CZ300157B6 - Zpusob výroby cyklenu - Google Patents
Zpusob výroby cyklenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300157B6 CZ300157B6 CZ20011915A CZ20011915A CZ300157B6 CZ 300157 B6 CZ300157 B6 CZ 300157B6 CZ 20011915 A CZ20011915 A CZ 20011915A CZ 20011915 A CZ20011915 A CZ 20011915A CZ 300157 B6 CZ300157 B6 CZ 300157B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hours
- cyclene
- solvent
- reaction
- reaction solution
- Prior art date
Links
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATPZFDFVYMLXFX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethylsulfonyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ATPZFDFVYMLXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 2
- QJNULWKDWXIXLJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(methylsulfonyl)ethane Chemical compound CS(=O)(=O)CCS(C)(=O)=O QJNULWKDWXIXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 24
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 abstract description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)N(C)C LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- JNVXRQOSRUDXDY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diiodoethane Chemical compound CC(I)I JNVXRQOSRUDXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC1 CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- -1 benzylene Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical compound NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steering Devices For Bicycles And Motorcycles (AREA)
- Tyre Moulding (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Seeds, Soups, And Other Foods (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu výroby cyklenu, pri kterémpri jednonádobovém postupu pri teplote v rozmezí 20 až 80 .degree.C reaguje triethylentetramin se 40% glyoxalem v polárním protickém rozpouštedle po dobu 4 až 40 hodin, takto vzniklý intermediární tricyklus se po odstranení rozpouštedla alkyluje behem 2 až 24 hodin na obou sekundárních aminových dusíkových atomech pomocí 1,2-difunkcního alkylacního cinidla X(CH.sub.2.n.).sub.2.n.X, kde X znamená nukleofugní skupinu, v polárním aprotickém rozpouštedle, prípadne za prítomnosti pomocné báze, taktozískaný kondenzacní produkt se zpracuje po odstranení rozpouštedla hydrazinhydrátem v polárním protickém rozpouštedle pri pH 3 až 6 po 12 až 48 hodinpod zpetným chladicem, potom se ze soli cyklenu uvolní cyklen prídavkem báze a pak se izoluje po odparení reakcního roztoku do sucha.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby cyklenu.
Dosavadní stav těch niky io
Cyklem 1,4.7.10-tetraazacyklododekan. se velmi často používá jako výchozí látka při výrobě makrocyklických komplexotvorných činidel a především se používá v oblasti jaderné rezonanční tomografie jako ligand pro gadoliníum. Komerčně jsou již k dostání dva preparáty a to ProHance1* firmy Bristol-Myers-Squibb a DotaremR od firmy Guerbet. Rovněž při vlastních i? výzkumných a vývojových projektech se cyklen používá jako výchozí surovina. Proto je potřebný pohodlný a levný způsob výroby tohoto eduktu.
Jeden z prvních uveřejněných způsobů (Richman a Atkins, J.AniChem. Soc. 1974,96, s,2268) používá cyklizaci bis -sulfon-amidu sodného pomocí odpovídajícím způsobem íunkcíonalizova2o něho diehylensulťonamidu, Weistnan a Rccd (,/. Org.Chem. 1996.61, s. 5186-5187) při své syntéze využívají reakci bis-thioimidoesteru s trielhylentetraminem ke vzniku tricyklického bis— iminu. který se nakonec po redukci na cyklen hydrolyzuje.
Nepřímou cestou jdou k cyklenu postupy V. Panetty a kol.(Tetrahedron Eez/4 992.vol. 33,no. 35,
p. 5505-5508), kde se provádí cyklizace amidu kyseliny tetra-trifiuormcthansulfonové s triethy 1entetraminem pomocí 1,2-dibromethanu. Poslední krok reakce zahrnuje uvolnění cyklenu. Z podobného postupu vychází též způsob firmy Nycomcd (WO 96/28 433) po výrobě tri benzy Icyklenu. Syntéza probíhá přes reakci vhodného triaminu s jedním monoaminem nebo dvou vhodných diaminu.
K tetrabenzylcyklcnu vede též postup, zveřejněný v DE 19 608 307, který zahrnuje tetramerizaci N-benzylaziridinu jako klíčový krok.
Firma Dow Chemical využívá, jak jc popsáno v WO 97/31 005 a v patentu US 5 587 451. bis imidazolin a vychází z triethylentetraminu jako meziproduktu. Uzavření kruhu na cyklický meziprodukt probíhá pomocí 1,2-dibromethanu. Následnou hydrolýzou se cyklen uvolní.
Firma Braceo využívá, jak je popsáno ve WO 97/49 691, přímou cestu k cyklenu, která začíná kondenzací triethylentetraminu s glyoxalem, jak bylo již zveřejněno Wcismanem et al. (Tetra40 hedron Ee//.198O, vol. 21. p-335-338). Pak se tato sloučenina převede reakcí s 1,2-dibromethancm na tetracyklický meziprodukt. Ethylenové můstky, spojující čtyři heteroatomy, se odstraní oxidací bromem s následnou hydrolýzou (nebo též hydrolýzou primárním diaminem, WO 98/49 151). Uvádí se celkový výtěžek 25 %.
Na schéma je znázorněn postup syntézy podle firmy Bracco (WO 97/49 691).
- 1 CZ 300157 B6
Η
NH.
pH 4.5
->
25’C 72h
1)CS(OH1?/H20
Gíycxai
->
5’C 3h 75%
ErCH2C:-i2Sr/ Nc2CO2 / DMAC ->
50° C 6h 45%
NaOH z h2o pH 14 --125’C 1,5 MPa 5h 63%
Η, Γ~\ X
N N-^_
N
J CJ
Syntéza firmy Nycomcd, zveřejněná ve WO 96/28 432, se podobá výše popsanému sledu s roz hodujícím rozdílem v hydrolýze středových ethylenových můstků. Zde se dosahuje reakce pří davkem hydroxylaminu v ethanolickém roztoku za tepla. Celkový výtěžek pro tento sled reakc dosahuje 45 %.
Na schéma 2 je znázorněn sled syntézy podle firmy Nycomed (WO 96/28 432).
NH.
GJycxči /
EtOH
->
20°C 20h 75%
NH2OH * HCI EtOH
->
SCŮC i£h
ErCH^CH^cr / DMF
--->
20°C 2Qh 70%
Vyhodnocení způsobů
Způsob podle WO 97/49 691 vykazuje podle pokusného zpracování některé rozhodující nedos tatky. které budou dále králce shrnuty:
Výroba tricyklu podle popisu není reprod ukováte Iná, protože:
- Hydroxid vápenatý nelze kvantitativně oddělit.
- Musí se oddestilovat větší množství vody.
o Produkt nevypadává jako olej, jak je uvedeno.
Vyčistění tetraeyklu je velmi nákladné:
- Extrakce produktu z pevné látky snižuje výtěžek.
Hydrolýza na cyklen se ukázala jako velmi obtížná:
- Musí se provést reakce v autoklávu při pH - 14 a při teplotě 185 °C.
- Produkt z reakčního roztoku krystalizuje špatně a jen velmi nečistě.
Rovněž způsob podle WO 96/28 432 poskytuje podnět ke kritice. Podstatné nedostatky jsou shrnuty dále:
? - Všec h ny k ro ky s y n t é zy vykazuj í d I ouhé doby m íchá η í.
- Čistění tetracyklu probíhá preparativní chromatografií na sloupci.
- Hydrolýza na eyklen trvá velmi dlouho a uváděný způsob čistění neposkytuje produkt v požadované čistotě.
to Všechny ostatní způsoby zahrnují vícestupňové sledy syntézy, při kterých se izolují meziprodukty, což je zpravidla časově a surovinově náročné. Způsob podle Weismana a Reeda se vylučuje z využití jako komerční syntéza, protože je odkázán na rubeanovodík jako jednu z výchozích látek (asi 400- DM/lOOg). Při způsobech podle Riehmana a Atkinse, jakož i při postupech dle V. Panelty et al. se nejprve musejí připravit odpovídajícím způsobem chráněné aminy. Po ukon15 čené reakci je pak nutné, jakož i při postupech firmy Dow Chemical. Nycomcd (WO 96/28 433) a Schering (DE 19 608 307). jako dodatečný krok tyto chránicí skupiny odštěpit, což vyvolává horší látkovou bilanci pro požadovaný produkt. Při íetramerizaci benzylaziridinu se musí pracovat s velkým množstvím kancerogenních látek.
2d Rentabilní postup by měl vycházet z látek co nej levnějších, šetrných vůči prostředí a snadno dostupných. Reakční doby by měly být krátké a s malým použitím energie. Dále by při celkové syntéze měly být množství látek eo nejmenší.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol byl vyřešen vypracováním způsobu podle předloženého vynálezu. Byl nalezen způsob výroby cyklenu
jehož podstata spočívá v tom, že při jednonádobovém postupu při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C reaguje triethylentetramin se 40% glyoxalem v polárním protickém rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, isopropanolu, butanolu, glykolu, vodě ajejich směsích, obzvláště v etha35 nolu. po dobu 4 až 40 hodin, výhodně po 15 až 20 hodin, takto vzniklý intermediární trieyklus se po odstranění rozpouštědla alkyl uje na obou sekundárních aminových atomech dusíku pomocí 1,2-d i funkčního alkylačního činidla X(CH2)2X, kde X znamená nukleofugní skupinu, výhodně pomocí 1.2 dibromethanu, 1,2-dichlorethanu, 1,2-ditosylethanu. 1.2 dimesylethanu nebo 1.2dijodoethanu. obzvláště 1.2-diehlrethanu, v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně v N,N40 dimethylformamidu (DME), N.N-dimehylacetamidu (DMAC). N-methylpyrrolidonu (NMP), tetramethylmoěovinč. formamidu. nebo v dimethylpropylcnmoěovinč (DMPU), obzvláště v DME, případně za přítomnosti pomocné báze, výhodně uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, uhličitanu hořečnatého, hydrogenuhličitanu hořečnatého, hydroxidu lithného nebo uhličitanu lithného, výhodně bez pomocné báze, při teplotě 20 až 120 °C. výhodně při 30 až 70 °C, během 2 až 24 hodin, výhodně během 6 až 10 hodin a takto získaný kondenzační produkt se zpracuje po odstranění rozpouštědla hydrozinhydrátem v polárním protickém rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, isopropanolu, butanolu, glykolu. vodě nebo v jejich směsi, obzvláště v ethanolu. při pi l
- j C7. 300157 B6 až 6. výhodně 3 až 4, po 12 až 48 hodin, výhodně během 25 až 35 hodin pod zpětným chladičem a pak se uvolní cyklem přídavkem zásady, výhodně hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého nebo zásaditého iontoméniče, obzvláště hydroxidu sodného a hydroxidu draselného a ze soli cyklenu a pak se izoluje odpařením reakčního roztoku do sucha.
Izolace cyklenu se výhodně provádí krystalizací z toluenu, trifluormethylbenzenu nebo diethoxymethanu, který je obzvláště výhodný.
io Schéma 3 příkladně znázorňuje průběh syntézy podle vynálezu:
V rN
L-nh.
NH,
TETA
1) Giycxsí /EtOH 20°C 20h
2) CíCKXH2CI /DMF 40eC8h
->
3) H2N-NH2* H,0 pK4/HČr Reflux 30h
4) KOH pH 13
5) DEM
- 65% von TETA
N N
Výhody způsobu iš
Způsob výroby cyklonu podle vynálezu v důsledku svého uspořádání v jedné nádobě proti dosavadním postupům vykazuje zřetelné výhody:
- Nejsou nutné žádné časové a surovinové náročné kroky izolace meziproduktů.
Reakce s aminem probíhá bez vzniku jakýchkoliv množství vedlejších produktů.
2o - Suroviny jsou levné a snadno dostupné.
- V zn i ká má l o odpad ů.
- Celková doba syntézy je krátká.
- Pouzí vá se n o vý ceno vc výhod ný způ sob č í stěn i cyk len u.
- Výtěžek je vyšší než n současných postupů,
Následující příklady slouží k dalšímu osvětlení předmětu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
1,4,7,10-tetraazacyklododekan (= eyklen) g triethylentelraminu (0,342 mol) se rozpustí v I I ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0.342 mol). Po 20 hodinách míchání sc rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej, který se rozpustí v 400 ml dimcthylťoramamidu a přidá sc 81.2 ml (101.5 g = 1,026 mol) 1,2-d ich loret hanu. Po 8 hodinách míchání při κι 40 °C se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na pH 3-4. K tomuto reakčnímu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem.
Hodnota pH reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se odstraní, Ke zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml fonnaldehyddiethylacetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 38.3 g eyklenu (0.222 mol = 65 % teorie) jako krystalické pevné látky.
κι Příklad 2
1.4.7.10- tetraazacyklododekan (= cyklen) g triethylentetraminu (0.342 mol) se rozpustí v 1 1 ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti
s.39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0.342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej, který se rozpustí v 400 ml d i inethy Iťoramamidu a přidá se 88.5 ml (192.8 g - 1,026 mol) 1,2-dibromethanu. Po 6 hodinách míchání při 40 °C se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml cthanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové vc vodě na pH 3 -4. K tomuto reakčnínui roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g ~ 3,42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem. Hodnota pH reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak se reakční roztok zahusti ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se opět ve vakuu odstraní. Kc zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml fonnaldehyddiethylacetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 39.5 g eyklenu (67 % teorie) jako krystal ické pevné látky.
Příklad 3 at
1.4.7.10- tetraazacyklododekan (- cyklen) g triethylentetraminu (0.342 mol) se rozpustí v 1 1 ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0,342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžové zbarvený olej. který se rozpustí v 400 ml d imethy Iforamaniidu a přidá se 82,6 ml (274,8 g - 1,026 mol) 1,2-dijodethanu. Po 5 hodinách míchání při 40 °C se zahustí ve vakuu, zbytek sc rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na pH 5 4. K tomuto reakčnímu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g ~ 3,42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem.
Hodnota pil reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se opět vc vakuu odstraní. Ke zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml lormaldehyddiethylacetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 37,1 g eyklenu (63 % teorie) jako krystalic45 ké pevné látky.
Příklad 4
5o 1,4,7,10-tetraazacyklododekan (^ cyklen) g triethylentetraminu (0.342 mol) se rozpustí v I I ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0.342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej, který se rozpustí v 400 ml dimethyIforam55 amidu a přidá se 81,2 ml (101,5 g - 1,026 mol) 1,2-dichlorelhanu, Po 8 hodinách míchání při
- s CZ 300157 B6 °C se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na pil 3-4. K tomuto reakčnímu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem.
Hodnota pH reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se opět ve vakuu odstraní. Ke zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml formaldehyddiethylaeetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 37,7 g cyk lénu (64 % teorie) jako krystalické pevné látky.
io
Příklad 5
1,4,7.10 tetraazacyklododekan (- cyklen) g triethylentetraminu (0,342 mol) se rozpustí v 1 1 ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0,342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej, který se rozpustí v 400 ml dimethylaeetamidu a přidá se 81,2 ml 1,2-dichlorethanu. Po 8 hodinách míchání při 40 °C se zahustí ve
2(i vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na pH 3-4. K tomuto reakčnímu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g 3,42 mol) hydrozinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem. Hodnota pH reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se opět ve vakuu odstraní. Ke zbytku se přidá
25 g aktivního uhlí a 100 ml formaldehyddiethylaeetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 37,7 g cyk lénu (64 % teorie) jako krystalické pevné látky.
an Příklad 6
1.4,7,10-tetraazaey klododekan (= cyklen) g triethylentetraminu (0,342 mol) se rozpustí v 1 1 ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0,342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej. který se rozpustí v 400 ml tetramethylnioeoviny a přidá se 81.2 ml 1,2-dichlorethanu. Po 8 hodinách míchání při 40 °C se zahustí ve vakuu, zbytek sc rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na pH 3-4. K tomuto reakčnímu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g = •in 3.42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem. Hodnota pil reakěního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak sc reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí vc 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se opět ve vakuu odstraní. Kc zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml formaldehyddiethylaeetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se pro* dukt izoluje filtrací. Získá se 37,1 g cyklenu (63 % teorie) jako krystalické pevné látky.
Příklad 7 so 1,4,7,10-tetraazacyklododekan (= cyklen) g triethy lentetraminu (0,342 mol) se rozpustí v 1 1 ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0,342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej. který sc rozpustí v 400 ml tetramethyl· močoviny a přidá se 88,5 ml 1,2 dibromethanu (192,8 g - 1,026 mol). Po 6 hodinách míchání při
- 6 C'Z 300157 B6 °C se zahustí ve vakuu, zbytek sc rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na pH 3—1. K tomuto reakční mu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g = 3,42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem.
Hodnota pH reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo sc opět ve vakuu odstraní. Ke zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml formaldehyddiethylacetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 37,6 g cyklenu (64 % teorie) jako krystalické pevné látky.
i o
Příklad 8
1.4.7.10- tetraazacyklododekan (^ cyklen) g triethy lentetraminu (0,342 mol) sc rozpustí v 1 I ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0.342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo vc vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej, který se rozpustí v 400 ml dimethylformamidu a přidá se 88,5 ml 1,2-dibromcthanu (192,8 g = 1,026 mol). Po 6 hodinách míchání při
2u 40 °C se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na pH 3—4. K tomuto reakční mu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g -- 3,42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem. Hodnota pH reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným na 13. Pak se reakční roztok zahustí vc vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo sc opět ve vakuu odstraní. Ke zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml formaldehyddiethylacetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem načež, se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 35,9 g cyklenu (61 % teorie) jako krystalické pevné látky.
5d
Příklad 9
1.4.7.10- tctraazacyklododckan (= cyklen)
50 g triclhylentetraminu (0,342 mol) se rozpustí v 1 1 ethanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0,342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získá se oranžově zbarvený olej, který sc rozpustí v 400 ml dimclhylťoramamidu a přidá sc 81,2 ml (101.5 g = 1,026 mol) 1,2 dichlorethanu. Po 8 hodinách mícháni při 40 °C se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové vc vodě na pl I 3-4. K tomuto reakčnimu roztoku sc při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g - 3,42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin sc zahřívá pod zpětným chladičem. Hodnota pH reakčního roztoku se upraví pevným hydroxidem draselným 13. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se opět ve vakuu odstraní. Kc zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 200 ml toluenu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 35,8 g cyklenu (61 % teorie) jako krystalické pevné látky.
Příklad 10
5d
1.4,7,10 tetraazacyklododekan (- cyklen) g triethy lentetraminu (0,342 mol) se rozpustí v 1 1 2-propanolu a smíchá se při teplotě místnosti s 39 ml 40% roztoku glyoxalu ve vodě (0,342 mol). Po 20 hodinách míchání se rozpouš55 tědlo ve vakuu oddestiluje a získá sc oranžově zbarvený olej, který' se rozpustí v 400 ml
-7 CZ 300157 B6 dimethylforamamidu a přidá se 81,2 tni (101.5 g = 1.026 mol) 1,2—díchlorethanu. Po 8 hodinách míchání při 40 °C se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml ethanolu a okyselí se 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě na plí 3—h K tomuto reakční mu roztoku se při teplotě místnosti přidá 166 ml (171 g = 3.42 mol) hydrazinhydrátu a 30 hodin se zahřívá pod zpěts ným chladičem. Reakční roztok se upraví pevným hydroxidem draselným na pH = 13. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu, znovu rozpustí ve 100 ml ethanolu a rozpouštědlo se opět ve vakuu odstraní. Ke zbytku se přidá 25 g aktivního uhlí a 100 ml formaldehyddiethylaeetalu a po určitou dobu se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se horký roztok přefiltruje přes membránu. Po ochlazení roztoku se produkt izoluje filtrací. Získá se 37.2 g cyk lénu (63 % teorie) jako io krystalické pevné látky.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby cyklenu vyznačující se t í m , že při jednonádobovém postupu při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C reaguje triethyIcntetramin se 40% glyoxalcm v polárním protickém rozpouštědle po dobu 4 až 40 hodin, takto vzniklý intermediární tricyklus se po odstranění rozpouštědla alkyluje během 2 až 2425 hodin na obou sekundárních aminových dusíkových atomech pomocí 1,2 -difunkčního alky lačního činidla X(CHJ?X, kde X znamená nukleofugní skupinu, v polárním aprotickém rozpouštědle, případně za přítomnosti pomocné báze. takto získaný kondenzační produkt se zpracuje po odstranění rozpouštědla hydrazin hydrátem v polárním protickém rozpouštědle při pil 3 až 6 po 12 až 48 hodin pod zpětným chladičem, potom se ze soli cyklenu uvolní cyklen přídavkem báze a pak se izoluje po odpaření reakčního roztoku do sucha.
- 2. Způsob podle nároku I. v y z n a č uj í c í se t í m , že se jako polární protické rozpouštědlo použije methanol, ethanol, isopropanol, butanol, glykol, voda nebo jej ich směs.35
- 3, Způsob podle nároku 1. v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako polární a protické rozpouštědlo použije N.N-dimethylformamid (DMI), Ν,Ν-dimelhylaeeiamid (DMAC), tetramethylmočovina, formám i d nebo dimethylpropylenmoěovina (DMPU).
- 4. Způsob podle nároku 1. v y z n a e uj í c í se t í m , že se jako alkylační činidlo X(CI I?),X40 použije 1,2 -d i brom ethan, 1,2 dichlorethan, 1,2-ditosylethan, 1,2-dimesylethan nebo 1.2 dijodethan.
- 5. Způsob podle nároku 1.vyznač ujíeí se tím, že se jako případná pomocná báze při kondenzační reakcí s difunkčním alkylaěním prostředkem X(CH2hX použije uhličitan sodný,45 uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydrogenuhl ičitan sodný, hydrogenuhl ičitan draselný, uhličitan hořečnatý, hydrogcnuhliěitan horečnatý; hydroxid lithný nebo uhličitan lithný.
- 6. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tí m , že se jako báze pro uvolnění cyklenu použije hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, nebo bazický iontomčnič.- 8 CZ 300157 B6
- 7. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím. že se reakce triethylentetraminu s glyoxalem provádí při teplotě 20 až 40 °C během 15 až 20 hodin.5
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se kondenzační reakee s 1.2difunkčním alkylačním činidlem X(CH?)2X provádí při teplotě 30 až 70 °C během 6 až 10 hodin.
- 9. Způsob podle nároku I, v y z n a Č u j í e í se tí m , že sc reakce kondenzačního produktu s aminem provádí bčhem 25 až 35 hodin.o
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se reakční produkt po odpaření reakčního roztoku izoluje zpracováním zbytku toluenem, trifluormethylbenzenem nebo diethoxymethanem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19856481A DE19856481C1 (de) | 1998-12-02 | 1998-12-02 | Verfahren zur Herstellung von Cyclen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011915A3 CZ20011915A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ300157B6 true CZ300157B6 (cs) | 2009-02-25 |
Family
ID=7890308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011915A CZ300157B6 (cs) | 1998-12-02 | 1999-11-17 | Zpusob výroby cyklenu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1135376B1 (cs) |
| JP (1) | JP4636690B2 (cs) |
| KR (1) | KR100639270B1 (cs) |
| CN (1) | CN1155583C (cs) |
| AT (1) | ATE250042T1 (cs) |
| AU (1) | AU764260B2 (cs) |
| CA (1) | CA2353680C (cs) |
| CZ (1) | CZ300157B6 (cs) |
| DE (2) | DE19856481C1 (cs) |
| DK (1) | DK1135376T3 (cs) |
| ES (1) | ES2209530T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044148B (cs) |
| IL (1) | IL143079A (cs) |
| NO (1) | NO318054B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512051A (cs) |
| PT (1) | PT1135376E (cs) |
| SK (1) | SK285372B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000032581A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105406B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2830253B1 (fr) * | 2001-09-28 | 2005-02-04 | Air Liquide | Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus |
| CN103360333B (zh) * | 2013-07-22 | 2016-03-30 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 |
| CN106490298B (zh) * | 2016-11-28 | 2020-05-22 | 华南理工大学 | 一种高分散性植物蛋白及其制备方法 |
| US10344115B2 (en) | 2017-05-25 | 2019-07-09 | International Business Machines Corporation | Amine glyoxal resins |
| KR20190108383A (ko) | 2018-03-14 | 2019-09-24 | 주식회사 지에이치바이오텍 | 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법 |
| EP4067348A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-05 | Bracco Imaging SPA | Process for the preparation of cyclen |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996028432A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Nycomed Imaging A/S | Process for tetraazacycloalkane preparation |
| WO1997049691A1 (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-31 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of tetraazamacrocycles |
| WO1998049151A1 (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1290457B1 (it) * | 1997-04-04 | 1998-12-03 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
-
1998
- 1998-12-02 DE DE19856481A patent/DE19856481C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-17 DE DE59907056T patent/DE59907056D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-17 NZ NZ512051A patent/NZ512051A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 ES ES99959326T patent/ES2209530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-17 KR KR1020017006832A patent/KR100639270B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-17 AU AU16543/00A patent/AU764260B2/en not_active Ceased
- 1999-11-17 EP EP99959326A patent/EP1135376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-17 HK HK02104835.9A patent/HK1044148B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 WO PCT/EP1999/009089 patent/WO2000032581A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-17 JP JP2000585223A patent/JP4636690B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-17 AT AT99959326T patent/ATE250042T1/de active
- 1999-11-17 SK SK724-2001A patent/SK285372B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 IL IL14307999A patent/IL143079A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 CN CNB998140635A patent/CN1155583C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-17 CZ CZ20011915A patent/CZ300157B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 CA CA002353680A patent/CA2353680C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-17 DK DK99959326T patent/DK1135376T3/da active
- 1999-11-17 PT PT99959326T patent/PT1135376E/pt unknown
-
2001
- 2001-06-01 NO NO20012703A patent/NO318054B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 ZA ZA200105406A patent/ZA200105406B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996028432A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Nycomed Imaging A/S | Process for tetraazacycloalkane preparation |
| WO1997049691A1 (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-31 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of tetraazamacrocycles |
| WO1998049151A1 (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU764260B2 (en) | 2003-08-14 |
| EP1135376B1 (de) | 2003-09-17 |
| CZ20011915A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CN1155583C (zh) | 2004-06-30 |
| NZ512051A (en) | 2003-10-31 |
| CA2353680C (en) | 2008-09-09 |
| NO20012703D0 (no) | 2001-06-01 |
| SK7242001A3 (en) | 2001-12-03 |
| ES2209530T3 (es) | 2004-06-16 |
| ATE250042T1 (de) | 2003-10-15 |
| WO2000032581A1 (de) | 2000-06-08 |
| IL143079A0 (en) | 2002-04-21 |
| HK1044148B (zh) | 2005-04-01 |
| SK285372B6 (sk) | 2006-12-07 |
| CN1329603A (zh) | 2002-01-02 |
| KR100639270B1 (ko) | 2006-10-27 |
| PT1135376E (pt) | 2004-02-27 |
| DE19856481C1 (de) | 2000-07-06 |
| EP1135376A1 (de) | 2001-09-26 |
| KR20010080648A (ko) | 2001-08-22 |
| HK1044148A1 (en) | 2002-10-11 |
| NO20012703L (no) | 2001-06-01 |
| AU1654300A (en) | 2000-06-19 |
| ZA200105406B (en) | 2002-07-25 |
| JP4636690B2 (ja) | 2011-02-23 |
| DE59907056D1 (de) | 2003-10-23 |
| JP2003522114A (ja) | 2003-07-22 |
| IL143079A (en) | 2005-08-31 |
| CA2353680A1 (en) | 2000-06-08 |
| DK1135376T3 (da) | 2004-01-19 |
| NO318054B1 (no) | 2005-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2946181C (en) | Cyclic process for production of taurine from alkali isethionate and alkali vinyl sulfonate | |
| ES2998512T3 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| CN101563348A (zh) | 西地那非的制备方法及其中间体 | |
| SK148794A3 (en) | Process for producing n-beta-hydroxyalkyl-tri-n-carboxyalkyl- -1,4,7,10-tetraazacyclododecane and n-beta-hydroxyalkyl-tri-n- -carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives and their metal complexes | |
| CN107108532A (zh) | 制备考布曲钙的方法 | |
| EP3390407A1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| EP3004047A1 (en) | Compounds of '3-(5-sustituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof | |
| CZ300157B6 (cs) | Zpusob výroby cyklenu | |
| SK7292003A3 (en) | Lithium complexes of N-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)- 1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| CN105358529A (zh) | 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法 | |
| US6156890A (en) | Process for the production of cyclene | |
| CA2488034C (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| KR100614535B1 (ko) | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 | |
| EP1426356B1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof | |
| Ferrari et al. | A Practical Synthesis of 1, 4, 7, 10-Tetraaza-Cyclododecane, A Pivotal Precursor for MRI Contrast Agents | |
| CN115057847B (zh) | 一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法 | |
| DK1728786T3 (en) | ONE-POT PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide | |
| KR20190108383A (ko) | 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법 | |
| CA2610665A1 (fr) | Hydrates de sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation | |
| CN103787944A (zh) | 1-(2-氯乙酰基)-2-(s)-腈基吡咯烷的制备方法 | |
| Keshk et al. | Synthesis of some new furocoumarins and their usage in peptide synthesis | |
| Su et al. | Facile synthesis of 2, 3-dihydro-2-aryl-4 (1H)-quinazolinones promoted by SmI2 | |
| PL175287B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2- metylodibenzo(c,f)-pirazyno-[1,2-a]- azepiny | |
| HK1093738B (en) | One-pot process for producing 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141117 |