血液透析患者の鉄欠乏症の治療において、1回用量である5〜10mgの鉄イオンと等価量の生理学的に適合し得る鉄剤と共に同時に投与するためのEPO含有製剤であって、EPOの1回用量が3000〜7000UであるEPO含有製剤を製造するための、EPOの使用。
- 血液透析患者の鉄欠乏症の治療に使用するための薬剤パッケージユニットであって、一つの容器内又は別々の容器内に、1回用量として3000〜7000UのEPOと5〜10mgの鉄イオンと等価量の生理学的に適合し得る鉄剤を含み、該EPOと該鉄剤は同時に投与されるものである、薬剤パッケージユニット。
- EPOと鉄剤それぞれが、注射用又は点滴用溶液として、又は凍結乾燥物として別の容器中に存在することを特徴とする、請求項4記載のパッケージユニット。
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US7459435B2 (en) * | 2002-08-29 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
US7459436B2 (en) | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
US7964568B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
US7586589B2 (en) * | 2005-09-24 | 2009-09-08 | Beckman Coulter, Inc. | Methods of determination of responsiveness to erythropoietin treatment |
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AR067536A1 (es) * | 2007-07-17 | 2009-10-14 | Hoffmann La Roche | Metodo para obtener una eritropoyetina mono-pegilada en una forma sustancialmente homogenea |
CL2008002053A1 (es) * | 2007-07-17 | 2009-05-22 | Hoffmann La Roche | Metodo para la purificacion de una eritropoyetina monopeguilada (epompeg) que consiste en proporcionar una solucion que contiene eritropoyetina mono, poli y no peguilada y hacerla pasar por dos pasos de cromatografia de intercambio cationico y metodo para producir epo mpeg que incluye metodo de purificacion. |
RS65341B1 (sr) * | 2013-06-13 | 2024-04-30 | Akebia Therapeutics Inc | Kompozicije i postupci za lečenje anemije |
WO2017091568A1 (en) | 2015-11-23 | 2017-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Additive systems for use in protein pegylation |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5283905A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Production of dextrin hydroxycarboxylic acid and ferric multinuclear complex |
JPS6231A (ja) * | 1985-02-06 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 腎性貧血治療剤 |
JPS63277630A (ja) * | 1987-04-10 | 1988-11-15 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 正常な哺乳動物のヘマトクリツト値の増大方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
US4745099A (en) * | 1985-02-06 | 1988-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of malignant tumors |
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Patent Citations (3)
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JPS63277630A (ja) * | 1987-04-10 | 1988-11-15 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 正常な哺乳動物のヘマトクリツト値の増大方法 |
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