SK286049B6 - Hyperforínové deriváty, farmaceutický prostriedoks ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Hyperforínové deriváty, farmaceutický prostriedoks ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286049B6 SK286049B6 SK1871-2000A SK18712000A SK286049B6 SK 286049 B6 SK286049 B6 SK 286049B6 SK 18712000 A SK18712000 A SK 18712000A SK 286049 B6 SK286049 B6 SK 286049B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hyperforin
- derivatives
- extract
- pharmaceutical composition
- composition containing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/647—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring
- C07C49/653—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring polycyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Hyperforínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená aromatický acylový zvyšok, kde aromatický zvyšok má voliteľne jeden alebo viac substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne,vybrané z hydroxyskupiny, metoxyskupiny, aminoskupiny, majú výhodné farmakologické vlastnosti a dobrú stabilitu.
Description
Oblasť techniky
Prítomný vynález sa týka hyperforínových derivátov, ich použitia na liečenie depresie a úzkosti, ako aj farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Kvitnúce vrchné časti Hypericum perforatum obsahujú množstvo tried štruktúrne rozdielnych substancií pôsobiacich priamo alebo nepriamo na centrálny nervový systém.
Uvedené zlúčeniny obsahujú najmä hypericín, hyperforín a dimérové flavóny, ktoré vynakladajú antidepresívne a anxiolytické účinky na zvieratách a ľuďoch.
Účinný mechanizmus týchto zlúčenín je rozdielny: anti-MAO účinok, účinok na uvoľňovanie serotonínu a benzodiazepínový účinok.
Hyperforín, ktorý je jednou zo zlúčenín lipofilnej frakcie kvitnúcich vrchných časti Hypericum perforatum, bol v poslednom čase predmetom mnohých štúdií, ktoré sa robili na preukázanie jeho významnej úlohy ako antidepresíva; štúdie uskutočnené prihlasovateľom dokázali, že táto molekula má serotonínový mimetický účinok.
Hyperforín nie je veľmi stabilný v bežných podmienkach extrakcie a konzervácie; podľa WO 97/13489 (Schwabe), obsah hyperforínu vo voda-alkoholovom extrakte St.-John's-wort začína takmer nulou už po niekoľkých týždňoch.
Podľa WO 97/13489, aby sa získali stabilné extrakty s konštantným obsahom hyperforínu, extrakcia, čistenie a konzervácia by sa mali uskutočniť v prítomnosti antioxidantov, ako je napríklad vitamín C a ich esterov, sírených aminokyselín atď.
Vysoká nestabilnosť hyperforínu robí preto prípravu prostriedkov dosť náročnou.
Podstata vynálezu
Teraz boli nájdené hyperforínové deriváty, ktoré sú stabilné a viac účinné ako antidepresíva v konkrétnych farmakologických testoch. Deriváty podľa tohto vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec (I)
v ktorom R znamená aromatický acylový zvyšok, kde aromatický zvyšok má voliteľne jeden alebo viac substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, vybrané z hydroxyskupiny, metoxyskupiny, aminoskupiny.
„Aromatický acylový zvyšok“ výhodne znamená benzoylový alebo cinna-mylový zvyšok, ktorý má jednu alebo viac aminoskupín alebo alkoxyskupín.
Výhodnými R skupinami sú p-aminobenzyl, trimetoxybenzoyl a trimetoxycinnamyl.
Hyperforínové deriváty podľa vynálezu môžu byť pripravené konvenčnými metódami acylácie hydroxyskupín.
Napríklad, hyperforín v podstate čistý alebo extrakt obohatený hyperforínom môže byť podrobený reakcii s chloridmi kyseliny alebo anhydridmi kyselín RCOOH (R je určené) vo vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad pyridín.
Podľa vynálezu, zlúčeniny vzorca (I) sa pripravujú extrahovaním kvitnúcich vrchných častí Hypericum perforatum s kysličníkom uhličitým za superkritických podmienok, následne rozdelením medzi rozpúšťadlá a nakoniec získanie hyperforínu vo výslednom extrakte.
Listy a kvitnúce vrchné časti St.-John's-wort, oddelene alebo v zmesi, najmä ako prirodzená zmes, sa extrahujú s kysličníkom uhličitým v superkritických podmienkach pod tlakom v rozsahu od 18
MPa do 26 MPa (180 do 260 barov), výhodne 24 MPa (240 barov) a pri teplote v rozsahu od 35 do 50 °C, výhodne 40 °C. Získa sa lipofilný extrakt, ktorý obsahuje približne 50 % hyperforínu. Extrakt obsahuje pozoruhodné množstvá xantónov, voskov, mastných kyselín a tri-glyceridov. Percento hyperforínu sa zvýši, podľa ďalšieho hľadiska tohto vynálezu, rozpustením výsledného extraktu v metanole alebo v čiastočne vodnom acetonitrile a potom extrahovaním roztoku s «-hexánom alebo alifatickými uhľovodíkmi. Uhľovodíková fáza obsahuje neželané substancie, ktoré sa odstránia; uhľovodíková fáza sa zriedi s približne rovnakými objemom vody a s alifatickými uhľovodíkmi. St.-John's-wort extrakt získaný koncentráciou lipofilnej fázy sa môže použiť na prípravu opísaných derivátov.
Deriváty podľa vynálezu nemajú žiadny in vitro účinok na receptoroch, ale sú čiastočne účinné in vivo a majú silný antidepresívny účinok súvisiaci s dávkovaním.
V in vivo teste pri myšiach alebo potkanoch, zlúčeniny podľa vynálezu preukazujú vyšší účinok než hyperforín a Hypericumové etanolové alebo metanolové extrakty.
Pretože in vivo test overuje antidepresívny účinok, vybral sa únikový deficitný vývojový test a inhibícia spotreby etanolu v Sardinia potkanoch podľa modelov známych z literatúry.
V únikovom deficitnom vývojovom teste zlúčeniny podľa vynálezu preukazujú vyšší účinok než známe extrakty a účinok porovnateľný s tými známymi liečivami, ako je napríklad imipramin. V tomto teste sa potkany pripevnia a podrobia miernym, krátkym, nevyhnutným elektrickým šokom počas 50 min. (predbežný test). Dvadsaťštyri hodín neskôr sa zvieratá testujú na ich schopnosť vyhnúť sa rovnakému stimulu na ich chvostoch, v situácii, v ktorej je únik nemožný. Potkan priemerne dosiahne 26 únikov z 30 stimulov (naivné kontroly), zatiaľ čo zviera podrobené predbežnému testu urobí len 1 až 3 úniky (ED kontroly). Hyporeaktivita spôsobená predbežnými testmi sa neuskutoční pri potkanoch predbežne ošetrených počas 1 až 3 týždňov s antidepresívami, ako je napríklad imipramin alebo fluoxetín. Zlúčeniny podľa vynálezu podávané potkanom jednu hodinu pred ožiarením na nevyhnutný stres spôsobujú zvýšenie v reaktivite na únikový test, ktorý sa zlepší, ak sa predbežné ošetrenie vykoná počas 1 až 2 týždňov.
Napríklad, ošetrenie potkanov so zlúčeninou vzorca (I), v ktorom Rje acetyl, dosiahne výsledky uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Antidepresívny účinok Hyperforínového acetátu v potkanoch v únikovom teste s 2 týždňovým predbežným testom
| Substancie | Dávka mg/kg | Množstvo únikov |
| Hyperforínacetát | 6,25 | 12,6 ±2,8 |
| Hyperforínacetát | 12,5 | 17,3 ±1,9 |
| Hyperforínacetát | 25,0 | 21,2 ±1,3 |
| Hypericový alkoholový extrakt | 1000 | 15,6 ±2,4 |
| Hypericový hexánový extrakt | 600 | 16,9 ±1,2 |
| ED kontroly | 2,6 ±0,7 | |
| Naivné kontroly | 23,6 ±1,2 |
Štatistická analýza: Kruskal-Wallis ne parametrické ANOVA KW = 13,462 p = 0,0012
Hypericumové alkoholové extrakty a hexanové extrakty proti naivným p < 0,01 Hyperforínacetát 25 mg proti naivným n. s.
Naivná proti AND p < 0,01
V teste redukcie alkoholovej spotreby v Sardinia potkanoch (čo je index depresie a úzkosti) podľa spôsobov známych v literatúre produkty tohto vynálezu vyvolávajú, po dvojdňovom podávaní, 60 až 75 % zníženie v alkoholovej spotrebe v prospech vody porovnanej s kontrolami.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť formované do mäkkých želatínových kapsúl, tvrdých želatínových kapsúl, tabliet, čapíkov; výhodne sa zlúčeniny tohto vynálezu formujú do mäkkých želatínových kapsúl alebo do farmaceutických prostriedkov s kontrolovaným uvoľňovaním. Dávky zlúčenín vo farmaceutických prostriedkoch sa pohybujú od 5 do 50 mg na dávku v bežných prostriedkoch a do 200 mg v prostriedkoch s kontrolovaným uvoľňovaním, v tomto prípade je výhodná 200 mg na dávku denne.
Uvedené príklady ilustrujú vynález vo väčších detailoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava extraktu obohateného hyperforínom kg biomasy Hypericum perforatum sa extrahuje podľa uvedených spôsobov, v 25 1 extrakčných zariadeniach na superkritický plyn, vybavených dvoma separátormi.
kg kvitnúcich vrchných častí Hypericum perforatum po zozbieraní mechanicky usušených pri teplote nie nad 60 °C, sa extruduje do kociek tak, aby sa porušili bunky a extrahuje s CO2 za superkritických podmienok za nasledujúcich experimentálnych podmienok:
- teplota: 45 °C v extraktore, 30 °C v prvom extrakore a 20 °C v druhom extraktore;
- tlak: 24 MPa (240 barov) v extraktore, 10 MPa (100 barov) v prvom extraktore a 5 MPa (50 barov) v druhom extraktore.
Prietok CO2 je 10 1 za minútu počas 45 minút.
Extrakt sa koncentruje v druhom extraktore, zatiaľ čo väčšina vody prítomnej v rastlinnej mase sa koncentruje v prvom separátore. Extrakt prítomný v druhom separátore sa rozpustí v 3,2 1 metanolu a tento roztok sa extrahuje 3 krát s 1,5 1 «-hexánu.
Hexánová fáza sa kontrolovane premyje 98 % metanolom s použitím hyperforínu ako indikátora, ktorý by mal ostať v metanolovej fáze. Hexánová fáza sa odstráni, zatiaľ čo spojené metanolové fázy sa zriedia s 0,61 vody a znovu extrahujú 2-krát s 0,6 1 n-hexánu.
Spojené hexánové fázy sa odfarbia 0,3 % dreveným uhlím, sušia nad Na2SO4, potom sa koncentrujú za vákua pri teplote nie vyššej ako 40 °C za vzniku oleja.
Získa sa 0,22 kg voskového extraktu, ktorý má približne 70 % obsah hyperforínu.
Príklad 2
Syntéza hyperforín-3,4,5-trimetoxybenzoátu
Roztok rastlinného extraktu z príkladu 1 (1,0 g) v pyridíne (4 ml) sa pridá k 3,4,5-trimetoxybenzoylchloridu (323 mg) a roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Reakcia sa nemôže skontrolovať pomocou TLC, pretože východiskový materiál a produkt majú veľmi blízku Rf hodnotu v rozdielnych rozpúšťadlách. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a extrahuje so zmesou éter-hexán (3 : 1). Organická fáza sa premyje zriedenou HC1, nasýteným NaHCO3 (premytie so soľankou spôsobuje tvorbu emulzie). Po vysušení (Na2SO4) a evaporácii sa zvyšok prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (asi 5 g), najprv eluovaním s petroléterom, až kým sa neodstránenia tuky, potom s hexánom-EtOAc 95 : 5, kým sa získa hyperforíntrimetoxybenzoát (317 mg) ako bezfarebný olej. C45H6208, molekulová hmotnosť 730, CI-MS: 731 (M + H)+
IR (kvapalný film): 1732, 1660, 1634,1589, 1465,1331,1153, 1130,914 cm1.
'H NMR (200 MHz, CDC13): 7,27 (s, 2H), 5,04 (br S, 2H), 5,02 (br s, 2H), 3,86 (s, OMe), 3,82 (s, 2 x OMe), 3,10 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 1,66-1,53 (br s, 8 x 3H), 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Príklad 4
Poťahované tablety (nie podľa vynálezu)
Hyperforínacetát Sójové polysacharidy Sodná soľ zosieťovanej karboxymetylcelulózy Oxid kremičitý Polyvinylpyrolidón Stearan horečnatý
100 mg
18,25 mg
13,50 mg
6,50 mg
5,00 mg
0,50 mg
Povlak:
Hydroxypropylmetylcelulóza 3,75 mg
Mastenec 2,75mg
Oxid titaničitý 1,25mg
Triacetín 0,75mg
Polysorbát 80 0,25mg
Červený oxid železa 1,00 mg
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hyperforínové deriváty všeobecného vzorca (I) v ktorom R znamená aromatický acylový zvyšok, kde aromatický zvyšok má voliteľne jeden alebo viac substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, vybrané z hydroxyskupiny, metoxyskupiny, aminoskupiny.5
- 2. Hyperforínové deriváty podľa nároku 1, kde Rje vybrané z p-aminobenzylu, trimetoxybenzoylu a trimetoxycinnamylu.
- 3. Hyperforínový derivát podľa nároku 2, kde R znamená trimetoxybenzoyl.
- 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku hyperforínový derivát podľa nárokov 1 až 3.10 5. Použitie hyperforínových derivátov vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu antidepresíva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001312A IT1301679B1 (it) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | Derivati dell'iperforina, loro uso e formulazioni che licontengono. |
| PCT/EP1999/003880 WO1999064388A1 (en) | 1998-06-10 | 1999-06-04 | Hyperforin derivatives, the use thereof and formulations containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18712000A3 SK18712000A3 (sk) | 2001-06-11 |
| SK286049B6 true SK286049B6 (sk) | 2008-01-07 |
Family
ID=11380210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1871-2000A SK286049B6 (sk) | 1998-06-10 | 1999-06-04 | Hyperforínové deriváty, farmaceutický prostriedoks ich obsahom a ich použitie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656510B2 (sk) |
| EP (2) | EP1607099A1 (sk) |
| JP (1) | JP4511726B2 (sk) |
| KR (1) | KR100627933B1 (sk) |
| CN (1) | CN1246278C (sk) |
| AT (1) | ATE307103T1 (sk) |
| AU (1) | AU763889B2 (sk) |
| BR (1) | BR9910893B1 (sk) |
| CA (1) | CA2334308C (sk) |
| CZ (1) | CZ298859B6 (sk) |
| DE (1) | DE69927813T2 (sk) |
| DK (1) | DK1086071T3 (sk) |
| ES (1) | ES2249893T3 (sk) |
| HK (1) | HK1036791A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0102226A3 (sk) |
| IL (2) | IL140151A0 (sk) |
| IT (1) | IT1301679B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA00012177A (sk) |
| NO (1) | NO328444B1 (sk) |
| PL (1) | PL195797B1 (sk) |
| RU (1) | RU2240304C2 (sk) |
| SK (1) | SK286049B6 (sk) |
| WO (1) | WO1999064388A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1770700A (en) * | 1998-11-04 | 2000-05-22 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co | Stable preparations with hyperforin |
| ITMI20020872A1 (it) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Indena Spa | Derivati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono |
| ITMI20020871A1 (it) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Indena Spa | Derivati alogenati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono |
| US20060115555A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplements containing xanthone extracts |
| US20060115556A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplement drink containing xanthone extracts |
| BRPI0900614A2 (pt) | 2009-02-13 | 2011-06-28 | Univ Fed Do Rio Grande Do Sul Ufrgs | extrato vegetal neuroativo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e processo para sua produção |
| CN103732568A (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-16 | 哈佛大学的校长及成员们 | 贯叶金丝桃素类似物、其合成方法及其用途 |
| ITMI20131012A1 (it) | 2013-06-19 | 2014-12-20 | Indena Spa | Derivati dell'iperforina e loro uso nella malattia di alzheimer |
| RU2676100C1 (ru) * | 2018-10-05 | 2018-12-26 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") | Применение производных пиперазина для лечения болезни Альцгеймера и деменций альцгеймеровского типа с нарушенной внутриклеточной кальциевой сигнализацией |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2550266A (en) * | 1948-12-11 | 1951-04-24 | Swift & Co | Preservation of food products |
| DE4239959A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-01 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Johanniskraut-Trockenextrakt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE19646977A1 (de) * | 1995-09-29 | 1998-01-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19714450A1 (de) * | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
| CA2317671A1 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Rexall Sundown, Inc. | St. john's wort and methyl donor composition and uses thereof |
| US6224906B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-05-01 | Natreon Inc. | St. John's wort composition |
-
1998
- 1998-06-10 IT IT1998MI001312A patent/IT1301679B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-04 BR BRPI9910893-3B1A patent/BR9910893B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 AU AU43739/99A patent/AU763889B2/en not_active Ceased
- 1999-06-04 KR KR1020007013866A patent/KR100627933B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 CA CA002334308A patent/CA2334308C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 CN CNB998071218A patent/CN1246278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 SK SK1871-2000A patent/SK286049B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 EP EP05015870A patent/EP1607099A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-04 RU RU2000131214/04A patent/RU2240304C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 HU HU0102226A patent/HUP0102226A3/hu unknown
- 1999-06-04 JP JP2000553398A patent/JP4511726B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 IL IL14015199A patent/IL140151A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-04 CZ CZ20004562A patent/CZ298859B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 DE DE69927813T patent/DE69927813T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 MX MXPA00012177A patent/MXPA00012177A/es active IP Right Grant
- 1999-06-04 WO PCT/EP1999/003880 patent/WO1999064388A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-04 AT AT99926516T patent/ATE307103T1/de active
- 1999-06-04 PL PL99344696A patent/PL195797B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 ES ES99926516T patent/ES2249893T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 EP EP99926516A patent/EP1086071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 DK DK99926516T patent/DK1086071T3/da active
-
2000
- 2000-12-07 IL IL140151A patent/IL140151A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 NO NO20006230A patent/NO328444B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 US US09/730,536 patent/US6656510B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107738A patent/HK1036791A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Desai et al. | Charantin: An important lead compound from Momordica charantia for the treatment of diabetes | |
| Yonathan et al. | In vivo anti-inflammatory and anti-nociceptive activities of Cheilanthes farinosa | |
| Mbeunkui et al. | In vitro antiplasmodial activity of indole alkaloids from the stem bark of Geissospermum vellosii | |
| SK286049B6 (sk) | Hyperforínové deriváty, farmaceutický prostriedoks ich obsahom a ich použitie | |
| US6428820B2 (en) | Extracts of Hypericum perforatum and formulations containing them | |
| FR2581310A1 (fr) | Composition therapeutique comportant de l'acide a-linolenique et un compose susceptible de favoriser le passage de l'acide au travers de la membrane cellulaire et extrait de plantes comprenant l'acide et le compose | |
| PT87234B (pt) | Processo para a preparacao de extractos de frutos de serenoa repens consistindo em alcoois esterolicos e triterpenicos e de composicoes farmaceuticos que os contem | |
| EP2226077B1 (en) | Extract of Lycoris chejuenis and/or a compound isolated therefrom for preventing and/or treating a neurodegenerative disease | |
| US6635672B1 (en) | Agent for lowering prolactin | |
| Saleem et al. | Hypertensive and toxicological study of citric acid and other constituents from Tagetes patula roots | |
| Kingsley et al. | Anti-diabetic activity of active fractions of Stereospermum tetragonum DC and isolation of active principles | |
| US9403786B2 (en) | Anti-inflammatory compounds | |
| JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
| Monsef-Esfahani et al. | Antinociceptive effects of Paeonia daurica subsp. macrophylla root extracts in mice | |
| JP2008044940A (ja) | 樟芝（Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔａ）の子実体より分離した新規な化合物およびその医薬組成物 | |
| KR100703596B1 (ko) | 연수추출물 또는 그로부터 분리한캠프페롤-3-글루쿠로나이드를 함유하는 고지혈증의 예방 및치료용 조성물 | |
| JP2004256467A (ja) | プロパン−１，２，３−トリオール誘導体、その製造方法およびそれを含むα−グルコシダーゼ阻害剤 | |
| FR2650999A1 (fr) | Chlorhydrate de 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenyl-4-propionyloxypiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130604 |