CN1329603A - 制备三环萜的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的制备三环萜的单釜方法。
Description
本发明涉及权利要求书中所述的主题，即一种制备三环萜的新方法。
三环萜(1，4，7，10-四氮杂环十二烷)制备大环络合剂时常用的起始原料，并主要在核共振断层扫描领域中用作钆的配体。工业上已经有两种制备工艺，即Bristol-Myers-Squibb的ProHance和Guerbet的Dotarem。一些特定的研究和开发项目也使用三环萜作为起始原料。因而需要一种简便、经济的工艺方法来制备这一离析物。
在最先公开的一种工艺(Richman和Atkins，J.Am.Chem.Soc.1974，96，第2268页)中，采用双氨磺酰钠(Natriumbissulfonamid)与具有相应的官能团的二亚乙基氨磺酰(Diethylensulfonamid)进行环化。Weisman和Reed(J.Org.Chem.1996，61，第5186-5187页)在其合成方法中使用双硫代亚胺酸酯与三亚乙基四胺反应，制得三环的双亚胺(tricyclische Bisimin)，还原后最终水解成三环萜。
在V.Panetta等人的工艺方法(Tetrahedron Lett.1992，Vol.33，No.38，第5505—5508页)中，提出了一种制备三环萜的间接途径，即用三亚乙基四胺的四-三氟甲烷磺酰胺(Tetra-trifluormethansulfon-saeureamid)与1，2-二溴乙烷进行环化反应。其最后的反应步骤中包括三环萜的释放。Nycomed公司在制备三苄基三环萜(Tribenzylcyclen)(WO96/28433)后也采用类似的工艺；其合成是采用适当的三胺与单胺或者两个适当的双胺进行反应。在DE 19608307公开的方法中，其关键步骤为N-苄基氮丙啶(N-Benzylaziridin)的四聚，最终生成四苄基三环萜(Tetrabenzylcyclen)。
如在WO97/31005和US5,587,451中所述，Dow化学公司利用从三亚乙基四胺出发的双咪唑啉作为中间产物。用1，2-二溴乙烷进行闭环反应，生成四环的中间产物；然后通过水解反应释放出三环萜。
如WO97/49691中所述，Bracco公司采用一种直接的方法制备三环萜；该方法从三亚乙基四胺与乙二醛的缩合反应——Weisman等人已经公开(Tetrahedron Lett.1980，Vol.21，第335—338页)——出发；然后与1，2-二溴乙烷反应，转化成四环的中间产物。之后，用溴氧化并接着进行水解(或者也可以用伯二胺进行水解，WO98/49151)，脱除连接四个杂原子的亚乙基桥。总的收率为25％。
路线1：Bracco公司的合成路线(WO97/49691)
在Nycomed公司的WO96/28432中，所公开的合成路线与上述的合成路线相似，其主要的差别是中央亚乙基桥的水解。此处，反应是通过边加热边在乙醇溶液中加入羟氨(Hydroxylamin)完成的。该合成路线的总收率约为45％。
路线2：Nycomed公司的合成路线(WO96/28432)合成方法的评价
经过试验验证，WO97/49691的方法有一些重要的缺点，下面予以简短地总结：
三环化合物不能按照所述的进行重复，因为：
—氢氧化钙不能定量地进行分离；
—必须蒸馏掉大量的水；
—产物不能按照所说的以油的形式进行收集。
四环化合物的纯化成本很高：
—从固体中提取产物使得收率降低。
业已证实很难水解生成三环萜：
—压热釜的反应必须在pH＝14和185℃下进行；
—产物的结晶较差，反应溶液对其污染较重。
按照WO96/28432的方法也受到了批评，其基本缺点如下：
—所有的合成步骤都需要较长的搅拌时间；
—四环化合物的提纯是通过制备型柱色谱完成的；
—三环萜的水解时间太长，用所述的提纯方法得到的产物达不到所需的纯度。
所有的其它合成方法均为多步合成路线，其中间产物要进行分离，而这通常是既费时间，又费原料。Weismann和Reed的方法不适用于商业合成，因为其采用二硫代草酰胺(约DM 400/100g)作为其起始物料之一。在Richman和Atkins的方法以及Panetta等人的方法中，必须首先制备相应的被保护的胺。在反应完成之后，必须有另外的步骤，来脱除这些保护基团，这相对于所需的产物而言将使得物料平衡较差；Dow化学公司、Nycomed公司(WO96/28433)和Schering公司(DE19608307)的工艺方法也是如此。对于苄基氮丙啶四聚的情况，必须使用大量的致癌物质。
一种有经济价值的合成方法应该使用价格合理的原料，而且所用的原料应该是环境安全且容易得到的；反应时间也应该短，能耗也应较低。而且，整个合成过程中物料总量应该尽可能的少。
本发明可以实现这一目的。
已经发现，下列制备三环萜的方法可以出人意料地完成上述任务，该方法的特征在于：在单釜过程中，三亚乙基四胺在20～80℃下与40％的乙二醛在极性质子溶剂中反应4～40小时，优选15～20小时，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、水或其混合物，更优选为乙醇；在除去溶剂之后，所形成的三环化合物中间物用1，2-双官能团的烷基化试剂X(CH2)2X，在极性且质子惰性的溶剂中于两个仲胺氮原子上进行烷基化，在X(CH2)2X中，X代表离核基团，X(CH2)2X优选为1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲苯磺酰基乙烷、1，2-二甲磺酰基乙烷或1，2-二碘乙烷，更优选为1，2-二氯乙烷，此处所述的溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、甲酰胺或二甲基亚丙基脲(DMPU)，更优选为DMF，并任选存在碱助剂，所述碱助剂优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸氢镁、氢氧化锂或碳酸锂，但特别优选没有碱助剂的情况，反应的温度为20～120℃，优选为30～70℃，反应时间为2～24小时，优选为6～10小时；在除去溶剂之后，这样所得的缩合产物在pH＝3～6、优选pH＝3～4的条件下，在极性质子溶剂中用水合阱进行处理，此处所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、水和/或其混合物，更优选为乙醇，处理时间为12～48小时，优选为25～35小时，处理温度为回流温度；然后，通过加入碱使三环萜从三环萜的盐中释放出来，在反应溶液蒸发至干燥状态后即可将其分离出来，此处所说的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或阳离子交换树脂(basische Ionenaustauscher)，更优选为氢氧化钠和氢氧化钾。
优选利用三环萜在甲苯、三氟甲苯或二乙氧基甲烷中的结晶进行分离，其中特别优选后者。
路线3作为一种实施例，进一步阐明了本发明的合成路线。
路线3本发明方法的优点
由于其单釜过程的设计，本发明制备三环萜的方法相对于现有的方法具有明显的优点：
—中间产物不需要既费时间、又费原材料的分离步骤；
—用胺进行的反应没有产生制得一提的副产物；
—原材料价格合理，容易得到；
—几乎没有废物积累；
—总的合成时间较短；
—采用新型的、低成本的纯化三环萜的方法；
—收率要高于现有技术的方法。
下面的实施例可以对本发明的主题进行更详细的说明。
实施例1
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，将其吸收于400毫升的二甲基甲酰胺中，并与81.2毫升(101.5克＝1.026摩尔)的1，2-二氯乙烷混合。在40℃下搅拌8小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH约为3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和100毫升甲醛缩二乙醇(Formaldehyddiethylacetal)混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到38.3克的结晶状固体三环萜(0.222摩尔＝理论值的65％)。实施例2
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的二甲基甲酰胺中，并与88.5毫升(192.8克＝1.026摩尔)的1，2-二溴乙烷混合。在40℃下搅拌6小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到39.5克的结晶状固体三环萜(理论值的67％)。
实施例3
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的二甲基甲酰胺中，并与82.6毫升(274.8克＝1.026摩尔)的1，2-二碘乙烷混合。在40℃下搅拌5小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到37.1克的结晶状固体三环萜(理论值的63％)。
实施例4
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的二甲基甲酰胺中，并与81.2毫升(101.5克＝1.026摩尔)的1，2-二氯乙烷混合。在40℃下搅拌8小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到37.7克的结晶状固体三环萜(理论值的64％)。
实施例5
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的二甲基乙酰胺中，并与81.2毫升(101.5克＝1.026摩尔)的1，2-二氯乙烷混合。在40℃下搅拌8小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到37.7克的结晶状固体三环萜(理论值的64％)。实施例6
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的四甲基脲中，并与81.2毫升(101.5克＝1.026摩尔)的1，2-二氯乙烷混合。在40℃下搅拌8小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到37.1克的结晶状固体三环萜(理论值的63％)。
实施例7
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的四甲基脲中，并与88.5毫升(192.8克＝1.026摩尔)的1，2-二溴乙烷混合。在40℃下搅拌6小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到37.6克的结晶状固体三环萜(测定值为64％)。
实施例8
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升甲醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的二甲基甲酰胺中，并与88.5毫升(192.8克＝1.026摩尔)的1，2-二溴乙烷混合。在40℃下搅拌6小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到35.9克的结晶状固体三环萜(理论值的61％)。
实施例9
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升乙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的二甲基甲酰胺中，并与81.2毫升(101.5克＝1.026摩尔)的1，2-二氯乙烷混合。在40℃下搅拌8小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和200毫升甲苯混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到35.8克的结晶状固体三环萜(理论值的61％)。实施例10
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(三环萜)
将50克三亚乙基四胺(0.342摩尔)溶于1升2-丙醇中，在室温下与39毫升40％的乙二醛水溶液(0.342摩尔)混合。经过20小时的搅拌后，真空蒸发掉溶剂，得到橙黄色油状物，然后将其吸收于400毫升的二甲基甲酰胺中，并与81.2毫升(101.5克＝1.026摩尔)的1，2-二氯乙烷混合。在40℃下搅拌8小时后，进行真空蒸发浓缩，剩余物吸收于400毫升乙醇中，并用37％的盐酸水溶液调节至pH＝3～4。在室温下于该反应溶液中加入166毫升(171克＝3.42摩尔)的水合阱，然后回流加热30小时。用固体氢氧化钾将反应溶液调节至pH＝13；随后反应溶液进行真空蒸发浓缩，并再一次吸收于100毫升的乙醇中；在真空下再次脱除溶剂。剩余物与25克活性炭和150毫升甲醛缩二乙醇(Formaldehyddiethylacetal)混合，回流加热一段时间，然后将热的溶液进行膜过滤。将溶液进行冷却，过滤分离产物，得到37.2克的结晶状固体三环萜(理论值的63％)。
Claims (10)
1、一种制备三环萜
的方法，其特征在于，在单釜过程中，三亚乙基四胺在20～80℃下与40％的乙二醛在极性质子溶剂中反应4～40小时；在除去溶剂之后，所形成的三环化合物中间物在极性且质子惰性的溶剂中，任选助剂碱的存在下，用1，2-双官能团的烷基化试剂X(CH2)2X在两个仲胺氮原子上进行烷基化，X代表离核基团，反应的温度为20～120℃，反应的时间为2～24小时；在除去溶剂之后，这样所得的缩合产物在pH＝3～6的条件下，在极性质子溶剂中用水合阱进行处理，处理的时间为12～48小时，处理的温度为回流温度；然后，通过加入碱使三环萜从三环萜的盐中释放出来，在反应溶液蒸发至干燥状态后，将三环萜分离出来。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的极性质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、水或其混合物。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的极性且质子惰性的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、甲酰胺或二甲基亚丙基脲(DMPU)。
4、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的烷基化试剂X(CH2)2X为1，2二溴乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲苯磺酰基乙烷、1，2-二甲磺酰基乙烷或1，2-二碘乙烷。
5、如权利要求1所述的方法，其特征在于，在用1，2-双官能团的烷基化试剂X(CH2)2X进行缩合反应时所任选使用的助剂碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸氢镁、氢氧化锂或碳酸锂。
6、如权利要求1所述的方法，其特征在于，释放三环萜时所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或阳离子交换树脂。
7、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的三亚乙基四胺与乙二醛的反应是在20～40℃下进行，反应的时间为15～20小时。
8、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缩合反应是用1，2-双官能团的烷基化试剂X(CH2)2X在30～70℃下进行，反应的时间为6～10小时。
9、如权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应的产物与胺进行反应的时间为25～35小时。
10、如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述的反应溶液进行蒸发浓缩所得的剩余物，用甲苯、三氟甲苯或二乙氧基甲烷进行处理，分离得到反应产物。
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