JP4656814B2 - エリスロポエチンコンジュゲート - Google Patents
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Description
a)タンパク質分解的切断部位を含むN末端ペプチド伸長部を含む組換えEPOタンパク質の発現、好ましくは無血清発酵、
b)ε−アミノ基の保護、
c)N末端ペプチド伸長部のタンパク質分解的切断、
d)N末端α−アミノ基のPEG化、
e)エリスロポエチン糖タンパク質のε−アミノ基の脱保護、を含み、
f)場合により、前記の各工程の後に精製工程が行われてもよい、方法にも関する。
EPO及びEPO関連分子に関するクローニング及び発現の方法は、当分野において既知である。ヒトエリスロポエチン(EPO)は、赤血球の形成を刺激するヒト糖タンパク質である。その調製及び治療への適用は、例えば米国特許第5,547,933号及び第5,621,080号、EP-B 0 148 605、Huang, S.L., Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1984)2708-2712、EP-B 0 205 564、EP-B 0 209 539、及びEP-B 0 411 678、並びにLai, P.H.ら、J.Biol.Chem.261(1986)3116-3121、及びSasaki, H.ら、J.Biol.Chem.262(1987)12059-12076に詳細に記載されている。治療に使用するためのエリスロポエチンは、組換え手段によって作製されうる(EP-B 0 148 605、EP-B 0 209 539、及びEgrie, J.C., Strickland, T.W., Lane, J.et al.(1986)Immunobiol.72: 213-224)。
適切な化学的保護剤は、保護されていない側鎖アミンにおいて結合を形成し、N末端における結合より安定性が低く、そしてN末端における結合とは異なるものである。多数の化学的保護剤が既知である(例えば、欧州特許出願EP651,761参照)。無水マレイン酸又は無水シトラコン酸のような環式ジカルボン酸無水物が好ましい。
融合タンパク質の切断のための適切なプロテアーゼは、Carter, P: Site- specific proteolysis of fusion proteins. in Protein Purification: From Molecular Mechanisms to Large Scale Processes, ACS, Washington DC, 181-193頁(1990)によって記載されている。そのようなプロテアーゼは、標的タンパク質配列内の任意の位置ではなく、その認識配列において選択的に切断するための狭い特異性を必要とする。例は、IEGR↓において切断する因子Xa、及びDDDDK↓において切断するエンテロキナーゼである。さらに、エンテロキナーゼは、インターロイキンに対しP1’及びP2’部位における特異性を示すDDDDK↓APを切断することが報告されている(P.Carter)。しかしながら、リジンの側鎖ε−アミノ基を保護するための化学的保護剤を導入しなければならない場合には、エンテロキナーゼは好ましくない。この場合には、その酵素は、求められた分解部位において、もはや機能しないであろう。
ヒトEPOは、9個の遊離アミノ基、アミノ末端アミノ基及び8個のリジン残基のε−アミノ基を含有している。PEG化試薬が式IIのSBA化合物である場合、pH7.5、タンパク質:PEG比1:3、反応温度20〜25℃において、それをEPOと反応させると、モノPEG化種、ジPEG化種、及び微量のトリPEG化種の混合物が生成することが見出された。PEG化EPOは、混合物として投与されてもよいし、又は陽イオン交換クロマトグラフィーで分離された異なるPEG化種として投与されてもよい。反応条件(例えば、試薬の比率、pH、温度、タンパク質濃度、反応時間等)を操作することによって、異なるPEG化種の相対量を変動させることができる。
保護剤の分解は、従来の方法によって達成されうる(前記参照)。脱シトラコニル化の場合には、タンパク質の脱保護は、低いpH、例えばpH2.5の溶液を、室温で5時間撹拌することにより達成されうる。反応は、水酸化ナトリウムによりpHを4.5に調整することにより停止させることができ、溶液は精製の準備が整うまで−20℃で凍結保存される。
a)50μg/ml又は400μg/mlのエリスロポエチンコンジュゲート、10mMリン酸ナトリウム/カリウム、100mM NaCl(pH7.0)、
b)50μg/ml又は400μg/mlエリスロポエチンコンジュゲート、10mMリン酸ナトリウム、120mM硫酸ナトリウム(pH6.2)、
c)50μg/ml又は400μg/mlエリスロポエチンコンジュゲート、10mMリン酸ナトリウム、40mM硫酸ナトリウム、3%マンニトール(pH6.2)、
d)50μg/ml又は400μg/mlエリスロポエチンコンジュゲート、10mMリン酸ナトリウム、40mM硫酸ナトリウム、3%マンニトール、7.5μM CaCl2(pH6.2)、
e)50μg/ml又は400μg/mlエリスロポエチンコンジュゲート、50mMアルギニン、100mM硫酸ナトリウム、1mM CaCl2(pH6.2)、及び
f)50μg/ml又は400μg/mlエリスロポエチンコンジュゲート、50mMアルギニン、30mM硫酸ナトリウム、3%マンニトール、1mM CaCl2(pH6.2)。
a)10mMリン酸ナトリウム/カリウム、100mM NaCl(pH7.0)、又は
b)10mMリン酸ナトリウム、120mM硫酸ナトリウム(pH6.2)、又は
c)10mMリン酸ナトリウム、40mM硫酸ナトリウム、3%マンニトール(w/v)(pH6.2)、又は
d)10mMリン酸ナトリウム、40mM硫酸ナトリウム、3%マンニトール(w/v)、10mMメチオニン、0.01%プルロニックF68(w/v)(pH6.2)、又は
e)40mMアルギニン、30mM硫酸ナトリウム、3%マンニトール(w/v)(pH6.2)、又は
f)40mMアルギニン、30mM硫酸ナトリウム、3%マンニトール(w/v)、10mMメチオニン、0.01%プルロニックF68(w/v)(pH6.2)、を含みうる。
(1)修飾型EPO構築物の発現
a)試薬
特記しない限り、使用された生化学的試薬は全てRoche Diagnostics GmbH(Mannheim, Germany)製であり、細胞培養試薬は全てGibco-BRL(Eggenstein, Germany)製であった。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における安定的な発現のため、pcDNA3(Invitrogen BV, Groningen, Netherlands)、pCI−neo(Promega, Madison, WI, USA)のような標準的な真核生物発現ベクターを、G418耐性をコードするneo遺伝子を、シミアンウイルス40(SV40)初期プロモーター及びその後期ポリアデニル化シグナルによって発現レベルが調節されるマウスのデヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR、Crouseら J.Biol.Chem.257, 7887-7897(1982))をコードする遺伝子に置換することにより改変した。pcDNA3の場合、得られたベクターは、p.11381と名付けられた(M.Tackeら Hepatology 26, 1626-1633(1997))。
APPRIEGRペプチドを、2つのアニール化されたオリゴヌクレオチドAPPRIEGRfor、5’−CGCCCCCCCCCGAATCGAGGGCCG、及びAPPRIEGRrev、5’−CGCGGCCCTCGATTCGGGGGGGGG(NarI部位のレムナントに下線が施されている)によってNarI DNA断片として組み立て、N末端シグナル配列と、成熟EPOコーディング領域との間にクローニングした。
APPペプチドを、2つのアニール化されたオリゴヌクレオチドAPPfor、5’−CGCCCCCCC、及びAPPrev、5’−CGGGGGGGG(NarI部位のレムナントに下線が施されている)によってNarI DNA断片として組み立て、N末端シグナル配列と、成熟EPOコーディング領域との間にクローニングした。
APPGAAHYペプチドを、2つのアニール化されたオリゴヌクレオチドAPPGAAHYfor、5’−CGCCCCCCCCGGCGCCGCCCACTA、及びAPPGAAHYrev、5’−CGTAGTGGGCGGCGCCGGGGGGGG(NarI部位のレムナントに下線が施されている)によってNarI DNA断片として組み立て、N末端シグナル配列と、成熟EPOコーディング領域との間にクローニングした。
dhfr酵素遺伝子が欠損している突然変異誘発された細胞系CHO/dhfr-(ATCC CRL−9096)を、アメリカンタイプティッシュコレクション(American Type Tissue Collection)(Manassas, VA, USA)より入手した。トランスフェクトされていない細胞を、α−MEM、5%透析済ウシ胎仔血清(FCS)、2mMグルタミンの中で培養した。細胞を、FuGENE6トランスフェクション試薬を使用して、EPOプラスミドによりトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、10%透析済FCS、2mMグルタミンが補足された、ヌクレオシドを欠くα−MEM(α−MEM−)の中で選択した。単一コロニーを、FACSによって単離し、増幅し、培養上清を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって、EPOの産生及び分泌に関してアッセイした。EPO発現レベルは、増加した濃度のメトトレキサート(MTX、Sigma Chemical Co., St.Louis, MO, USA)を含有している培養培地におけるdhfr遺伝子及びEPO遺伝子の増幅により、数倍に増強された。
以下、修飾型EPOの発酵及び精製を記載する。
修飾型EPO産生CHO細胞系(宿主細胞系:ATCC CRL−9096、dhfr酵素遺伝子欠損)に由来する細胞バンクを、1バイアル、液体窒素保存槽の気相より採取した。細胞を、ガラススピナーフラスコへ移し、湿潤CO2インキュベーター内で炭酸水素塩で緩衝された培地中で培養した。接種物調製及び発酵のために使用される典型的な無血清培地は、1992年6月12日公開のコッホ(Koch)の欧州特許出願第513738号、又は1996年11月14公開のブルグ(Burg)のWO96/35718号に開示されており、例えば培地としてDMEM/F12(例えば、JRH Biosciences/Hazleton Biologics, Denver, US,オーダーNo.57-736)を含有しており、さらに炭酸水素ナトリウム、L+グルタミン、D+グルコース、組換えインスリン、亜セレン酸ナトリウム、ジアミノブタン、ヒドロコルチゾン、硫酸鉄(II)、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、及び例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリデキストラン、ポリエチレングリコール、プルロニックF68、血漿増量剤ポリゲリン(polygelin)(HEMACCEL(登録商標))、又はポリビニルピロリドン(WO96/35718)のような哺乳動物細胞用の安定化剤を含有している。
バッチリフィード方法(batch refeed process)を使用した、即ち所望の細胞密度に到達した時点で、培養物のおよそ80%を収集した。残りの培養物に、新鮮な培養培地を補充し、次の収集まで培養した。1回の製造ランは、最高10回の後の収集:9回の部分的な収集及び1回の発酵終了時の全収集からなっていた。収集は3〜4日毎に行った。
EPOタンパク質の精製のための典型的な方法は、1996年11月14日公開のブルグ(Burg)のWO96/35718号に開示されている。その精製方法は、修飾型EPOに適用可能であり、それを以下に説明する。
ブルーセファロース(Pharmacia)は、シバクロン(Cibacron)ブルー染料が表面に共有結合で結合しているセファロースビーズからなる。修飾型EPOは、大部分の非タンパク質性混入物質及びタンパク質性不純物より強くブルーセファロースと結合するため、修飾型EPOをこの工程において濃縮することができる。ブルーセファロースカラムの溶出は、塩濃度及びpHを増加させることにより実施される。
ブチルトヨパール650C(Toso Haas)は、脂肪族ブチル残基が共有結合でカップリングしているポリスチレンに基づくマトリックスである。修飾型EPOは、大部分の不純物より強くこのゲルと結合するため、イソプロパノールを含有している緩衝液により溶出することができる。
ハイドロキシアパタイトウルトロゲル(登録商標)(Biosepra)は、機械的特性を改良するためにアガロースマトリックスに組み込まれたハイドロキシアパタイトからなる。修飾型EPOは、ハイドロキシアパタイトに対する低い親和性を有しており、従ってタンパク質不純物より低いリン酸塩濃度で溶出することができる。
修飾型EPOの溶液をpH8.5〜9.0に調整し、室温で撹拌した。無水シトラコン酸(Merck 8.41321.0100)を、数回に分けて撹拌された溶液に徐々に添加した;pHスタットを用いて、0.5N NaOHの添加により、pH9.0を維持した。無水シトラコン酸の総量は、修飾型EPOの中のリジンのε−アミノ基に対し5倍モル過剰に相当する。無水シトラコン酸の添加が完了した時点で、反応混合物を室温で1時間撹拌した。残存している無水シトラコン酸を、2Mエタノールアミン溶液の添加によって除去し、pH9.0に調整した。
PEG化反応を、5mg/mlの最終タンパク質濃度で、1:5のモル比(保護されたEPO対PEG−SBA試薬)で実施した。使用されたPEG化試薬は、Rがメチルであり;xが3であり;かつ、mが650〜750(約32kDaの平均分子量に相当する、平均約730)である式IIの化合物であるメトキシ−PEG−SBAであった。
正常赤血球マウスバイオアッセイは、当分野において既知であり(Pharm.Europa Spec.Issue Erythropoietin BRP Bio 1997(2))、Ph.Eur.BRPのエリスロポエチンの研究論文の中の方法である。試料をBSA−PBSで希釈した。7〜15週齢の正常な健康マウスに、実施例1〜3からのPEG−A1−EPO溶液、EPO溶液、及びコントロールとしての緩衝液を、0.2ml、皮下注射で(s.c.)投与した。6日間にわたり、血液を尾静脈の穿刺によって採取し、0.15μmolアクリジンオレンジ染色溶液1ml中に血液1μlが存在するよう希釈した。染色時間は3〜10分であった。網状赤血球計数は、赤色蛍光ヒストグラムの分析により、フローサイトメーターで微量蛍光定量的(microfluorometrically)に実施した。網状赤血球数は、(分析された血液細胞30,000個当たりの)絶対値で与えた。提示されたデータについて、各群は1日当たり5匹のマウスからなり、マウスは一度だけ採血された。
Claims (15)
- N末端α−アミノ基を有し、かつ骨髄細胞による網状赤血球及び赤血球の産生の増加を生じるというin vivo生物学的活性を有し、かつヒトエリスロポエチン、及び1〜6個のグリコシル化部位の付加又は少なくとも1個のグリコシル化部位の再編成により修飾されたヒトエリスロポエチンの配列を有するその類似体からなる群より選択されるエリスロポエチン糖タンパク質を含むコンジュゲートであって;該糖タンパク質が、式
Rは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基であり;
xは、2又は3であり;かつ
mは、450〜1350である]
のポリ(エチレングリコール)基1個と共有結合で結合している、
ただし、
1個の遊離アミノ基を有し、かつ骨髄細胞において網状赤血球及び赤血球の産生の増大を引き起こすインビボ生体活性を有するエリスロポエチン糖タンパク質であって、かつ、ヒトエリスロポエチンと、1〜6個のグリコシル化部位の付加又は少なくとも1個のグリコシル化部位の転位によって修飾されたヒトエリスロポエチン配列を有するその類似体とからなる群より選択されたものを含む、複合体であって;該糖タンパク質が、下記式のポリ(エチレングリコール)基に共有結合し、該ポリ(エチレングリコール)基の−COが該遊離アミノ基の1個とアミド結合を形成する複合体:
xは、2又は3であり;
mは、450〜900であり;かつ、mは、複合体分子量からエリスロポエチン糖タンパク質分子量を差し引いたものが20キロダルトンから100キロダルトンであるように選択される。]
を除く、
コンジュゲート。 - Rが、メチルである、請求項1又は2記載のコンジュゲート。
- mが、550〜1000である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 糖タンパク質が、ヒトエリスロポエチンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- ヒトエリスロポエチン糖タンパク質が、内因性遺伝子活性化により発現される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 糖タンパク質が、配列番号1又は配列番号2に示される配列を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 糖タンパク質が、1〜6個のグリコシル化部位の付加により修飾されたヒトエリスロポエチンの配列を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 糖タンパク質が、少なくとも1個のグリコシル化部位の再編成により修飾されたヒトエリスロポエチンの配列を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 再編成が、ヒトエリスロポエチンのN結合型グリコシル化部位のいずれかの欠失、及びヒトエリスロポエチンの配列の88位におけるN結合型グリコシル化部位の付加を含む、請求項10のコンジュゲート。
- 慢性腎不全患者(CRF)、エイズ、及び化学療法を受けている癌患者における貧血と相関している疾患の治療又は予防用の、請求項1〜12のいずれか1項に定義されたコンジュゲートと、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 慢性腎不全患者(CRF)、エイズ、及び化学療法を受けている癌患者における貧血と相関している疾患の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載のコンジュゲートの使用。
- 慢性腎不全患者(CRF)、AIDS、及び化学療法を受けている癌患者における貧血と関連した疾患の処置のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
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