ES2249893T3 - Derivados de hiperforina, uso de los mismos y formulados que los contienen. - Google Patents

Derivados de hiperforina, uso de los mismos y formulados que los contienen.

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Abstract

Compuestos de fórmula I: en la que R es un residuo acilo aromático en el que el resto aromático tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados entre grupos hidroxilo, metoxilo, amino.

Description

Derivados de hiperforina, uso de los mismos y formulados que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados novedosos de hiperforina, al uso de los mismos para el tratamiento de la depresión y la ansiedad, así como a las formulaciones que los contienen.
Las sumidades florales del Hypericum perforatum contienen un número de clases de sustancias estructuralmente diferentes que actúan directa o indirectamente sobre el sistema nervioso central.
Más concretamente, dichos compuestos comprenden hipericina, hiperforina y flavonas diméricas que ejercen actividades antidepresivas y ansiolíticas sobre animales y humanos.
Los mecanismos de acción de estos compuestos son diferentes: acción anti-MAO, acción sobre la liberación de la serotonina y actividad tipo benzodiazepina.
La hiperforina, que es uno de los componentes principales de la fracción lipófila de las sumidades florales del Hypericum perforatum, ha sido recientemente objeto de numerosos estudios que hicieron posible establecer su importante papel como antidepresivo; los estudios llevados a cabo por el solicitante probaron que esta molécula tiene una actividad mimética de la serotonina.
La hiperforina no es muy estable en las condiciones habituales de extracción y conservación; según el documento WO 97/13489 (Schwabe), el contenido de hiperforina de un extracto alcohólico acuoso de la Hierba de San Juan desciende a casi cero ya tras algunas semanas.
De nuevo, según el documento WO 97/13489, para obtener extractos estables con un contenido constante de hiperforina, la extracción, la purificación y la conservación deberían llevarse a cabo en presencia de antioxidantes tales como la vitamina C y los ésteres de la misma, aminoácidos sulfatados, etc.
Por lo tanto, la elevada inestabilidad de la hiperforina dificulta bastante la preparación de las formulaciones.
Actualmente, se han descubierto derivados de hiperforina que son estables y más activos como antidepresivos en determinados análisis farmacológicos. Los derivados de la invención tienen la siguiente fórmula I:
1
en la que R es un residuo acilo aromático en el que el resto aromático lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados entre grupos hidroxilo, metoxilo, amino.
"Residuo acilo aromático" significa preferiblemente un residuo benzoílo o cinamilo que tiene uno o más grupos amino o alcoxilo.
Los grupos R preferidos son p-aminobenzoílo, trimetoxibenzoílo y trimetoxicinamoilo.
Los derivados de hiperforina de la invención pueden prepararse con procedimientos convencionales para la acilación de grupos hidroxilo.
Por ejemplo, se puede someter hiperforina sustancialmente pura o un extracto enriquecido en hiperforina a una reacción con cloruros y anhídridos ácidos de ácidos RCOOH (R es como se define anteriormente) en disolventes adecuados, tales como piridina.
Según un aspecto particularmente conveniente de la invención, los compuestos I son preparados mediante la extracción de las sumidades florales del Hypericum perforatum con dióxido de carbono en condiciones supercríticas, su posterior división entre varios disolventes y la obtención de la hiperforina en el extracto resultante.
Las hojas y las sumidades florales de la Hierba de San Juan, por separado o mezcladas, principalmente como mezcla natural, son extraídas con dióxido de carbono en condiciones supercríticas bajo presiones que varían de 180 a 260 bares, preferiblemente, a 240 bares y a temperaturas que varían de 35 a 50ºC, preferiblemente, a 40ºC. El extracto lipófilo que se obtiene contiene aproximadamente el 50% de hiperforina. El extracto contiene cantidades considerables de xantonas, ceras, ácidos grasos y triglicéridos. El porcentaje de hiperforina es posteriormente aumentado, según otro aspecto de la invención, disolviendo el extracto resultante en metanol o en acetonitrilo parcialmente acuoso, y extrayendo luego la solución con n-hexano o hidrocarburos alifáticos. La fase de hidrocarburos contiene sustancias no deseadas que son eliminadas; la fase hidrófila se diluye con un volumen aproximadamente igual de agua y con hidrocarburos alifáticos. El extracto de Hierba de San Juan obtenido mediante la concentración de la fase lipófila puede ser usado para la preparación de derivados como los anteriormente
descritos.
Los derivados de la invención no ejercen actividad in vitro sobre los receptores, sin embargo, son particularmente activos in vivo, ejerciendo una potente actividad antidepresiva en función de la dosis.
En un análisis in vivo en ratones y ratas, los compuestos de la invención han mostrado una actividad más alta que la hiperforina y los extractos etanólicos o metanólicos del Hypericum.
Como pruebas in vivo para comprobar el efecto antidepresivo, se seleccionaron la prueba del desarrollo del déficit de escapada y la inhibición del consumo de etanol en ratas Sardinia con preferencia por el alcohol según modelos conocidos a partir del material publicado.
En la prueba del desarrollo del déficit de escapada, los compuestos de la invención han mostrado una actividad más alta que los extractos conocidos y una actividad comparable con la de medicamentos conocidos tales como la imipramina. En estas pruebas, las ratas son atadas y sometidas a inevitables descargas eléctricas breves y suaves durante 50 min (pre-prueba). Veinticuatro horas después, se prueba la capacidad de los animales para evitar los mismos estímulos sobre sus colas, en una situación en la que es imposible escapar. Una rata perteneciente a la media se escapa 26 veces de los 30 estímulos (controles naive), mientras que un animal sometido a la pre-prueba sólo se escapa de 1-3 veces (controles ED). La hiporeactividad inducida por la pre-prueba no tiene lugar en ratas pre-tratadas durante 1-3 semanas con antidepresivos tales como la imipramina o la fluoxetina. Los compuestos de la invención administrados a ratas una hora antes de ser expuestas al inevitable estrés causan un aumento de la reactividad a la prueba de escapada, que se ve aumentado cuando se efectúa el pretratamiento durante 1-2 semanas.
Por ejemplo, el tratamiento de las ratas con acetato de hiperforina produce los resultados que se presentan en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA Efecto antidepresivo del acetato de hiperforina en ratas en la prueba de escapada con una preprueba de 2 semanas
Sustancias Dosis mg/kg Número de escapadas
Acetato de hiperforina 6,25 12,6 \pm 2,8
Acetato de hiperforina 12,5 17,3 \pm 1,9
Acetato de hiperforina 25,0 21,2 \pm 1,3
Extracto alcohólico del hipérico 1.000 15,6 \pm 2,4
Extracto de hexano del hipérico 600 16,9 \pm 1,2
Controles Ed 2,6 \pm 0,7
Controles naive 23,6 \pm 1,2
Análisis estadístico: ANOVA KW no paramétrico de Kruskal-Wallis = 13,462 p = 0,0012
Extracto alcohólico y extracto
de hexano del hipérico frente a naive p < 0,01
Acetato de hiperforina 25 mg frente a naive n.s.
Naive frente a AND p < 0,01
En el análisis de la reducción del consumo alcohólico en ratas Sardinia (que es un índice de la depresión y la ansiedad) según los procedimientos conocidos a partir del material publicado, los productos de la invención inducen, tras una administración de dos días, a un descenso del 60 al 75% del consumo alcohólico en favor del agua en comparación con los controles.
Los compuestos de fórmula I pueden ser formulados en cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, supositorios; preferiblemente, los compuestos de la invención están formulados en cápsulas de gelatina blanda o en formulaciones con liberación controlada. Las dosis de los compuestos de las formulaciones varían de 5 a 50 mg por dosis en las formulaciones habituales y hasta 200 mg en las formulaciones con liberación controlada, prefiriéndose en este caso la dosis de 200 mg por dosis diaria.
Los ejemplos presentados a continuación ilustran la invención en mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Preparación de un extracto enriquecido con hiperforina
Se extraen 10 kg de biomasa de Hypericum perforatum, según el procedimiento presentado más abajo, en una planta de extracción de 25 L para gas supercrítico equipada con dos separadores.
Se extruyen en cubos 10 kg de sumidades florales de Hypericum perforatum secadas mecánicamente, tras su recolección, a una temperatura no mayor de 60ºC para romper las células, y se extraen con CO_{2} en condiciones supercríticas bajo las siguientes condiciones experimentales:
- temperatura: 45ºC en el extractor, 30ºC en el primer separador y 20ºC en el segundo separador;
- presión: 240 bares en el extractor, 100 bares en el primer separador y 50 bares en el segundo separador.
El flujo de CO_{2} fue de 10 L por minuto durante 45 minutos. El extracto fue concentrado en el segundo separador, mientras que la mayoría del agua presente en la matriz vegetal fue concentrada en el primer separador. Se disuelve el extracto presente en el segundo separador en 3,2 L de metanol y se extrae esta solución con 3 x 1,5 L de n-hexano.
Se contralava la fase de hexano con metanol al 98% usando hiperforina como marcador que debería permanecer en la fase de metanol. Se elimina la fase de hexano, mientras que las fases metanólicas combinadas son diluidas con 0,6 L de agua y extraídas de nuevo con 2 x 0,6 L de n-hexano.
Se decoloran las fases de hexano combinadas con carbón vegetal al 0,3%, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentran en un aceite al vacío a una temperatura no mayor de 40ºC. Se obtienen 0,22 kg de un extracto céreo, que tiene un contenido aproximado de hiperforina del 70%.
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Ejemplo 2
Síntesis de 3,4,5-trimetoxibenzoato de hiperforina
Se añade una solución de extracto de la planta del ejemplo 1 (1,0 g) en piridina (4 mL) a 3,4,5-cloruro de trimetoxibenzoílo (323 mg), y se agita la solución a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción no puede ser controlada mediante CCF, pues el material inicial y el producto tienen un valor de Rf muy próximo en disolventes distintos. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con una mezcla de éter-hexano (3:1). Se lava la fase orgánica con HCl diluido, NaHCO_{3} saturado (el lavado con solución salina causa la formación de una emulsión). Tras el secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación, se purifica el residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (ca. 5 g), eluyendo primero con éter de petróleo para eliminar las grasas y luego con hexano-EtOAc 95:5 para obtener el trimetoxibenzoato de hiperforina (317 mg) como un aceite incoloro.
C_{45}H_{62}O_{8}, PM: 730
EM por ionización química: 731 (M+H)^{+}
RI (película líquida): 1.732, 1.660, 1.634, 1.589, 1.465, 1.331, 1.153, 1.130, 914 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 7,27 (s, 2H), 5,04 (br S, 2H), 5,02 (br s, 2H), 3,86 (s, OMe), 3,82 (s, 2 x OMe), 3,10 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 1,66-1,53 (br s, 8 x 3H), 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo 3
Comprimidos cubiertos (no según la invención)
Acetato de hiperforina 100 mg
Polisacáridos de soja 18,25 mg
Carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada 13,50 mg
Sílice 6,50 mg
Polivinilpirrolidona 5,00 mg
Estearato de magnesio 0,50 mg
Cubierta:
Metilcelulosa de hidroxipropilo 3,75 mg
Talco 2,75 mg
Dióxido de titanio 1,25 mg
Triacetina 0,75 mg
Polisorbate 80 0,25 mg
Óxido de hierro rojo 1,00 mg

Claims (5)

1. Compuestos de fórmula I:
1
en la que R es un residuo acilo aromático en el que el resto aromático tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados entre grupos hidroxilo, metoxilo, amino.
2. Compuestos como los reivindicados en la reivindicación 1, en los que R se selecciona entre p-aminobenzoílo, trimetoxibenzoílo y trimetoxicinamoilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R es trimetoxibenzoílo.
4. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto de las reivindicaciones 1-3.
5. El uso de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento antidepresivo.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1770700A (en) * 1998-11-04 2000-05-22 Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co Stable preparations with hyperforin
ITMI20020872A1 (it) * 2002-04-23 2003-10-23 Indena Spa Derivati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono
ITMI20020871A1 (it) * 2002-04-23 2003-10-23 Indena Spa Derivati alogenati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono
US20060115555A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Foulger Sidney W Nutritional supplements containing xanthone extracts
US20060115556A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Foulger Sidney W Nutritional supplement drink containing xanthone extracts
BRPI0900614A2 (pt) 2009-02-13 2011-06-28 Univ Fed Do Rio Grande Do Sul Ufrgs extrato vegetal neuroativo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e processo para sua produção
CN103732568A (zh) * 2011-06-03 2014-04-16 哈佛大学的校长及成员们 贯叶金丝桃素类似物、其合成方法及其用途
ITMI20131012A1 (it) 2013-06-19 2014-12-20 Indena Spa Derivati dell'iperforina e loro uso nella malattia di alzheimer
RU2676100C1 (ru) * 2018-10-05 2018-12-26 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого" (ФГАОУ ВО "СПбПУ") Применение производных пиперазина для лечения болезни Альцгеймера и деменций альцгеймеровского типа с нарушенной внутриклеточной кальциевой сигнализацией

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2550266A (en) * 1948-12-11 1951-04-24 Swift & Co Preservation of food products
DE4239959A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-01 Schwabe Willmar Gmbh & Co Johanniskraut-Trockenextrakt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE19646977A1 (de) * 1995-09-29 1998-01-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE19714450A1 (de) * 1997-04-08 1998-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L., Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
CA2317671A1 (en) * 1998-01-13 1999-07-22 Rexall Sundown, Inc. St. john's wort and methyl donor composition and uses thereof
US6224906B1 (en) * 1999-08-31 2001-05-01 Natreon Inc. St. John's wort composition

Also Published As

Publication number Publication date
PL344696A1 (en) 2001-11-19
AU763889B2 (en) 2003-07-31
US6656510B2 (en) 2003-12-02
MXPA00012177A (es) 2004-09-06
ITMI981312A1 (it) 1999-12-10
CZ20004562A3 (en) 2001-06-13
DK1086071T3 (da) 2006-01-23
SK286049B6 (sk) 2008-01-07
CA2334308C (en) 2009-06-02
DE69927813D1 (de) 2006-03-02
IL140151A0 (en) 2002-02-10
PL195797B1 (pl) 2007-10-31
KR100627933B1 (ko) 2006-09-22
IL140151A (en) 2006-12-10
NO328444B1 (no) 2010-02-22
HUP0102226A3 (en) 2003-07-28
NO20006230L (no) 2001-02-01
CZ298859B6 (cs) 2008-02-27
DE69927813T2 (de) 2006-04-20
BR9910893B1 (pt) 2013-10-29
AU4373999A (en) 1999-12-30
CN1304397A (zh) 2001-07-18
JP4511726B2 (ja) 2010-07-28
EP1086071B1 (en) 2005-10-19
KR20010052637A (ko) 2001-06-25
HK1036791A1 (en) 2002-01-18
US20010020040A1 (en) 2001-09-06
IT1301679B1 (it) 2000-07-07
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