RU2173168C2 - Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа - Google Patents
Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железаInfo
- Publication number
- RU2173168C2 RU2173168C2 RU98106841A RU98106841A RU2173168C2 RU 2173168 C2 RU2173168 C2 RU 2173168C2 RU 98106841 A RU98106841 A RU 98106841A RU 98106841 A RU98106841 A RU 98106841A RU 2173168 C2 RU2173168 C2 RU 2173168C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- preparation
- epo
- treatment
- units
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 229940082629 IRON ANTIANEMIC PREPARATIONS Drugs 0.000 title description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 333
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 176
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims abstract description 23
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 claims 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 59
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 59
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 57
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 35
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 35
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 35
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 24
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 23
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 21
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 15
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 14
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 13
- 206010022971 Iron deficiency Diseases 0.000 description 10
- 206010022970 Iron deficiency Diseases 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102100015724 CRP Human genes 0.000 description 9
- 101700075416 GPT Proteins 0.000 description 9
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 9
- 101710027046 SPBC582.08 Proteins 0.000 description 9
- 101700066372 ECM38 Proteins 0.000 description 8
- 101700082072 GGT1 Proteins 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 7
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 4
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 4
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 4
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 description 4
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 4
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 206010065973 Iron overload Diseases 0.000 description 3
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 229940042644 Ferrlecit Drugs 0.000 description 2
- 206010018872 Haemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L Iron(II) sulfate Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 2
- 210000000865 Mononuclear Phagocyte System Anatomy 0.000 description 2
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L butanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 load Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- PKNUOQOQWGOWBO-ZBHRUSISSA-M sodium;iron(3+);(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Na+].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O PKNUOQOQWGOWBO-ZBHRUSISSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003319 supportive Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-L (2S)-2-aminopentanedioate;2-oxobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-L 0.000 description 1
- IMWCPTKSESEZCL-SPSNFJOYSA-H (E)-but-2-enedioate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O IMWCPTKSESEZCL-SPSNFJOYSA-H 0.000 description 1
- ZITFTYGHYGPDAV-UHFFFAOYSA-L 2-aminoacetic acid;iron(2+);sulfate Chemical compound [H+].[Fe+2].NCC([O-])=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZITFTYGHYGPDAV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HUTBITLDXCEAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;iron Chemical compound [Fe].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O HUTBITLDXCEAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002073 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000037227 Blood Loss Effects 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010009802 Coagulopathy Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108020004206 EC 2.3.2.2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006640 EC 2.3.2.2 Human genes 0.000 description 1
- 108030000917 EC 2.6.1.15 Proteins 0.000 description 1
- 210000004494 Erythroblasts Anatomy 0.000 description 1
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019024 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022983 Iron metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L Iron(II) chloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L Iron(II) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 Leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024379 Leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000036913 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 210000001187 Pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038795 Reticulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002477 Riboflavin Drugs 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-OUCADQQQSA-N Riboflavin Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-OUCADQQQSA-N 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 101700047099 TF Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K iron(3+);(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDUZQOIJXPPTLY-GMBKLUGCSA-N iron;(2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound [Fe].OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QDUZQOIJXPPTLY-GMBKLUGCSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002862 pyridoxine Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- OZNJXEMJJHFYON-MLBGHZOFSA-J sodium;iron(3+);(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Na+].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OZNJXEMJJHFYON-MLBGHZOFSA-J 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000576 supplementary Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M thiamine(1+) chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J zinc;3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate Chemical compound [Zn+2].[N-]1C2=C(C)C(CCC([O-])=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC([O-])=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Abstract
Предметом изобретения является применение (2000-7000) ед. рекомбинантного эритропоэтина человека и (1-20) мг эквивалентного количества ионов железа физиологически приемлемого препарата железа для получения фармацевтического комбинированного препарата. Фармацевтический препарат служит для лечения пациентов с гемодиализом или для лечения анемий как в корригирующей фазе, так и в поддерживающей фазе во время лечения железом. Эритропоэтин и препарат железа могут находиться в одной емкости в виде единой формы введения или в раздельных емкостях в виде раздельных форм введения. Комбинированный препарат позволяет осуществлять оптимальную адаптацию и лечение пациентов с гемодиализом или анемией и при внутривенном лечении железом не приводит к реакциям острой фазы, обеспечивает безопасное лечение и простое обращение с препаратами для лечащего персонала или в рамках осуществляемого пациентом самостоятельного медикаментозного лечения. 4 с. и 10 з.п.ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинированным препаратам, содержащим эритропоэтин и препараты железа. Такие препараты используют в особенности для лечения пациентов с анемией или гемодиализом.
Предметом настоящего изобретения является фармацевтический комбинированный препарат, включающий 2000-7000 ед. рекомбинантного эритропоэтина человека, далее (rhEPO), и 1-20 мг эквивалентного количества ионов железа физиологически приемлемого препарата железа, причем rhEPO и препарат железа могут находиться в раздельных формах введения или в единой форме введения.
Известно лечение анемии, в частности, обусловленной трансфузией анемии пациентов с гемодиализом, с помощью рекомбинантного эритропоэтина. Анемия при хронических заболеваниях представляет собой во всем мире вторую по частоте форму анемии.
Основным признаком анемий, которые возникают вследствие пониженного эритропоэза в костном мозге или нарушений в реутилизации железа, является уменьшенная воспроизводимость эритроцитов. При ежедневном уменьшении воспроизводимости эритроцитов на 1% анемию клинически устанавливают лишь спустя 1-3 недели. Ежедневная потребность в железе для нормального эритропоэза составляет 25 мг. Из них примерно только 1 мг происходит из питания, главная потребность удовлетворяется обычно за счет реутилизации содержащегося в гемоглобине железа после разрушения "постаревших" эритроцитов. В случае хронических заболеваний поступление железа из ретикулярных клеток сильно уменьшается. Железо удерживается в ретикулоэндотелиальной системе и более не используется для эритропоэза. Поэтому говорят также о "внутреннем дефиците железа", при котором проявление нормальных компенсационных механизмов происходит неполностью. Типичными являются ретикулоцитопения, а также отсутствие необходимой для компенсации анемии гиперплазии эритропоэза. Пониженное выделение эритропоэтина или уменьшенная активность эритропоэтина может быть дополнительным патогенетическим фактором. Характерным изменением метаболизма железа, например, является отсутствие компенсирующе возрастающего образования трансферрина. Основное нарушение, следовательно, заключается в отсутствии поступления железа из накопителя железа (в ретикулоэндотелиальных клетках) в плазму (таким образом, также в эритрон), вследствие чего не включаются нормальные компенсационные механизмы. Прием рекомбинантного эритропоэтина терапевтически необходим, чтобы вызвать значительное увеличение числа эритроцитов.
В клинической химии для диагноза анемии и нарушений метаболизма железа определяют концентрацию сывороточного ферритина. Если дополнительно к анемии хронических заболеваний появляется устойчивый дефицит железа, то концентрация ферритина не увеличивается (чаще всего она остается ниже 90-95 нг/мл). При одновременных клинических симптомах инфекции, воспаления или злокачественного заболевания это значение указывает на сочетание дефицита железа и анемии, сопровождающееся хроническим заболеванием. Так как сывороточный ферритин при этих заболеваниях может реагировать также в смысле протеина острой фазы, для диагноза можно лучше использовать ферритин эритроцитов.
Общее содержание железа в организме составляет у мужчин примерно 3,5 г, у женщин 2,5 г. Железо находится в активном обмене и в местах накопления организма. В активном фонде у человека находится в среднем 2100 мг в гемоглобине, 200 мг в миоглобине, 150 мг в ферментах тканей (гем и не-гем) и 3 мг железа транспортируется в организме. Железо накапливается в ткани внутриклеточно в виде ферритина (700 мг) и в виде гемосидерина (300 мг).
Возможность располагать железом может быть патофизиологически нарушена, так что в организме происходит наименьшая абсорбция железа. Около 10 мг, которые ежедневно поступают с питанием, взрослый резорбирует только примерно 1 мг. При дефиците железа резорбция железа возрастает, однако редко выше 5-6 мг, если не поступает дополнительного железа. Точный механизм резорбции железа неясен. Регулирование решающим образом происходит благодаря клеткам слизистой оболочки тонкого кишечника. Решающим сигналом для слизистой оболочки, по-видимому, является общее содержание железа в организме. Обнаружено, что концентрация сывороточного ферритина обратно коррелирует с количеством поступающего железа.
Из кишечных клеток слизистой оболочки железо переходит в трансферрин. Этот транспортный протеин железа имеет два места связывания железа. Он синтезируется в печени. Таким образом осуществляется механизм, благодаря которому железо могут получать клетки (например, слизистая оболочка тонкого кишечника, макрофаги) и отдавать специфическим мембранным рецепторам эритробластов, клеток плаценты или клеток печени. Комплекс трансферрин-железо-рецептор путем эндоцитоза попадает в клетки-предшественники эритроцитов, где железо передается в митохондрии. Там из железа и протопорфирина образуется гем.
Ненужное для эритропоэза железо с помощью трансферрина перемещается в два вида пула-накопителя. Важнейшим накопителем является ферритин. При этом речь идет о гетерогенном семействе протеинов, которые включают ядра железа. Ферритин растворим и представляет собой активную накопительную форму в печени (гепатоциты), костном мозге, селезенке (макрофаги), эритроцитах и в сыворотке (примерно, 100 нг/мл). Пул тканевого ферритина очень лабилен и быстро доступен, когда требуется железо. Циркулирующий сывороточный ферритин образуется из ретикулоэндотелиальной системы и его циркулирующая концентрация идет параллельно с общим содержанием железа в организме (каждый нг/мл соответствует 8 мг запаса железа).
В случае пациентов с гемодиализом обнаружено, что потребность в железе обрабатываемых с помощью rhEPO пациентов довольно значительна. Как правило, для этих пациентов дополнительно проводят терапию железом, так как EPO может проявлять свое оптимальное действие только тогда, когда в организме по возможности заполнены соответствующие накопители железа. Для того чтобы по возможности заполнить накопители железа, до сих пор обычно давали высокие дозы препаратов железа. Однако слишком высокие дозы препаратов железа могут приводить к нежелательным побочным действиям у пациентов. В особенности физиологически небезопасным является внутривенное введение препаратов железа из-за крайней токсичности ионов железа. От применения определенных препаратов железа у пациентов с известной аллергической реакцией, например у астматиков, как правило, даже отказываются. Оценка состояния заполнения накопителя железа возможна путем определения протеина ферритина и путем определения трансферринового насыщения (M.Wick, W.Pingerra, P.Lehmann "Eisenstoffwechsel. Diagnose und Therapie der Anamien", с. 5-14, 38-55, 65-80, 94-98; третье дополнительное издание, сентябрь 1996 г., изд. Springer, Вена, Нью-Йорк), причем трансферриновое насыщение характеризует поток железа из депо к костному мозгу, в то время как количество сывороточного ферритина является мерой накопленного железа.
Накопители железа считаются "заполненными", когда сывороточный ферритин составляет величину более 150 мкг/л и трансферриновое насыщение составляет величину более 20%. P.Grutzmacher и другие в Clinical Nephrology, том 38, N 1, 92-97 (1992) сообщают, что при этих условиях можно рассчитывать на максимальное воздействие EPO-терапии.
В настоящее время в случае лечения железом обработанных EPO пациентов с диализом говорят о "корригирующей фазе" и о "поддерживающей фазе". В корригирующей фазе вводят по возможности высокие дозировки препаратов железа, чтобы по возможности быстро заполнить накопитель железа. Пригодные препараты железа тогда целесообразнее всего вводить в виде внутривенной инъекции вещества. В поддерживающей фазе накопители железа тогда "поддерживаются заполненными" с помощью более низких доз железа. Введение пригодных препаратов железа в этой фазе более не осуществляют в виде быстрой болюс-инъекции, а вводят их в форме обычных инфузионных препаратов или орально.
Потребность в железе обрабатываемых с помощью rhEPO пациентов с гемодиализом может быть довольно значительной как в корригирующей фазе, так и также в поддерживающей фазе. Для синтеза 1 г/дл гемоглобина в коррегирующей фазе требуется 150 мг железа, которые либо должны обеспечиваться из эндогенных накопителей железа, либо должны вводиться экзогенно. В поддерживающей фазе также повышается потребность в железе, так как у пациентов с гемодиализом при каждой обработке приходят к меньшим потерям крови. Через период времени - год оценивают потерю железа примерно в 1000 мг (3 мг в день). Такая потеря может возмещаться только экзогенно в течение длительного времени. Для этого используют в принципе оральные и внутривенные формы применения.
Так как оральная резобция железа составляет только примерно 1 мг/день, при крайней нагрузке (при оральном введении примерно 300 мг Fe (III)/день) менее чем 3 мг/день, предпочитают в возрастающей степени внутривенное введение гораздо больших количеств железа. На немецком рынке лекарственных средств в настоящее время имеются два применяемых внутривенно препарата железа. При этом речь идет о лекарственных средствах "Ferrlecit" и "Ferrum Vitis". Феррлецит представляет собой комплекс железо-(III)-глюконат, в то время как "Ferrum Vitis" является комплексом железо-(III)-гидроксид-сахарат.
Разнообразных проблем осуществляемого при использовании высоких доз длительного орального лечения железом, правда, можно избежать просто путем внутривенного подкожного введения железа-(III) во время лечения гемодиализа, так как при этом существует безопасный внутривенный подкожный приток и инъекцию можно осуществлять без дальнейшей нагрузки на пациента. В последние годы этот способ находит возрастающее распространение, так как исходят из того, что в случае препаратов "Ferrlecit" и "Ferrum Vitis" имеют в распоряжении обладающие относительно незначительным побочным действием формы применения. Между тем, однако, в связи с лечением феррлецитом указывают на побочные действия при аутологичном переливании крови и в связи с этим четко сужается применение парентеральной терапии феррлецитом. Обращают внимание на возможности реакций кровообращения вплоть до коллапса, а также на возможность появления анафилактических реакций. Далее, устанавливают в высшей степени допустимую суточную дозу из двух ампул по 5 мл, соответственно 125 мг железа.
Внутривенное введение обоих препаратов железа, следовательно, не является тривиальным, так как при введении обоих лекарственных средств нужно считаться с побочными действиями, прежде всего тогда, когда нужно ввести относительно быстро путем инъекции гораздо большие количества. Кроме того, внутривенное введение препаратов железа может вызывать проблемы вплоть до реакций острой фазы, если разовая доза слишком высокая, соответственно не оптимально подобрана относительно дозы EPO.
Очевидно, высокие дозировки железа, которые нужно вводить обрабатываемым с помощью EPO пациентам с диализом, являются вредными. Возрастает опасность инфаркта миокарда и также значительно повышается опасность развития цирроза за счет железа. В рамках лечения пациентов с диализом значительную терапевтическую пользу приносит адекватное поступление железа в организм, а также пригодный метод определения дефицита железа в организме, так как недостаточная доступность железа является одной из основных причин для недостаточного воздействия EPO, соответственно для резистентности EPO.
На основе слишком высокой дозировки содержащих железо препаратов могут возникать также отравления железом. Элементарное железо оказывает токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую и центральную нервную системы. Пероральная летальная доза элементарного железа колеблется в пределах от 200 до 250 мг/кг. Чаще всего используемыми таблетками, содержащими железо, являются ферросульфат (содержит примерно 20% элементарного железа), феррофумарат (содержит примерно 30% элементарного железа) или ферроглюконат (содержит примерно 10% элементарного железа).
Имеются четыре типичные стадии отравления железом: Стадия I (в течение первых 6 часов после отравления): могут появляться рвота, диарея, повышенная раздражимость, боли в животе, приступы, апатия и кома. Раздражения желудочно-кишечной слизистой оболочки могут приводить к геморрагическому гастриту. При высоких уровнях железа в сыворотке могут появляться одышка, тахикардия, гипотензия, шок, кома и метаболический ацидоз. Стадия II (в течение первых 10-14 ч после отравления): во время латентного периода, который может длиться вплоть до 24 ч, приходят к мнимому улучшению. Стадия III (спустя 12-48 ч после отравления): наступают шок, гипоперфузия и гипогликемия. Уровень железа в сыворотке может быть нормальным. Могут наступать поражения печени с повышенным содержанием глутамат-пируват-трансаминазы (GPT), лихорадка, лейкоцитоз, нарушения свертывания крови, T-инверсия в электрокардиограмме, нарушения ориентации, беспокойство, апатия, склонность к припадкам, кома, шок, ацидоз и смерть. Стадия IV (спустя 2-5 недель): на передний план могут выступать возможные осложнения со стороны закупорки привратника желудка, антрума или другой кишечной закупорки, цирроза печени или поражения центральной нервной системы.
Задачей изобретения было получение комбинированного препарата из рекомбинантного эритропоэтина человека и препарата железа, который содержит оптимально подобранное для терапии нарушений метаболизма железа количество EPO и ионов железа. В особенности с помощью этих комбинированных препаратов можно избежать указанных опасностей, прежде всего реакций острой фазы. У пациентов, которых лечат с помощью rhEPO, кроме того, должно достигаться оптимальное действие EPO, а также должны избегать EPO-резистентности.
Предлагаемый согласно изобретению комбинированный препарат охватывает 2000-7000 ед. rhEPO и 1-20 мг эквивалентного количества ионов железа физиологически приемлемого препарата железа, в частности Fe(II)- или Fe(III)-комплекса, причем rhEPO и препарат железа находятся в виде комбинированных препаратов.
В смысле настоящего изобретения, под выражением "комбинированные препараты" нужно понимать не только упаковки лекарственных средств, в которых EPO и препарат железа находятся расфасованными друг около друга в готовой для продажи упаковочной единице (так называемая комбинированная упаковка), но и также такие упаковки лекарственных средств, которые содержат или пригодное количество EPO, или пригодное количество препарата железа в форме отдельного препарата, причем эти отдельные препараты в отношении количества ингредиентов расфасованы таким образом, что согласно изобретению их можно использовать для комбинированного введения соответственно с другим препаратом. В этих случаях изготовители фармацевтических препаратов или импортеры лекарственных средств, как правило, во многих странах прилагают предписанный законом упаковочный лист для лекарственного средства, в котором содержатся указания или сведения о комбинированном приеме отдельных препаратов. Комбинированные препараты предпочтительно могут находиться в единой форме применения, в которой соответствующие количества EPO и препарата железа находятся друг около друга в одной емкости.
Согласно изобретению, в качестве препаратов железа используют пероральные или парентеральные лекарственные формы. При этом речь может идти в принципе об отдельных препаратах, которые в качестве активного вещества содержат физиологически приемлемую соль железа или комплексное соединение железа, или также о комбинированных препаратах, которые наряду с физиологически приемлемым препаратом железа содержат другие активные вещества, как, например, витамины, фолиевая кислота, тиаминхлорид, рибофлавин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, никотинамид, пантотенат кальция и т.д.
Физиологически приемлемыми солями железа или комплексными соединениями железа являются, например, сульфат железа-(II), фумарат железа-(III), цитрат железа-(III), глюконат железа-(II), сукцинат железа-(II), хлорид железа-(II), железо-(II)-глицинсульфат-комплекс, аспартат железа, натрий-железо-(III)-глюконат-комплекс, железо-(III)-гидроксид-поли-мальтоза-комплекс или феррисорбит-цитрат-комплекс. Предпочтительными препаратами железа являются в особенности комплексы трехвалентного железа, в частности, таковые с молекулярной массой от 30000 до 100000 Дальтонов (Да). Особенно предпочтителен сахарат железа-(III). Здесь можно использовать имеющийся в продаже препарат "Ferrum Vitis" (фирма Неофарма, Германия). Благодаря предлагаемой согласно изобретению низкой дозировке железа в комбинированном препарате также можно использовать лабильные комплексы железа, как глюконат железа (молекулярная масса примерно 1000 Да; феррлецит), хотя эти лабильные комплексы железа высвобождают относительно большие количества ионизированного железа, что при внутривенном введении больших количеств может приводить к токсичности.
В дальнейшем, при ссылке на количество препарата железа в принципе понимают вводимое эквивалентное количество ионов железа Fe-(II)- или Fe-(III)-ионов. Благодаря этой стандартизации можно рассчитать количество любого препарата железа на основе его известной молекулярной массы. В случае глюконата железа-(III), х 2H2O, например, количество железа составляет 80,5 мг, если вводят равное 695 мг количество препарата железа. При введении, например, 280 мг безводного сукцината железа-(II) количество железа составляет 95,2 мг.
Вместо протеина rhEPO (см. европейский патент 0205564; европейский патент 0411678) можно использовать также модификации протеина с более высокой или более низкой молекулярной массой, чем 34 000 Да (молекулярная масса мочевого EPO), изоформы фермента или протеины с различной степенью гликозилирования. Далее, в принципе также можно использовать такие протеины, которые получаются путем делеций, замещений или удлинений отдельных или нескольких аминокислот из аминокислотной последовательности природного EPO с длиной в 166 аминокислот. Такого рода протеины обладают по существу сравнимыми физиологическими свойствами, как rhEPO. В особенности такого рода протеины обладают биологическими свойствами, заключающимися в том, что побуждают клетки костного мозга увеличивать продуцирование ретикулоцитов и эритроцитов и/или увеличивать синтез гемоглобина или усвоение железа. Вместо такого рода протеинов можно использовать также низкомолекулярные вещества, которые обозначают как EPO-миметики и которые связываются с тем же биологическим рецептором. Эти миметики можно вводить предпочтительно также перорально. Вводимое количество такого рода протеинов или миметиков определяют путем сравнения биологических активностей между EPO и этими активными веществами.
Для лечения пациентов с гемодиализом предлагаемый согласно изобретению комбинированный препарат содержит, в частности, от 3000 до 7000 ед. rhEPO, в особенности от 4000 до 6000 ед. rhEPO и предпочтительно примерно 5000 ед. rhEPO. Количество ионов железа составляет, в частности, 3-20 мг, предпочтительно 5-20 мг и особенно предпочтительно примерно 10 мг. Для лечения пациентов с анемией оптимальная доза составляет от 2000 до 4000 ед. rhEPO, предпочтительно примерно 3000 ед. Количество ионов железа в этом случае составляет 3-15 мг, в особенности примерно 5 мг.
Предлагаемые согласно изобретению концентрации rhEPO и комплекса железа в их комбинации позволяют осуществлять оптимальную адаптацию и лечение пациентов с гемодиализом или анемией и при внутривенном лечении железом не приводят к реакциям острой фазы.
Лечение с помощью комбинированного препарата осуществляют от одного раза до пяти раз, предпочтительно вплоть до четырех раз в неделю, причем общее количество на пациента не должно превышать 60 мг ионов железа в неделю в случае лечения пациентов с гемодиализом. При лечении анемии общее количество не должно превышать 20 мг ионов железа в неделю. Особое преимущество предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата в клинической практике состоит в том, что его можно применять как в корригирующей фазе, так и в поддерживающей фазе лечения железом в случае пациентов с гемодиализом, не вызывая токсичности. До сих пор вводили различные количества железа, причем в корригирующей фазе вводили сначала меньшие дозировки ионов железа по сравнению с поддерживающей фазой. Неожиданно при применении предлагаемых согласно изобретению комбинированных препаратов эта различная дозировка более не требуется. Количество EPO и препарата железа подбирают оптимальными друг по отношению к другу таким образом, что не требуется проводить различие между поддерживающей дозой и корригирующей дозой. Таким образом достигается повышенная безопасность при лечении пациентов с гемодиализом или анемией, так как более не существует возможности путаницы относительно оптимальной дозировки препарата железа.
При применении комбинированных препаратов rhEPO и комплекс железа можно вводить в так называемой фиксированной комбинации, то есть в единой фармацевтической препаративной форме, в которой содержатся оба соединения. Это может быть, например, раствор для инъекции, соответственно раствор для вливания или его лиофилизат, которые, например, расфасованы в ампулы. Эта форма применения имеет преимущество в том, что EPO при приготовлении и хранении этой формы применения стабилизируется комплексом железа. В случае лиофилизата после его растворения EPO активируется благодаря комплексу железа. Фиксированная комбинация обоих активных веществ в форме лиофилизата имеет дальнейшее преимущество, заключающееся в простом и безопасном обращении с этой формой. Лиофилизат в ампуле растворяют путем добавления фармацевтически обычных сред для инъекции и вводят внутривенно.
Также можно использовать EPO и комплекс железа в форме раздельных фармацевтических препаративных форм. Как правило, это осуществляют в форме единой упаковочной единицы, которая включает две емкости, причем первая является пригодной формой применения для EPO (лиофилизат, раствор для инъекции или вливания), а вторая представляет собой пригодную форму применения для препарата железа. Эта свободная комбинация, которая может находиться в единой упаковочной единице (упаковка лекарственного средства), имеет преимущество в том, что каждому из подвергаемых лечению пациентов можно индивидуально назначать непосредственно необходимое количество EPO и препарата железа. Такого рода комбинированные препараты, кроме того, обладают преимуществом, заключающимся в большей безопасности для успеха лечения, так как в каждом случае устанавливают оптимально подобранное количество препаратов железа, и в том, что в значительной степени можно исключить путаницу с обычно имеющимися в продаже отдельными препаратами, которые предлагаются в различных дозировках. К тому же нужно учитывать, что в различных странах часто в продаже имеются лекарственные препараты с различными дозировками на основании национальных требований и таким образом существует повышенная опасность путаницы с изменяющимися количественными соотношениями отдельных активных веществ (EPO и комплекс железа). Предлагаемые согласно изобретению комбинированные препараты далее сводят к минимуму опасность ошибочности слишком высокой дозы железа, которая может быть введена, когда используют обычные препараты железа из отдельных упаковок лекарственных средств вместе с дозой EPO. Благодаря предлагаемым согласно изобретению комбинированным препаратам обеспечивается безопасное лечение и простое обращение с препаратами для лечащего персонала или в рамках осуществляемого пациентом самостоятельного медикаментозного лечения. В настоящем случае, например, также можно использовать одно активное вещество в виде раствора для инъекции, а другое активное вещество (комплекс железа) - в виде лекарственной формы для перорального введения.
В том случае, когда активное вещество EPO находится в виде лиофилизата, упаковки лекарственного средства (комбинированные упаковки) содержат соответствующее количество EPO в стеклянных ампулах или в капсулах. Препарат железа может находиться в твердой форме (таблетка, порошок, гранулят, лиофилизат и т.д.) или в жидкой форме в отдельной емкости. Далее комбинированная упаковка содержит предпочтительно реконституционный раствор, для того чтобы растворять либо один лиофилизат активного вещества, либо также вместе с твердым препаратом железа. Если препарат железа имеется в виде готового к употреблению раствора, то этот раствор можно смешивать с раствором EPO, если нужно осуществлять совместное введение EPO и препарата железа. В принципе, препарат железа также может находиться в виде концентрата для добавления к обычным растворам для вливания, благодаря чему можно осуществлять более длительное введение в течение нескольких часов. В этом случае добавляют незначительный объем содержащего комплекс железа раствора (примерно 0,5-10 мл) к готовому к употреблению раствору для инъекции объемом примерно 500-1000 мл.
Другая возможность согласно настоящему изобретению состоит в том, что соответственно отдельные препараты EPO и препараты железа находятся в виде независимых лекарственных средств, причем отдельные препараты расфасованы таким образом, что они содержат необходимое количество индивидуальных веществ для предлагаемой согласно изобретению комбинации EPO и комплекса железа. Как правило, упаковки лекарственных средств содержат упаковочные листы-инструкции, в которых содержится соответствующее указание для комбинированной дозы с EPO, соответственно с препаратами железа в требующемся количестве. Соответствующее указание может содержаться также в виде надпечатки на упаковке лекарственного средства (вторичное упаковочное средство) или на первичном упаковочном средстве (ампула, полоса вытяжного пластыря и т.д.). Так, в случае содержащего EPO лекарственного средства с 2000-7000 ед. EPO, например, указывается на то, что этот препарат должен вводиться в особенности вместе с препаратом на основе комплекса железа, содержащим 1-20 мг железа. В случае препаратов железа, наоборот, указывается на комбинированный прием с 2000-7000 ед. EPO.
Лекарственные формы получают обычными, известными в галеновом производстве способами с помощью обычных в фармацевтике вспомогательных веществ.
При осуществлении комбинированной терапии с помощью предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата можно очень простым образом применять еженедельную максимальную дозировку тем, что определяют диагностические параметры для состояния железа, в частности параметры: железо, трансферрин, трансферриновое насыщение и ферритин. Обнаружено, что пациент оптимально адаптирован в корригирующей и поддерживающей фазе, если содержание ферритина составляет 100-300 мкг/л (соответствует накопителю железа-(III) 800-1200 мг) и трансферриновое насыщение составляет 20-40%. Предпочтительно концентрация ферритина составляет по крайней мере 125 мкг/л, в частности самое меньшее 150 мкг/л и максимально вплоть до 270 мкг/л, в особенности максимально вплоть до 250 мкг/л. Концентрация железа предпочтительно составляет 10-20 мкмоль/л (соответствует примерно 56-112 мкг/дл), а концентрация трансферрина составляет 30-60 мкмоль/л (соответствует примерно 240-480 мг/дл). Трансферриновое насыщение определяют как соотношение концентрации железа в сыворотке/плазме к концентрации трансферрина в сыворотке/плазме (умноженное на поправочный фактор 1,41). При этом речь идет о безразмерном числе, которое независимо от гидратационного состояния пациента. Трансферриновое насыщение рассчитывают по формуле: трансферриновое насыщение (%) = (железо [мкг/дл] • 100) / (трансферрин [мг/дл] • 1,41).
Оптимальной адаптации пациента достигают тогда, когда соотношение трансферринового насыщения (в%) к концентрации ферритина (в мкг/л) находится в диапазоне 5-40%. Этот параметр определяют как трансферрин/ферриновое насыщение (TfF-насыщение). Его рассчитывают по формуле: TfF-насыщение = (трансферриновое насыщение в %) • 100 / (ферритин [мкг/л]. Предпочтительно значение этого параметра находится в области 10-40, в особенности 15-25 [% хл/мкг].
С помощью этого параметра, например, при введении 1-6 ампул, предпочтительно вплоть до 4 или 5 ампул, в неделю (одна ампула содержит 2000-7000 ед. rhEPO и 1-20 мг комплекса железа) диагностически контролируют оптимальную адаптацию пациента.
Для того чтобы надежнее исключить нежелательные побочные действия, определяют параметр острой фазы CRP (5 мг/л ± 100%) (CRP = C-реактивный протеин), причем в настоящее время CRP считается лучшим протеиновым маркером воспалительной реакции. Дополнительно можно определять параметры печени GPT (глутамат-пируват-трансаминаза), GOT (глутамат-оксалацетат-трансаминаза) и γ-GT (гамма-глутамилтрансфераза), которые должны находиться в следующих областях (определение при температуре 37oC): GPT: <50 ед./л; GOT: <50 ед./л; γ-GT:<40 ед. /л. Параметр GPT при этом в настоящее время является первоочередным в диагностике печени.
Далее, в случае необходимости можно использовать гематологические контрольные параметры, как гематокрит (доля эритроцитов в общем объеме крови) или увеличение числа гипохромных эритроцитов. Если контрольные параметры показывают более высокие возрастания, нужно снижать еженедельную дозу железа, затем дополнительно нужно вводить rhEPO. Если контрольные параметры, прежде всего трансферриновое насыщение, показывают меньшие значения, то нужно повышать еженедельную дозу железа.
Далее, согласно настоящему изобретению неожиданно установлено, что можно осуществлять назначение индивидуальной для пациента, оптимальной лечебной дозы EPO и ионов железа для лечения анемии путем определения растворимого TfR (трансферринового рецептора). Оптимальной лечебной дозы EPO и железа-(III) достигают тогда, когда концентрация растворимого TfR более не повышается. Для установления того, что имеется достаточно мобилизуемое железо, попеременно повышают внутривенную дозу железа и дозу EPO, пока не будет достигнуто плато. Это соответствует концентрации 1500-2000 мкг/л TfR.
При осуществлении комбинированного лечения с помощью предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата для лечения анемии можно очень простым образом применять еженедельную максимальную дозировку тем, что определяют диагностические параметры: трансферриновый рецептор (TfR), ферритин и соотношение TfR к ферритину. Обнаружено, что пациент оптимально адаптирован в корригирующей и поддерживающей фазе, когда содержание ферритина составляет 100-300 мкг/л (соответствует кумуляции железа-(III) 400-1200 мг) и соотношение TfR/ферритин составляет величину > 15. Концентрация TfR предпочтительно составляет 1500-2500 мкг/л. Соотношение концентраций TfR (в мкг/л) к ферритину (в мкг/л) в особенности находится в диапазоне значений 15-35, предпочтительно выше 20.
С помощью этих параметров, например, при введении 1-6 ампул, предпочтительно вплоть до 4 или 5 ампул, в неделю (одна ампула содержит 3 000 ед. rfEPO и 5 мг комплекса железа) диагностически контролируют оптимальную адаптацию пациентов. При этом речь идет в особенности не о пациентах с гемодиализом, а о таких пациентах, которых лечат на основе другого рода обусловленной анемии с помощью EPO и/или препаратов железа.
Для того чтобы надежнее исключить побочные действия, определяют параметр острой фазы CRP (2-10 мг/л) (CRP = C-реактивный протеин). Дополнительно можно определять параметр печени GPT (глутамин-пируват-трансаминаза), который должен быть < 50 ед./л при 37oC (< 30 ед./л при 25oC). Далее, в случае необходимости можно использовать гематологические контрольные параметры, как гематокрит (доля эритроцитов в общем объеме крови) или повышение содержания гипохромных эритроцитов. При этом число ретикулоцитов может повышаться до значения вплоть до 15/1000-30/1000. Типичная концентрация гемоглобина составляет 12-18 г/дл. Если растворимый TfR показывает более высокий подъем, то нужно повышать еженедельную дозу железа вплоть до 35 мг. Если растворимый TfR показывает более низкие значения, то нужно повышать еженедельную дозу EPO.
Определение состояния железа осуществляют путем анализа проб из жидкостей организма (кровь, сыворотка, моча и т.д.) соответствующих пациентов. Для определения состояния железа в организме в частности определяют концентрацию железа, трансферрина, ферритина, трансферритинового рецептора, трансферриновое насыщение и трансферрин/ферритиновое насыщение. В случае пациентов с гемодиализом предпочтительно определяют такие параметры, как содержание железа, трансферрина, ферритина и трансферриновое насыщение само по себе обычными методами анализа. Существенным является, в частности, определение величины трансферрин/ферритиновое насыщение. В случае пациентов с анемией, анемия которых вызвана не гемодиализом, прежде всего определяют концентрацию ферритина и концентрацию трансферринового рецептора. Существенным является в частности определение соотношения трансферринового рецептора к ферритину (значение трансферриновый рецептор/ферритиновое насыщение).
Оптимальный согласно изобретению комбинированный препарат для лечения пациентов с анемией включает 2000-4000 ед. EPO и 3-10 мг, предпочтительно 5 мг, ионов железа, предпочтительно комплекса Fe-(III), причем EPO и комплекс Fe-(III) могут находиться в раздельных формах применения или в единой форме применения.
Предлагаемые согласно изобретению формы введения позволяют также осуществлять введение препаратов железа за 1-3 дня до введения EPO, чтобы уже перед началом применения с помощью EPO пополнить накопитель железа.
Предметом изобретения также является применение 3000-700 ед. rhEPO и 5-20 мг ионов железа физиологически приемлемого препарата железа для получения комбинированных препаратов для лечения пациентов с гемодиализом.
Для исследования метаболизма железа в клинической химии определяют концентрацию железа в крови и связывающую способность железа. Нужно осуществлять всегда оба теста, так как отношение результатов их измерения друг к другу является важным. Обычно нормальный уровень железа в сыворотке у мужчин составляет 75-150 мг/дл, а в случае женщин он составляет 60-140 мг/дл. Полная связывающая способность железа составляет 250-450 мг/дл. Уровень железа в сыворотке колеблется в течение суток. Он снижен при дефиците железа и при анемиях в рамках хронических заболеваний. Он повышен в случае гемолиза и при синдромах с перегрузкой железа (например, гемохроматоз или гемосидероз). Пациенты, которым проводят пероральное медикаментозное лечение железом, могут иметь нормальный уровень железа в сыворотке, хотя у них собственно имеется дефицит железа. Полная связывающая способность железа (трансферрин х 2) повышена при дефиците железа, однако, напротив, понижена при анемиях при протекании хронических заболеваний.
Кроме того, определяют уровень ферритина в сыворотке. Ферритин представляет собой накапливающий железо гликопротеин, для которого существуют типичные для ткани изоферритины и который можно определять в сыворотке иммунологически, например, путем радиоиммунного анализа (РИА) или также с помощью турбидиметрических методов. Количество ферритина является мерой накопления железа в ткани. В большинстве лабораторий нормальный диапазон значений составляет 30-300 нг/мл, и среднегеометрическое значение составляет 88 у мужчин и 49 у женщин. Содержания ферритина в сыворотке тесно связаны с общим запасом железа в организме. Поэтому пониженный уровень ферритина в сыворотке находят только при дефиците железа. Повышенный уровень обнаруживают при перегрузке железом. Точно также повышенный уровень ферритина в сыворотке находят при поражениях печени или в ассоциации с некоторыми неоплазиями, где ферритины также могут быть связаны с протеинами острой фазы. Также рецептор сывороточного трансферрина можно определять путем усиленного ферментом иммуноабсорбционного теста (твердофазный иммуноферментный анализ = ELISA). При этом используют моноклональное антитело против растворимого рецептора. Стандартная область составляет 0,5-3 мг/л. Уровень повышен при незначительном дефиците в накопителе железа. Можно определять концентрации специфических ферритинов эритроцитов, чтобы охарактеризовать накопитель железа, особенно тогда, когда сывороточный ферритин непригоден в случае повреждений ткани или вследствие реакций острой фазы.
Для исследования метаболизма железа далее также определяют уровень ферритина в эритроцитах. В гепаринизированной крови эритроциты отделяют от лейкоцитов и тромбоцитов (которые также содержат ферритин) путем центрифугирования. Осуществляют лизис эритроцитов и проводят иммунологическое определение накопленного ферритина. Ферритин эритроцитов отражает состояние накопителя железа в течение трех прошедших месяцев (то есть в течение времени жизни эритроцитов). Нормальные значения составляют в общем 5-48 г Atto-граммов (аг) на эритроцит. Значения < 5 находят в случае анемий, связанных с дефицитом железа, повышенные значения (часто > 100) обнаруживают при перегрузке железом (например, гемохроматоз). Подобную информативность имеет определение протопорфирина цинка.
Изобретение поясняется подробнее на основе следующих примеров, причем в случае препаратов железа количественные данные относятся к эквивалентному количеству ионов железа (а не к количеству вводимого комплекса железа).
Пример 1: Пациент А (гемодиализ)
а) Стандартный препарат
По обычному терапевтическому методу пациенту один раз в неделю вводят 100 мг комплекса Fe-(III) и трижды в неделю вводят 5000 ед. rEPO внутривенно. При этом диагностические параметры - трансферрин, трансферриновое насыщение, CRP, GOT/GPT и γ-GT - находятся в области нормальных значений, содержание ферритина, составляющее 800-1300 мкг/л, оказывается слишком высоким. Для снижения содержания ферритина до величины < 500 мкг/л трижды в неделю вводят по 5000 ед. rEPO в течение периода времени три недели.
а) Стандартный препарат
По обычному терапевтическому методу пациенту один раз в неделю вводят 100 мг комплекса Fe-(III) и трижды в неделю вводят 5000 ед. rEPO внутривенно. При этом диагностические параметры - трансферрин, трансферриновое насыщение, CRP, GOT/GPT и γ-GT - находятся в области нормальных значений, содержание ферритина, составляющее 800-1300 мкг/л, оказывается слишком высоким. Для снижения содержания ферритина до величины < 500 мкг/л трижды в неделю вводят по 5000 ед. rEPO в течение периода времени три недели.
б) Предлагаемый согласно изобретению препарат
При последующем трехкратном введении в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата, состоящего из 10 мг сахарата железа-(III) и 5000 ед. rEPO, можно достичь содержания ферритина в области нормальных величин и поддерживать при дальнейшем лечении. Также все другие параметры находятся в области нормальных значений.
При последующем трехкратном введении в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата, состоящего из 10 мг сахарата железа-(III) и 5000 ед. rEPO, можно достичь содержания ферритина в области нормальных величин и поддерживать при дальнейшем лечении. Также все другие параметры находятся в области нормальных значений.
Пример 2: Пациент Б (гемодиализ)
а) Стандартный препарат
Пациент Б получает, согласно примеру 1, один раз в неделю 50 мг препарата железа-(III) и трижды в неделю 5000 ед. rEPO. Несмотря на меньшую дозу железа, чем в примере 1, параметры ферритина и трансферринового насыщения слишком высоки.
а) Стандартный препарат
Пациент Б получает, согласно примеру 1, один раз в неделю 50 мг препарата железа-(III) и трижды в неделю 5000 ед. rEPO. Несмотря на меньшую дозу железа, чем в примере 1, параметры ферритина и трансферринового насыщения слишком высоки.
Содержание ферритина снижают до величины < 500 мкг/л и насыщение трансферрина уменьшают до значения < 25% путем введения три раза в неделю по 5000 ед. rEPO в течение периода времени три недели.
б) Предлагаемый согласно изобретению препарат
После от двухкратного до трехкратного введения в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 10 мг препарата железа-(III) и 5000 ед. rEPO все значения параметров находятся в области нормальных величин и также при дальнейшей обработке с помощью предлагаемого согласно изобретению препарата более не появляются никакие экстремальные значения.
После от двухкратного до трехкратного введения в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 10 мг препарата железа-(III) и 5000 ед. rEPO все значения параметров находятся в области нормальных величин и также при дальнейшей обработке с помощью предлагаемого согласно изобретению препарата более не появляются никакие экстремальные значения.
Пример 3: Пациент В (гемодиализ)
а) Стандартный препарат
Пациент В получает дважды в неделю 50 мг препарата железа-(III) и дважды в неделю 2000 ед. rEPO. Оказывается, что в этом случае содержание ферритина, составляющее 1500-2500 мкг/л, является очень высоким и повышен параметр γ-GT. Путем осуществления инфузий железа содержание ферритина снижают до 500 мкг/л в течение трех недель.
а) Стандартный препарат
Пациент В получает дважды в неделю 50 мг препарата железа-(III) и дважды в неделю 2000 ед. rEPO. Оказывается, что в этом случае содержание ферритина, составляющее 1500-2500 мкг/л, является очень высоким и повышен параметр γ-GT. Путем осуществления инфузий железа содержание ферритина снижают до 500 мкг/л в течение трех недель.
б) Предлагаемый согласно изобретению препарат
Снова путем последующего трехкратного введения предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 10 мг глюконата железа-(III) и 5000 ед. rEPO достигают нормальных значений в отношении содержания ферритина, трансферринового насыщения, CRP, GOT и γ-GT и поддерживают при дальнейшем лечении.
Снова путем последующего трехкратного введения предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 10 мг глюконата железа-(III) и 5000 ед. rEPO достигают нормальных значений в отношении содержания ферритина, трансферринового насыщения, CRP, GOT и γ-GT и поддерживают при дальнейшем лечении.
Пример 4: Пациент Г (пациент с анемией)
а) Стандартный препарат
По обычному в терапии методу лечения пациенту вводят один раз в неделю 100 мг комплекса железа-(III) и трижды в неделю 5000 ед. rEPO внутривенно. При этом диагностические параметры - трансферрин, трансферриновое насыщение, CRP, GOT/GPT и γ-GT - находятся в области нормальных значений, содержание ферритина, составляющее 800-1300 мкг/л, оказывается слишком высоким, содержание трансферринового рецептора составляет 100-500 мкг/л и таким образом является слишком низким.
а) Стандартный препарат
По обычному в терапии методу лечения пациенту вводят один раз в неделю 100 мг комплекса железа-(III) и трижды в неделю 5000 ед. rEPO внутривенно. При этом диагностические параметры - трансферрин, трансферриновое насыщение, CRP, GOT/GPT и γ-GT - находятся в области нормальных значений, содержание ферритина, составляющее 800-1300 мкг/л, оказывается слишком высоким, содержание трансферринового рецептора составляет 100-500 мкг/л и таким образом является слишком низким.
Для повышения содержания трансферринового рецептора до величины выше 1500 мкг/л и для снижения количества ферритина до значения 500 мкг/л трижды в неделю вводят по 5000 ед. rEPO в течение трех недель.
б) Предлагаемый согласно изобретению препарат
При последующем пятикратном введении в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 5 мг сахарата железа-(III) и 3000 ед. rEPO можно достичь содержания трансферринового рецептора и ферритина в области нормальных значений и поддерживать при дальнейшем лечении. Также все другие параметры находятся в области нормальных значений.
При последующем пятикратном введении в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 5 мг сахарата железа-(III) и 3000 ед. rEPO можно достичь содержания трансферринового рецептора и ферритина в области нормальных значений и поддерживать при дальнейшем лечении. Также все другие параметры находятся в области нормальных значений.
Пример 5: Пациент Д (пациент с анемией)
а) Стандартный препарат
Пациент Д получает, согласно примеру 4, один раз в неделю 50 мг препарата железа-(III) и трижды в неделю 5000 ед. rEPO. Несмотря на меньшую дозу железа, чем в примере 4, параметры ферритина и трансферринового насыщения являются слишком высокими.
а) Стандартный препарат
Пациент Д получает, согласно примеру 4, один раз в неделю 50 мг препарата железа-(III) и трижды в неделю 5000 ед. rEPO. Несмотря на меньшую дозу железа, чем в примере 4, параметры ферритина и трансферринового насыщения являются слишком высокими.
Содержание трансферринового рецептора повышают до значения выше 1500 мкг/л и количество ферритина снижают до < 500 мкг/л, а трансферриновое насыщение понижают до величины < 25% путем введения трижды в неделю по 5000 ед. rEPO в течение периода времени три недели.
б) Предлагаемый согласно изобретению препарат
После от четырехкратного до пятикратного введения в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 5 мг препарата железа-(III) и 3000 ед. rEPO все значения находятся в области нормальных величин и также при дальнейшей обработке с помощью предлагаемого согласно изобретению препарата более не появляются никакие экстремальные значения.
После от четырехкратного до пятикратного введения в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 5 мг препарата железа-(III) и 3000 ед. rEPO все значения находятся в области нормальных величин и также при дальнейшей обработке с помощью предлагаемого согласно изобретению препарата более не появляются никакие экстремальные значения.
Пример 6: Пациент Е (пациент с анемией)
а) Стандартный препарат
Пациент Е получает дважды в неделю 50 мг препарата железа-(III) и дважды в неделю 2 000 ед. rEPO. Оказывается, что в этом случае относящееся к трансферриновому рецептору значение 100-800 мкг/л является слишком низким и относящееся к ферритину значение 1500-2500 мкг/л очень высокое и повышен параметр γ-GT. Путем осуществления инфузии железа относящиеся к трансферриновому рецептору значения повышают до величин выше 1500 мкг/л и относящиеся к ферритину значения снижают до < 500 мкг/л в течение трех недель.
а) Стандартный препарат
Пациент Е получает дважды в неделю 50 мг препарата железа-(III) и дважды в неделю 2 000 ед. rEPO. Оказывается, что в этом случае относящееся к трансферриновому рецептору значение 100-800 мкг/л является слишком низким и относящееся к ферритину значение 1500-2500 мкг/л очень высокое и повышен параметр γ-GT. Путем осуществления инфузии железа относящиеся к трансферриновому рецептору значения повышают до величин выше 1500 мкг/л и относящиеся к ферритину значения снижают до < 500 мкг/л в течение трех недель.
б) Предлагаемый согласно изобретению препарат
Снова путем последующего пятикратного введения в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 5 мг глюконата железа-(III) и 3000 ед. rEPO достигают нормальных значений для ферритина, трансферринового рецептора, трансферринового насыщения, CRP, GOT и γ-GT и поддерживают при дальнейшем лечении.
Снова путем последующего пятикратного введения в неделю предлагаемого согласно изобретению комбинированного препарата из 5 мг глюконата железа-(III) и 3000 ед. rEPO достигают нормальных значений для ферритина, трансферринового рецептора, трансферринового насыщения, CRP, GOT и γ-GT и поддерживают при дальнейшем лечении.
Claims (14)
1. Применение (2000-7000) ед. рекомбинантного эритропоэтина человека (ЕРО) и (1-20) мг эквивалентного количества ионов железа физиологически приемлемого препарата железа для получения фармацевтического комбинированного препарата в целях лечения пациентов с гемодиализом или для лечения анемий с использованием комбинированного препарата как в корригирующей фазе, так и в поддерживающей фазе во время лечения железом.
2. Применение по п.1 (3000-7000) ед. ЕРО и (5-20) мг ионов железа для получения комбинированного препарата.
3. Применение по п.1 или 2 5000 ед. ЕРО и 10 мг ионов железа для получения комбинированного препарата.
4. Применение по п.1 2000-4000 ед. ЕРО и 3-10 мг ионов железа для получения комбинированного препарата.
5. Применение по п.4 3000 ед. ЕРО и 5 мг ионов железа для получения комбинированного препарата.
6. Применение по любому из пп.1-5 препарата железа, представляющего собой комплекс с молекулярной массой 30000-100000 Да, предпочтительно сахарата железа (III).
7. Применение по любому из пп.1-5 препарата железа, являющегося глюконатом железа (III).
8. Применение по любому из пп.1-3, 6 или 7 для получения комбинированного препарата, используемого для лечения пациентов с гемодиализом.
9. Применение по любому из пп.1 или 4-7 для получения комбинированного препарата, используемого для лечения анемий.
10. Применение рекомбинантного эритропоэтина человека (ЕРО) для получения комбинированного препарата, содержащего 2000-7000 ед. ЕРО для комбинированного введения вместе с 1-20 мг эквивалентного количества ионов железа физиологически приемлемого препарата железа в целях применения как в корригирующей фазе, так и в поддерживающей фазе во время лечения железом пациентов с гемодиализом.
11. Применение ЕРО для получения комбинированного препарата, содержащего 2000-4000 ед. ЕРО, для комбинированного введения вместе с 3-10 мг эквивалентного количества ионов железа физиологически приемлемого препарата железа в целях применения как в корригирующей фазе, так и в поддерживающей фазе во время лечения железом при терапии анемий.
12. Фармацевтическая упаковочная единица, включающая 2000-7000 ед. ЕРО и 1-20 мг эквивалентного количества ионов железа физиологически приемлемого препарата железа в виде единой формы введения в одной емкости или в виде раздельных форм введения в раздельных емкостях, для применения как в корригирующей фазе, так и в поддерживающей фазе во время лечения железом.
13. Упаковочная единица по п.12, отличающаяся тем, что ЕРО и препарат железа каждый находятся в раздельных формах введения в виде растворов для инъекции, соответственно, вливания или в виде лиофилизатов.
14. Упаковочная единица по п.12, отличающаяся тем, что ЕРО и препарат железа находятся в единой форме введения в виде раствора для инъекции, соответственно, для вливания или в виде лиофилизата.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19535571.7 | 1995-09-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98106841A RU98106841A (ru) | 2000-07-20 |
RU2173168C2 true RU2173168C2 (ru) | 2001-09-10 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: МЕДИЦИНА, 1986, ч.2, с. 122-129. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6372715B1 (en) | Use of erythropoientin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases | |
US6333306B1 (en) | Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
US6710028B2 (en) | Method for treating disturbances in iron metabolism using a combination of erythropoietin and iron | |
EP1085900B1 (en) | Use of erythropoietin for the treatment of primary haemochromatoses | |
RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
RU2173168C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
MXPA00001172A (en) | The use of erythropoietin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases | |
CN1248920A (zh) | 含促红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂 |