SK285372B6

SK285372B6 - Spôsob výroby cyklénu

Info

Publication number: SK285372B6
Application number: SK724-2001A
Authority: SK
Inventors: Johannes Platzek; Karsten Hoyer; Klaus-Dieter Graske; Bernd Rad�Chel
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-12-02
Filing date: 1999-11-17
Publication date: 2006-12-07
Also published as: EP1135376A1; SK7242001A3; ES2209530T3; NO20012703D0; CZ20011915A3; AU1654300A; CN1155583C; ATE250042T1; NO318054B1; ZA200105406B; HK1044148B; WO2000032581A1; NZ512051A; IL143079A; KR20010080648A; DE19856481C1; NO20012703L; HK1044148A1; CA2353680A1; PT1135376E

Abstract

Spôsob výroby cyklénu, pri ktorom pri jednonádobovom postupe pri teplote v rozmedzí 20 °C až 80 °C reaguje trietyléntetramín so 40 % glyoxalom v polárnom protickom rozpúšťadle počas 4 až 40 hodín, takto vzniknutý intermediárny tricyklus sa po odstránení rozpúšťadla alkyluje počas 2 až 24 hodín na oboch sekundárnych amínových dusíkových atómoch pomocou 1,2-difunkčného alkylačného činidla X(CH2)2X,kde X znamená nukleofugnú skupinu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti pomocnej bázy, takto získaný kondenzačný produkt sa spracuje po odstránení rozpúšťadla hydrazínhydrátom vpolárnom protickom rozpúšťadle pri pH 3 až 6 počas 12 až 48 hodín pod spätným chladičom, potom sa zo soli cyklénu uvoľní cyklén prídavkom bázy a potom sa izoluje po odparení reakčného roztoku do sucha.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového spôsobu výroby cyklénu.

roztoku za tepla. Celkový výťažok pre tento sled reakcií dosahuje 45 %.

Na schéme 2 je znázornený sled syntézy podľa firmy Nycomed (WO 96/28432).

Doterajší stav techniky

H I 1 H Giyoul/ 'x' n' _eioh__>

L_NH: »-C ™ 7_5S

20*C 20h 70%

EfCH₂CH₂crŕ

DMF

Cyklén, 1,4,7,10-tetraazacyklododekán, sa veľmi často používa ako východisková látka pri výrobe makrocyklických komplexotvomých činidiel a predovšetkým sa používa v oblasti jadrovej rezonančnej tomografie ako ligand pre gadolínium. Komerčne sú už dostať dva preparáty a to ProHance* od firmy Bristol-Myers-Squibb a Dotarem® od firmy Guerbet. Rovnako pri vlastných výskumných a vývojových projektoch sa cyklén používa ako východisková surovina. Preto je potrebný pohodlný a lacný spôsob výroby tohto eduktu.

Jeden z prvých uverejnených spôsobov (Richman a Atkins, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, s. 2268) používa cyklizáciu bis-sulfónamidu sodného pomocou zodpovedajúcim spôsobom funkcionalizovaného dietylénsulfónamidu. Weisman a Reed (J. Org. Chem. 1996, 61, s. 5186 - 5187) pri svojej syntéze využívajú reakciu bis-tioimidoesteru s trietyléntetramínom pre vznik tricyklického bis-imínu, ktorý sa nakoniec po redukcii na cyklén hydrolyzuje.

Nepriamou cestou vedú k cyklénu postupy V. Panetty a kol. (Tetrahedron Lett. 1992, vol. 33, č. 35, s. 5505 - 5508), kde sa uskutočňuje cyklizácia amidu kyseliny tetratrifluórmetánsulfónovej s trietyléntetraminom pomocou 1,2-dibrómetánu. Posledný krok reakcie zahŕňa uvoľnenie cyklénu. Z podobného postupu vychádza tiež spôsob firmy Nycomed (WO 96/28433) po výrobe tribenzylcyklénu. Syntéza prebieha cez reakciu vhodného triamínu s jedným monoamínom alebo dvoch vhodných diamínov.

K tetrabenzylcyklénu vedie tiež postup, zverejnený v DE 19 608 307, ktorý zahŕňa tetramerizáciu N-benzylaziridínu ako kľúčový krok.

Firma Dow Chemicai využíva, ako je opísané v WO 97/31005 a v patente US 5 587 451, bis-imidazolin a vychádza z trietyléntetramínu ako medziproduktu. Uzavretie kruhu na cyklický medziprodukt prebieha pomocou 1,2-dibrómetánu. Následnou hydrolýzou sa cyklén uvoľní.

Firma Bracco využíva, ako je opísané vo WO 97/49691, priamu cestu k cyklénu, ktorá začína kondenzáciou trietyléntetramínu s glyoxalom, ako bolo už zverejnené Weismanom a kol. (Tetrahedron Lett. 1980, vol. 21, s. 335 -338). Potom sa táto zlúčenina prevedie reakciou s 1,2-dibrómetánom na tetracyklický medziprodukt. Etylénové mostíky, spájajúce štyri heteroatómy, sa odstránia oxidáciou brómom s následnou hydrolýzou (alebo tiež hydrolýzou primárnym diamínom, WO 98/49151). Uvádza sa celkový výťažok 25 %.

Na schéme je znázornený postup syntézy podľa firmy Bracco (WO 97/49691).

í~\ cx o

^H, /' \.H cl, X,

1) Cí(OK)₂/H_£0

2) Glycxi!

5’C 3h 75%

SrCH₂CH₂Bľ l

N*₂CO₃ / OMAC

80'C 6h45%

NHjOH’HCI e:oh

StTCIšH

Vyhodnotenie spôsobov

Spôsob podľa WO 97/49691 má podľa pokusného spracovania niektoré rozhodujúce nedostatky, ktorc budú ďalej krátko zhrnuté:

Výroba tricyklu podľa opisu nie je reprodukovateľná, pretože:

- Hydroxid vápenatý nemožno kvantitatívne oddeliť.

- Musí sa oddestilovať väčšie množstvo vody.

- Produkt nevypadáva ako olej, ako je uvedené.

Vyčistenie tetracyklu je veľmi nákladné:

- Extrakcia produktu z pevnej látky znižuje výťažok.

Hydrolýza na cyklén sa ukázala ako veľmi ťažká:

- Musí sa uskutočniť reakcia v autokláve pri pH = 14 a pri teplote 185 °C.

- Produkt z reakčného roztoku kryštalizuje zle a len veľmi nečisto.

Rovnako spôsob podľa WO 96/28432 poskytuje podnet ku kritike. Podstatné nedostatky sú zhrnuté ďalej:

- Všetky kroky syntézy majú dlhé časy miešania.

- Čistenie tetracyklu prebieha preparatívnou chromatografiou na stĺpci.

- Hydrolýza na cyklén trvá veľmi dlho a uvádzaný spôsob čistenia neposkytuje produkt v požadovanej čistote.

Všetky ostatné spôsoby zahŕňajú viacstupňové sledy syntézy, pri ktorých sa izolujú medziprodukty, čo jc spravidla časovo a surovinovo náročné. Spôsob podľa Weismana a Reeda sa vylučuje z využitia ako komerčná syntéza, pretože je odkázaný na rubeanovodík ako jednu z východiskových látok (asi 400,- DM/100 g). Pri spôsoboch podľa Richmana a Atkinsa, ako i pri postupoch podľa V. Panetty a kol. sa najprv musia pripraviť zodpovedajúcim spôsobom chránené amíny. Po ukončenej reakcii je potom nutné, ako i pri postupoch firmy Dow Chemicai, Nycomed (WO 96/28433) a Schering (DE 19 608 307), ako dodatočný krok tejto chrániacej skupiny odštiepiť, čo vyvoláva horšiu látkovú bilanciu pre požadovaný produkt. Pri tetramerizácii benzylaziridínu sa musí pracovať s veľkým množstvom kancerogénnych látok.

Rentabilný postup by mal vychádzať z látok čo najlacnejších, šetrných k prostrediu a ľahko dostupných. Reakčné časy by mali byť krátke a s malým použitím energie. Ďalej by pri celkovej syntéze mali byť množstvá látok čo najmenšie.

Er₂/H₂O pH 4.5

2£’Ciah

Y_J

ΝβΟΗ I H₂O pH 14

1S5*C ^ľ·'*· éh 83%

R O. H

N

H \___/ 'h

Syntéza firmy Nycomed, zverejnená vo WO 96/28432, sa podobá opísanému sledu s rozhodujúcim rozdielom v hydrolýze stredových etylénových mostíkov. Tu sa dosahuje reakcia prídavkom hydroxylamínu v etanolickom

Podstata vynálezu

Uvedená úloha bola vyriešená vypracovaním spôsobu podľa predloženého vynálezu. Bol nájdený spôsob výroby cyklénu ktorého podstata spočíva v tom, že pri jednonádobovom postupe pri teplote v rozmedzí 20 °C až 80 °C reaguje trietyléntetramín so 40 % glyoxalom v polárnom protickom rozpúšťadle, výhodne v metanole, etanole, izopropanole, butanole, glykole, vode a ich zmesiach, obzvlášť v etanole, počas 4 až 40 hodín, výhodne počas 15 až 20 hodín, takto vzniknutý intermediámy tricyklus sa po odstránení rozpúšťadla alkyluje na oboch sekundárnych amínových atómoch dusíka pomocou 1,2-difunkčného alkylačného činidla X(CH₂)₂X, kde X znamená nukleofugnú skupinu, výhodne pomocou 1,2-dibrómetánu, 1,2-dichlóretánu, 1,2-ditosyletánu, 1,2-dimesyletánu alebo 1,2-dijódetánu, obzvlášť 1,2-dichlóretánu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, výhodne v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), N,N-dimetylacetamide (DMAC), N-metylpyrolidóne (NMP), tetrametylmočovine, formamide alebo v dimetylpropylénmočovine (DMPU), obzvlášť v DMF, prípadne za prítomnosti pomocnej bázy, výhodne uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, uhličitanu horečnatého, hydrogenuhličitanu horečnatého, hydroxidu lítneho alebo uhličitanu lítneho, výhodne bez pomocnej bázy, pri teplote 20 °C až 120 °C, výhodne pri 30 °C až 70 °C, počas 2 až 24 hodín, výhodne počas 6 až 10 hodín a takto získaný kondenzačný produkt sa spracuje po odstránení rozpúšťadla hydrozínhydrátom v polárnom protickom rozpúšťadle, výhodne v metanole, etanole, izopropanole, butanole, glykole, vode alebo v iných zmesiach, obzvlášť v etanole, pri pH 3 až 6, výhodne 3 až 4, počas 12 až 48 hodín, výhodne počas 25 až 35 hodín pod spätným chladičom a potom sa uvoľní cyklén prídavkom zásady, výhodne hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého alebo zásaditého iónomeniča, obzvlášť hydroxidu sodného a hydroxidu draselného a zo soli cyklénu a potom sa izoluje odparením reakčného roztoku do sucha.

Izolácia cyklénu sa výhodne uskutočňuje kryštalizáciou z toluénu, trifluórmetylbenzénu alebo dietoxymetánu, ktorý je obzvlášť výhodný.

Schéma 3 príkladne znázorňuje priebeh syntézy podľa vynálezu:

NH,

TETA

1) Glyc»l/E!OH 20’C 20h

2) CCHjCH-Cl/DMF 40’CBh

------->

S)H_:N-NH/HjO pH4/HCi Reflux 30h

4) KOH pH 13

5) DEM

50-6:% von Tc í A

/ l__! \

H H

Výhody spôsobu

Spôsob výroby cyklénu podľa vynálezu v dôsledku svojho usporiadania v jednej nádobe oproti doterajším postupom má zreteľné výhody:

- Nie sú nutné žiadne časovo a surovinovo náročné kroky izolácie medziproduktov.

- Reakcia s amínom prebieha bez vzniku akéhokoľvek množstva vedľajších produktov.

- Suroviny sú lacné a ľahko dostupné.

- Vzniká málo odpadov.

- Celkový čas syntézy je krátky.

- Používa sa nový cenovo výhodný spôsob čistenia cyklénu.

- Výťažok je vyšší ako pri súčasných postupoch.

Nasledujúce príklady slúžia na ďalšie osvetlenie predmetu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad l

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylformamidu a pridá sa 81,2 ml (101,5 g = 1,026 mol) 1,2-dichlóretánu. Po 8 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrozínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znovu rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 38,3 g cyklénu (0,222 mol = 65 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 2

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylformamidu a pridá sa 88,5 ml (192,8 g = 1,026 mol) 1,2-dibrómetánu. Po 6 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znovu rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 39,5 g cyklénu (67 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 3

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpusti v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylformamidu a pridá sa 82,6 ml (274,8 g = 1,026 mol) 1,2-dijódetánu. Po 5 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 37,1 g cyklénu (63 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 4

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylformamidu a pridá sa 81,2 ml (101,5 g = 1,026 mol) 1,2-dichlóretánu. Po 8 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 37,7 g cyklénu (64 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 5

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylacetamidu a pridá sa 81,2 ml 1,2-dichlóretánu. Po 8 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 37,7 g cyklénu (64 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 6

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml tetrametylmočoviny a pridá sa 81,2 ml 1,2-dichlóretánu. Po 8 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 37,1 g cyklénu (63 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 7

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 I etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml tetrametylmočoviny a pridá sa 88,5 ml 1,2-dibrómetánu (192,8 g = 1,026 mol). Po 6 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 37,6 g cyklénu (64 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 8

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylformamidu a pridá sa 88,5 ml 1,2-dibrómetánu (192,8 g = 1,026 mol). Po 6 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 35,9 g cyklénu (61 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 9

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 etanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylformamidu a pridá sa 81,2 ml (101,5 g = 1,026 mol) 1,2-dichlóretánu. Po 8 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 - 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Hodnota pH reakčného roztoku sa upraví pevným hydroxidom draselným na 13. Potom sa re akčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 200 ml toluénu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 35,8 g cyklénu (61 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Príklad 10

1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (= cyklén) g trietyléntetramínu (0,342 mol) sa rozpustí v 1 1 2-propanolu a zmieša sa pri teplote miestnosti s 39 ml 40 % roztoku glyoxalu vo vode (0,342 mol). Po 20 hodinách miešania sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a získa sa oranžovo sfarbený olej, ktorý sa rozpustí v 400 ml dimetylformamidu a pridá sa 81,2 ml (101,5 g = 1,026 mol) 1,2-dichlóretánu. Po 8 hodinách miešania pri 40 °C sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml etanolu a okyslí sa 37 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode na pH 3 až 4. Do tohto reakčného roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazínhydrátu a 30 hodín sa zahrieva pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa upraví pevným hydroxidom draselným na pH = 13. Potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu, znova rozpustí v 100 ml etanolu a rozpúšťadlo sa opäť vo vákuu odstráni. Do zvyšku sa pridá 25 g aktívneho uhlia a 100 ml formaldehyddietylacetalu a po určitý čas sa zahrieva pod spätným chladičom, načo sa horúci roztok prefiltruje cez membránu. Po ochladení roztoku sa produkt izoluje filtráciou. Získa sa 37,2 g cyklénu (63 % teórie) ako kryštalickej pevnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1,2-dibrómetán, 1,2-dichlóretán, 1,2-ditosyletán, 1,2-dimesyletán alebo 1,2-dijódetán.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako prípadná pomocná báza pri kondcnzačnej reakcii s difunkčným alkylačným prostriedkom X(CH₂)₂X použije uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan horečnatý, hydrogenuhličitan horečnatý, hydroxid lítny alebo uhličitan lítny.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako báza na uvoľnenie cyklénu použije hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo bázický iónomenič.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia trietyléntetramínu s glyoxalom uskutočňuje pri teplote 20 °C až 40 °C počas 15 až 20 hodín.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzačná reakcia s 1,2-difunkčným alkylačným činidlom X(CH₂)₂X uskutočňuje pri teplote 30 °C až 70 °C počas 6 až 10 hodín.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia kondenzačného produktu s amínom uskutočňuje počas 25 až 35 hodín.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakčný produkt po odparení reakčného roztoku izoluje spracovaním zvyšku toluénom, trifluórmetylbenzénom alebo dietoxymetánom.