NO318054B1 - Fremgangsmate for fremstilling av syklen - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av syklen Download PDF

Info

Publication number
NO318054B1
NO318054B1 NO20012703A NO20012703A NO318054B1 NO 318054 B1 NO318054 B1 NO 318054B1 NO 20012703 A NO20012703 A NO 20012703A NO 20012703 A NO20012703 A NO 20012703A NO 318054 B1 NO318054 B1 NO 318054B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hours
reaction
solvent
cycle
carbonate
Prior art date
Application number
NO20012703A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012703D0 (no
NO20012703L (no
Inventor
Bernd Raduechel
Johannes Platzek
Klaus-Dieter Graske
Karsten Hoyer
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ip Gmbh filed Critical Bayer Ip Gmbh
Publication of NO20012703D0 publication Critical patent/NO20012703D0/no
Publication of NO20012703L publication Critical patent/NO20012703L/no
Publication of NO318054B1 publication Critical patent/NO318054B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Tyre Moulding (AREA)
  • Steering Devices For Bicycles And Motorcycles (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Seeds, Soups, And Other Foods (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder gjenstanden beskrevet i patentkravene, dvs. en ny fremgangsmåte for fremstilling av syklen.
Syklen er et hyppig anvendt utgangsmateriale for fremstilling av makrosykliske kompleksdannere og benyttes fremfor alt innenfor området kjerneresonanstomograi som ligand for gadolinium. Med "ProHance" for Bristol-Myers-Squibb og "Dotarem" fra Guerbet er allerede to preparater kommersielt tilgjengelige. Også spesielle forsknings- og utviklingsprosjekter anvender syklen som utgangsmateriale. Det foreligger derfor et behov for en bekvem og kostnadsgunstig fremgangsmåte for fremstilling av dette produkt.
En av de første publiserte fremgangsmåter (Richman og Atkins, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, s. 2268) benytter seg av syklisering av et natriumbissulfonamid med et tilsvarende funksjonalisert dietylensulfonamid. Weisman og Reed (J. Org. Chem. 1996, 61, s. 5186-5187) benytter i sin syntese reaksjonen mellom en bistioimidoester og trietylentetramin for oppbygging av et trisyklisk bisimin som til slutt etter reduksjon hydro-lyseres til syklen.
Fremgangsmåten til V. Pånetta et al. {Tetrahedron Lett. 1992, vol. 33, nr. 38, s. 5505-5508) benytter en indirekte vei til syklen, idet den gjennomfører en syklisering av et tetra-trifluormetansulfonsyreamid av trietylentetramin med 1,2-dibrometan. Det siste reaksjonstrinn omfatter frisetting av syklen. Fremgangsmåten til firmaet Nycomed (WO 96/28433) for fremstilling av tribenzylsyklen bygger også på en tilsvarende fremgangsmåte. Syntesen forløper over reaksjonen mellom et egnet triamin og et monoamin eller mellom to egnede diaminer. Fremgangsmåten publisert i DE 19608307, fører også til tetrabenzyl-syklen og omfatter en tetramerisering av N-benzylaziridin som det viktigste trinn.
Firmaet Dow Chemical benytter, som beskrevet i WO 97/31005 og US 5 587 451 et bisimidazolin dannet fra trietylentetramin som intermediat. Ringslutning til det tetrasykliske mellom-produkt skjer med 1,2-dibrometan. Påfølgende hydrolyse frigir syklen.
Firmaet Bracco benytter, som beskrevet i WO 97/49691, en direkte vei til syklen som begynner med kondensasjon av trietylentetramin med glyoksal - som allerede beskrevet av Weisman et al. (Tetrahedron Lett. 1980, bind 21, s. 335-338). Deretter overføres dette ved reaksjon med 1,2-dibrometan til en tetra-syklisk mellomforbindelse. Fjerning av etylenbroen som er forbundet med de fire heteroatomer, skjer ved oksidasjon med brom og påfølgende hydrolyse (eller også ved hydrolyse med et primært diamin, WO 98/49151). Totalutbyttet oppgis til 25%.
Reaksjonsskjema 1: Synteserekkefølge til firmaet
Bracco (WO 97/49691)
Den i WO 96/28432 offentliggjorte syntese til firmaet Nycomed ligner den ovenfor beskrevne sekvens, med den avgjørende forskjell i hydrolysen av den sentrale etylenbro. Her oppnås omsetningen ved tilsetning av hydroksylamin i etanolisk løsning under oppvarming. Totalutbyttet for denne reaksjonssekvens ligger rundt 45%.
Reaksjonsskjerna 2: Syntesesekvensen til firmaet Nycomed (WO 96/28432)
Vurdering av fremgangsmåtene
Fremgangsmåten ifølge WO 97/4 9691 viser noen fremtredende ulemper som understøttes av eksperimentell etterbearbeidelse og som i det påfølgende kort sammenfattes: Fremstillingen av den trisykliske forbindelse som den er beskrevet, er ikke reproduserbar, da:
- Kalsiumhydroksidet kan ikke fjernes kvantitativt.
- Større mengder vann må avdestiUeres.
- Produktet foreligger ikke som angitt som en olje.
Opprensingen av den tetrasykliske forbindelse er svært kostbar: - Ekstraksjonen av produktet fra et fast stoff redus-erer utbyttet.
Hydrolysen til syklen viser seg å være svært vanskelig:
- Det må gjennomføres en autoklavreaksjon ved pH = 14 og ved 185 °C. - Produktet krystalliserer dårlig og bare svært forurenset fra reaksjonsløsningen.
Også fremgangsmåten ifølge WO 96/28432 gir grunn til kritikk. De vesentlige ulemper er sammenstilt nedenfor.
- Alle syntesetrinn omfatter lange omrøringstider.
- Opprensing av den tetrasykliske forbindelse skjer ved en preparativ kolonnekromatografi. - Hydrolysen til syklen varer svært lenge, og den angitte opprensingsfremgangsmåt gir ikke produktet i den ønskede renhet.
Alle øvrige fremgangsmåter omfatter syntesesekvenser i flere trinn hvor mellomprodukter isoleres, noe som som regel er tid- og råstoffkrevende. Fremgangsmåten til Weisman og Reed utelukker en kommersiell syntese da den er avhengig av rubean-hydrogen (tilnærmet DM 400,-/100 g) som et av utgangsmateri-alene. Ved fremgangsmåten til Richman og Atkins så vel som fremgangsmåten til V. Pånetta må først tilsvarende beskyttede aminer fremstilles. Etter avsluttet reaksjon er så, som også i fremgangsmåtene til firmaene Dow Chemical, Nycomed (WO 96/28433) og Schering (DE19608307), avspalting av disse beskyttelses-grupper nødvendig som et ekstra reaksjonstrinn, noe som gir en dårligere stoffbalanse med hensyn til det ønskede produkt. Ved tetråmeriseringen av benzylaziridin må det arbeides med store mengder karsinogene stoffer.
En lønnsom fremgangsmåte bør bygge på billigst mulige, mest mulig miljøbevarende og lett tilgjengelige råstoffer. Videre bør reaksjonstidene være korte og forløpe ved lav energi-tilsetning. I tillegg bør stoffmengdene under totalsyntesen være lavest mulige.
Denne oppgave løses ved foreliggende oppfinnelse.
Det har overraskende nok blitt funnet at en fremgangsmåte for fremstilling av syklen som kjennetegnes ved at i en éhkolbefremgangsmåte omsettes trietylentetramin med 4 0% glyoksal ved 20 °C til 80 °C i et polart, protisk løsemiddel, fortrinnsvis metanol, etanol, isopropanol, butanol, glykol, vann eller blandinger av disse, spesielt foretrukket etanol, i løpet av 4 til 40 timer, fortrinnsvis 15 til 20 timer, at den således dannede, intermediære, trisykliske forbindelse etter fjerning av løsemidlet alkyleres på begge de sekundære aminnitrogener med et 1,2-difunksjonalisert alkyleringsmiddel X(CHa)2X, hvori X står for en nukleofil gruppe, fortrinnsvis med 1,2-dibrometan, 1,2-dikloretan, 1,2-ditosyletan, 1,2-dimesyletan eller 1,2-dijodetan, spesielt foretrukket med 1,2-dikloretan, i et polart, aprotisk løse-middel, fortrinnsvis i N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAC), N-metylpyrrolidon (NMP), tetrametylurea, formamid eller dimetylpropylenurea (DMPU), spesielt foretrukket i DMF, eventuelt i nærvær av en hjelpebase, fortrinnsvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, maganesiumkarbonat, magnesiumhydrogenkarbonat, litiumhydroksid eller litiumkarbonat, spesielt foretrukket uten hjelpebase, ved 20 til 120 °C, fortrinnsvis 30 til 70 °C, i løpet av 2 til 24 timer, fortrinnsvis 6 til 10 timer, at det således erholdte kondensasjonsprodukt etter fjerning av løsemidlet behandles med hydrazinhydrat i et polart, protisk løsemiddel, fortrinnsvis metanol, etanol, isopropanol, butanol, glykol, vann eller blandinger av disse, spesielt foretrukket etanol, ved en pH fra 3 til 6, fortrinnsvis fra 3 til 4, i 12 til 48 timer, fortrinnsvis 25 til 35 timer, ved reflukstemperatur, hvoretter syklen frisettes fra syklensaltet ved tilsetning av en base, fortrinnsvis natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid eller en basisk ionebytter, spesielt foretrukket natriumhydroksid og kaliumhydroksid, og isoleres etter inndamping av reaksjonsløsningen til tørrhet, løser den ovenfor nevnte oppgave.
Isolering av syklen skjer fortrinnsvis ved krystallisering av toluen, trifluormetylbenzen eller dietoksymetan av hvilke den siste forbindelse er spesielt foretrukket.
Reaksjonsskjema 3 tydeliggjør som et eksempel igjen for-løpet av syntesen ifølge oppfinnelsen:
Fordeler ved fremgangsmåten
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av syklen viser tydelige fordeler fremfor fremgangsmåtene ifølge teknikkens stand, siden den utføres som en enkolbefremgangsmåte. - Det kreves ingen tid- og råstoffkrevende isoleringstrinn av mellomprodukter. - Omsetningen med aminet skjer uten at det dannes nevne-verdige mengder av biprodukter.
- Råstoffene er prisgunstige og lett tilgjengelige.
- Det dannes lite avfall.
- Den totale syntesetid er kort.
- Det anvendes en ny, prisgunstig rensefremgangsmåte for syklen. - Utbyttet er høyere enn ved fremgangsmåtene ifølge teknikkens stand.
De påfølgende eksempler er ment å ytterligere belyse oppfinnelsen.
Ekfifrmp<p>l
1 4 7 f 1 n-tPtr-aa^afiyklodndekan f= syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill etanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som løses i 400 ml dimetylformamid og tilsettes 81,2 ml (101,5 g = 1,026 mol) 1,2-dikloretan. Etter 8 timers omrøring ved 4 0 °C inndampes reak-sjonsblandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til tilnærmet pH = 3-4 med 37% saltsyre i vann. Denne reaksjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum, løses igjen i 100 ml etanol og løsemidlet fjernes. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 100 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løs-ningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 3 8,3 g syklen (0,222 mol = 65% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
EkSAinpAl 2
1.4,7,10-tetraazasyklododekan f= syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill etanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 400 ml dimetylformamid og tilsettes 88,5 ml (192,8 g =
1,026 mol) 1,2-dibrometan. Etter 6 timers omrøring ved 40 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjonsløsning tilsettses 166 ml (171 g = 3,42 mol)
hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjonsløsningen justeres med fast kaliumhydroksid til pH = 13. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses igjen i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løsningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 39,5 g syklen (67% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
Eksempel 3
1. 4. 7. 10- tetraazasyklododekan (= syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill etanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 400 ml dimetylformamid og tilsettes 82,6 ml (274,8 g =
1,026 mol) 1,2-dijodetan. Etter 5 timers omrøring ved 40 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses igjen i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes en tid under refluks før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter av-kjøling av løsningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 37,1 g syklen (63% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
Eksempel 4
1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan (= syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill metanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i
400 ml dimetylformamid og tilsettes 81,2 ml (101,5 g =
1,026 mol) 1,2-dikloretan. Etter 8 timers omrøring ved 40 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses igjen i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks, før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løsningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 37,7 g syklen (64% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
Eksempel 5
1 . A , 7 . ln- t- P- tY- aazasyklodndpkan (= syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) ill etanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 400 ml dimetylacetamid og tilsettes 81,2 ml (101,5 g = 1,026 mol) 1,2-dikloretan. Etter 8 timers omrøring ved 40 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjons-løsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjons-løsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses igjen i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks, før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løs-ningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 37,7 g syklen (64% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
1.4r7riri-tetraazaByklododfikan ( = syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill etanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 400 ml tetrametylurea og tilsettes 81,2 ml (101,5 g = 1,026 mol) 1,2-dikloretan. Etter 8 timers omrøring ved 40 °C inndampes reaksjonblandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses på ny i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løsningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 37,1 g syklen (63% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
Eksempel 7
1.4 r 7f 1 n - tet raa 7.a sykl odnriftkan f= syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill etanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 4 00 ml tetrametylurea og tilsettes 88,5 ml (192,8 g = 1,026 mol) 1,2-dibrometan. Etter 6 timers omrøring ved 4 0 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 4 00 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reak-sjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reak-sjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses på ny i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks, før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løsningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 37,6 g syklen (64% av maksimalt utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
Eksempel 8
1 r4r7.in-tPl-raa?:aKyk1ndr>dekan f = syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill metanol og tilsettes 3 9 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 400 ml dimetylformamid og tilsettes 88,5 ml (192,8 g =
1,026 mol) 1,2-dibrometan, Etter 6 timers omrøring ved 40 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses på ny i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks, før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løsningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 35,9 g syklen (61% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
Eksempel 9
1, 4 f7. 10- tetraazasyklododekan ( = syklen)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill etanol og tilsettes 3 9 ml 4 0% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 400 ml dimetylformamid og tilsettes 81,2 ml (101,5 g =
1,026 mol) 1,2-dikloretan. Etter 8 timers omrøring ved 40 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under
refluks. Reaksjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses på ny i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 200 ml toluen og oppvarmes i en tid under refluks før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løs-ningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 35,8 g syklen (61% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.
Eksempel 10
1 f4f7r10- tetraa7:asyk1<->dndekan ( = <g>ykl<p>n)
50 g trietylentetramin (0,342 mol) løses ill 2-propanol og tilsettes 39 ml 40% glyoksal i vann (0,342 mol) ved romtemperatur. Etter 20 timers omrøring avdestilleres løsemidlet under vakuum, og det erholdes en orange olje som deretter løses i 400 ml dimetylformamid og tilsettes 81,2 ml (101,5 g =
1,026 mol) 1,2-dikloretan. Etter 8 timers omrøring ved 40 °C inndampes blandingen under vakuum, og restmaterialet løses i 400 ml etanol og surgjøres til pH = 3-4 med 37% vandig saltsyre. Denne reaksjonsløsning tilsettes 166 ml (171 g = 3,4 2 mol) hydrazinhydrat ved romtemperatur og oppvarmes i 30 timer under refluks. Reaksjonsløsningen justeres til pH = 13 med fast kaliumhydroksid. Deretter inndampes reaksjonsløsningen under vakuum og løses på ny i 100 ml etanol, og løsemidlet fjernes på ny under vakuum. Restmaterialet tilsettes 25 g aktivt kull og 150 ml formaldehyddietylacetal og oppvarmes i en tid under refluks før den varme løsning filtreres gjennom en membran. Etter avkjøling av løsningen isoleres produktet ved filtrering. Det erholdes 37,2 g syklen (63% av teoretisk utbytte) som et krystallinsk, fast stoff.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av syklen karakterisert ved at i en énkolbefremgangsmåte omsettes trietylentetramin med 40% glyoksal ved 20 °C til 80 °C i et polart, protisk løsemiddel i løpet av et tidsrom på fra 4 til 40 timer, den således dannede, intermediære, trisykliske forbindelse etter fjerning av løsemidlet alkyleres på begge de sekundære aminnitrogener med et 1,2-difunksjonalisert alkyleringsmiddel X(CH2)2X, hvori X står for en nukleofil gruppe, i et polart, aprotisk løsemiddel, eventuelt i nærvær av en hjelpebase, ved fra 20 til 120 °C i løpet av fra 2 til 24 timer, at det således erholdte kondensasjonsprodukt etter fjerning av løse-midlet behandles med hydrazinhydrat i et polart, protisk løse-middel ved en pH fra 3 til 6 i løpet av fra 12 til 4 8 timer ved reflukstemperatur, hvoretter syklen frisettes fra syklensaltet ved tilsetning av en base og isoleres etter inndamping av reak-sjonsløsningen til tørrhet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at metanol, etanol, isopropanol, butanol, glykol, vann eller blandinger av disse anvendes som det polare, protiske løsemiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAC), N-metylpyrrolidon (NMP), tetrametylurea, formamid eller dimetylpropylenurea (DMPU) anvendes som det polare, aprotiske løsemiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X(CH2)2X, 1,2-dibrometan, 1,2-dikloretan, 1,2-ditosyletan, 1,2-dimesyletan eller 1,2-dijodetan anvendes som alkyleringsmidlet.
5. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at den eventuelt anvendte hjelpebase under kondensasjonsreaksjonen med det 1,2-difunk-sjonaliserte alkyleringsmiddel X(CH2)2X er natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumhydrogenkarbonat, litiumhydroksid eller litiumkarbonat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid eller en basisk ionebytter anvendes som base for frisetting av syklen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av trietylen-tetraamin med glyoksal ved 20 til 40 °C gjennomføres i løpet av fra 15 til 20 timer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kondensasjonsreaksjonen med det l,2-difunksjonaliserte alkyleringsmiddel X(CH2)3X gjennomføres ved fra 30 til 70 °C og i løpet av fra 6 til 10 timer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av kondensa-sjonsproduktet med et amin gjennomføres i løpet av 25 til 35 timer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at reaksjonsproduktet isoleres ved å behandle restmaterialet etter inndamping av reak-sjonsløsningen med toluen, trifluormetylbenzen eller dietoksymetan.
NO20012703A 1998-12-02 2001-06-01 Fremgangsmate for fremstilling av syklen NO318054B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19856481A DE19856481C1 (de) 1998-12-02 1998-12-02 Verfahren zur Herstellung von Cyclen
PCT/EP1999/009089 WO2000032581A1 (de) 1998-12-02 1999-11-17 Verfahren zur herstellung von cyclen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012703D0 NO20012703D0 (no) 2001-06-01
NO20012703L NO20012703L (no) 2001-06-01
NO318054B1 true NO318054B1 (no) 2005-01-24

Family

ID=7890308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012703A NO318054B1 (no) 1998-12-02 2001-06-01 Fremgangsmate for fremstilling av syklen

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1135376B1 (no)
JP (1) JP4636690B2 (no)
KR (1) KR100639270B1 (no)
CN (1) CN1155583C (no)
AT (1) ATE250042T1 (no)
AU (1) AU764260B2 (no)
CA (1) CA2353680C (no)
CZ (1) CZ300157B6 (no)
DE (2) DE19856481C1 (no)
DK (1) DK1135376T3 (no)
ES (1) ES2209530T3 (no)
HK (1) HK1044148B (no)
IL (1) IL143079A (no)
NO (1) NO318054B1 (no)
NZ (1) NZ512051A (no)
PT (1) PT1135376E (no)
SK (1) SK285372B6 (no)
WO (1) WO2000032581A1 (no)
ZA (1) ZA200105406B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2830253B1 (fr) * 2001-09-28 2005-02-04 Air Liquide Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
CN103360333B (zh) * 2013-07-22 2016-03-30 厦门市华兴化工有限公司 一种高纯度轮环藤宁的制备方法
CN106490298B (zh) * 2016-11-28 2020-05-22 华南理工大学 一种高分散性植物蛋白及其制备方法
US10344115B2 (en) 2017-05-25 2019-07-09 International Business Machines Corporation Amine glyoxal resins
KR20190108383A (ko) 2018-03-14 2019-09-24 주식회사 지에이치바이오텍 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법
EP4067348A1 (en) 2021-03-30 2022-10-05 Bracco Imaging SPA Process for the preparation of cyclen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9504922D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed As Process
IT1284046B1 (it) * 1996-06-21 1998-05-08 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
IT1290457B1 (it) * 1997-04-04 1998-12-03 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
IT1291673B1 (it) * 1997-04-28 1999-01-19 Bracco Spa Processo per la preparazione di 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012703D0 (no) 2001-06-01
EP1135376B1 (de) 2003-09-17
WO2000032581A1 (de) 2000-06-08
DE19856481C1 (de) 2000-07-06
JP2003522114A (ja) 2003-07-22
HK1044148B (zh) 2005-04-01
PT1135376E (pt) 2004-02-27
NZ512051A (en) 2003-10-31
DK1135376T3 (da) 2004-01-19
ZA200105406B (en) 2002-07-25
CA2353680A1 (en) 2000-06-08
DE59907056D1 (de) 2003-10-23
IL143079A0 (en) 2002-04-21
HK1044148A1 (en) 2002-10-11
ATE250042T1 (de) 2003-10-15
KR20010080648A (ko) 2001-08-22
CN1155583C (zh) 2004-06-30
NO20012703L (no) 2001-06-01
CZ20011915A3 (cs) 2001-09-12
JP4636690B2 (ja) 2011-02-23
AU764260B2 (en) 2003-08-14
ES2209530T3 (es) 2004-06-16
AU1654300A (en) 2000-06-19
CN1329603A (zh) 2002-01-02
CA2353680C (en) 2008-09-09
CZ300157B6 (cs) 2009-02-25
KR100639270B1 (ko) 2006-10-27
SK7242001A3 (en) 2001-12-03
EP1135376A1 (de) 2001-09-26
IL143079A (en) 2005-08-31
SK285372B6 (sk) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016369371B2 (en) Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds
CA3064033A1 (en) Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds
EP3004047A1 (en) Compounds of &#39;3-(5-sustituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester&#39;, process and applications thereof
NO318054B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av syklen
BG107901A (bg) Литиеви комплекси на n-(1-хидроксиметил-2,3-дихидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1 ,4,7,10-тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложението им
CN110240586A (zh) 2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺衍生物的制备方法
TW200401762A (en) Processes for the preparation of combretastatins
JP2008531642A (ja) 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法
NO974170L (no) Polyazacykloalkan-forbindelser
US6156890A (en) Process for the production of cyclene
CN105358529A (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
JP2006527241A (ja) シス−８ｂ−メチルデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン、シス−デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン、サイクレンおよび官能化サイクレン
WO2004058758A1 (en) Synthesis of heteroaryl acetamides
Kuraishi et al. s‐Triazolo [4, 3‐b] pyridazines and imidazo [4, 5‐c] pyridazines
Liu et al. A facile one-pot synthesis of benzimidazoles from 2-nitroanilines by reductive cyclization
CN114573496B (zh) 4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法
CN111349052B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法
Haider et al. Thermolysis of 5-Azido-4-arylpyridazin-3 (2H)-ones: An Efficient and Versatile Synthesis of Pyridazino (4, 5-b) indoles
Chung et al. Reaction of 1‐chloromethyl‐4, 5‐dichloropyridazin‐6‐one
CN110204541B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
KR101421032B1 (ko) (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
DK142365B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater eller syreadditionssalte deraf.
Li Fuxian Wan, Changcheng Li, Lin Jiang &
NO130475B (no)
CN101657411A (zh) 4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[1,4]二氮杂卓的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees