NO974170L

NO974170L - Polyazacykloalkan-forbindelser

Info

Publication number: NO974170L
Application number: NO974170A
Authority: NO
Inventors: Lisa Schultze; Alan Ray Bulls
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 1997-11-07
Also published as: GB9504910D0; NO974170D0; CA2214990A1; US5631368A; AU4839196A; US5705637A; EP0815091B1; EP0815091A1; US5677446A; WO1996028433A1

Description

POLYAZACYKLOALKAN-FORBINDELSER

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår nye polyazacykloalkan-forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse ved fremstilling av makrocykliske chelateringsmidler.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Innenfor området diagnostisk, medisinsk bildedannelse blir komplekser av paramagnetiske metallioner bredt anvendt som kontrastmidler. Lantanid-metall-ionene, spesielt Gd(lll) og Dy(lll) er blant de mest effektive MR-kontrast-øknings-midlene, og for å sikre hensiktsmessig biofordeling og post-kontrast bioeliminering blir de administrert i chelatkomplekser som har svært høye stabilitetskonstanter. Selv om noen av de anvendte chelateringsmidlene har en lineær polyamin-struktur (f.eks. DTPA som i Scherings GdDTPA-produkt Magnevist og DTPA-BMA som i Nycomed Imagings GdDTPA-BMA-produkt Omniscan), har andre en makrocyklisk polyamin-struktur, f.eks. DOTA som i Guerbets GdDOTA^produkt Dotarem og HP-D03A som i Squibbs GdHP-D03A-produkt ProHance.

1, 4, 7,10-tetraazacyklododekan (cyklen) polyamin-skjelettet i DOTA og HP-D03A danner basis for en rekke spesielt stabile, lantanid-chelaterende, makrocykliske chelateringsmidler, hvori tre eller fire av ringnitrogenatomene har eir tilknyttet, ioniserbar metall-koordinerende gruppe, f.eks. en karboksylsyre- eller fosfonsyregruppe. Siden lantanidionene av interesse generelt er i lll-tilstanden, vil cyklenbaserte chelateringsmidler som har tre slike syregrupper gi mulighet for å frembringe ladnings-nøytrale eller ikke-ioniske chelatkomplekser. Dette er av viktighet siden forskjellige bivirkninger av kontrastmiddelblandinger henger sammen med hypertonisitet, og ikke-ioniske kontrastmidler har et lavere bidrag til blandingens totale osmolalitet.

Schering og Nycomed Salutar har nylig foreslått forskjellige, "dimere", makrocykliske chelater i chelateringsmiddelet for hvilke to cyklenringer er bundet sammen ved en bro mellom ringnitrogenatomene. De gjenværende ringnitrogenatomene i disse chelateringsmidlene vil vanligvis ha metallkoordinerende syre grupper, slik at det resulterende komplekset har to metallioner, men igjen er ladnings-nøytralt totalt sett.

Cyklen er et nøkkel-mellomprodukt ved fremstilling av slike makrocykliske chelateringsmidler med ringnitrogenatomer hensiktsmessig substituert etter at den makrocykliske ringdannelsen har foregått.

For eksempel kan man således fremstille DOTA (1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N',N",N'"-tetraeddiksyre) ved omsetning av cyklen med bromeddiksyre eller dens t-butylester, i sistnevnte tilfelle etterfulgt av esterspalting.

Hvor imidlertid et av ringnitrogenatomene skal ha en substituent forskjellig fra de andre tre, vil anvendelse av cyklen føre til utbyttetap på grunn av dannelse av uønskede N-substitueringsprodukter. En løsning på dette er å mono-substituere cyklen før substituering av de tre gjenværende nitrogenatomene; en annen er å starte fra et monosubstituert cyklen fremstilt for eksempel ved kondensering av et triamin med et monoamin, hvor et av de to amin-reagensene har substituentgruppen (f.eks. som i de N-monosubstituerte cyklen-syntesene til Dischino et al., Inorg Chem. 30: 1265 (1991), Pilchowski et al., Tetrahedron 41; 1956 (1981) og Tweedle et al., (EP-A-232751 og EP-A-292689)).

Foreliggende oppfinnelse er basert på det funn at for fremstilling av chelateringsmidler omfattende trisyre-substituert cyklen, blir det tilbudt en spesielt enkel og fleksibel vei via N,N',N"-tribenzylcyklenene, forbindelser som selv er nye.

Sammendrag av oppfinnelsen

I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse således tribenzylcyklen-forbindelser med formel I

(hvor R er hydrogen eller en C^alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy-,

alkoksy- eller arylgrupper, eller R er en amfifil aralkylgruppe omfattende en N-, S,-O- eller P-avbrutt C2.25 alkylenkjede, f.eks. en polyalkylenoksyd-kjede, eller R utgjør en bro til en andre tribenzylcyklengruppe, men med det forbehold at R er forskjellig fra benzyl; X er CHR,, eller hvor R er hydrogen kan to X-grupper hver representere CO-grupper; og R, er hydrogen, en CLsalkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy-, alkoksy- eller karboksygrupper, eller en aralkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer i alkylgruppen og eventuelt substituert i arylgruppen med alkyl-, alkoksy-, hydroksy- eller isotiocyanatgrupper).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

I formel I vil hvilken som helst alkyl- eller alkylengruppe, dersom intet annet er angitt, hensiktsmessig inneholde 1 til 12, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer og hvilken som helst arylgruppe er fortrinnsvis en eventuelt substituert fenylgruppe.

Et eksempel på en amfifil-kjede R-gruppe er gruppen L-Ar(-AH)n hvor hver L er en C2.25-alkylen-linker hvori minst én CH2-gruppe er erstattet med X<1>eller gruppen X<1>(CH2CH2X<1>)U(hvor u er et positivt heltall) slik som X1CH2CH2X\ X1CH2CH2X1CH2CH2X1, X^CH^CH^H^CH.CH^1 osv., og hvor L eventuelt er avbrutt med en metaboliserbar gruppe M, men under de forutsetningene at terminus av L i nabostilling til cyklenringen er CH2, og at terminus av L i nabostilling til Ar er X<1>eller en CH2-gruppe i nabostilling til eller atskilt med én CH2fra en gruppe X<1>(således kan for eksempel L-Ar-bindingen være U-X^Ar, L<1->CH2-Arr U-X<1>CH2-Ar eller L<1->X<1>CH2CH2-Ar, hvor L<1>er resten av L);

hver Ar er en arylring eventuelt substituert med, eller som har sammensmeltet dertil, en ytterligere arylring;

hver AH er en protisk syregruppe, fortrinnsvis en oksysyre, f.eks. en karbon-, svovel- eller fosforoksysyre eller et salt derav;

hver X<1>er O, S, NR2 eller PR2;

hver R2 er hydrogen, alkyl eller aryl;

og n er et positivt heltall, for eksempel 1, 2 eller 3.

Hvor i forbindelsen med formel I karbonyl-X-grupper er tilstede, f.eks. som i det tilfellet hvor forbindelsen er fremstilt ved en cyklisering som involverer aminer som har N-tilknyttede LvCOCH2- eller LvCH2CO-grupper (hvor Lv er en utgående gruppe slik som et halogenatom), kan forbindelsen lett reduseres til den analoge forbindelsen med formel I hvori alle X-grupper er CH2.

Forbindelsene med formel I hvori R er hydrogen kan lett fremstilles ved diamin.diamin- eller monoamin.triamin-cyklisering. Dersom eventuelle karbonyl-grupper er tilstede kan disse reduseres, og tribenzylcyklenproduktet kan deretter omsettes for innføring av en R-gruppe som ikke er hydrogen. De-benzylering og karboksymetylering eller fosfonometylering gir deretter en R-D03A-forbindelse (eller fosfonsyre-ekvivalenten) som, om ønsket, kan ytterligere omdannes til ønskede D03A-forbindelser ved avbeskyttelse eller fjerning av R-gruppen etterfulgt, om ønsket, av substituering av det frie ringnitrogenet med en ønsket endegruppe.

Spesielle fordeler ifølge foreliggende oppfinnelse ligger i selektiviteten av de-benzyleringstrinnet, jo høyere utbytter, jo lettere isolering av det makrocykliske sluttproduktet, og jo mere signifikant lettere yteevne på kommersielt nivå av de-benzylering enn av den nødvendige de-tosylering for eksempel i de substituerte D03A-syntesene til Tweedle et al. (supra).

Sett fra et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser med formel I for fremstilling av D03A, N-substituerte-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N',N",N",-trieddiksyrer og fosfonsyre-analogene.

Sett fra enda et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, idet nevnte fremgangsmåte omfatter minst et av de følgende trinnene:

(a) omsetning av et diamin med formel II

med et diamin med formel III (hvor Y er CH2COLv eller COCH2Lv og Lv er en utgående gruppe, f.eks. et halogenatom eller en OTs- eller OMs-gruppe) under dannelse av en forbindelse med formelen IV eller V (b) omsetning av et triamin med formel VI med et monoamin med formel VII under dannelse av en forbindelse med formelen VIII hydrogenatom og de andre er benzylgrupper); (c) reduksjon av en forbindelse med formelen IV, V eller VIII under dannelse av en forbindelse med formelen IX (d) omsetning av en forbindelse med formelen IX med en forbindelse med formelen X

(hvor Lv er en utgående gruppe (f.eks. et halogenatom eller en OMs- eller OTs-gruppe) og R<1>er en gruppe R forskjellige fra hydrogen, eller hvor Lv-R<1>er en cyklisk eller umettet forbindelse (f.eks. et epoksyd) nukleofilt substituerbar med et aminnitrogen under dannelse av en N-tilknyttet R-gruppe forskjellige fra

hydrogen);

(e) omsetning av et monoamin med formel XI

(hvor R<2>er en gruppe R eller en nitrogenbeskyttende gruppe, f.eks. Ms) med et triamin med formel VI, og, om ønskelig, avbeskyttelse av det R<2->substituerte nitrogenet i det resulterende tribenzylcyklenet.

Reagensene med formlene II og VI kan fremstilles ved omsetning av etylendiamin eller dietylentriamin med et benzyleringsmiddel, f.eks. en forbindelse PhCH2Lv eller med benzaldehyd etterfulgt av katalytisk reduksjon av imino-produktet.

Reagenset med formel III kan fremstilles ved benzylering av etylendiamin, f.eks. som beskrevet for forbindelsene med formlene I og VI, og acylering av benzylaminproduktet, f.eks. ved omsetning med kloracetylbromid eller bromacetylklorid eller andre halogenacetylhalogenider eller sammenlignbare dobbelt-aktiverte eddiksyrereagenser.

Iminodieddiksyrederivatene med formel VII kan fremstilles ved konvensjonelle karboksylsyreaktiverings-fremgangsmåter.

Aminsubstituerings- og karbonylreduksjons-reaksjonene i trinnene (c) og (d), kan gjennomføres ved konvensjonelle midler, og likeså avbeskyttelses-trinnene som kan være nødvendige.

Påfølgende omsetning av forbindelsene med formel I hvori hver X er CHR, kan gjennomføres ved anvendelse av standard-aminsubstituerings- og de-benzylerings-fremgangsmåter.

De-benzylering vil fortrinnsvis ble gjennomført ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved et hydrogentrykk på 0,07 til 6,9 MPa, fortrinnsvis 0,20-1,38 MPa, en temperatur på 0 til 200°C, fortrinnsvis 25 til 120°C, og over en konvensjonell hydrogenerings-katalysator slik som palladium/trekull eller platina/C. De-benzylering er beskrevet av Rylander i "Catalytic hydrogeneration over platinum

metals", Academic Press, 1967, sidene 449 til 468.

De-tosyleringsreaksjonen anvendt av tidligere forskere for å komme fra N-substituert-N',N",N,"-tritosylcyklen til N-substituert cyklen krevet derimot vanligvis behandling med konsentrert svovelsyre ved 100°C i 24 timer. I kommersiell skala vil slike betingelser med høye syrekonsentrasjoner og lange reaksjonstider være svært ufordelaktige.

Plassering av syregrupper, f.eks. karboksymetyl- eller fosfonometylgrupper på det de-benzylerte cyklenet kan i sin tur igjen gjennomføres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. omsetning med bromeddiksyre, t-butyl-bromacetat eller ved omsetning med formaldehyd og fosforsyrling, etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper og, om ønsket, amidering.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbedrete veier for fremstilling med høyt utbytte av cyklen trisubstituert med syregrupper og eventuelt monosubstituert med en ønsket ytterligere gruppe, f.eks. D03A HP-D03A eller andre hydroksyalkyl- D03A-grupper, så vel som D03A-D03A-dimerer.

Analogt kan det anvendes en diamin:diamin- eller monamin:triamin-kondensering for å fremstille N-benzylcyklen, substituere de tre ledige ringnitrogenatomene, de-benzylere og, om ønsket, substituere det ledige ringnitrogenet for å fremstille slike mono-/tri-heterosubstituerte cyklener. Sett fra dette aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse således også en fremgangsmåte fof fremstilling av D03A eller D03A-analoge chelateringsmidler, hvor nevnte fremgangsmåte omfatter de følgende trinnene:

(1) (a) omsetning av et diamid med formel XII

med et diamin med formel XIII

(hvor R, og Y er som definert ovenfor, og én av Z, og Z2 er hydrogen og den andre er en benzylgruppe),

eller (b) omsetning av et triamin med formel XIV

med et monoamin med formel XV eller XVI (hvor R, og Lv er som tidligere definert, én av Z1tZ2og Z3 er en benzylgruppe og de andre to er hydrogenatomer), og (c) om nødvendig reduksjon av det cykliske dionet således fremstilt under dannelse av N-benzylcyklen; (2) omsetning av N-benzylcyklenet for innføring av syregrupper (f.eks. karboksymetyl- eller fosfonometylgrupper) på de usubstituerte ringnitrogenatomene;

(3) de-benzylering av det N-syre-substituerte produktet; og

(4) om ønsket, N-alkylering av det de-benzylerte produktet, f.eks. for innføring av en hydroksyalkylgruppe.

Etter fremstilling av de makrocykliske tetraazacykloalkanene i henhold til fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse, og, om nødvendig, reduksjon av eventuelle ringkarbonylgrupper, vil produktene vanligvis bli underkastet N-alkylering for å frembringe de ønskede chelateringsmidlene. N-alkylerings-trinnet for å innføre ønskede alkyl- eller substituerte alkylgrupper på det makrocykliske skjelettet kan gjennomføres ved anvendelse av konvensjonelle alkylerings-teknikker, for eksempel ved å involvere omsetning med et alkylhalogenid R<2->Hal (hvor Hal er et halogenatom slik som klor eller brom, og R<2>er en alkylgruppe eventuelt substituert, for eksempel med hydroksy- eller alkoksygrupper, eller med chelateringsgrupper, slik som karboksyamidgrupper eller karboksyl- eller fosfon-syregrupper (eventuelt beskyttet med estergrupper)). Alkylgruppen i R<2>vil hensiktsmessig inneholde 1 til 12 karbonatomer, og en eventuell chelateringsgruppe vil fortrinnsvis være på alfa- eller betakarbonet. Dersom en beskyttet chelateringsgruppe blir innført på denne måten, kan den deretter avbeskyttes, for eksempel ved esterspaltning for å gjøre gruppen tilgjengelig for metallering.

De makrocykliske chelateringsmidlene kan anvendes i metallert eller ikke-metallert form. I sistnevnte tilfelle kan de for eksempel anvendes som terapeutiske midler, f.eks. i behandlingen av kreft.

Metallering av det makrocykliske chelateringsmiddelet kan gjennomføres med konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i patent-litteraturen når det gjelder MR-kontrastmidler (se for eksempel EP-A-71564, EP-A-130934, EP-A-165728, EP-A-258616, WO-A-86/06605, osv.).

Valget av metallioner som skal komplekseres vil avhenge av den tilsiktede sluttanvendelsen for chelatkomplekset. Spesielt foretrukket er ioner av metaller med atomnummer 22 til 32, 42 til 44, 49 og 57 til 83, spesielt Gd.

Når chelatet skal anvendes som et MR-kontrastmiddel vil det chelaterte metallet hensiktsmessig være et paramagnetisk ion av et overgangsmetall eller et lantanid, fortrinnsvis med et atomnummer fra 21 til 29, 42, 44 eller 57 til 71. Komplekser av Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn og Fe er spesielt foretrukket og Gd<3+>, Mn<2+>og Dy<3+>er spesielt foretrukne ioner. For anvendelse som kontrastmidler i MRI vil de paramagnetiske metallene hensiktsmessig være ikke-radioaktive, ettersom radioaktivitet er en egenskap som hverken er nødvendig eller ønskelig.

Hvor chelatkomplekset skal anvendes som en røntgen- eller ultralyd-kontrastmiddel, vil metallet fortrinnsvis være et tungmetall slik som et ikke-radioaktivt metall med et atomnummer høyere enn 37, fortrinnsvis høyere enn 50, for eksempel Dy<3+>.

Hvor metallkomplekset skal anvendes i scintigrafi eller radioterapi, må de chelaterte metallene naturligvis være radioaktive, og hvilken som helst konvensjonell, komplekserbar, radioaktiv isotop, slik som "Tc eller111 In kan for eksempel anvendes. For radioterapi kan det chelaterte metallet for eksempel være153Sm,<67>Cu eller90Y.

Alle publikasjoner som det refereres til heri er inkorporert heri med referanse.

Utførelser av foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives med referanse til de følgende, ikke-begrensende eksemplene.

Eksempel 1

N-benzyletylendiamin i og N,N'-dibenzyletylendiamin 2.

(a) Benzylklorid og etylendiamin blir omsatt sammen i mol-forhold 1:1 eller 2:1 i nærvær av natriumhydroksyd under dannelse av henholdvis 1 og 2. (b) Benzaldehyd og etylendiamin blir omsatt sammen i mol-forhold 1:1 eller 2:1 i nærvær av et platinagruppe-metall (slik som Ni, Ru eller Pd) og et reduksjonsmiddel (slik som hydrogen) under dannelse av henholdvis 1 og Eksempel 2

N,N'-bis(kloracetyl)-N-benzyletylendiamin 3.

(a) I en 250 ml kolbe ble det fylt i (7,53 g, 50,1 mmol), 55 ml CH2CI2, 16,6 g (120 mmol) K2C03 og 60 ml vann. Den resulterende 2-fase-løsningen ble avkjølt til ca. 5°C. En løsning av kloracetylklorid (10 ml, 126 mmol) i 50 ml CH2CI2ble dråpevis tilsatt til den avkjølte løsningen mens temperaturen ble holdt på 5 til 10°C. Etter oppvarming av løsningen til romtemperatur ble den vandige løsningen fraskilt og vasket med CH2CI2(2 x 25 ml). De samlede CH2CI2-løsningene ble vasket med vann og konsentrert. Den resulterende oljen 3 ble anvendt direkte i eksempel 4(a). <13>C NMR (CDCI3): 6 38,09, 41,04, 42,38, 45,21, 51,73, 126,30, 127,70, 128,77, 135,30, 166,66, 168,33. (b) 3,5 kg av K2C03ble oppløst i 10 I vann ved romtemperatur. Til dette ble det tilsatt 10,6 I CH2CI2og 1,6 kg av 1 Blandingen ble avkjølt til 5°C. En separat løsning ble laget bestående av 3,0 kg av kloracetylklorid i 12,8 I CH2CI2. Kloracetylkloridløsningen ble langsomt tilsatt til den avkjølte blandingen mens temperaturen ble holdt på 5 til 10°C. Etterat tilsetningen var fullstendig, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. CH2CI2-fasen ble fraskilt, og vannfasen ble vasket med ytterligere CH2CI2. De samlede CH2CI2-fasene ble vasket med vann, deretter anvendt direkte i eksempel 4(b). (Volumet av CH2CI2-løsningen var 30 I).

Eksempel 3

N,N'-bis(bromacetyl)-N-benzyletylendiamin 4.

En 2-I, 3-halset, rundbundet kolbe utstyrt med en overhead-rører, en tilsetningstrakt og et termometer ble fylt med 69,86 g (0,444 mol) bromacetylklorid, 750 ml CH2CI2 og 62 g (0,449 mol) K2C03. Blandingen ble avkjølt til mellom 5 og 10°C før den langsomt ble tilsatt 28,99 g (0,193 mol) av i i 250 ml CH2CI2mens temperaturen ble holdt på ca. 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer ved 10 til 15°C. Vann (250 ml) ble deretter forsiktig tilsatt til den avkjølte blandingen (5 til 10°C). Det organiske sjiktet ble fraskilt. Det vandige sjiktet ble vasket med 300 ml CH2CI2, og de organiske sjiktene ble slått sammen og ekstrahert med 2 x 300 ml av-ionisert vann. Det organiske sjiktet ble konsentrert, og produktet 4 ble anvendt direkte i eksempel 4(c).

<13>C NMR (CDCI3): 5 25,99, 28,74, 38,46, 45,10, 52,26, 126,30, 128,13, 129,14, 135,36, 166,30, 168,73.

Eksempel 4

1,4,7-tribenzyl-1,4,7,10-tetraaza-2,9-dioksocyklododekan 5.

(a) Til en 2-I kolbe utstyrt med et nitrogen-innløp og en tilbakeløps-kondensator ble det fylt produktet 3 fra eksempel 2(a) oppløst i 300 ml acetonitril (ACN). 2 (10,2 g, 42 mmol), Na2C03(70 g, 0,66 mol) og ytterligere 625 ml ACN

ble tilsatt til kolben. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 dager. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og mesteparten av ACN ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 300 ml CH2CI2og vann. Det organiske sjiktet ble fraskilt. Det vandige sjiktet ble vasket med ytterligere CH2CI2. De organiske sjiktene ble slått sammen og vasket med av-ionisert vann. Det organiske sjiktet ble konsentrert. Produktet ble utfelt med etylacetat, oppsamlet ved filtrering og vasket med frisk etylacetat. Utbytte av 5 (m/e=471) var 67%. (b) 21 I CH2CI2 ble fjernet fra produktet i eksempel 2(b) med atmosfærisk destillasjon. 21 I acetonitril (ACN) ble tilsatt, og destillasjonen ble fortsatt inntil topptemperaturen var 82°C. 120 I ACN, 6,7 kg vannfritt K2C03 og 2,3 I av 2 ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. 120 til 130 I løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Til resten ble det tilsatt 27 I vann. Blandingen ble avkjølt til under 40°C, og 53 I CH2CI2 ble tilsatt. Fasene ble skilt fra hverandre, og vannet ble tilbake-ekstrahert med 8 I CH2CI2. De organiske fasene ble slått sammen og 50 I CH2CI2 ble fjernet ved destillasjon. 21 I etylacetat ble tilsatt, og ytterligere 11 I CH2CI2 ble fjernet ved destillasjon. Løsningen ble avkjølt til 20°C og det utfelte produktet ble frafiltrert, vasket med etylacetat og tørket under dannelse av 5 (m/e=471). Utbyttet ble 2,5 kg (53% utbytte). (c) I en2-l, 3-halset, rundbundet kolbe utstyrt med en overhead-rører, en tiltJakeløps-kondensator og et termometer ble det fylt 375 ml dimetylformamid (DMF) og 50 g K2C03. Blandingen ble oppvarmet til 50°C. 46,3 g (0,193 mol) av N,N'-dibenzyletylendiamin fortynnet til 125 ml med DMF og produktet 4 fra eksempel 3 fortynnet til 125 ml med DMF ble tilsatt til den varme kaliumkarbonatsuspensjonen i DMF i løpet av 0,5 timer. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet i 6 timer. Ca. halvparten av DMF ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. 300 ml av-ionisert vann ble tilsatt til løsningen etterfulgt av 300 ml CH2CI2. Materialet ble overført til en 2-I skille-trakt, og det organiske sjiktet ble fraskilt. Det vandige sjiktet ble vasket med 100 ml CH2CI2 og de organiske sjiktene ble slått sammen og vasket med 2 x 150 ml av-ionisert vann. Det organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Produktet 5 ble utfelt med etylacetat, oppsamlet ved filtrering og vasket med frisk etylacetat. Utbyttet av 5 (m/e=471)ble 47%.

Eksempel 5

Tribenzylcyklen 6

(a) I en 1-1, 3-halset, rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator, en overhead-rører og et nitrogen-innløp ble det fylt 10,0 g (0,021 mol) av 5 og 72 ml av THF. Blandingen ble omrørt under nitrogen. Etter avkjøling til 5 til 10°C, ble det tilsatt 176 ml av 1,0 M BH3.THF til suspensjonen [bemerk: H2ble utviklet under tilsetningen av BH3]. Den resulterende løsningen ble tilbakeløpskokt i 12 timer under nitrogen. Et hvitt, fast stoff ble dannet i løpet av reaksjonen. Blandingen ble avkjølt til ca. 25°C før omhyggelig undertrykking av det gjenværende BH3 med 64 ml av H20 (3,55 mol) [bemerk: betydelig H2 ble utviklet under undertrykkingen av BH3]. Etter fjerning av 236 ml av THF under redusert trykk, ble 25 ml av 12 M HCI (0,3 mol) forsiktig tilsatt til løsningen [bemerk: H2 syntes å bli utviklet under tilsetningen av HCI. Løsningen ble oppvarmet til ca. 30°C og skummet]. Den blakkede, sure blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer for å gi en klar, fargeløs løsning. Etter avkjøling av løsningen til romtemperatur ble pH justert til ca. 14 med 25 ml av 50% vandig NaOH. Produktet ble ekstrahert med 120 ml CH2CI2. Den vandige fasen ble

fraskilt og vasket med ytterligere 85 ml CH2CI2. De samlede, organiske fasene ble vasket med 2 x 50 ml H20. Mesteparten av CH2CI2 ble fjernet under redusert trykk under dannelse av 9,4 g av råprodukt 6. Dette faste stoffet ble oppløst i ca. 40 ml kokende acetonitril. Løsningen ble langsomt avkjølt til 0°C. Det resulterende bunfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 6,1 g av et fargeløst, krystallinsk produkt 6 (m/e=443). Utbytte av 6 ble 65% basert på 5.

(b) I en 1-1, 3-halset, rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator, en overhead-rører og et nitrogen-innløp ble det fylt 10,0 g (0,021 mol) av 5, 7,45 g (0,197 mol) NaBH4 og 300 ml THF. Suspensjonen ble omrørt under nitrogen. I en separat kolbe ble 22 g (0,23 mol) metansulfonsyre oppløst i

100 ml avkjølt THF [bemerk: oppløsningen av syren i THF er eksoterm]. Den sure løsningen ble langsomt tilsatt til borohydridsuspensjonen under omrøring [bemerk: H2 ble utviklet under tilsetningen av BH3. Suspensjonen tykner under syre-tilsetningen, men blir noe tynnere når den siste delen av syren blir tilsatt]. Den resulterende suspensjonen ble tilbakeløpskokt i 12 timer under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til ca. 25°C før omhyggelig undertrykking av det gjenværende BH3 med 50 ml H20 (2,87 mol) [bemerk: betydelig H2 ble utviklet under undertrykkingen av BH3]. Etter fjerning av halvparten av THF under redusert trykk ble det tilsatt ytterligere 100 ml vann. Mesteparten av det gjenværende THF ble fjernet ved destillasjon før 50 ml av 12 M HCI (0,6 mol) ble forsiktig tilsatt til løsningen. Den sure blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling av løsningen til romtemperatur ble pH justert til 12 til 13 med 50% vandig NaOH. Produktet ble ekstrahert med 2 x 125 ml CH2CI2. De samlede, organiske fasene ble vasket med 3 x 125 ml H20. Mesteparten av CH2CI2 ble fjernet under redusert trykk under dannelse av et råprodukt. Dette faste stoffet ble oppløst i ca. 35 ml kokende acetonitril. Løsningen ble langsomt avkjølt til -5°C. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 7,1 g av et fargeløst, krystallinsk tribenzylcyklen 6 (m/e=443). Utbyttet ble 75% basert på 5. Prøven er ren ved<1>H og13C NMR.

Eksempel 6

1,14-dibrom-2,13-diokso-3,12-diaza-6,9-dioksa-tetradekan 7.

I en 500 ml, rundbundet kolbe utstyrt med en tilsetningstrakt, et termometer og N2-innløp ble det fylt 24,8 g (160 mmol) bromacetylklorid, 300 ml CH2CI2 og 25 g K2C03. Suspensjonen ble avkjølt til 5 til 10°C i et isbad før 10,1 g (68 mmol) av 2,2'-(etylendioksy)dietylamin i 100 ml CH2CI2 ble tilsatt dråpevis under avkjøling (eksoterm). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time før tilsetning av 250 ml av-ionisert vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra det vandige sjiktet. Det vandige sjiktet ble vasket med 2 x 200 ml CH2CI2. Alle organiske sjikt ble slått sammen og vasket med 3 x 250 ml av-ionisert vann. Ettersom det organiske sjiktet ble konsentrert til tørrhet, størknet den tykke oljen til et fargeløst, fast stoff. Det rå, faste stoffet 7 ble omkrystallisert fra varm etanol. Det resulterende, krystallinske, faste stoffet ble oppsamlet, tørket ogkarakterisert ved<1>H og<13>C NMR og massespektrometri (m/e=391). Utbyttet av 7 ble 80%.

Eksempel 7

1,14-bis(4,7,10-tribenzyl-1,4,7,10-tetraazacyklododecyl)-2,13-diokso-3,12-diaza-6,9-dioksatetradekan 8.

7 ble omsatt med to ekvivalenter tribenzylcyklen som følger. I en 100 ml, rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator ble det fylt 1,5 g (3,4 mmol) tribenzylcyklen 6, 0,661 g (1,7 mmol) av 7 og 0,39 g (3,4 mmol) av tetrametylguanidin (TMG) i 50 ml CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved 55°C, deretter natten over ved romtemperatur. Mesteparten av DMF ble fjernet under vakuum. Opparbeiding fra CH2CI2/H20 ga produktet som en tykk, lysegul olje. <1>H NMR,<13>C NMR og massespektroskopi-data (m/e=1114) var i overensstemmelse med rent produkt 8 forurenset bare med resterende DMF. Eksempel 8 1,14-bis(1,4,7,10-tetraazacyklododecyl)-2,13-diokso-3,12-diaza-6,9-dioksatetradekan 9. (a) I en 100 ml, rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator og N2-innløp ble det fylt 1,09 g (0,98 mmol) av 8, 30 ml etanol og 1,133 g ammoniumformiat. Kolben ble gjennomspylt med nitrogen i 15 minutter, og 216 mg av 10% Pd/C ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble tilbakeløpskokt natten over. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite, og filtratet ble konsentrert til en svakt gul olje. <1>H NMR,<13>C NMR og massespektroskopi-data (m/e=573) var i overensstemmelse med 9. Utbyttet av 9 var i det vesentlige kvantitativt. (b) I en 100 ml autoklav-trykkreaktor ble det fylt 9,2 g (8,3 mmol) av 8, 50 ml etanol og 3 g av 10% Pd/C. Reaktoren ble satt under et trykk på 1,52 MPa med hydrogen i 3 timer ved 80°C. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til en svakt gul olje.

<1>H NMR,<13>C NMR og massespektroskopi-data var i overensstemmelse med 9. Utbyttet av 9 var i det vesentlige kvantitativt.

Eksempel 9

1,14-bis(4,7,10-tris(karboksymetyl-benzylester)-1,4,7,10-tetraazacyklododecyl)-2.13- d iokso-3,12-d iaza-6,9-d ioksatetradeka n 10.

I en 250 ml, rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator ble det fylt 1,84 g (3,2 mmol) av 9, 100 ml DMF, 5,99 g (25,7 mmol) av benzyl-bromacetat og 2,95 g (25,7 mmol) av TMG. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55°C i 5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til ca. halvparten av sitt opprinnelige volum. Opparbeiding av reaksjonen fra CH2C\^\-\ 20 ga produktet 10 som en gul olje forurenset med resterende DMF.

<1>H NMR,<13>C NMR og massespektroskopi-data (m/e=1461) var i overensstemmelse med 10.

Eksempel 10

1.14- bis(4,7,10-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododecyl)-2,13-diokso-3,12-diaza-6,9-dioksatetradekan H.

I en 100 ml autoklav-trykkreaktor ble det fylt 4,7 g (3,2 mmol) av 10, 50 ml av 50% vandig THF og 1 g av 10% Pd/C. Reaktoren ble satt under et overtrykk på 1,52 MPa med hydrogen i 3 timer ved 80°C. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til et svakt gult, glassaktig, fast stoff.

<1>H NMR,<13>C NMR og massespektroskopi-data (m/e=922) var i overensstemmelse

med 11. Utbyttet av H var i det vesentlige kvantitativt.

Eksempel 11

[1>14-bis(4,7,10-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododecyl)-2,13-diokso-3,12-diaza-6,9-dioksatetradekan] Gd(lll)-chelat 12.

Til en kolbe ble det tilsatt 3,44 g (3,7 mmol) av H og 200 ml av-ionisert vann. 3,01 g (7,5 mmol) av gadoliniumacetat ble tilsatt ved 40°C. Fjerning av løsningsmiddelet ga 4,65 g av et hvitt, fast stoff 12.

Anal. beregnet (funnet) for C38H82N10O16Gd2,4,75H2O.C 34,71 (34,99);H 5,48(5,38);N 10,65(10,77);Gd 23,92(23,88).

Eksempel 12

1,4,7-tetraazacyklododekan 13 (cyklen).

Tribenzylcyklen (2,0 g, 4,5 mmol), etanol (50 ml) og 10% Pd på karbon (1,0

g) ble fylt i en 100 ml autoklav-trykkreaktor. Reaktoren ble satt under et trykk på 0,69 MPa med hydrogen i 3 timer ved 80°C. Blandingen ble filtrert for å fjerne

katalysatoren, og filtratet ble konsentrert til å gi rent 13 i det vesentlige kvantitativt utbytte.

<13>C NMR(D20): 8 46,30.

Eksempel 13

1,4,7-tris(karboksymetyl-tert-butylester)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan 14.

Til en blanding av 35 g cyklen (0,20 mol) og 50 g natriumacetat (0,61 mol) i 600 ml dimetylacetamid (DMA) ble det tilsatt en oppløsning av tert-butyl-bromacetat (118,9 g, 0,61 mol) i 150 ml DMA. Etter omrøring av blandingen i 19 dager ved romtemperatur ble det utfelte produktet oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert for å gi et andre utbytte av produktet. De samlede utbyttene (118,5 g) ble oppløst i kloroform og vasket med vann. Kloroformen ble fjernet under redusert trykk. Tilsetning av etylacetat til den gule oljen ga et hvitt, fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. Utbyttet av 14 var 67,4 g (56%).

<13>C NMR av 14.HBr (CDCL3): 5 28,08, 28,11, 47,41, 49,11, 51,25, 58,06, 80,97, 81,57, 169,52, 170,40.

Eksempel 14

1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan 15.

Til ca. 400 ml av trifluoreddiksyre/CHCI3(1:1) ble det tilsatt 0,034 mol av 14. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Denne fremgangsmåten ble gjentatt 3 ganger under dannelse av en gul olje. Oljen ble blandet med metanol (15 ml) og fortynnet til 1 I med aceton. Det utfelte, hvite, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum under dannelse av 11,75 g (99%) av 15.

<13>C NMR (D20): 8 43,00, 48,48, 49,67, 52,32, 53,94, 56,92, 170,77, 175,35.

Eksempel 15

1,4,7-tris(karboksymetyl)-10-(2-hydroksypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan 16.

Til en oppløsning av 194,0 g (0,56 mol) av 15 i 450 ml vann ble det tilsatt tilstrekkelig NaOH til å justere pH til 12,0-12,5 (temperaturen holdes under 30°C under tilsetningen). Propylenoksyd (65 g, 1,12 mol) ble tilsatt til den basiske løsningen. Etter 6 timer ved romtemperatur ble overskuddet av propylenoksyd og løsningsmiddel fjernet under redusert trykk. Produktet ble utfelt fra en minimal mengde metanol under dannelse av 16 i 96% utbytte.

Eksempel 16

[1,4,7-tris(karboksymetyl)-10-(2-hydroksypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan]

gadolinium 17.

Til en oppløsning av 20,22 g (0,05 mol) av 16 i 100 ml vann ble det tilsatt 9,54 g (0,0263 mol) av Gd203. Suspensjonen ble omrørt i 20 timer ved 95°C. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og produktet ble omkrystallisert fra metanol/aceton under dannelse av 17 som et hvitt, fast stoff i 56% utbytte.

Eksempel 17

[1,4,7-tris(karboksymetyl)-10-(10-(3,5-dikarboksyfenyl)decyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan] 18.

I en rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator ble det fylt 0,2 mol tribenzylcyklen, 0,2 mol av 10-(3,5-dikarboksyfenyl)-1-bromdekan, 1 I DMF og 0,2 mol av tetrametylguanidin (TMG). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 12-16 timer ved 60-65°C. Mesteparten av DMF ble fjernet under vakuum. Opparbeiding fra CH2Cl2/H20 ga det alkylerte tribenzylcyklen-mellomproduktet.

Det alkylerte tribenzylcyklen-mellomproduktet ble de-benzylert som følger:

I en 100 ml autoklav-trykkreaktor ble det fylt ca. 10 mmol substrat, 50 ml etanol og 3 g av 10% Pd/C. Reaktoren ble satt under et overtrykk på 0,69-1,38 MPa med hydrogen i 3 timer ved 80°C. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble inndampet under dannelse av 1-[10-(3,5-dikarboksyfenyl)decyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan.

Til en vandig løsning av 1-[10-(3,5-dikarboksyfenyl)decyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (0,16 mol i 500 ml vann) ble det tilsatt en vandig løsning av natriumkloracetat (0,71 mol natriumkloracetat i 68 ml vann). Denne løsningen ble omrørt ved 80°C natten over mens pH ble holdt på 9-10. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningens pH justert til 2,5 med vandig HCI. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket i vakuum under dannelse av 18.

Eksempel 18

[1,4,7-tris(karboksymetyl)-10-(2-(1,3,4-trihydroksybutyl)]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan] 19.

I en rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator ble det fylt 1 I acetonitril, 0,2 mol tribenzylcyklen og 0,2 mol av 1,4-dihydroksy-2-butenoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 12-16 timer ved 60-65°C. Mesteparten av acetonitrilen ble fjernet under vakuum. Opparbeiding fra CHjCI^HjO ga trihydroksybutyl-tribenzylcyklen-mellomproduktet.

Trihydroksybutyl-tribenzylcyklen-mellomproduktet ble de-benzylert som følger: I en 100 ml autoklav-trykkreaktor ble det fylt ca. 10 mmol substrat, 50 ml etanol og 3 g av 10% Pd/C. Reaktoren ble satt under et overtrykk på 0,69-1,38 MPa med hydrogen i 3 timer ved 80°C. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble inndampet under dannelse av 1-[2-(1,3,4-trihydroksybutyl)]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan.

Til en vandig løsning av 1-[2-(1,3,4-trihydroksybutyl)]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (0,16 mol i 500 ml vann) ble det tilsatt en vandig løsning av natriumkloracetat (0,71 mol natriumkloracetat i 68 ml vann). Denne løsningen ble omrørt ved 80°C natten over mens pH ble holdt på 9-10. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningens pH justert til 2,5 med vandig HCI. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket i vakuum under dannelse av 19.

Eksempel 19

1-"benzyl-1,4,7,10-tetraaza-2,9-dioksocyklododekan 20.

I en 2-I, 3-halset, rundbundet kolbe utstyrt med en overhead-rører, en tilbakeløps-kondensator og et termometer ble det fylt 375 ml dimetylformamid (DMF) og 50 g K2C03. Blandingen ble oppvarmet til 50°C. Etylendiamin (0,2 mol) fortynnet til 125 ml med DMF og produktet 4 fra eksempel 3 fortynnet til 125 ml med DMF ble tilsatt til den varme kaliumkarbonatsuspensjonen i DMF i løpet av 0,5 timer. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet i 6 timer. Ca. halvparten av DMF ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. 300 ml av-ionisert vann ble tilsatt til løsningen etterfulgt av 300 ml CH2CI2. Materialet ble overført til en 2-I skilletrakt, og det organiske sjiktet ble fraskilt. Det vandige sjiktet ble vasket med 100 ml CH2CI2,og de organiske sjiktene ble slått sammen og vasket med 2 x 150 ml av-ionisert vann. Det organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Produktet 20 ble utfelt med etylacetat, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med frisk etylacetat.

Eksempel 20

N-benzylcyklen 21..

I en 1-1, 3-halset, rundbundet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator, en overhead-rører og et nitrogen-innløp ble det fylt 10,0 g (0,021 mol) av 20 og 72 ml THF. Blandingen ble omrørt under nitrogen. Etter avkjøling til 5-10°C ble 176 ml av 1,0 M BH3.THF tilsatt til suspensjonen. Den resulterende løsningen ble tilbakeløpskokt i 12 timer under nitrogen. Et hvitt, fast stoff ble dannet i løpet av reaksjonen. Blandingen ble avkjølt til ca. 25°C før omhyggelig undertrykking av det gjenværende BH3 med 64 ml H20 (3,55 mol). Etter fjerning av 236 ml THF under redusert trykk, ble 25 ml av 12 M HCI (0,3 mol) forsiktig tilsatt til løsningen. Den blakkede, sure blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer under dannelse av en klar, fargeløs løsning. Etter avkjøling av løsningen til romtemperatur ble pH justert til ca. 14 med 25 ml av 50% vandig NaOH. Produktet ble ekstrahert med 120 ml CH2CI2. Den vandige fasen ble fraskilt og vasket med ytterligere 85 ml CH2CI2. De samlede, organiske fasene ble vasket med 2 x 50 ml H20. Mesteparten av CH2CI2 ble fjernet under redusert trykk under dannelse av 21.

Claims

1. Tribenzylcyklener, karakterisert ved formel I

(hvor Ph er fenyl; R, som er forskjellig fra benzyl, er hydrogen eller en C^^alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy-, alkoksy- eller en eventuelt substituert fenylgruppe, eller R er en amfifil gruppe L-Ar(-AH)n (hvor hver L er en C2.25alkylen-linker hvori minst en CH2 -gruppe er erstattet med X <1> eller en gruppe X <1> (CH2 CH2 X <1> )U hvor u er et postitivt heltall), men under de forutsetningene at terminus av L i nabostilling til cyklenringen er CH2 og at terminus av L i nabostilling til Ar er X <1> eller en CH2 -gruppe i nabostilling til, eller adskilt med, en CH2 fra en gruppe X <1> ; hver Ar er en fenylring eventuelt substituert med, eller som har sammensmeltet dertil, en ytterligere fenylring; hver AH er en oksysyre eller et salt derav; hver X <1> er O, S, NR2 eller PR2 ; hver R2 er hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert fenyl; og n er et positivt heltall), eller R utgjør en bro til en andre tribenzylcyklengruppe; X er CHR^ eller hvor R er hydrogen kan to X-grupper hver representere CO-grupper; og Rt er hydrogen, en C^ alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy-, alkoksy- eller karboksygrupper eller en aralkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer i alkylgruppen, og hvori arylgruppen er fenyl eventuelt substituert med alkyl-, alkoksy-, hydroksy- eller isotiocyanatgrupper.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at alle X-grupper er CH2 -grupper.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte omfatter minst et av følgende trinn:(a) å omsette et diamin med formel II

(hvori R, og Ph er som definert i krav 1) med et diamin med formel III

(hvor Y er CH2 COLv eller COCH2 Lv og Lv er en utgående gruppe) under dannelse av en forbindelse med formel IV eller V

(b) å omsette et triamin med formel VI med et monoamin med formel VII

under dannelse av en forbindelse med formelen VIII

(hvori R, er som definert i krav 1, én av Z„ Zj , Z3 og Z4 er et hydrogenatom og de andre er benzylgrupper); (c) å redusere en forbindelse med formelen IV, V eller VIII under dannelse av en forbindelse med formelen IX

(hvori R, og Ph er som definert i krav 1);(d) å omsette en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel X

(hvor Lv er en utgående gruppe og R <1> (som er forskjellig fra benzyl) er en C^ alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy-, alkoksy- eller en eventuelt substituert fenylgruppe, eller R <1> er en amfifil gruppe L-Ar(-AH)n (hvor hver L er en C2 .25 alkylen-linker hvori minst én CH2 -gruppe er erstattet med X <1> eller en gruppe X <1> (CH2 CH2 X <1> )U hvor u er et postitivt heltall), men under de forutsetningene at terminus av L i nabostilling til cyklenringen er CH2 og at terminus av L i nabostilling til Ar er X <1> eller en CH2 -gruppe i nabostilling til, eller adskilt med, en CH2 fra en gruppe X <1> ; hver Ar er en fenylring eventuelt substituert med, eller som har sammensmeltet dertil, en ytterligere fenylring; hver AH er en oksysyre eller et salt derav; hver X1 er O, S, NR2 eller PR2 ; hver R2 er hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert fenyl; og n er et positivt heltall, eller R, utgjør en bro til en andre tribenzylcyklengruppe; eller hvor Lv-R <1> er en cyklisk eller umettet forbindelse nukleofilt substituerbar med et aminnitrogen under dannelse av en N-tilknyttet R <1-> gruppe);(e) å omsette et monoamin med formel XI

(hvor R2 er en C^alkylgruppe eventuelt substituert med hydroksy-, alkoksy- eller en eventuelt substituert fenylgruppe, eller R <2> er en amfifil gruppe L-Ar(-AH)n (hvor hver L er en C2.25alkylen-linker hvori minst en CH2 -gruppe er erstattet med X <1> eller en gruppe X^CHjCH^X, hvor u er et postitivt heltall), men under de forutsetningene at terminus av L i nabostilling til cyklenringen er CH2 og at terminus av L i nabostilling til Ar er X <1> eller en CH2 -gruppe i nabostilling til, eller adskilt med, en CH2 fra en gruppe X <1>; hver Ar er en fenylring eventuelt substituert med, eller som har sammensmeltet dertil, en ytterligere fenylring; hver AH er en oksysyre eller et salt derav; hver X <1> er O, S, NR2 eller PR2 ; hver R2 er hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert fenyl; og n er et positivt heltall, eller en nitrogenbeskyttende gruppe) med et triamin med formel (VI), og om nødvendig, å avbeskytte det R <2-> substituerte nitrogenet i det resulterende tribenzylcyklenet.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av D03A eller D03A-analoge chelateringsmidler, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte omfatter de følgende trinnene:(1) (a) å omsette et diamin med formel XII

med et diamin med formel XIII

(hvor R, og Y er som definert i krav 4, og én av Z, og Z2 er hydrogen og den andre er en benzylgruppe), eller (b) å omsette et triamin med formel XIV

med et monoamin med formel XV eller XVI

(hvor R, og Lv er som tidligere definert, én av Zy, Z2 og Z3 er en benzylgruppe og de andre to er hydrogenatomer), og (c) om nødvendig å redusere det således fremstilte, cykliske dion under dannelse av N-benzyl-cyklen; (2) å omsette N-benzylcyklenet for å innføre karboksymetyl- eller fosfonometylgrupper på de usubstituerte ringnitrogenatomene; (3) å de-benzylere det N-syresubstituerte produktet; og (4) om ønsket, å N-alkylere det de-benzylerte produktet.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved i trinn (4) å N-alkylere det de-benzylerte produktet for å innføre en hydroksyalkylgruppe.