KR19990044610A - 에리트로포이에틴 및 철 제제를 함유하는 약제학적 조합 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 재조합 사람 에리트로포이에틴 (rhEPO) 2,000-7,000 U 및 생리학적으로 허용가능한 철 제제중 철 이온 동몰량 1-20 mg 을 함유하는 약제학적 조합 제제에 관한 것으로서, 상기 rhEPO 및 상기 철 제제는 별개의 투여 형태 또는 통합 투여 형태로 존재할 수 있다.

본 약제학적 제제는 빈혈증 또는 혈액투석 환자의 치료에 사용된다.

Description

에리트로포이에틴 및 철 제제를 함유하는 약제학적 조합 제제

본 발명은 에리트로포이에틴 및 철 제제를 함유하는 약제학적 조합 제제에 관한 것이다. 특히, 상기 제제는 빈혈증 또는 혈액투석 환자의 치료에 사용된다.

본 발명은 2,000-7,000 U 의 재조합 사람 에리트로포이에틴 (rhEPO) 및 1-20 mg 의 생리학적으로 허용가능한 철 제제중 철 이온 동몰량을 함유하는 약제학적 조합 제제에 관한 것으로서, 상기 rhEPO 및 상기 철 제제는 별개의 투여 형태 또는 통합 투여 형태로 존재할 수 있다.

빈혈증, 특히 수혈-유도 빈혈증에 걸린 혈액투석 환자의 치료에서 재조합 에리트로포이에틴의 용도가 잘 알려져 있다. 만성 질환에서의 빈혈증은 세계적으로 두 번째로 빈번한 빈혈증 형태이다.

골수의 적혈구 생성 감소 또는 철 재이용 이상에 의해 유발된 빈혈증에서, 적혈구의 재생 감소가 두드러진 특징이다. 매일 적혈구 재생이 약 1% 씩 감소함에 따라, 빈혈증은 1-3 주가 지나야만 임상적으로 탐지가 가능하다. 정상적인 적혈구 생성에서 일일 철 요구량은 25 mg 이다. 이중 약 1 mg 만이 소화흡수에 의하며, 주된 요구량은 노화된 적혈구가 붕괴된 후 방출된 헤모글로빈 철의 재이용에 의해 충족된다. 만성 질환에서는, 망상세포(reticular cell)의 철 방출량이 대량 감소한다. 철은 망상내피세포계(reticulo-endothelial system) 에 잡혀있게 되고, 더 이상 적혈구 생성에 사용될 수 없게 된다. 따라서, 이는 정상적인 보상기작의 개시가 불완전한 "내부 철 결핍증"이라고도 칭해진다. 망상적혈구감소증 및 적혈구 생성의 과증식 (hyperplasia: 빈혈증을 보상하기 위하여 필요) 결핍증이 대표적이다. 감소된 에리트로포이에틴 분비 또는 활성이 추가적인 병원성 인자일 수 있다. 예를 들어, 철 대사의 현저한 변화는 트랜스페린의 형성을 보상적으로 증가시키게 된다. 따라서, 기본적인 장애는 철 저장소(망상내피세포내)로부터 혈장으로의 (따라서, 또한 에리트론내로) 철 방출이 되지 않음으로써, 정상적인 보상기작이 개시되지 않는다는 것에 있다. 재조합 에리트로포이에틴의 투여는 적혈구의 수를 현저하게 증가시키는 치료에 사용된다.

임상화학에서, 혈청 페리틴 농도는 빈혈증 및 철 대사의 이상을 진단하기 위하여 측정된다. 만성 질환성 빈혈증에 추가하여 실질적인 철 결핍증이 존재하는 경우에는, 페리틴이 증가하지 않는다 (대부분의 경우 90-95 ng/ml 이하로 유지된다). 또한, 감염, 염증 또는 악성 질환의 임상적인 징후가 존재하는 경우, 상기 수치는 만성 질환에 수반되는 철 결핍증 및 빈혈증이 조합되었음을 나타낸다. 상기 질환에서 혈청 페리틴은 급성 상 단백질의 의미로도 반응할 수 있기 때문에, 적혈구 페리틴의 진단학적 이용이 개선될 수 있다.

총 신체 철은 남성의 경우 약 3.5 g 및 여성의 경우 2.5 g 이다. 철은 활성 대사 및 보관구역 내에서 발견된다. 남성의 활성 풀에서, 평균 2100 mg 은 헤모글로빈에서, 200 mg 은 마이오글로빈에서, 150 mg 은 조직 효소 (헴 및 비-헴) 에서, 3 mg 은 철 운송 구역에서 발견된다. 조직내에서, 철은 페리틴 (700 mg) 및 헤모시데린(hemosiderin) (300 mg) 형태로 세포내에 보관된다.

신체 내에서 철 흡수가 감소되는 것은 철의 생물수득가능성에서의 병태생리학적 장애일 수 있다. 성인의 경우 매일 음식을 통해 수득되는 약 10 mg 중, 약 1 mg 만이 흡수된다. 철 결핍증의 경우, 재흡수가 증가하나, 추가적인 철이 공급되지 않는다면, 5-6 mg 이상이 모자란다. 정확한 철의 재흡수 기작은 분명하지 않다. 이의 조절은 주로 장 점막 세포에 의해 이루어진다. 점막에 대한 결정적인 시그날이 신체의 총 철 함량이라 생각된다. 혈청 페리틴 농도는 흡수된 철의 양과 반비례한다고 알려져 있다.

철은 장 점막 세포에 의해 트랜스페린으로 운반된다. 상기 철 운송 단백질은 두 개의 철 결합부위를 갖고 있다. 이는 간에서 합성되어진다. 따라서, 철이 세포 (예를 들어, 장 점막, 마크로파아지) 에 의해 흡수되어 적혈구모세포, 태반 세포 또는 간 세포의 특정 막 수용체로 전달되는 기작이 존재한다. 엔도사이토시스(endocytosis)를 통하여, 트랜스페린/철 수용체 복합체는 철을 미토콘드리아로 운반하는 적혈구 전구체 세포내로 들어간다. 거기에서, 철 및 프로토포르피린(protoporphyrin)으로부터 헴이 형성된다.

적혈구 생성에 필요하지 않은 철은 트랜스페린에 의해 두가지 유형의 보관 풀로 이동된다. 가장 중요한 저장소는 페리틴이다. 이는 철 코어를 둘러싸고 있는 이종군의 단백질이다. 이는 용해가능하며 간 (간세포), 골수, 지라 (마크로파아지), 적혈구 및 혈청 (약 100 ng/ml) 내의 활성 보관 형태를 대표한다. 조직 페리틴 풀은 매우 불안정하며, 철이 필요한 경우, 신속하게 수득가능하다. 순환 혈청 페리틴은 망상내피세포계를 기원으로 하며, 그의 순환 농도는 총 신체 철의 농도와 같다 (1 ng/ml 은 8 mg 총 철 보유량에 해당).

혈액투석 환자의 경우, rhEPO 로 처리한 환자의 철 요구량은 매우 높은 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, EPO 가 신체내 해당 철 저장소가 가능한 한 많이 채워져 있는 경우에만 그의 최적 효과를 나타내기 때문에, 상기 환자에게 추가적인 철 치료법을 실시한다. 이제까지는, 철 저장소를 가능한 한 많이 채우기 위하여 높은 투여량의 철 제제를 투여하는 것이 일반적이다. 그러나, 과량의 철 제제 투여량은 환자에게 원치않는 부작용을 일으킬 수 있다. 특히, 생리학적 조건에서 철 제제의 정맥내 투여는 철 이온의 고도의 독성으로 인하여 안전하지 않다. 예를 들어, 천식과 같은 알레르기 반응 상태가 이미 알려져 있는 환자에서, 특정 철 제제의 사용은 일반적으로 불가능하다. 페리틴 단백질 및 트랜스페린 포화도를 측정함으로써 철 저장소의 충전 수준을 추정하는 것이 가능하며 (M. Wick, W. Pingerra, P. Lehmann, "Eisenstoffwechsel, Diagnose und Therapie der Anamien", pp. 5-14, 38-51, 65-80, 94-98, 증보3판, 1996년 9월, Springer Verlag, Vienna, New York), 상기 트랜스페린 포화도는 상기 저장소로부터 골수로의 철 흐름을 나타내며, 이때 혈청 페리틴 수치는 저장된 철의 척도이다.

철 저장소는, 혈청 페리틴이 > 150 ㎍/l 이고 트랜스페린 포화도가 > 20% 인 경우, "충전"된 것으로 간주된다. 문헌 [P. Griltzmacher 등, in Clinical Nephrology, Vol.38, No.1, 1992, pp.92-97] 은 EPO 치료에 대한 최대 반응이 상기 조건하에서 가정될 수 있다는 것을 기재하고 있다.

현재, EPO 로 치료중인 투석 환자의 철 요법에서 "수정 상(correction phase)" 및 "유지 상(maintenance phase)" 이 얘기되고 있다. 수정 상 동안에는, 철 제제가 가능한 한 신속하게 철 저장소를 재충전시키기 위하여 가능한 한 높은 투여량으로 투여된다. 이후, 적절한 철 제제를 정맥내 농축괴 주입을 통하여 투여하는 것이 편리하다. 그러면, 철 저장소는 보다 낮은 철 투여량을 사용하는 유지 상 동안 "충전" 상태로 유지되어진다. 상기 상에서 적절한 철 제제의 투여는 신속한 농축괴 주입 형태가 아니라 통상적인 주입 제제 형태 또는 경구 투여에 의하여 이루어진다.

rhEPO 로 치료중인 혈액투석 환자의 철 요구량은 수정 및 유지 상 모두에서 매우 높다. 수정 상 동안 1 g/dl 헤모글로빈을 합성하기 위해서는, 내인성의 철 저장소로부터 배달되거나 또는 외부에서 공급되어야만 하는 15O mg 의 철이 필요하다. 유사하게, 혈액투석 환자의 치료때 마다 약간의 혈액 손실이 일어나기 때문에 유지 상 동안 철 요구량이 증진된다. 1년 동안의 철 손실량은 약 1000 mg 으로 추정된다 (3 mg/일). 장기간 치료시, 상기 손실은 외인성 경로를 통해서만 보충될 수 있다. 대체로, 상기의 목적으로 경구 및 정맥내 투여 형태가 사용된다.

상기의 경구 철 재흡수량은 단지 약 1 mg/일이고 극도의 노력하에서도 3 mg/일 (약 300 mg 의 Fe(III)/일로 경구 투여시) 이하이기 때문에, 다량의 철을 정맥내 투여하는 것이 점점 더 선호되고 있다. 최근에, 정맥내 경로로 투여가능한 두 가지 철 제제가 독일 제약시장에서 시판중이다. 이는 "페르레시트(ferrlecit)" 및 "페럼 비티스(ferrum vitis)" 약물이다. 페르레시트는 철(III) 글루코네이트 복합체이고, "페럼 비티스" 는 철(III) 히드록시드 사카레이트 복합체이다.

실제로, 안전한 정맥내, 피하 접근방법이 존재하고, 환자에게 더 이상의 부담을 주지 않고 주입이 이루어 질 수 있기 때문에, 높은 투여량, 장기간 경구 철 치료의 많은 문제점들이 혈액투석 치료 동안 철(III) 의 정맥내, 피하 투여에 의해 상대적으로 용이하게 극복될 수 있다. 최근 수년간, "페르레시트" 및 "페럼 비티스" 제제로 상대적으로 부작용이 적은 투여 형태를 수득할 수 있다는 점을 근거로 하여, 본 방법이 보다 널리 사용되게 되었다. 한편, 그러나, 자가 혈액 수혈에서 페르레시트 치료법과 관련한 몇가지 부작용이 지적되었고, 비경구적 페르레시트 치료법에 대한 처방 범위가 현저하게 제한되었다. 붕괴되기까지 배회하는 가능한 순환상의 반응 및 발생할 가능성이 있는 과민성 반응에 주의를 기울여 왔다. 또한, 일일 허용 최대 투여량은 5 ml 의 앰퓰 2 개 (철 125 mg 에 해당) 로 결정되었다.

따라서, 보다 많은 양이 상대적으로 신속하게 주입되어야만 하는 대부분의 경우 어느 한 약물의 투여에서 분명히 부작용이 예상되기 때문에 어느 한 철 제제의 정맥내 투여는 평범한 일이 아니다. 또한, 철 제제의 정맥내 투여는, 철 투여량이 너무 높거나 또는 EPO 투여량에 대한 최적의 밸런스없이 투여되는 경우, 급성 상 반응까지 문제를 야기할 수 있다.

EPO 로 치료중인 투석환자에게 높은 철 투여량이 불리하다는 것은 명백하다. 심근경색의 위험이 증가하며, 또한 철 경색의 발생위험도 현저하게 증가한다. 투석 환자 치료의 범위내에서, 불충분한 철 유용성이 EPO 및 EPO 내성 각각의 불충분한 유효성의 주된 이유중 하나이기 때문에, 철의 적당한 공급 뿐만아니라 철 결핍증의 적절한 측정방법 또한 상당한 치료의 잇점을 갖고 있다.

철-함유 제제의 과다한 투여는 또한 철 중독을 일으킬 수도 있다. 원소상태의 철은 위장관, 심장혈관계 및 중추신경계에 독성효과를 갖는다. 원소상태의 철의 경구 치사투여량은 200 내지 250 mg/kg 의 범위이다. 가장 흔하게 사용되는 철 정제는 황산제1철 (원소 상태의 철 약 20% 함유), 푸마르산제1철 (원소 상태의 철 약 30% 함유) 또는 제1철 글루코네이트 (원소 상태의 철 약 10% 함유) 이다.

철 중독에는 4가지 전형적인 상이 있다. 상 I (중독후 최초 6 시간 이내): 구토, 설사, 흥분과다, 위통, 발작, 감정둔화 및 혼수상태가 일어날 수 있다. 위점막의 자극은 출혈성 위염을 일으킬 수 있다. 빈호흡(Tachypnoea), 빈박(tachycardia), 고혈압, 쇼크, 혼수상태 및 대사성 산성증이 높은 혈청 농도에서 일어날 수 있다. 상 II (중독후 최초 10-14 시간 이내): 24 시간 이내로 지속될 수 있는 잠복기내에 분명한 개선이 있음. 상 III (중독후 12-48 시간): 쇼크, 고혈압 및 저혈당증이 일어난다. 혈청 철 농도는 정상적일 수 있다. 상승된 GPT 를 동반한 간 손상, 발열, 백혈구증가증, 교란된 응고작용, ECG 의 T 역위(inversion), 교란된 방위결정, 불안증, 반응둔화, 발작 성향, 혼수상태, 쇼크, 산성증, 및 사망이 일어날 수 있다. 상 IV (2-5 주후): 유문, 공동 또는 기타 장 폐색, 간 경화증 또는 중추신경계의 손상으로 인한 가능한 합병증이 두드러질 수 있다.

본 발명의 주제는 재조합 사람 에리트로포이에틴 및 철 대사 장애의 치료용으로 최적으로 조정된 일정량의 EPO 및 철 이온을 함유하는 철 제제의 조합 제제를 제공하는 것이다. 특히, 설명된 위험 및 특히 급성 상 반응은 상기 조합 제제에 의해 극복될 수 있다. rhEPO 로 처리된 환자에 있어서, 최적의 EPO 효과가 달성될 수 있고 EPO 내성을 극복할 수 있다.

본 발명의 조합 제제는 rhEPO 2,000-7,000 U 및 생리학적으로 허용가능한 철 제제, 특히 FE(II) 또는 FE(III) 복합체의 철 이온 동몰량 1-20 mg 을 함유하며, rhEPO 및 철 제제는 조합 제제 형태로 존재한다.

본 발명에서, 용어 "조합 제제" 는, EPO 및 철 제제가 시판용 포장 단위 (일명 조합 팩) 로 함께 제형화된 상태로 존재하는 약물 팩들 뿐만아니라, 단일 제제 형태로 적당량의 EPO 또는 적당량의 철 제제중 어느 하나를 함유하는 약물 팩 또한 칭하는 것으로 이해되어야만 하며, 단일 제제는 각각의 기타 제제와 함께 조합 투여하는 본 발명의 의미에서 가능한 방식으로 성분들의 양에 대하여 제형화된다. 상기의 경우에서, 제약업자 또는 약물 수입업자는 정상적으로 많은 국가에서 법에 의해 규정된 포장 회람 (circular) 을 포함하며, 이는 사용법 또는 단일 제제의 조합 투여에 관한 정보를 포함한다. 바람직하게는, 조합 제제가 EPO 및 철 제제의 각각의 양이 하나의 용기내에 존재하는 통합 투여 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에서, 철 제제의 형태로는 경구 또는 비경구 투여 형태가 가능하다. 대체로, 이들은 활성물질로 생리학적으로 허용가능한 철 염 또는 철 복합체 화합물을 함유하는 단일 제제이거나, 생리학적으로 허용가능한 철 제제에 추가하여, 비타민, 폴린산, 연화티아민, 리보플라빈, 피리독신, 아스코르브산, 니코틴아미드, 판토텐산칼슘 등과 같은 활성물질을 더 함유하는 조합 제제일 수 있다.

예를 들어, 생리학적으로 허용가능한 철 염 또는 철 복합체 화합물은 철(II) 황산염, 철(II) 푸마르산염, 철(III) 시트르산염, 철(II) 글루코네이트, 철(II) 숙신산염, 철(II) 클로리드, 철(II) 글리신 술페이트 복합체, 철(II) 아스파르트산염, 소듐 철(III) 글루코네이트 복합체, 철(III) 히드록시드 폴리말토오스 복합체, 또는 페릭 소르비톨 시트르산염 복합체이다. 특히, 바람직한 철 제제는 FE(III) 복합체, 특히 분자량이 30,000 내지 100,000 D 인 것들이다. FE(III) 사카레이트가 특히 바람직하다. 여기에서, 시판중인 "페럼 비티스" 제제 (Neopharma 사제, 독일) 가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 낮은 철 투여량의 결과로, 비록 상기의 불안정한 철 복합체가 꽤 많은 양이 정맥내로 투여될 경우 독성을 일으키게 되는 상대적으로 다량의 이온화된 철을 유리시킨다 할지라도, 철 글루코네이트 (m.w. 약 1000 D; 페르레시트) 와 같은 불안정한 철 복합체 또한 조합 제제내에 사용될 수 있다.

이후 철 제제의 양에 대해 언급하는 경우, 이는 기본적으로 투여될 철 이온, 즉, FE(II) 또는 FE(III) 이온의 동몰량인 것으로 이해되어진다. 상기 표준화에 의하여, 임의의 철 제제의 양은 그의 공지된 분자량을 기초로 하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 철(III) 글루코네이트 x 2 H₂0 의 경우, 철 제제 695 mg 을 투여할 때, 철의 양은 80.5 mg 이다. 예를 들어, 무수 철(II) 숙신산염 280 mg 을 투여하는 경우, 철의 양은 95.2 mg 이다.

rhEPO 단백질 (참조: 유럽특허명세서 EP 0,205,564; EP 0,411,678) 대신에, 34,000 Da (뇨 EPO 의 분자량) 보다 높은 또는 보다 낮은 분자량을 갖는 상기 단백질의 변형체, 상기 효소 또는 단백질의 상이하게 글리코실화된 이성질체 또한 사용될 수 있다. 더욱이, 대체로, 166 아미노산의 길이를 갖는 천연 EPO 의 아미노산 서열로부터 결실, 치환 또는 신장에 의해 유래된 단백질들도 가능하다. 특히, 상기 단백질들은 rhEPO 와 유사한 생리학적 성질을 갖는다. 특히, 상기 단백질들은 골수로 하여금 망상적혈구 및 적혈구 생산의 증가 및/또는 헤모글로빈 합성 또는 철 흡수의 증가를 유도하는 생물학적 성질을 갖는다. 상기 단백질 대신에, 저분자량 물질 또한 사용될 수 있으며, 이는 EPO 의사체(mimetics) 이라 칭해지며 동일한 생물학적 수용체에 결합한다. 바람직하게는, 상기 의사체가 경구 경로에 의해 투여될 수도 있다. 상기 단백질 또는 의사체의 투여량은 EPO 및 상기 활성물질의 생물학적 활성을 비교함으로써 결정된다.

혈액투석 환자의 치료를 위해서는, 본 발명에 따른 조합 제제는 특히 3,000 내지 7,000 U 의 rhEPO, 특히 4,000 내지 6,000 U 의 rhF-PO, 바람직하게는 약 5,000 U 의 rhEPO 를 함유한다. 특히, 철 이온의 양은 3-20 mg, 바람직하게는 5-20 mg 이며, 10 mg 이 특히 바람직하다. 빈혈증 환자의 치료를 위해서는, 최적투여량은 2,000 내지 4, 000 U 의 rhEPO, 바람직하게는 약 3,000 U 이다. 상기의 경우, 철 이온의 양은 3-15 mg, 특히 약 5 mg 이다.

그의 조합에서, 본 발명에 따른 rhEPO 및 철 복합체 농도는 혈액투석 또는 빈혈증 환자의 최적의 조정 및 치료를 가능하게 하며, 정맥내 철 치료에서 급성 상 반응을 일으키지 않는다.

상기 조합 제제를 이용한 치료는 주당 1회 내지 5회, 바람직하게는 4회 이상 이루어지며, 환자 1인당 총량은 혈액투석 환자 치료의 경우 1주당 철 이온 60 mg 초과해서는 안된다. 빈혈증 치료의 경우, 총량은 1주당 철 이온 20 mg 초과해서는 안된다. 임상실시에서, 본 발명에 따른 조합 제제는 독성을 유발하지 않고 혈액투석 환자의 철 치료의 수정 및 유지 상 모두에 사용될 수 있는 것에 특히 유리하다. 이제까지, 상이한 양의 철을 투여하였으며, 여기에 초기에는, 유지 상과 비교하여 보다 낮은 투여량의 철 이온을 수정 상에서 투여하였다. 놀랍게도, 상기 상이한 투여량은 본 발명에 따른 조합 제제를 이용할 경우 더 이상 필요하지 않다. EPO 및 철 제제의 양은 유지 투여량 및 수정 투여량 사이의 차이가 필요하지 않은 상기 최적의 방식으로 상호 조정된다. 상기 방식에서, 더 이상 철 제제의 최적 투여량을 혼란시킬 가능성이 없기 때문에, 혈액투석 또는 빈혈증 환자 치료의 안정성이 증진된다.

조합 제제를 투여할 경우, 소위 고정 조합물, 즉, 양 화합물을 모두 함유하는 단일 약제학적 제제 형태로 rhEPO 및 철 복합체를 투여할 수 있다. 예를 들어, 이는 예를 들어 앰퓰에 채워진 주사 용액 또는 주입 용액 또는 그의 동결건조물일 수 있다. 상기 투여 형태는 EPO 가 투여 형태의 제조 및 보관 동안 철 복합체에 의해 안정화되는 경우에 유리하다. 동결건조물의 경우, EPO 는 동결건조물을 용해시킨 후 철 복합체에 의해 활성화되어진다. 또한, 동결건조물 형태인 양 활성물질의 고정 조합은 용이하고 안정하게 조작할 수 있다는 장점이 있다. 상기 동결건조물은 약제학적으로 일반적인 주사 담체를 첨가함으로써 앰퓰 내에서 용해되고 정맥내로 투여된다.

또한 EPO 및 철 복합체는 별개의 약제학적 제제 형태로 제공될 수 있다. 대개, 이는 두 개의 용기를 포함하고 있는 단일 포장 단위를 사용하여 달성되며, 하나는 적절한 EPO 투여 형태(동결건조물, 주사 또는 주입 용액)이고, 다른 하나는 철 제제용의 적절한 투여 형태이다. 단일 포장 단위 (약물 팩) 형태로 제공될 수 있는 자유로운 조합은 치료될 각 환자가 직접 지정될 수 있는 일정량의 EPO 및 철 제제를 개별적으로 투여받을 수 있는 방식이 유리하다. 추가로, 상기 조합 제제는 각 단일 제제의 최적으로 조정된 양이 결정되었기 때문에 치료의 성공에 대한 보다 높은 안정성의 장점을 제공하고, 다양한 투여량으로 제공되는 시판중인 기타 단일 제제와의 혼란이 크게 배제된다. 더욱이, 상이한 투여량을 갖는 약물 제제가 국가적인 필요로 인하여 종종 다른 나라에 수출되며, 따라서 각 활성물질 (EPO 및 철 복합체)의 다양한 질량비를 혼동할 위험성이 높다는 것이 숙고되어져야만 한다. 또한, 본 발명에 따른 조합 제제는 별개의 약물 팩의 통상적인 철 제제가 EPO 투여와 함께 사용되는 경우 일어날 수 있는 잘못된 과량의 철 약물 치료의 위험성을 최소화시킨다. 본 발명의 조합 제제는 책임자에 의한 또는 환자 스스로에 의해 수행되는 약물 치료의 범위 내에서 안전한 치료 및 용이한 조작을 가능하게 한다. 본 발명에서는, 예를 들어, 한 활성물질을 주사 용액 형태로 또한 기타 활성물질 (철 복합체) 을 경구 투여용 투여 형태로 제공하는 것 또한 가능하다.

EPO 활성물질이 동결건조물 형태로 제공되는 경우, 약물 팩 (조합 팩) 은 유리 앰퓰 또는 캡슐 내에 적당량의 EPO 를 함유한다. 철 제제는 별개의 용기내에 고형물 형태 (정제, 분말, 과립, 동결건조물 등) 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 조합 팩은 활성물질의 동결건조물 단독으로 또는 고형물 철 제제와 함께 용해시키기 위하여 재구성 용액을 포함하는 것이 바람직하다. 철 제제가 즉시 사용가능한 용액 형태로 존재하는 경우에는, EPO 및 철 제제가 함께 투여되는 경우, 상기 용액은 EPO 용액과 함께 혼합될 수 있다. 대체로, 철 제제는 또한 수 시간에 걸친 느린 투여를 가능하게 하면서 통상적인 주입 용액에 첨가될 수 있는 농축물 형태로 제공될 수도 있다. 상기의 경우, 함유 철 복합체를 함유하는 소량의 용액 (약 O.5-10 ml) 이 즉시 사용가능한 약 500-1000 ml 의 주사 용액에 첨가된다.

본 발명에 있어서, EPO 및 철 제제의 단일 제제 각각을 독립적인 약물로 제공하는 또 다른 가능성이 있으며, 상기 단일 제제는 본 발명에 따른 EPO 및 철 복합체 조합을 위한 개별적인 물질들의 요구량을 함유하는 방식으로 제형화된다. 대개, 상기 약물 팩들은 요구량의 EPO 및/또는 철 제제의 조합 투여에 대한 적절한 사용법이 포함되어 있는 규정된 포장 회람을 포함한다. 적절한 사용법은 또한 약물 팩 (2차 포장 수단) 또는 1차 포장 수단 (앰퓰, 발포제 스트립 등) 상에 포장 인쇄 형태로 포함될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 2,000-7,000 유니트의 EPO 를 갖는 EPO-함유 약물의 경우, 상기 제제가 특히 1-20 mg 의 철을 함유하는 철 복합체와 함께 투여되어야만 한다는 사용법이 있다. 반대로, 철 제제의 경우 2,000-7,000 U 의 EPO 와 함께 조합 투여하기 위한 사용법이 있다.

약제학적 투여 형태들은 통상의 약제학적 보조제를 사용하는 생약 기술에서 공지된 통상적인 방법에 따라 제조된다.

본 발명에 따른 조합 제제를 이용한 조합 치료를 수행할 경우, 주당 최대 투여량은 철 상태에 대한 진단 파라미터, 특히 철, 트랜스페린, 트랜스페린 포화도 및 페리틴 파라미터를 측정함으로써 매우 간단한 방식으로 결정될 수 있다. 수정 및 유지 상 동안 환자의 조정은 페리틴이 100-300 ㎍/l (800-1200 mg 의 저장 철(III) 에 해당) 이고, 및 트랜스페린 포화도가 20 - 40 % 인 경우 최적인 것으로 밝혀졌다. 페리틴 농도는 125 ㎍/l 이상, 특히 150 ㎍/l 이상, 최대 270 ㎍/l 이하, 특히 최대 250 ㎍/l 이하인 것이 바람직하다. 철 농도는 10 - 20 μmol/l (약 56-112 ㎍/dl 에 해당) 이고, 트랜스페린 농도는 30 - 60 μmol/l (약 240-480 mg/이 에 해당) 인 것이 유리하다. 트랜스페린 포화도는 혈청/혈장 철 농도 대 혈청/혈장 트랜스페린 농도 (수정 계수 1.41 를 곱함) 의 비율로 정의된다. 이는 환자의 수화 상태와 관계없는 비-차원적인 수치이다. 트랜스페린 포화도는 하기식에 따라 계산되어진다:

트랜스페린 포화도 (%) = (철[㎍/dl] x 100)/(트랜스페린 [mg/dl] x 1.41).

환자의 최적의 조정은 페리틴 농도 (㎍/l 단위) 에 트랜스페린 포화도 (% 단위) 의 비율이 5 - 40% 인 경우에 달성된다. 상기 파라미터는 트랜스페린/페리틴 포화도 (TfF 포화도) 라 정의된다. 이는 하기식에 따라 계산되어진다:

TfF 포화도 = (트랜스페린 포화도 % 단위) x 100 / (페리틴 [㎍/l])

상기 파라미터의 수치는 10 - 40, 특히 15 - 25 [% x 1/㎍] 의 범위인 것이 바람직하다.

예를 들어, 주당 1 내지 6 앰퓰, 바람직하게는 4 이상 또는 5 앰퓰을 투여하는 경우 (앰퓰당 2,000 - 7,000 U 의 rhEPO 및 1-20 mg 의 철 복합체 함유), 환자의 최적 조정은 상기 파라미터를 사용하는 진단에 의해 조사된다.

원치않는 부작용을 안전하게 배제하기 위하여, 급성 상 파라미터 CRP (5 mg/l ± 100%) [CRP = C 반응성 단백질) 를 측정한다 (CRP 는 일반적으로 염증 반응의 최고 단백질 마커로 간주됨). 추가로, 간 파라미터 GPT (글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제), GOT (글루타메이트 옥살릭 아세테이트 트랜스아미나아제) 및 y-GT (y-글루타밀트랜스퍼라아제) 를 측정할 수 있으며, 이들은 하기 범위: (37℃ 에서 측정) : GPT: < 50 U/l; GOT: < 50 U/l; y-GT: < 40 U/l 내에 있어야만 하고, GPT 파라미터는 일반적으로 간 진단학에서 최고의 위치에 있다.

또한, 경우에 따라 적혈구용적 (총 용적중 적혈구의 부분) 또는 저색소성 적혈구의 증가와 같은 혈액학적 대조 파라미터가 사용될 수 있다. 대조 파라미터가 보다 높은 증가를 나타내는 경우, 주당 철 투여량을 감소시켜야만 하며, rhEPO 를 추가로 투여하여야 한다. 대조 파라미터, 특히 트랜스페린 포화도가 보다 낮은 수치를 나타내는 경우, 주당 철 투여량을 증가시켜야만 한다.

놀랍게도, 빈혈증 치료용 EPO 및 철 이온의 환자-개인 최적 치료 투여량의 예비측정 또한 용해가능한 TfR (트랜스페린 수용체) 를 측정함으로써 이루어질 수 있다는 것이 본 발명에서 발견되었다. 용해가능한 TfR 의 농도가 더 이상 증가하지 않을 때 EPO 및 철(III) 의 최적 치료 투여량에 이르게 된다. 충분한 동원가능한 철이 존재한다는 것을 확인하게 위하여, 정체단계에 이를 때까지 철 투여량 및 EPO 투여를 선택적으로 증가시킨다. 이는 1,500-2,000 ㎍/l TfR 의 농도에 해당한다.

빈혈증 치료하기 위하여 본 발명의 조합 제제를 이용한 조합 치료를 수행할 경우, 주당 최대 투여량은진단 파라미터 트랜스페린 수용체 (TfR), 페리틴 및 페리틴에 대한 TfR 의 비율을 측정함으로써 매우 간단한 방법으로 결정될 수 있다. 페리틴이 100-300 ㎍/l (400-1200 mg 의 저장 철(III) 에 해당), TfR/페리틴이 > 15 인 경우, 수정 및 유지 상에서 환자가 최적으로 조정된다는 것이 밝혀졌다.

TfR 농도가 15OO-2500 ㎍/l 인 것이 유리하다. 페리틴(㎍/l 단위)에 대한 TfR (㎍/l 단위)의 농도 비율은 특히 15-35 의 범위이고, 바람직하게는 20 이상의 수치이다.

예를 들어, 주당 1 내지 6 앰퓰, 바람직하게는 4 이상 또는 5 앰퓰 (한 앰퓰당 3, 000 U 의 rhEPO 및 5 mg 의 철 복합체 함유) 을 투여하는 경우, 환자의 최적 조정은 상기 파라미터를 이용한 진단에 의해 검사된다. 이 경우, 이들은 혈액투석 환자가 아니며, 특히, 기타 기원의 빈혈증으로 인한 EPO 및/또는 철 제제로 치료중인 환자들이다.

원치않는 부작용을 안전하게 배제하기 위하여, 급성 상 파라미터 CRP (2-10 mg/l) [CRP = C-반응성 단백질) 를 측정한다. 추가로, 간 파라미터 GPT (글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제) 를 측정할 수 있으며, 이는 37℃ 에서 < 50 U/l (25℃ 에서 < 30 U/1) 이다. 또한, 경우에 따라 적혈구용적 (총 용적중 적혈구의 부분) 또는 저색소성 적혈구의 증가와 같은 혈액학적 대조 파라미터가 사용될 수 있으며, 여기에서 망상적혈구는 15/1000-30/1000 이하의 수치까지 증가할 수 있다. 일반적인 헤모글로빈 농도는 약 12-18 g/dl 이다. 용해가능한 TfR 이 최고의 증가를 나타내는 경우, 주당 철 투여량은 이하만큼 증가되어야만 한다. 용해가능한 TfR 이 보다 낮은 수치를 나타내는 경우, 주당 EPO 투여량은 증가되어야만 한다.

철 상태의 측정은 의심이 가는 환자의 체액 (혈액, 혈청, 뇨 등) 시료를 분석함으로써 이루어진다. 철 상태의 측정을 위하여, 특히 철, 트랜스페린, 페리틴, 트랜스페린 수용체의 농도, 트랜스페린 포화도, 및 트랜스페린/페리틴 포화도가 측정된다. 혈액투석 환자의 경우, 철, 트랜스페린, 페리틴 및 트랜스페린 포화도 파라미터는 원래 일반적인 분석방법에 따라 측정되는 것이 바람직하다. 특히, 트랜스페린/페리틴 포화도 수치의 측정은 관련이 있다. 빈혈증이 혈액투석에 의햐 야기되지 않은 빈혈증 환자의 경우, 페리틴 농도 및 트랜스페린 수용체의 농도는 상기와 같이 측정된다. 특히, 페리틴에 대한 트랜스페린 수용체 비율(트랜스페린 수용체/페리틴 포화도 수치)의 측정은 관련이 있다.

본 발명에 따른 빈혈증 환자 치료용 최적 조합 제제는 2,000-4,000 U 의 EPO 및 3-10 mg, 바람직하게는 5 mg 의 철 이온, 바람직하게는 FE(III) 복합체를 함유하며, 여기에서 EPO 및 FE(III) 복합체는 별개의 투여 형태 또는 통합 투여 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 또한 EPO 치료 전에 미리 철 저장소를 충진시키기 위하여 EPO 투여 이전에 1 내지 3 일간 철 제제의 투여를 허용한다.

또한, 본 발명은 혈액투석 환자 치료용 조합 제제의 제조에서 rhEPO 3,000-7,000 U 및 생리학적으로 허용가능한 철 제제의 철 이온 5-20 mg 의 용도에 관한 것이다.

철 대사를 조사하기 위하여, 임상화학에서 혈액내 철의 농도 및 철 결합력을 측정한다. 상기 측정결과의 상호관계가 중요하기 때문에 항상 두 시험 모두가 수행되어야만 한다. 대개, 정상적인 혈청 철 농도는 남성에서 75 내지 150 mg/dl 이고 여성에서 60 및 140 mg/dl 이다. 총 철 결합력은 250 내지 4SO mg/이 이다. 혈청 철 농도는 하루중에도 변화한다. 만성 질환 과정의 철 결핍증 및 빈혈증의 경우에는 이것이 감소된다. 용혈증 및 철 과다증을 포함하는 증상들 [예를 들어, 혈색소침착증(hemochromatosis) 또는 혈철증(hemosiderosis)] 의 경우에는 이것이 증가한다. 경구 철 약물 치료중인 환자는, 비록 이들이 실제적으로는 철 결핍증을 갖고 있다 할지라도, 정상적인 철 혈청 농도를 갖는다. 철 결핍증의 경우 총 철 결합력 (= 트랜스페린 x 2) 이 증가되며, 반면에 만성 질환 과정중의 빈혈증의 경우에는 이것이 감소된다.

추가로, 혈청 페리틴 농도를 측정한다. 페리틴은 그의 조직-특유의 이소페리틴이 존재하며 면역학적 수단, 예를 들어, 방사선면역검정법 (radioimmunoassay: RIA) 또는 탁도측정법 (turbidimetric method) 에 의해서도 혈청내에서 측정될 수 있는 철-저장 당단백질이다. 페리틴 수치는조직내 철 저장의 척도이다. 대부분의 실험실에서, 정상적인 범위는 30 내지 300 ng/ml 이고, 및 기하평균값은 남성에서 88 이고 여성에서 49 이다. 혈청 페리틴 수치는 신체 총 철 저장량과 밀접한 관계가 있다. 따라서, 감소된 혈청 페리틴 농도는 철 결핍증의 경우에만 발견된다. 증가된 농도는 철 과다증의 경우에 발견된다. 이와 같이, 증가된 혈청 페리틴 농도는 간 손상의 경우 또는 몇몇 유형의 종양과 관련하여 나타나며, 여기에서 페리틴은 급성 상 단백질과 결합될 수 있다. 유사하게, 혈청 트랜스페린 수용체는 효소-증진 면역 흡수 시험 (효소-연결 면역흡착 검정법 = ELISA) 를 이용하여 측정될 수 있으며, 여기에서 용해가능한 수용체에 대한 모노클로날 항체가 사용된다. 참조 범위는 0.5-3 mg/l 이다. 상기 농도는 철 저장소가 약간 결핍된 경우에 증가된다. 철 저장소의 특성을 규명하기 위하여, 특히 조직 손상의 경우 또는 급성 상 반응으로 인하여 혈청 페리틴이 사용될 수 없는 경우, 특정 적혈구 페리틴의 농도가 측정될 수 있다.

철 대사를 조사하기 위하여, 추가로 적혈구 페리틴 농도를 측정한다. 헤파린처리된 혈액에서, 워심분리하여 적혈구를 백혈구 및 혈소판 (이들도 페리틴을 함유하고 있음) 와 분리시킨다. 이후 적혈구를 용해시키고 저장된 페리틴을 면역학적으로 측정한다. 적혈구 페리틴은 지난 3 개월 동안(즉, 적혈구의 수명동안) 철 저장소의 상태를 반영한다. 정상적인 수치는 일반적으로 적혈구당 5 내지 48 아토그램 (ag) 이다.

< 5 의 수치는 철 결핍 빈혈증에서, 증가된 수치 (대개 > 100) 는 철 과다증 (예를 들어, 혈색소침착증) 의 경우에 발견된다. 아연 프로토포르피린의 측정은 동일한 의미를 갖는다.

본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 자세히 예시될 것이며, 여기에서 철 제제의 경우 표시량은 (투여된 철 복합체의 양이라기보다) 철 이온의 동몰량에 관한 것이다.

실시예 1: 환자 (혈액투석)

a) 표준 제제

통상적인 치료방법에 따라, 환자에게 철(III) 복합체 100 mg 을 주당 1회, rhEPO 5,000 U 을 정맥내로 주당 3회 투여하였다. 여기에서, 트랜스페린, 트랜스페린 포화도, CRP, GOT/GPT, 및 y-GT 진단 파라미터는 정상적인 범위내였다; 페리틴 수치는 800-1300 ㎍/l 으로 너무 높은 것으로 밝혀졌다. 페리틴 수치를 < 5OO ㎍/l 로 낮추기 위하여, rhEPO 5000 U 를 3 주 동안 주당 3회 투여하였다.

b) 본 발명의 제제

다음에 철(III) 사카레이트 10 mg 및 rhEPO 5,000 U 로 구성된 본 발명에 따른 조합 제제를 주당 3회 투여하여 정상적인 범위내의 페리틴 수치를 수득하였고, 이후의 치료에서 유지되었다. 기타 모든 파라미터 또한 정상적인 범위내였다.

실시예 2: 여성 환자 B (혈액투석)

a) 표준 제제

실시예 1 에 따라, 여성 환자 B 는 주당 1회 철(III) 제제 50 mg 및 주당 3회 rhEPO 5,000 U 을 투여받았다. 실시예 1 에서와 같은 낮은 철 투여량에도 불구하고, 페리틴 및 트랜스페린 포화도 파라미터는 너무 높았다.

주당 3회씩 3 주동안 rhEPO 5, 000 U 를 투여함으로써, 페리틴 수치는 < 500 ㎍/l 으로, 트랜스페린 포화도는 < 25% 로 감소되었다.

b) 본 발명의 제제

본 발명에 따른 조합 제제인 철(III) 제제 10 mg 및 rhEPO 5, 000 U 를 주당 2 내지 3회씩 투여한 후, 모든 수치들은 적당한 범위내에 있었으며, 본 발명의 제제로 더 치료하였을 때, 극단의 수치들이 더 이상 나타나지 않았다.

실시예 3: 환자 C (혈액투석)

a) 표준 제제

환자 C 는 주당 2회 철(III) 제제 50 mg 및 주당 2회 rhEPO 2,000 U 을 투여받았다. 이 경우, 페리틴 수치는 1500-2500 ㎍/l 로 매우 높았으며, y-GT 는 증가하였다. 철 주입을 생략함으로써, 페리틴 수치는 3주내에 500 ㎍/l 로 낮아졌다.

b) 본 발명의 제제

다시, 본 발명에 따른 조합 제제인 철(III) 글루코네이트 10 mg 및 rhEPO 5,000 U 를 3회에 걸쳐 이어서 투여함으로써, 페리틴, 트랜스페린 포화도, CRP, GOT, 및 y-GT 의 정상적인 수치를 수득하였으며, 이후의 치료에서 계속 유지되었다.

실시예 4: 환자 D (빈혈증 환자)

a) 표준 제제

통상적인 치료방법에 따라, 환자에게 주당 1 회 철(III) 복합체 및 주당 3회 5,000 U of rhEPO 를 정맥내 투여하였다. 여기에서, 트랜스페린, 트랜스페린 포화도, CRP, GOT/GPT, 및 y-GT 진단 파라미터가 정상적인 범위내에 있었으며; 페리틴 수치는 800-1300 ㎍/l 으로 너무 높은 것으로 밝혀졌고; 트랜스페린 수용체에 대한 수치는 100-500 ㎍/l 으로 너무 낮았다.

트랜스페린 수용체 수치를 15OO ㎍/l 이상의 수치로 증가시키고, 페리틴 수치를 500 ㎍/l 이하로 낮추기 위하여, 5,000 U 의 rhEPO 를 주당 3회씩 3주에 걸쳐 투여하였다.

b) 본 발명의 제제

철(III) 사카레이트 5 mg 및 rhEPO 3,000 U 로 구성된 본 발명에 따른 조합 제제를 주당 5회씩 이어서 투여할 경우, 정상적인 범위내의 트랜스페린 수용체 수치 및 페리틴 수치를 수득하였고, 이후의 치료에서 계속 유지되었다. 기타 모든 파라미터들도 정상적인 범위내에 있었다.

실시예 5: 환자 E (빈혈증 환자)

a) 표준 제제

실시예 4 에 따라, 환자 E 는 철(III) 복합체 50 mg 을 주당 1회, rhEPO 5,000 U 을 주당 3회 투여하였다. 실시예 4 에서와 같은 낮은 철 투여량에도 불구하고, 페리틴 및 트랜스페린 포화도 파라미터가 너무 높았다.

주당 3회씩 3주에 걸쳐 rhEPO 5,000 U 를 투여함으로써 트랜스페린 수용체 수치를 1500 ㎍/l 이상으로 증가시키고, 페리틴 수치를 < 500 ㎍/l 로, 트랜스페린 포화도를 < 25% 로 낮추었다.

b) 본 발명의 제제

본 발명에 따른 조합 제제인 철(III) 제제 5 mg 및 rhEPO 3, 000 U 를 주당 5회씩 투여한 후, 모든 수치들은 적당한 범위내에 있었으며, 본 발명의 제제로 더 치료하였을 때, 극단의 수치들이 더 이상 나타나지 않았다.

실시예 6: 환자 F (빈혈증 환자)

a) 표준 제제

환자 F 는 주당 2회 철(III) 제제 50 mg 및 주당 2회 rhEPO 2,000 U 을 투여받았다. 이 경우, 트랜스페린 수용체 수치는 100-800 ㎍/l 로 매우 낮았고, 페리틴 수치는 1500-2500 ㎍/l 로 매우 높았으며, y-GT 는 증가하였다. 철 주입을 생략함으로써, 3주내에 트랜스페린 수용체 수치는 1500 ㎍/l 이상의 수치로 증가하였고, 페리틴 수치는 < 500 ㎍/l 로 낮아졌다.

b) 본 발명의 제제

다시, 본 발명에 따른 조합 제제인 철(III) 글루코네이트 5 mg 및 rhEPO 3,000 U 를 5회에 걸쳐 이어서 투여함으로써, 페리틴, 트랜스페린 포화도, CRP, GOT, 및 y-GT 의 정상적인 수치를 수득하였으며, 이후의 치료에서 계속 유지되었다.

Claims (19)

1. EPO 2,000-7,000 U 및 생리학적으로 허용가능한 이온 제제중 동몰량의 철 이온 1-20 mg 을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합 제제.
2. 제 1 항에 있어서, EPO 3,000-7,000 U 및 철 이온 5-20 mg 을 함유하는 것을 특징으로 하는 조합 제제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, EPO 5,000 U 및 철 이온 10 mg 을 함유하는 것을 특징으로 하는 조합 제제.
4. 제 1 항에 있어서, EPO 2,000-4,000 U 및 철 이온 3-10 mg 을 함유하는 것을 특징으로 하는 조합 제제.
5. 제 4 항에 있어서, EPO 3,000 U 및 철 이온 5 mg 을 함유하는 것을 특징으로 하는 조합 제제.
6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 철 제제가 분자량 30,000-100,000 D 의 복합체, 바람직하게는 Fe(III) 사카레이트인 것을 특징으로 하는 조합 제제.
7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 철 제제가 Fe(III) 글루코네이트인 것을 특징으로 하는 조합 제제.
8. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 또는 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 혈액투석 환자의 치료용 조합 제제.
9. 제 1 항, 또는 제 4 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 혈액투석 환자의 치료용 조합 제제.
10. EPO 2,000-7,000 U 및 생리학적으로 허용가능한 동몰량의 철 이온 1-20 mg 을 약제학적으로 일반적인 담체 또는 보조제와 함께 제형화하고, 각각의 제제가 조합 제제의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합 제제의 제조 방법.
11. 혈액투석 환자의 치료용 생리학적으로 허용가능한 철 제제의 동몰량의 철 이온 1-20 mg 과 함께 조합 투여하기 위한 EPO 2,000-7,000 U 를 함유하는 조합 제제의 제조에서 EPO 의 용도.
12. 빈혈증 치료용의 생리학적으로 허용가능한 철 제제의 동몰량의 철 이온 3-10 mg 과 함께 조합 투여하기 위한 EPO 2,000-7,000 U 를 함유하는 조합 제제의 제조에서 EPO 의 용도.
13. 단일 용기내 통합 투여 형태 또는 별도의 용기내 별개 투여 형태인 EPO 2,000-7,000 U 및 생리학적으로 허용가능한 철 제제의 동몰량의 철 이온 1-20 mg 을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 포장 단위.
14. 제 13 항에 있어서, EPO 및 철 제제 각각이 주사 및/또는 주입 용액 또는 동결건조물과 같은 별개의 투여 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 포장 단위.
15. 제 13 항에 있어서, EPO 및 철 제제가 주사 및/또는 주입 용액 또는 동결건조물과 같은 통합 투여 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 포장 단위.
16. 일단계로 철, 트랜스페린 및 페리틴의 농도 및 트랜스페린 포화도, 이단계로 트랜스페린/페리틴 포화도를 측정하는 것을 특징으로 하는 체액 시료중 철 상태의 측정방법.
17. 제 16 항에 있어서, 혈액투석 환자의 철 상태 측정방법.
18. 일단계로 페리틴 및 트랜스페린 수용체 (TfR) 의 농도, 이단계로 트랜스페린 수용체/페리틴 포화도를 측정하는 것을 특징으로 하는 체액 시료중 철 상태의 측정방법.
19. 제 18 항에 있어서, 빈혈증 환자의 철 상태 측정방법.