PL195797B1 - Pochodne hiperforynowe, kompozycje farmaceutyczneje zawierające i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents
Pochodne hiperforynowe, kompozycje farmaceutyczneje zawierające i zastosowanie tych pochodnychInfo
- Publication number
- PL195797B1 PL195797B1 PL99344696A PL34469699A PL195797B1 PL 195797 B1 PL195797 B1 PL 195797B1 PL 99344696 A PL99344696 A PL 99344696A PL 34469699 A PL34469699 A PL 34469699A PL 195797 B1 PL195797 B1 PL 195797B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hyperforin
- derivatives
- group
- extract
- hexane
- Prior art date
Links
- 150000002448 hyperforins Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 11
- -1 p-aminobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- IWBJJCOKGLUQIZ-HQKKAZOISA-N hyperforin Chemical compound OC1=C(CC=C(C)C)C(=O)[C@@]2(CC=C(C)C)C[C@H](CC=C(C)C)[C@](CCC=C(C)C)(C)[C@]1(C(=O)C(C)C)C2=O IWBJJCOKGLUQIZ-HQKKAZOISA-N 0.000 description 16
- QOVWXXKVLJOKNW-UHFFFAOYSA-N hyperforin Natural products CC(C)C(=O)C12CC(CC=C(C)C)(CC(CC=C(C)C)C1CCC=C(C)C)C(=C(CC=C(C)C)C2=O)O QOVWXXKVLJOKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JZPNZEVHKFXJKG-NVGSILRDSA-N [(1r,5s,6r,7s)-6-methyl-1,3,7-tris(3-methylbut-2-enyl)-6-(4-methylpent-3-enyl)-5-(2-methylpropanoyl)-4,9-dioxo-2-bicyclo[3.3.1]non-2-enyl] acetate Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)=C(OC(C)=O)[C@@]2(CC=C(C)C)C[C@H](CC=C(C)C)[C@](CCC=C(C)C)(C)[C@@]1(C(=O)C(C)C)C2=O JZPNZEVHKFXJKG-NVGSILRDSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000546188 Hypericum Species 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000020759 St. John’s wort extract Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940099416 st. john's wort extract Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- BQNGEEDNZRILLS-HZLVCURZSA-N [(1r,5r,6r,7s)-6-methyl-1,3,7-tris(3-methylbut-2-enyl)-6-(4-methylpent-3-enyl)-5-(2-methylpropanoyl)-4,9-dioxo-2-bicyclo[3.3.1]non-2-enyl] 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OC=2[C@]3(CC=C(C)C)C(=O)[C@]([C@]([C@@H](CC=C(C)C)C3)(C)CCC=C(C)C)(C(=O)C(C)C)C(=O)C=2CC=C(C)C)=C1 BQNGEEDNZRILLS-HZLVCURZSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/647—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring
- C07C49/653—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring polycyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Pochodne hiperforynowe o wzorze I w którym R oznacza grupe aromatyczna acylowa, w której ugrupowanie aromatyczne jest ewentualnie podstawione jednym lub wiecej podstawnikami, takimi samymi lub róznymi, wybranymi sposród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej i grupy aminowej. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych hiperforynowych, kompozycji farmaceutycznych jezawierających i zastosowania tych pochodnych do wytwarzania środka przeciwdepresyjnego. Wierzchołki kwiatowe Hypericum perforatum (Dziurawca zwyczajnego) zawierają wiele klas różniących się budową substancji, które działają bezpośrednio lub pośrednio na układ nerwowy ośrodkowy.
Bardziej dokładnie, związki te zawierają hiperycynę, hiperforynę, i dimeryczne flawony, które działają przeciwdepresyjnie i uspokajająco na zwierzęta i ludzi. Różne są mechanizmy działania tych związków: działanie przeciw-MAO, działanie uwalniania serotoniny, i działanie typu benzodiazepinowego.
Hiperforyna, która jest jednym z głównych składników frakcji lipofilowej wierzchołków kwiatowych Hypericum perforatum, była ostatnio przedmiotem wielu badań, co umożliwiło potwierdzenie jej ważnej roli jako środka przeciwdepresyjnego; badania przeprowadzone przez zgłaszającego potwierdziły, że substancja ta ma działanie przeciwdepresyjne.
W zwykłych warunkach ekstrakcji i przechowywania hiperforyna nie jest zbyt trwała, według WO 97/13489 (Schwabe), zawartość hiperforyny w wodno-alkoholowym ekstrakcie St.-John's-wort spada blisko zera już po kilku tygodniach.
Również według WO 97/13489, w celu otrzymania trwałych ekstraktów o stałej zawartości hiperforyny, ekstrakcja, oczyszczanie i przechowywanie powinno następować w obecności antyutleniaczy takich jak witamina C i jej estry, sulfonowane aminokwasy, itd.
Mała trwałość hiperforyny utrudnia więc wytwarzanie preparatów.
Obecnie znaleziono pochodne hiperforyny, które są trwałe i które w badaniach farmakologicznych wykazują silniejsze działanie przeciwdepresyjne. Pochodne według wynalazku mają następujący wzór I:
w którym R oznacza grupę aromatyczną acylową, w której ugrupowanie aromatyczne jest ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, takimi samymi lub różnymi, wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej i grupy aminowej.
„Grupa aromatyczna acylowa” korzystnie oznacza grupę benzoilową lub cynamoilową mającą jedną lub więcej grup aminowych lub alkoksylowych.
Korzystne są pochodne o wzorze I, w którym R oznacza grupę wybraną spośród grupy p-aminobenzoilowej, trimetoksybenzoilowej i trimetoksycynamoilowej, zwłaszcza trimetoksybenzoilowej.
Wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny pochodne o wzorze Ioraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania środka przeciwdepresyjnego.
Pochodne hiperforyny według wynalazku można otrzymywać konwencjonalnymi sposobami acylowania grup hydroksylowych. Na przykład, zasadniczo czystą hiperforynę lub ekstrakt wzbogacony w hiperforynę poddaje się reakcji kwaśnych chlorków lub bezwodników kwasów RCOOH (R ma wyżej podane znaczenie) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna.
Korzystnie związki o wzorze I wytwarza się za pomocą ekstrahowania wierzchołków kwiatowych Hypericum perforatum za pomocą dwutlenku węgla w nadkrytycznych warunkach, kolejno dzieląc pomiędzy rozpuszczalnikami i derywatyzując hiperforynę w powstałym ekstrakcie.
Liście i wierzchołki kwiatowe St.-John's-wort, oddzielnie lub w mieszaninie, głównie jako mieszaninę naturalną, ekstrahuje się w nadkrytycznych warunkach pod ciśnieniem od 180 do 260 barów, korzystnie 240 barów, i w temperaturze wynoszącej od 35 do 500°C, korzystnie 40°C. Otrzymuje się lipofilowy ekstrakt zawierający około 50% hiperforyny. Ekstrakt zawiera znaczną ilość ksantonów,
PL 195 797 B1 wosków, kwasów tłuszczowych i trójglicerydów. Zawartość procentową hiperforyny zwiększa się, zgodnie z korzystnym aspektem wynalazku, rozpuszczając powstały ekstrakt w metanolu lub w częściowo wodnym acetonitrylu, a następnie ekstrahując roztwór za pomocą n-heksanu lub węglowodorów alifatycznych. Faza węglowodorowa zawiera substancje niepożądane, które usuwa się; fazę hydrofilową rozcieńcza się za pomocą około równej jej objętości wody i węglowodorów alifatycznych. Ekstrakt St.-John's-wort uzyskany poprzez zatężanie fazy lipofilowej może być stosowany do wytwarzania wyżej wymienionych pochodnych.
Pochodne według wynalazku nie wykazują działania na receptory in vitro, ale mają duże działanie in vivo, wykazując zależne od dawki silne działanie przeciwdepresyjne.
W teście in vivo przeprowadzonym na myszach i szczurach, związki według wynalazku wykazały zwiększone działania w porównaniu z hiperforyną i etanolowymi i metanolowymi ekstraktami Hypericum.
Aby zweryfikować działanie przeciwdepresyjne jako test in vivo wybrano test zaniku ucieczek i zahamowania spożycia etanolu u lubiących alkohol szczurów Sardynia zgodnie z modelami znanymi w literaturze.
W teście zaniku ucieczek związki według wynalazku wykazały silniejsze działanie niż znane ekstrakty i działanie porównywalne ze znanymi lekami takimi jak imipramina. W teście tym szczury unieruchomiano i w ciągu 50 minut poddawano łagodnym, krótkim, nieuniknionym wstrząsom elektrycznym (test wstępny).
Dwadzieścia cztery godziny później badano zdolność zwierząt do unikania tych samych bodźców na ich ogonach, w sytuacji, w której ucieczka była niemożliwa. Na 30 bodźców szczur ucieka przeciętnie 26 razy (zachowanie naturalne), podczas gdy zwierzęta poddane testowi wstępnemu uciekały tylko 1-3 razy (zachowanie ED). Hiporeaktywność wywołana poprzez badanie wstępne nie miała miejsca w przypadku szczurów, którym wcześniej w ciągu 1-3 tygodni podawano środki przeciwdepresyjne, takie jak imipramina czy fluoksetyna. Związki według wynalazku podawane szczurom jedną godzinę przed wystawieniem na nieunikniony stres powodowały wzrost reaktywności w teście ucieczek, która wzrastała jeszcze bardziej, gdy uprzednie leczenie trwało 1-2 tygodni. Na przykład, podawanie szczurom związku I, w którym R oznaczał acetyl, dało wyniki przedstawione w poniższej tabeli.
Tabela - działanie przeciwdepresyjne octanu hiperforyny u szczurów w teście ucieczek z 2-tygodniowym testem wstępnym
| Substancja | Dawka/mg/kg | Liczba ucieczek |
| Octan hiperforyny | 6,25 | 12,6 ± 2,8 |
| Octan hiperforyny | 12,5 | 17,3 ± 1,9 |
| Octan hiperforyny | 25,0 | 21,2 ± 1,3 |
| Ekstrakt alkoholowy hiperico | 1000 | 15,6 ± 2,4 |
| Ekstrakt heksanowy hiperico | 600 | 16,9 ± 1,2 |
Zachowanie Ed 2,6 ± 0,7
Zachowanie naturalne 23,6 ± 1,2
Analiza statystyczna: Kruskal-Wailis nie parametryczny
| ANOVA KW = 13,462 p = 0,0012 Ekstrakt alkoholowy i heksanowy hipericum vs zachowanie naturalne | p<0,01 |
| Octan hiperforyny | 25 mg |
| vs zachowanie naturalne | n. s. |
| Zachowanie naturalne vsAND | p<0,01 |
W teście zmniejszenia spożycia alkoholu przez szczury Sardynia (który jest wskaźnikiem depresji i niepokoju) zgodnie z procedurami znanymi w literaturze produkty według wynalazku powodują, po dwudniowym podawaniu, 60 do 75% spadek spożycia alkoholu na rzecz wody w porównaniu z zachowaniem naturalnym.
Związkom według wynalazku można nadać postać miękkich kapsułek żelatynowych, twardych kapsułek żelatynowych, tabletek, czopków; korzystnie związkom według wynalazku nadaje się postać miękkich kapsułek żelatynowych lub preparatów z opóźnionym uwalnianiem. Ilość związków według wynalazku wynosi od 5 do 50 mg na dawkę w zwykłych preparatach i do 200 mg w preparatach z opóźnionym uwalnianiem, w tym przypadku korzystną ilością jest 200 mg na dawkę dziennie.
PL 195 797 B1
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.
Przykład 1 - wytwarzanie ekstraktu wzbogacone w hiperforynę kg biomasy Hypericum perforatum ekstrahowano, zgodnie z metodami podanymi poniżej, w 25 l urządzeniu ekstrakcyjnym dla nadkrytycznych gazów, wyposażonym w dwa separatory. Po zebraniu 10 kg wierzchołków kwiatowych Hypericum perforatum wysuszono je mechanicznie w temperaturze nie wyższej niż 60°C, wytłoczono w sześciany, aby rozerwać komórki i ekstrahowano za pomocą CO2 w warunkach nadkrytycznych stosując następujące warunki doświadczeń:
- temperatura: 45°C w ekstraktorze, 30°C w pierwszym separatorze i 20°C w drugim seperatorze;
- ciśnienie: 240 barów w ekstraktorze, 100 barów w pierwszym seperatorze i 50 barów w drugim seperatorze.
Przepływ CO2 wynosił 10 l na minutę w ciągu 45 minut. Ekstrakt zatężono w drugim seperatorze, przy czym większość wody obecnej w macierzy roślinnej zostało zatężona w pierwszym seperatorze. Ekstrakt obecny w drugim seperatorze rozpuszczono w 3,2 l metanolu i roztwór ten ekstrahowano trzykrotnie 1,5 l n-heksanu. Fazę heksanową przemyto w przeciwprądzie 98% metanolem stosując jako marker hiperforynę, która powinna pozostać w fazie metanolowej. Fazę heksanową usunięto, podczas gdy połączone fazy metanolowe rozcieńczono 0,6 lwody i ponownie ekstrahowano 2 razy za pomocą 0,6 l n-heksanu.
Połączone fazy heksanowe odbarwiono za pomocą 0,3% węgla drzewnego, wysuszono nad Na2SO4, następnie zatężono pod próżnią w temperaturze nie wyższej niż 40°C do oleju. Uzyskano 0,22 kg woskowatego ekstraktu o zawartości 70% hiperforyny.
Przykład 2 - synteza 3,4,5-trimetoksybenzoesanu hiperforyny
Roztwór ekstraktu roślinnego z przykładu 1(1,0 g) w pirydynie (4 ml) dodano do chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu (323 mg), roztwór mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcja nie mogła być kontrolowano za pomocą TLC, ponieważ materiał wyjściowy i produkt mają bardzo bliskie wartości Rf w różnych rozpuszczalnikach. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano za pomocą mieszaniny eter-heksan (3:1). Fazę organiczną przemyto rozcieńczonym HCl, nasyconym NaHCO3 (przemywanie roztworem solanki powoduje powstawanie emulsji). Po wysuszeniu (Na2SO4) i odparowaniu, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie żelokrzemionkowej (około 5 g), eluowano najpierw eterem naftowym, aby usunąć tłuszcze, a następnie za pomocą heksanu-EtOAc 95:5 uzyskując trimetoksybenzoesan hiperforyny jako bezbarwny olej.
C45H62O8, MW 730
CI-MS: 731 (M+H)+
IR (ciekła warstwa): 1732, 1660, 1634, 1589, 1465, 1331, 1153, 1130 cm-1 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7,27 (s, 2H), 5,04 (br s, 2H), 5,02 (br s, 2H), 3,86 (s, OMe), 3,82 (s, 2 x OMe) 3,10 (dd, J=15,7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=15,7Hz, 1H), 1,66-1,53 (br s, 8 x 3H), 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Przykład 3 - powlekane tabletki (przykład nie dotyczy związku według wynalazku, ale jest reprezentatywny, albowiem podobny skład mogą zawierać tabletki zawierające pochodne hiperforyny według wynalazku)
| Octan hiperforyny | 100 mg |
| Polisacharydy sojowe | 18,25 mg |
| Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa | 13,50 mg |
| Krzemionka | 6,50 mg |
| Poliwinylopirolidon | 5,00 mg |
| Stearynian magnezu | 0,50 mg |
| Powłoka: | |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 3,75 mg |
| Talk | 2,75 mg |
| Dwutlenek tytanu | 1,25 mg |
| Triacetyna | 0,75 mg |
| Polisorbat 80 | 0,25 mg |
| Czerwień żelazowa sztuczna | 1,00 mg |
PL 195 797 B1
Claims (5)
1. Pochodne hiperforynowe o wzorze I w którym R oznacza grupę aromatyczną acylową, w której ugrupowanie aromatyczne jest ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, takimi samymi lub różnymi, wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej i grupy aminowej.
2. Pochodne według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę wybraną spośród grupy p-aminobenzoilowej, trimetoksybenzoilowej i trimetoksycynamoilowej.
3. Pochodne według zastrz. 2, w którym R oznacza grupę trimetoksybenzoilową.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera pochodną z zastrzeżeń 1-3.
5. Zastosowanie pochodnych o wzorze I określonym w zastrz. 1 do wytwarzania środka przeciwdepresyjnego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001312A IT1301679B1 (it) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | Derivati dell'iperforina, loro uso e formulazioni che licontengono. |
| PCT/EP1999/003880 WO1999064388A1 (en) | 1998-06-10 | 1999-06-04 | Hyperforin derivatives, the use thereof and formulations containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344696A1 PL344696A1 (en) | 2001-11-19 |
| PL195797B1 true PL195797B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=11380210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99344696A PL195797B1 (pl) | 1998-06-10 | 1999-06-04 | Pochodne hiperforynowe, kompozycje farmaceutyczneje zawierające i zastosowanie tych pochodnych |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656510B2 (pl) |
| EP (2) | EP1607099A1 (pl) |
| JP (1) | JP4511726B2 (pl) |
| KR (1) | KR100627933B1 (pl) |
| CN (1) | CN1246278C (pl) |
| AT (1) | ATE307103T1 (pl) |
| AU (1) | AU763889B2 (pl) |
| BR (1) | BR9910893B1 (pl) |
| CA (1) | CA2334308C (pl) |
| CZ (1) | CZ298859B6 (pl) |
| DE (1) | DE69927813T2 (pl) |
| DK (1) | DK1086071T3 (pl) |
| ES (1) | ES2249893T3 (pl) |
| HK (1) | HK1036791A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102226A3 (pl) |
| IL (2) | IL140151A0 (pl) |
| IT (1) | IT1301679B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA00012177A (pl) |
| NO (1) | NO328444B1 (pl) |
| PL (1) | PL195797B1 (pl) |
| RU (1) | RU2240304C2 (pl) |
| SK (1) | SK286049B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999064388A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1126882B1 (de) * | 1998-11-04 | 2009-12-30 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG | Stabile zubereitungen mit hyperforin |
| ITMI20020871A1 (it) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Indena Spa | Derivati alogenati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono |
| ITMI20020872A1 (it) | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Indena Spa | Derivati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono |
| US20060115555A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplements containing xanthone extracts |
| US20060115556A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplement drink containing xanthone extracts |
| BRPI0900614A2 (pt) | 2009-02-13 | 2011-06-28 | Univ Fed Do Rio Grande Do Sul Ufrgs | extrato vegetal neuroativo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e processo para sua produção |
| CN103732568A (zh) * | 2011-06-03 | 2014-04-16 | 哈佛大学的校长及成员们 | 贯叶金丝桃素类似物、其合成方法及其用途 |
| ITMI20131012A1 (it) | 2013-06-19 | 2014-12-20 | Indena Spa | Derivati dell'iperforina e loro uso nella malattia di alzheimer |
| RU2676100C1 (ru) * | 2018-10-05 | 2018-12-26 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") | Применение производных пиперазина для лечения болезни Альцгеймера и деменций альцгеймеровского типа с нарушенной внутриклеточной кальциевой сигнализацией |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2550266A (en) * | 1948-12-11 | 1951-04-24 | Swift & Co | Preservation of food products |
| DE4239959A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-01 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Johanniskraut-Trockenextrakt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE19646977A1 (de) * | 1995-09-29 | 1998-01-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19714450A1 (de) * | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
| WO1999036080A1 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Rexall Sundown, Inc. | St. john's wort and methyl donor composition and uses thereof |
| US6224906B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-05-01 | Natreon Inc. | St. John's wort composition |
-
1998
- 1998-06-10 IT IT1998MI001312A patent/IT1301679B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-04 DK DK99926516T patent/DK1086071T3/da active
- 1999-06-04 ES ES99926516T patent/ES2249893T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 KR KR1020007013866A patent/KR100627933B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 IL IL14015199A patent/IL140151A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-04 RU RU2000131214/04A patent/RU2240304C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 PL PL99344696A patent/PL195797B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 MX MXPA00012177A patent/MXPA00012177A/es active IP Right Grant
- 1999-06-04 CZ CZ20004562A patent/CZ298859B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 DE DE69927813T patent/DE69927813T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 WO PCT/EP1999/003880 patent/WO1999064388A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-04 AT AT99926516T patent/ATE307103T1/de active
- 1999-06-04 HU HU0102226A patent/HUP0102226A3/hu unknown
- 1999-06-04 CN CNB998071218A patent/CN1246278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 EP EP05015870A patent/EP1607099A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-04 JP JP2000553398A patent/JP4511726B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 SK SK1871-2000A patent/SK286049B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 AU AU43739/99A patent/AU763889B2/en not_active Ceased
- 1999-06-04 BR BRPI9910893-3B1A patent/BR9910893B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 EP EP99926516A patent/EP1086071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 CA CA002334308A patent/CA2334308C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-07 IL IL140151A patent/IL140151A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 US US09/730,536 patent/US6656510B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-07 NO NO20006230A patent/NO328444B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107738A patent/HK1036791A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mukherjee et al. | Studies on the anti-inflammatory activity of rhizomes of Nelumbo nucifera | |
| PL195797B1 (pl) | Pochodne hiperforynowe, kompozycje farmaceutyczneje zawierające i zastosowanie tych pochodnych | |
| US6428820B2 (en) | Extracts of Hypericum perforatum and formulations containing them | |
| FR2581310A1 (fr) | Composition therapeutique comportant de l'acide a-linolenique et un compose susceptible de favoriser le passage de l'acide au travers de la membrane cellulaire et extrait de plantes comprenant l'acide et le compose | |
| EP0287000A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing higher alcohols for the treatment of prostatic pathologies | |
| US6635672B1 (en) | Agent for lowering prolactin | |
| FR2623398A1 (fr) | Compositions medicamenteuses a base de flavonoides et de saponines extraits de chrysanthellum. procede de preparation et applications therapeutiques | |
| US9403786B2 (en) | Anti-inflammatory compounds | |
| JP2009511611A (ja) | エリトリンムルング（ＥｒｙｔｈｒｉｎｅＭｕｌｕｎｇｕ）誘導体を含む医薬組成物及びその製造方法 | |
| EP3160483B1 (de) | Mariendistelextrakt aus mariendistelfrüchteschalen, verfahren zur herstellung und verwendung | |
| JP2008516992A (ja) | エリスリナ・ムルング（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａｍｕｌｕｎｇｕ）の含水アルコール抽出物、薬剤組成物及びこれらの物質の生成方法 | |
| Anokbonggo | Extraction of pharmacologically active constituents of the roots of Phytolacca dodecandra | |
| Fokou | Chemical investigation of three plants used in Cameroonian traditional medicine: Maesopsis eminii (Rhamnaceae), Autranella congolensis (Sapotaceae) and Pentadesma grandifolia (Guttiferae) | |
| JPH01501308A (ja) | α―リノレン酸および上記酸の細胞膜通過を促進し得る化合物を含む治療用組成物、上記酸および化合物を含む植物抽出物および抽出物の製造方法 | |
| Jansakul et al. | Constituents of the fruit of Randia siamensis, biological activity of saponin pseudoginsenoside-RT1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130604 |