SK234292A3 - Amides, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these amides - Google Patents

Amides, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these amides Download PDF

Info

Publication number
SK234292A3
SK234292A3 SK2342-92A SK234292A SK234292A3 SK 234292 A3 SK234292 A3 SK 234292A3 SK 234292 A SK234292 A SK 234292A SK 234292 A3 SK234292 A3 SK 234292A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
hydroxy
carbon atoms
mmol
Prior art date
Application number
SK2342-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280516B6 (sk
Inventor
Keith Russell
Cyrus J Ohnmacht
Keith H Gibson
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919116069A external-priority patent/GB9116069D0/en
Priority claimed from GB929209416A external-priority patent/GB9209416D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of SK234292A3 publication Critical patent/SK234292A3/sk
Publication of SK280516B6 publication Critical patent/SK280516B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

Oblast techniky
Vynález se tyká sloučenin, které jsou užitečné jako otvírače bunečných araslíkových kanálkú u savcú, zejména u lidí. Blíže specifikováno, týka se vynález nekterých substituovaných amidú, které jsou použiteľné pri léčení močové inkontinence u savcú. Vzhledem ke skutečnosti, že sloučeniny podie vynálezu mají schopnost otevírat bunečné draslíkové kanálky, mohou být tyto sloučeniny povnež použitý ja terapeutická činidla pri léčení nebo ošetrení nemocí, resp. stavu, pri kterých je žádoucí účinek terapeutického činidla, které otevírá draslíkové kanálky nebo o kterém je známo, že zpúsobuje zlepšení uvedené nemoci nebo stavu. Mezi taková onemocnení nebo stavy patrí hypertense, kongestivní srdeční selhání, angína, ischemické srdeční onemocnení, cerebrovaskulární onemocnení, poruchy spojené s ledvinový tost, predčasná únava, impotence a peptické vredy.
Léčení za použití sloučeniny podie vynálezu múže být symptomatické nebo terapeutické, pŕičemž se sloučenina podie vynálezu podává až po počátku nebo v prub'ehu rozvoje močové inkontinence. Léčení však múže být rovnéž. profylaktické nebo prospektivní, pŕičemž se sloučenina podie vynálezu podává ješté pŕedtím, než mohlo dojít k rozvoji močové inkontinence, napríklad pacientovi, který močovou inkontinencí trpel již v minulosti .
Dosavadní stav techniky
Je známo, že tkáň močového méchýŕe je excitovatelná a že močová inkontinence múže být zpúsobena nekontrolovanými nebo nestabilními kontrakcemi močového méchýŕe. Je dále známo, že vzhledem ke schopnosti otevírat draslíkové kanálky mohou sloučeniny otevírající draslíkové kanálky sloužit k uvolnení hladkého svalu. I když zde není žádoucí vázat se na nekterou určitou teórii, predpokladá se, že sloučeniny podie vynálezu plní v bunkách močového méchvŕe funkci otevírání draslíkových kanálku a tím uvolňují tkáň hladkého svalu močového méchvŕe, v dúsledku čehož se zabraňuje nekontrolovaným kontrakcím močového méchvŕe, které jinak múže zpusobit močovou inkontinenci, nebo se alespoň takové kontrakce zeslabují.
Podstata vynálezu
Pŕedmétem vynálezu je amid obecného vzorce I
ve kterém
E znamená atóm dusíku nebo CZ, kde C znamená kruhový atóm uhlíku a Z známená substituent, který je definován níže, pŕičemž když E znamená CZ, potom
A) X znamená ArY, kde Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinvlovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnújící:
fenylovou skupinu prípadné substituovanou až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy a alkoxylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atómy, s výhradou spočívající v tom, že poloha 4 uvedené fenylové skupiny muže být substituovaná pouze atomem fluóru a že uvedená fenylová skupina nesmi být 3,5-disubstituována, šesti-členné heteroarylové kruhy obsahujíci 1 až 2 atómy dusíku jako jediné heteroatomy, a peti-členné heteroarylové kruhy obsahujíci 1 až 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atóm dusíku, atóm kyslíku a atóm síry, s výhradou spočívající v tom, že Ar neznamená 3-chlorfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 3-jodfenylovou skupinu, 3-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, nebo 4-pyridylovou skupinu v prípade, kdy Y znamená karbonylovou skupinu a že Ar neznamená 5-pyrimidinylovou skupinu v prípade, käy Y znamená sulfonylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a
Z znamená atóm vodíku, kyano-skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylrvou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo
B) X znamená kyano-skupinu a
Z znamená fenylthio-kruh, fenylsulfinylový kruh nebo fenylsulfonylový kruh, pŕičemž fenylové kruhy techto skupín jsou prípadné substituovány až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atóm halogénu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo když E znamená atóm dusíku, potom je X nezávisle zvolen z množiny zahrnující libovolný z významu pro X uvedený v A),
3
R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy, prípadné substituovanou až 2k+1 skupinami zvolenými z množiny zahrnující atóm fluóru a atóm chlóru, kde k znamená počet uhlíkových atomú v uvedené alkylové skupine s 1 až 3 uhlíkovými -2 3 atómy, s výhradou spočívající v tom, ze R a R oba neznamenaj! methylovou skupinu, nebo
3
R a R společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvorí až 5-členný cykloalkylový kruh, který je prípadne substituován až 2m-2 fluórovými skupinami, kde m znamená počet uhlíkových atomú v uvedeném kruhu, v
a farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolyzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceutický prijateľné soli uvedených ainidu a uvedených esteru.
Predmetem vynálezu je rovnéž zpúsob léčení močové inkontinence, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, zejména človeku, který takové léčení potrebuje, podá účinné množství amidu obecného vzorce I, který byl definován výše, nebo jeho farmaceutický prijateľného, in vivo ’nydrolyzovatelného esteru nebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
Predmetem vynálezu je dále farmaceutická kompozice vhodná pro léčení močové inkontinence, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje amid obecného vzorce I, který byl definován výše, nebo jeho farmaceutický prijateľný, in vivo hydrolyzovatelný ester nebo jeho farmaceutický prijateľnou súl a farmaceutický pŕijatelné ŕedidlo nebo farmaceutický prijateľný nosič.
Výrazy alkylová skupina a alkoxylová skupina, které jsou zde použitý, zahrnují jak príme, tak i rozvetvené skupiny, pŕičemž je treba uvést, že odkazy na individuálni skupiny, napríklad na propylovou nebo propoxylovou skupinu zahrnují pouze príme (normálni) verze tec'nto skupin a v prípade, že je žádoucí udélat odkaz na individuálni rozvetvenou skupinu, potom je nezbvtné takovou skupinu definovat špecificky, napríklad jako isopropvlovou nebo isopropoxylovou skupinu.
Výraz atóm halogénu zde zahrnuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, pokud není výslovné uvedeno jinak.
Je treba uvést, že vzhledem k tomu, že nékteré sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný atóm uhlíku a/nebo atóm síry, mohou takové sloučeniny existovat a být izolovaný v opticky aktivních a racemických formách. Nékteré sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat polymorfii. Je samozrejmé, že vynález zahrnuje libovolnou racemickou, opticky aktívni, polymorfní nebo stereoisomerní formu nebo jejich smes, která má vlastnosti využiteľné pri léčení močové inkontinence, pŕičemž je velmi dobre známo, jak pŕipravit opticky aktívni formy (napríklad štepením racemické formy, rekrystalizačními technikami, syntézou z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntézou nebo chromatografickou separací za použití chirální stacionárni fáze) a jak stanovit stanovit účinnost lát ek pri léčení močové inkontinence dále popsanými standardními testy.
Špecifickými významy obecného substituentu Ar v prípade, že znamená fenylovou skupinu prípadné substituovanou až 2 substituenty, jsou fenylová skupina, 2-halogenfenylová skupina, 3halogenfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, pina, 3-kyanofenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-ethylfenylová skupina, 2-propylfenylová skupina, 3-propylfenylová skupina,
2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 2-ethoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 2-propoxyfenylová skupina, 3-propoxyfenylová skupina, 2,5-difluorfenylová skupina a 2,3-difluorfenylová skupina.
Špecifickými významy obecného substituentu Ar v prípade, že znamená šesti-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 atómy dusíku, jsou 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 3-pyridazinylová skupina a 4-pyridazinylová skupina.
Špecifickými významy obecného substituentu Ar v prípade, že znamená péti-členný heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 he6 teroatomy zvolené z množiny zahrnující atóm dusíku, atok kyslíku a atóm síry, jsou 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl a 3-thienyl.
Špecifickými významy obecného substituentu Z v prípade, že znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomv, jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina a terc.butylová skupina.
Špecifickými významy obecného substituentu Z v prípade, že znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, jsou methoxylová skupina, et'noxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek.butoxylová skupina a terc.butoxylová skupina.
Špecifickými významy obecného substituentu
že znamená fenylthio-skupinu prípadne substituovanou až 2 substituenty, jsou fenylthio-skupina, 2-halogenfenylthio-skupina, '4 I
1JT í
3-halogenfenyiuhio-skupina, 4-halogenfenylthio-skupina, xyfenylthio-skupina, 3-hydroxyfenylthio-skupina, 4-hydroxyfe-
skupina, 4-kyanofenylthio-skupina, 2-methylfenylthio-skupina,
3- methylfenylthio-skupina, 4-methylfenylthio-skupina, 2-ethvlfenylthio-skupina, 3-ethylfenylthio-skupina, 4-ethylfenylthioskupina, 2-propylfenylthio-skupina, 3-propylfenylthio-skupina,
4- propylfenylthio-skupina, 2-methoxyfenylthio-skupina, 3-methoxyfenylthio-skupina, 4-methoxyfenylthio-skupina, 2-ethoxyfenylthio-skupina , 3-ethoxyfenylthio-skupina, 4-ethoxyfenylthioskupina, 2-propoxyfenylthio-skupina, 3-propoxyfenylthio-skupina , 4-propoxyfenylthio-skupina, 2,4-difluorfenylthio-skupina a 2,3-difluorfenylthio-skupina.
Špecifickými významy obecného substituentu v prípade, že znamená fenylsulfinylovou skupinu, která je prípadne substituovaná až 2 substituenty, jsou fenylsulfinylová skupina, 2halogenfenylsulfinylová skupina, 3-halogenfenylsulfinylová sku7 pina, 4-halogenfenylsulfinylová skupina, 2-hydroxyfenylsulfinylová skupina, 3-hydroxyfenylsulfinylová skupina, 4-hydroxyfenylsulfinylová skupina, 2-kyanofenylsulfinylová skupina, 3-kyanofenylsulfinylová skupina, 4-kyanofenylsulfinylová skupina, 2-methylfenylsulfinylová skupina, 3-methylfenylsulfinylová skupina, 4-methylfenylsulfinylová skupina, 2-ethylfenylsulfinylová skupina, 3-ethylfenylsulfinylová skupina, 4-ethylfenylsulfinylová skupina, 2-propylfenylsulfinylová skupina, 3-propylfenylsulfinylová skupina, 4-propylfenylsulfinylová skupina,2-methoxyfenylsulfinylová skupina, 3-methoxyfenylsulfinylová skupina, 4-methoxyfenylsulfinylová skupina, 2-ethoxyfenylsulfinylová skupina, 3ethoxyfenylsulfinylová skupina, 4-ethoxyfenylsulfinylová skupina,
2-propoxyfenylsulfinylová skupina, 3-propoxyfenylsulfinylová skupina, 4-propoxyfenylsulfinylová skupina, 2,4-difluorfenylsulfinylová skupina a 2,3-difluorfenylsulfinylová skupina.
že znamená fenylsulfonylovou skupinu která je prípadne substituována až 2 substituenty, jsou fenylsulfonylová skupina, 2-halo-
genfenylsulfonyloví skupina, ľ-hal:-cer.f enylstlf cr.ylcvá skupina, 4-halogenfenylsulfonylová skupina, 2-hydroxyfenylsulfonylová skupina, 3-hydroxyfenylsulfonylová skupina, 4-hydroxyfenylsulfonylová skupina, 2-kyanofenylsulfonylová skupina, 3-kyanofenylsulfonylová skupina, 4-kyanofenylsulfonylová skupina, 2-methylfenylsulfonylová skupina, 3-methylfenylsulfonylová skupina, 4-methylfenylsulfonylová skupina, 2-ethylfenylsulfonylová skupina, 3-ethylfenylsulfonylová skupina, 4-ethylfenylsulfonylová skupina, 2-propylfenylsulfonylová skupina, 3-propylfenylsulfonylová skupina, 4-propylfenylsulfonylová skupina, 2-methoxyfenylsulfonylová skupina, 3-methoxvfenylsulfonylová skupina, 4-methoxyfenylsulfonylová skupina, 2-ethoxyfenylsulfonylová skupina,
3-ethoxyfenylsulfonylová skupina, 4-ethoxyfenylsulfonylová skupina, 2-propoxyfenylsulfonylová skupina, 3-propoxyfenylsulfonylová skupina, 4-propoxyfenylsulfonylová skupina, 2,4-difluorfenylsulfonylová skupina a 2,3-difLuorfenylsulfonylová skupina.
3
Špecifickými významy obecného substituentu R a R v prípade, že znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy, která je prípadne substituovaná až 2k+l skupinami zvolenými z množiny zahrnující atóm fluóru a atóm chlóru, jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, chlormethylová skupina, dichlormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 1-chlorethylová skupina, 1,1-dichlorethylová skupina, 2-chlorethylová skupina, 2,2-dic’nlorethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, 1,2-dichlorethylová skupina, 1,1,2-trichlorethylová skupina, 1,2,2-trichlorethylová skupina, 1,1,2,2-tetrachlorethylová skupina, 1,2,2,2-tetrachlorethylová skupina, 1,1,2,2,2pentachlorethylová skupina, 1-chlorpropylová skupina, 1,1-dichlorpropylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, 1-fluorethylová skupina, 1,1-difluorethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2, 2,2-trifluoethylová skupina, 1,2-difluorethylová skupina, 1,1,2-nrifluorethylová skupina, 1,2,2-trifIuorethylová skupina, 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina, 1,2,2,2tetrafluorethylová skupina, 1,1, 2,2,2-pentafluorethylová skupina, 1-fluorpropylcvá skupina a 1,1-diflucrpropylová skupina.
Špecifickými významy 3-až 5-členných cykloalkylových kruhú prípadne substituovaných až 2m-2 fluórovými skupinami, které > w z O O mohou být tvorený obecnými substituenty R a R společné s atomem
3 uhlíku, ke kterému jsou R a R vázány, jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, 2-fluorcyklopropylová skupina, 2,2-difluorcyklopropylová skupina, 2,3difluorcyklopropylová skupina,2,2,3-trifluorcyklopropylová skupina, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopropylová skupina, 2-fluorcyklobutylová skupina, 3-fluorcyklobutylová skupina, 2,3-difluorcyklobutylová skupina, 2,4-difluorcyklobutylová skupina, 2,2-difluorcyklobutylová skupina, 2,3,4-trifluorcyklobutylová skupina, 2,3,3-trifluorcyklobutylová skupina, 2,2,3-trifluorcyklobutylová skupina, 2,2,4-trifluorcyklobutylová skupina, 2,2,3,4-tetrafluorcyklobutylová skupina, 2,3,3,4-tetrafluorcyklobutylová skupina, 2,2,3,3-tetrafluorcyklobutylová skupina, 2,2,4,4-tetra fluorcyklobutylovou skupinu,
2,2,3,3,4-pentafluorcyklobutylovou skupinu, 2,2,3,4,4-pentafluorcyklobutylovou skupinu, hexafluorcyklobutylovou skupinu,
2-fluorcyklopentylovou skupinu, 3-fluorcyklopentylovou skupinu, 2,2-difluorcyklopentylovou skupinu, 2,3-difluorcyklopentylovou skupinu, 2,4-difluorcyklopentylovou skupinu, 2,5-difluorcyklopentylovou skupinu, 3,3-difluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,4-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,5-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3-trifluorcyklopentylovou skupinu, 3,3,4-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,4, 4-trifluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,4,4-tetrafluorcyklopentylovou skupinu,
2.2.5.5- tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 3,3,4,4-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,4-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,5-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,4,5-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,4-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,5--ae traf luorcyklopentylovou skupinu, 3,3,-.,5tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,4,5-tetrafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,4-pentafluorcyklopentylovou skupinu,
2.2.3.3.5- pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,4,4-penta- fluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,5,5-pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,4,5-pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,4,4pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,5,5-pentafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,4,5-pentafluorcyklopentylovou skupinu,
2,2,3,3,4,4-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,5,5hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,4,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,4,4,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,3,3,4,4,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,4,4,5hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,4,4,5-hexafluorcyklopentylovou skupinu, 2,2,3,3,4,5,5-heptafluorcyklopentylovou skupinu a oktafluorcyklopentylovou skupinu.
Specifičtéjším významem pro E je.CZ, kde Z je zvoleno z množiny zahrnující níže definované specifičtéjší významy.
Specifičtéjšími významy obecného substituentu Ar v prípade, že znamená fenylovou skupinu prípadné substituovanou až 2 sub10 stituenty zahrnují významy fenylové skupiny prípadne substituované 1 substituentem včetné fenylové skupiny, 2-fluorfenylové skupiny, 3-fluorfenylové skupiny, 4-fluorfenylové skupiny, 2chlorfenylové skupiny, 3-chlorfenylové skupiny, 2-kyanofenylové skupiny, 3-kyanofenylové skupiny, 2-hydroxyfe.nylové skupiny, 3hydroxyfenylové skupiny, 2-methoxyfenylové skupiny, 3-methoxyfenylové skupiny, 2-methylfenylové skupiny a 3-methvlfenylové skupiny .
Specifičtéjší významy obecného že znamená my dusíku, pyridylová skupina.
šesti-členný heteroarylový jsou 2-pyridylová skupina, skupina, 2-pyrimidinylová skupina a 4-py substituentu Ar v prípade, kruh obsahující 1 až 2 ato3-pyridylová skupina, 4midinvlová
Specifičtejšími významy obecného substituentu Ar v prípade, že znamená péti-členný heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy, jsou 3-isothiazolylová skupina,
4-isouhiazclylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 2-thiazolylo• i-ílirf'-í.. m'2 .*χΧ<4 ta- íK »X'i ňň -i& <
vá skupina, 4-thiazolvlová skupina, 2-furvlová skupina, 3-furylová skupina, 2-cnienylová skupir.a a 3-zhi=nylová skupina.
Specifičtéjší významy obecného substituentu Z v prípade, že znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, zahrnují významy alkylové skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómy, tj. methylovou skupinu a ethylovou skupinu.
Specifičtéjší významy obecného substituentu Z v pŕípadé, že znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, zahrnují významy alkoxylové skupiny s 1 až 2 uhlíkovými atómy, tj. methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu.
Specifičtéjšími významy obecného substituentu Z v pŕípadé, že znamená fenylthio-skupinu prípadné substituovanou až 2 substituenty, zahrnují významy fenylthio-skupiny prípadné substituované 1 substituentem, zahrnující fenylthio-skupinu, 2-fluorfenylthio-skupinu, 3-fluorfenylthio-skupinu, 4-fluorfenylthioskupinu, 2-chlorfenylthio-skupinu, 3-chlorfenylthio-skupinu,
4-chlórfenylthio-skupinu, 2-kyanofenylthio-skupinu, 3-kyanofe nylthio-skupinu, 4-kyanofenylthio-skupinu, 2-hydroxyfenylthioskupinu, 3-hydroxyfenylthio-skupinu, 4-hydroxyfenylthioskupinu, 2-methoxyfenylthio-skupinu, 3-methoxyfenylthio-skupinu, 4-methoxyfenylthio-skupinu, 2-methylfenylthio-skupinu, 3-methylfenylthioskupinu a 4-methylfenylthio-skupinu.
Specifičtéjší významy obecného substituentu Z v pŕípaže, že znamená fenylsulfinylovou skupinu prípadne substituovanou až 2 substituenty, zahrnují významy fenylsulfinylové skupiny prípadné substituované 1 substituentem, zahrnující fenylsulfinylovou skupinu, 2-fluorfenylsulfinylovou skupinu, 3-fluorfenylsulf inylovou skupinu, 4-fluorfenylsulfinylovou skupinu, 2-chlorfenylsulfinylovou skupinu, 3-chlorfenylsulfinylovou skupinu, 4chlorfenylsulfinylovou skupinu, 2-kyanofenylsulfinylovou skupinu, 4-kyanofenylsulfinylovou skupinu, 2-hydroxyfenylsulfinylovou skupinu, 3-hydroxyfenylsulfinylovou skupinu, 4-hydroxyfenylsulfinylovou skupinu, 2-methoxyfenylsulfinylovou skupinu, 3-~.ethoxyfenylsulfinylovou skupinu, 4-methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 2-methylfenylsulfinylovou skupinu, 3-methylfenylsulfinylovou skupinu a 4-methylfenylsulfinylovou skupinu.
Specifičtéjšími významy obecného substituentu Z v pŕípadé, že znamená fenylsulfonylovou skupinu prípadne substituovanou až 2 substituenty, zahrnují významy fenylsulfonylové skupiny prípadné substituované 1 substituentem, zahrnující fenylsulfonylovou skupinu, 2-fluorfenylsulfonylovou skupinu, 3-fluorfenylsulfonylovou skupinu, 4-fluorfenylsulfonylovou skupinu, 2-chlorfenylsulfonylovou skupinu, 3-chlorfenylsulfonylovou skupinu, 4chlorfenylsulfonylovou skupinu, 2-kyanofenylsulfonylovou skupinu, 3-kyanofenylsulfonylovou skupinu, 4-kyanofenylsulfonylovou skupinu, 2-hydroxyfenylsulfonylovou skupinu, 3-hydroxyfenylsulfonylovou skupinu, 4-hydroxyfenylsulfonylovou skupinu, 2-methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 3-methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 4-methoxyfenylsulfonylovou skupinu, 2-methylfenylsulfonylovou skupinu, 3-methylfenylsulfonylovou skupinu a 4-methylfenylsulfonylovou skupinu.
Specifičtéjšími významy obecných substituentu R a R v prípade, že znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy prípadne substituovanou až 2k+l skupinami zvolenými z množiny zahrnující atóm fluóru a atóm chlóru, jsou alkylové skupiny, které jsou substituované pouze fluóre, zahrnující fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 1-fluorethylovou skupinu, 1,1-difluorethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, 2,2-difluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 1,2-difluorethylovou skupinu, 1,1,2-trifluorethylovou skupinu, 1,2,2-trifluorethylovou skupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu, 1,2,2,2-tetrafluorethylovou skupinu a 1,1,2,2,2-pentafluorethylovou skupinu.
Špecifický amid podie vynálezu má obecný vzorec Id
(Id) ve kterém
A)
X znamená skupinu ArY, ve které
3-fluorfenylovou skupinu,
2-c'nlorf enylovou skupinu,
2-kyanofenylovou skupinu,
4-fluorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu,
Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu,
2- hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu,
3- furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu a
Z znamená atóm vodíku, kyano-skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy, nebo
B) X znamená skupinu CN a
Z znamená fenylsulfonylcvou skupinu a
3 z
R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinu s až až 2k+1 fluórovými skupinami, kde k je počet uhlíkových atomú v uvedené alkylové skupine s 1 až 3 alkylovými sku2 3 pinami, s výhradou spočívající v tom, že R a R oba ne znamenaj! methylovou skupinu, pŕičemž toto špecifické postavení mají i farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolyzovatelné estery tohoto amidu a farmaceutický prijateľné soli uvedeného amidu a uvedených esteru.
Výhodný amid podie vynálezu má obecný vzorec Id, ve kterém X znamená ArY a ve kterém Ar, Y a Z jsou zvolený z množiny zay hrnújící:
i) Y znamená sulfonylovou skupinu, Z znamená atóm vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnújící: fenylovou skupinu prípadné substituovanou 1 substituentem zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4~fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu,
3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu,
3-methoxyfenylovou skupinu, 2-kvanofenylovou skupinu,
3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu a
3-hydroxyfenylovou skupinu, šesti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridvlovou skupinu a 2-pyrimiainylovou skupinu, a péti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-thienvlovou skupinu a 2-thiazolylovou skupinu, ii) Y znamená sulfonylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu a Z je zvolen z množiny zahrnující kyano-skupinu, atóm fluóru, hydro- ' xy-skupinu, methoxy-skupinu a methylovou skupinu, a iii) Y znamená karbonylovou skupinu, Z znamená atóm vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu a 2-pyridylcvou skupir.u, a
3
R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnující y 3
i) R znamená trifluormethylovou skupinu a R je zvolen z množiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu a
2 3 ii) R znamená difluormethylovou skupinu a R znamená difluormethylovou skupinu, pŕičemž toto výhodné postavení mají i farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolyzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceutický prijateľné soli uvedeného amidu a uvedených hydrolyzovatelnýc’n esteru.
S-konfigurace obvykle predstavuje výhodnou stechiometrii sloučenin podie vynálezu.
Špecifickými výhodnými amidy podie vynálezu jsou amidy zvolené z množiny zahrnújící:
Ν-/4-(4-pyridýlsulfony1)£enyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid,
S- (-)-N/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid,
N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2~hydroxy-2methylpropanamid,
S-(-)-N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid,
N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2difluormethylpropanamid,
N-/4-(fenylkarbonyl)ŕenyl/-3,3,Z-rrifluor-2-hydroxy-2trifluormethylmethylpropanamid,
N-/4-( 4-pyridylsulŕ znyl) ŕer.yl/-3, 3, 3-trifluor-2-hydroxy2-trifluormethylpropanamid a
N-/3-hydroxy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid .
Výše uvedené sloučeniny jsou výhodné vzhledem k tomu, že jsou ve svém účinku selektívni pro močový mechýŕ a nemájí pritom žádný významný účinek na kardiovaskulárni systém, což bylo prokázáno mérením účinkú na krevní tlak pri testu in vivo stanovú jícím selektivitu uvedených sloučenin.
Amidy obecného vzorce I mohou být pripravený postupy, které jsou známé pro prípravu štruktúrne analogických sloučenin. Tyto zpúsoby prípravy výše definovaných amidú obecného vzorce I tvorí další znaky vynálezu a jsou ilustrovaný následujícími postupy, pŕičemž zde uvedené významy generických skupín jsou totožné z výše uvedenými významy, pokud neni výslovné uvedeno jinak. Amidy obecného vzorce I mohou být takto pripravený :
a) kopulací anilínu obecného vzorce II
(II) (III) ve kterém G znamená hydroxy-skupinu. Tato reakce múže být provedena vr vhodném rozpouštédle a v prítomnosti vhodného kopulačného činidla. Mohou být použitá vhodná známa kopulační činidla, zejména štandardní peptitová kopulační Činidla, napríklad thionylchlorid (viz Morris a kol., J. Med. Chem.,34,447, (1991)), karbonyldiimidazol (CDI) a dicyklohexylkarbodiimid, prípadné v prítomnosti katalyzátoru, jakým je dimethvlaminopyridin (DMAP) nebo 4-pyrrolidinpyridin. Vhodnými rozpouštédly jsou dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofurán a dimethylformamid. Kopulační reakce múže být provedena pri teplote asi -40 až 40 °C,
b) odstránením ochranné skupiny v chráneném amidu obecného vzorce IV
ve kterém PG znamená vhodnou ochrannou skupinu, jakou je ber.zvlová skupina. Príklady vhodných reakčních činidel pro použití pri štepení etherového zbytku za vzniku hydroxylové skupiny zahrnují 1) vodík v prítomnosti katalyzátoru na bázi paladia na uhlí (tj. hydrogenolýza), 2) bromovodík nebo jodovodík, 3) trimethylsilyljodid a 4) alkylsulfidy nebo fosfidy. Uvedená reakce múže být provedena ve vhodném rozpouštedle, jakým je ethanol, methanol, acetonitril nebo dimethylsulfoxid, a pri teploté as -40 až 100 °C,
c) v prípade sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X z.namená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfinylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, oxidací odpovídájícího substituovaného nebo nesubstituovaného fenylsulfidu. Vhodnými oxidačními činidly jsou manganistan draselný, ozón, jodistan sodný a peroxid vodíku. Reakce múže být provedena ve vhodném rozpouštédle, jakým je diethylether, methanol, ethanol, voda, kyselina octová, jakož i smési dvou nebo více výše uvedených roz pouštédel. Reakce múže být provedena pri teplote -40 až 70 °C,
d) reakcí amidu obecného vzorce V
která je dostatečne bázická (napríklad čialkylamid lithný, jako napríklad diisopropylamid lithný) k vytvorení amidového di aniontu a následnou reakcí takto získaného dianiontu s kvslíkem v prítomnosti reduxčního činidla (napríklad triženylfosžrn) za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I; uvedený sled reakcí muže být proveden pri teplote asi -100 až -20 °C ve vhodném rozpouštédle, jakým je tetrahydrofurán nebo diethylether,
e) v prípade sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou skupinu, reakcí odpovídající substituované nebo nesubstituované sloučeniny obecného vzorce VI
Z ve kterém hodnota odpovídající X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou skupinu a Hal znamená halogénový substituent (napríklad odpovídající chlorid), s odpovídajícím alkalickokovovým amidovým dianiontem obecného vzorce VII
(VII) ve kterém Am znamená alkalický kov, napríklad sodík nebo lithium. Tato reakce muže být provedena pri teplote asi -40 až asi 100 °C a ve vhodném rozpouštédle, formamid, sulfoxid nebo tetrahydrofurán,
f) reakcí alkylesterové sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy (napríklad methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu) s alkylmagnesiumhalogenidem, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 2 až 3 uhlíkové atómy (tj. s Grignardovým činidlem). Reakce, tj. pŕidání Grignardova činidle k esteru, múže být provedena pri teploté asi -100 až asi 20 °C a ve vhodném rozpouštédle, jakým je tetrahydrofuran nebo diethylether. Mohou byt použitý i vyšší alkylestery, avšak jejich použití zde neprdstavuje zadnou výhodu,
g) v prípade sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce IXa
(IX s odpovídajícím substituovaným nebo nesubstituovaným trifenylhliníkem nebo tetrafenylcínem a oxidem uhelnatým v prítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým je bis-(trifenylfosfin)paladium(II)chlorid. Tato reakce múže být provedena pri teplote asi -20 až asi 100 °C ve vhodném rozpouštédle, jakým je benzen, toluén, tetrahydrofuran nebo diethylether,
h) v prípade sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, oxidací sloučeniny obecného vzorce IXb
(IXb) na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená odpovídající substituovaný nebo nesubstituovaný benzoylový zbytek. Pri této reakci mohou být vhodne použitá oxidační činidla, jakými jsou bróm a pyridiniumdichromát, a rozpouštédla, jakými jsou methanol, resp. dichlormethan.
V prípade, že výchozí látky nezbytné pro výše uvedené postupy nejsou kcmerčne
zí látky pripravený postupy, které zahrnují štandardní postupy organické chemie, postupy, které jsou analogické s postupy pro prípravu štruktúrne obdobných sloučenin nebo postupy, které jsou analogické s výše popsanými postupy anebo postupy uvedenými v pŕíkladech. V následující části popisu se Ar vztahuje k nesubstituované nebo substituované fenylové skupine nebo k heterocyklické skupine, které vyly definovaný výše.
Obecné mohou být sloučeniny obecných vzorcu IV, V, VIII, IXa a IXb pripravený postupem, který je analogický s postupem popsaným jako zpúsob a) pro prípravu amidu obecného vzorce I, t.zn kopulací príslušného odpovídajícího anilínu s príslušnou odpovídající kyselinou. Za účelem prípravy chráneného amidu obecného vzorce IV múže být takto odpovídající anilín obecného vzorce II kopulován s kyselinou obecného vzorce III, ve kterém skupinou odpovídající G je OPG. Uvedená chránená kyselina múže být pripravená konvenčním zpúsobem, napríklad i) esterifikací kyseliny obecného vzorce III, ve kterém G znamená hydroxy-skupinu, za použití konvenčního esterifikačního postupu, jakým je reakce s nižším alkoholem (napríklad methanolem) v prítomnosti kyselého katalyzátoru (jakým je napríklad kyselina sírová, ii) reakcí takto získaného esteru s činidlem, který poskytuje ochrannou skupinu PG, jakým je benzylchlorid (za vzniku benzylové ochranné skupiny) nebo libovolné konvenční silylační činidlo, které je obvykle používané pro tyto účely ( napríklad 2-trimethylsilylethoxymethylchlorid, SEM, v prítomnosti vhodné báze, jakou je hydroxid sodný nebo triethylamin, prípadné v prítomnosti katalyzátoru, jakým je dimethylaminopyridin, a iii) štepením esterové skupiny za mírné alkalických podmínek (tj. použitím báze, jakou je uhličitan draselný) za vzniku požadované chránené kyseliny.
Jakožto další príklad lze uvést, že sloučenina obecného vzorce IXa múže být pripravená kopulací kyseliny obecného vzorce III, ve kterém G znamená hydroxy-skupinu, s anilinem obecného vzorce II, ve kterém skupinou odpovídající X je jod a E znamená skupinu CH. Pro odborníka v daném oboru je samozrejmé, že sloučeniny mající ostatní výše uvedené vzorce mohou být pripravený analogickým zpúsobem za použití príslušných odpovídajících výchozích látek.
Anilin obecného vzorce XI
(XI) ve kterém n znamená 0, 1 nebo 2 (tj. anilin obecného vzorce II, ve kterém X znamená ArS, ArSO nebo ArSC^) múže být pŕipraven redukcí odpovídající nitro-sloučeniny obecného vzorce XII
vhodným redukčním činidlem, které je v daném oboru dobre známe (viz A.Courtin, Helv.Chim. Acta, 66, 1046 (1983); H. Gilman a kol., J. Amer. Chem. Soc., 69, 2053 (1947)). Vhodnými redukčními činidly jsou dihydrát chloridu cír.atého v ethanolu pri teploté 20 °C a téploté varu pod zpétným chladičem, železo ve smési vody a ethanolu pri teploté 20 °C až teploté varu pod zpétným chladičem a katalytická hydrogrer.sc“ za použití paladiového r.ebo platinového katalyzátoru pri teploté 20 až 50 °C.
Anilín obecného vzorce XI, ve kterém n znamená 2 múže být rovnéž pŕipraven kyselou hydrolýzou (vodná HCl/ethanol pri teploté varu pod zpétným chladičem) acetanilidu obecného vzorce XIII
zavzniku odpovídajícího anilínu.
(XIII) .
Nitro-sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 1 nebo 2, múze být pripravená oxidací odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 0 (tj.odpovídajícího sulfidu), čímž se získa požadovaná sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 1 nebo 2. Vhodnými reakčními činidly pro prípravu sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 1, jsou jodistan draselný ve vhodném rozpouštédle, jakým je methanol nebo dioxan, pri teploté 20 až 80 °C, bróm a uhličitan draselný ve smési methylenchloridu a vody pri okolní teploté, a 30% peroxid vodíku v kyseline octové pri okolní teploté. Vhodnými reakčními činidly pro prípravu sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 2, jsou manganistan draselný ve smési kyseliny octové a vody pri okolní teploté, 30% peroxid vodíku v kyseliné octové pri teploté 70 °C, oxon ve smési ve smési metanolu a vody pri teploté okolí a kyselina m-chlorperbenzoová v methylenchloridu pri teploté 0°C až teploté varu pod zpétným chladičem.
Nitro-sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 0 nebo 2, múze být rovnéž pripravená reakcí odpovídající alkalickokovové soli kyseliny obecného vzorce ArSOnAm, ve kterém Am znamaná alkalický kov, jakým je sodík, lithium nebo draslík, s halogenidem obecného vzorce XIV
Hal (XIV)
ve kterém Hal znamená halogénový substituent (jakým je chlór).
Reakce se provádí v rozpouštédle, jakým je smes ethanolu a vody, dimethylformamid nebo dimethylacetamid pri teplote 20 až
155 °C.
Nitro-sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém n znamená 0 nebo 2, mohou být rovnež pripravený reakcí odpovídájící sloučeniny obecného vzorce ArHal, ve kterém Hal znamená halogén (napríklad 2-chlor-5-nitropyridin) s odpovídající solí obecného vzorce XV
(XV)
N°2 (n=0 nebo 2) ve kterém Am znamená alkalický kov, jakým je sodík, lithium nebo draslík. Tato reakce se provádí v rozpouštedle, jakým je smés ethanolu a vody, dimethylformamid nebo dimethylacetamid, pri teplote 20 až 155 °C.
Anilín obecného vzorce XVI
(YVI) muže být pŕipraven reakcí odpovídající kyseliny obecného vzorce
ArCC^H nebo odpovídajícího anhydridu obecného vzorce ArCO-OCOAr s anilinem v prítomnosti polyfosfonové kyseliny (viz napríklad B. Staskum, J. Org. Chem., 29, 2856, (1964) a A. Denton a kol., J. Chem. Soc., 4741 (1963)).
Je treba uvést, že mnohé výchozí látky pro výše uvedené syntézní postupy jsou komerčne dostupné a/nebo rozsáhle popsané v odborné literatúre.
V pŕípadech, kdy jsou sloučeniny obecného vzorce I (nebo Id) dostatečne bázické nebo kyselé k tomu, aby byly schopné tvoŕit stabilní soli , potom mohou být takové sloučeniny podány ve forme soli a tyto soli mohou být pripravený konvenčními postupy, napríklad dale popsanými postupy. Príklady vhodných farma ceutický prijateľných solí jsou adiční soli s organickými kyselinami, které tvorí fysiologicky prijateľný aniont, napríklad tosylát, methansulfonát, acetát, tartrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, alŕa-ketoclutarát a aifa-glycerofcsŕác. Vhodnými solemi s anorganickými kyselinami mohou být síran, dusič nan a hydrochlorid. Farmaceutický prijateľné soli mohou být získaný za použirí velr.i dcbía napríklad reakcí dostatečne bázické sloučeniny obecného vzorce
I (nebo jejího esteru) s vhodnou kyselinou poskytující fyziolo gicky prijateľný aniont. U mnohá sloučenin podie vynálezu je rovnéž možné pripraviť odpovídající súl alkalického kovu (na príklad sodnou, draselnou nebo lithnou súl) nebo kovu alkalic kých zemin (napríklad vápenatou súl) reakcí amidu obecného vzorce I (a v nékterých pŕípadech reakcí esteru) s jedním ekvivalentem hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (napríklad ethoxidu nebo methoxidu) ve vodném prostredí a následnými konvenčními čistícími postupy.
In vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin podie vynálezu mohou být pripravený kopulací s farmaceutický prijateľnou karboxylovou kyselinou nebo s jejím aktivovaným derivátem.
Tato kopulace múže být napríklad provedena reakcí amidu obecného vzorce I s príslušným chloridem kyseliny (napríklad s ace27 tylchloridem, propionylchloridem nebo benzoylchloridem) nebo anhydridem kyseliny (napríklad s anhydridem kyseliny octové, anhydridem kyseliny propionové nebo anhydridem kyseliny benzoové) v prítomnosti vhodné báze, jakou je triethylamin. Pro odborníka v daném oboru je zrejmé, že pro prípravu uvedených in vivo hydrolyzovatelných esteru mohou být použitý i další vhodné karboxylové kyseliny (včetné jejich aktivovaných derivátu) a že i tyto spadají do rozsahu vynálezu. Pri téchto reakcích mohou být použitý i katalyzátory, napríklad 4-dimethylaminopyridin.
V prípade, že se sloučenina obecného vzorce I používá k léčení močové inkontinence, potom se podává ve formé vhodné farmaceutické kompozice, která obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I společné s farmaceutický prijateľným ŕedidlem nebo nosičem, pŕičemž tato kompozice je uzpusobena pro zvolený špecifický zpúsob podání. Tyto farmaceutické kompozice spadají rcvnéž do rozsahu vynálezu.
Mohou být použitím konvenčních postupú a farmaceutických pomocných látek a pojiv a mohou mít rúzné dávkovací formy. Tyto farmaceutické kompozice mohc.: r. í t — * t KäpSJLX czúckl nebo suspenzí pro perorální podání, formu čipku pro rektální podání, formu sterilních roztoku nebo suspenzí pro intravaskulární (napríklad pŕímo do močového méchýŕe), subkutánní nebo intramuskulární injekci nebo infuzi nebo formu náplasti pro transdermální podání.
Podaná dávka sloučeniny obecného vzorce I se bude ŕídit obecné známými princípy a bude takto záviset na zpúsobu podání, závažnosti inkontinence a velikosti a véku pacienta. Obecné bude sloučenina obecného vzorce I podávána teplokrevnému živočichu (zejména človeku) tak, aby došlo k pŕijetí účinné orálni dávky, obecné denní dávky v rozmezi od asi 50 do asi 500 mg. U výše špecifikovaných sloučenin, které jsou výhodnými sloučenina vzhledem k tomu, že jsou selektívni pouze pro močový méchýŕ, múže celková denní dávka činit 50 až asi 2000 mg. Pri podání nékolika násobku minimálni účinné dávky sloučenin podie vynálezu pokusným zvíŕatúm v prúbéhu dále uvedených tes tú nebyly u téchto pokusných zvíŕat pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Pro odborníka v daném oboru je zrejmé že sloučenina podie vynálezu obecného vzorce I múže být podávána současr.e s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, které jsou léčebné kompatibilní se sloučeninami podie vynálezu.
C
Relaxační účinek sloučenin podie vynálezu na hladké sva» ly a jejich použitelnost ve funkci léčiv pro léčení močové inkontinence mohou být prokázány pŕíslužne uzpúsobenými testy in vitro, jakým je napríklad dále popsaný test. Sloučeniny podie vynálezu obvykle máji IC5Q pri tomto testu rovnou asi 30 mikromolúm nebo nižší. Koncentrace IC^g je velmi dobre známý pojem a znamená koncentraci testované sloučeniny, která in vitro zpúsobí 50% snížení kontrakce tkáne močového méchýŕe pri následujícím testu.
Samečkové morčat albino Hartley s telesnou hmotností
450 až 500 g se utratí cervikální dislokací. Otevŕe se spodní bŕišní dutina a lokalizuje se močový mechýŕ, který se potom očistí od pŕilehlé a tukové tkáne. Odstŕihnou se dva pánevní nervy na ventrálním povrchu močového méchýŕe. Močový mechýŕ . se potom oddelí v místé nad vstupem močové trubice a vyjme.
Promyje se Krebs-Henseleitovým pufrovacím roztokem (složení v mM: • NaCl 118,0, KC1 4,7, MgSO4 1,2, KH2PC>4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 a D-glukóza 11,1) a uloží na pufrem nasáklou gázu v petriho misce. Kupole méchýŕe se odŕízné a uloží jako odpad.
Pomoci nužek se v mechýŕi provede stŕedo-ventrální rez a mechýŕ se rozloží na gáze na plocho. Horní a dolní okraj mechýŕe se odstrihne a zbývající sekce svalu vypuzovače se potom rozŕízne na dva podélné (horizontálni) proužky, mající približnou šírku 2,0 mm. Tyto dva proužky se potom rozŕíznou stŕedodorsálním režem., čimž se získají čtyŕi pásky stejných rozmerú. Každý z téchto páskú takto obsahuje jak ventrální, tak i dorsální část močového méchýŕe.
^asaxsaiaúJsriSSi'Jtr1··
Každý z uvedených proužku se na jednom konci pŕímo pŕiváže ke sklenené nosné tyčince, zatímco ke druhému konci se pŕiváže kus hedvábného šicího vlákna. Sklenené tyčinky se fixují ve 20 ml tkáňových lázních a šicí vlákna pripojená k opačným koncum uvedených pásku se pripojí k napetovému snímači (model Grass FT03).
Tkáné se zalijí Krebs-Henseleitovým pufrovacím roztokem. Tato lázeň se zahŕívá na teplotu 37 °C a intenzívne probublává smési obsahující 5 % C02 a 95 % 02· Lázeň by mela mít hodnotu pH blízkou 7,4.
Napétové snímače jsou pripojené k polygrafu (model Grass 7E) a pŕes interface spojené se systémem pro zpracování signálú Modular Inštrument Micro 5000 za použití softwaru Biowindow Data Acquisition Software (Microsoft OS/2 s IBM-kompatibilním PC).
Polygraf je kalíhrován pri 5 m7/cm a kalibrace je crek.cn trolována na linearitu pri hmotnostecn 5 a 0,5 gramu.
Uvedená tkáň se v pufru inkubuje bez pŕedpetí po dobu minút, a potom po dobu 30 minúc, s aplikovaným pŕedpétím. Aplikované pŕedpetí činí 2 gramy, které relaxuje na približne 1 gram. Tkáň se promývá v 15 minútových intervalech, pŕičemž pred každým promytím se napétí nastaví na 2 gramy. Po této 45 minútové vyvažovací perióde se aplikuje první dávka 15 mM KC1 (celková koncentrace v lázni). Po 10 minútach se tkáň promyje a potom se ješté dvakrát promyje v 15 minútových intervalech, pŕičemž se pred každým promytím nastaví napetí na 2 gramy.
Když tkáň po finálním promytí relaxuje do stabilního stavu, dávkuje se znovu 15 mM KC1. Jakmile tkáň dosáhne stabilního stavu, získají se v systému Biowindows Data Acquisition Systém základní data, čehož se dosáhne zprúmerováním 5 minútových dat a vzorkovaním pri 32 Hz. Jakmile se získají základní data, dávkují se testované sloučeniny kumulativním zpúsobem v pŕírustcích poloviny logaritmické jednotky. Kontaktní čas pro každou dávku činí 10 minút, pŕičemž finálních 5 minút je
časovou periódou, ve které se získají data dávka-odezva. Jestliže 30/UM testované sloučeniny nezruší mechanickou aktivitu svalu vypuzovače, potom se dávkuje 30/UM cromakalimu za účelem dosažení maximálni jako procentický ho napétí.
odezvy. Účinky testovaných sloučenin se vyjadrí podíl maximálni relaxace agonistem indukovanéTypickými hodnotami IC^g pri výše uvedeném testu jsou 1,27 + 0,31/UM pro sloučeninu z príkladu 1 a 5,14 + 1,89/UM pro sloučeninu z príkladu 2.
Účinnost sloučenin podie vynálezu múže být rovnéž demonštrovaná standardními testy in vivo. V následující části popisu je uveden popis takového standardního testu, který je použit pro vyhodnocení schopností testovaných sloučenin relaxovat hladké svaly.
Krysí samečkové Wistar s telesnou hmotností 450 až 550 g se anestetizují intraperitoneálne (20 mg/kg, i.p.) Nembutalem a intraperitoneálne (80 mg/kg) Ketaminem. Do prudušnice se zavede kanyla za účelem zabránení ucpání dýchacích cest. Telesná teplota se udržuje pomoci výhŕívaciž.o pclŠzáŕku. Arteriální krevní tlak a srdeční rytmus se méŕí tlakovým snímačem pripojeným k polyethylenové trubce (PE 50), která byla zavedená do pravé karotidy. Za účelem podávání účinných sloučenin se do pravé hrdelní žily zavede kanyla. Močový méchýŕ se potom vyjme stŕedo-abdominálním fezem a moč se z neho vyprázdni mírným manuálním stlačením. Vrcholem kupole močového méchýŕe se zavede do otvoru o prúméru asi 3 až 4 mm katétr (PE 50) a sváže se šicí nití (hedvábí 4-0) za účelem zabránení netesnosti. Katétr v mechýŕi se potom spojí s tlakovým snímačem pro méŕení tlaku v močovém mechýŕi. Močový méchýŕ se potom opétovné vloží do abdominální dutiny a abdominální rez se s výjimkou místa, kterým prochází katétr, tesne sešije. Močový méchýŕ se potom nechá uvést do rovnovážneho stavu v prubéhu 15 minútové periódy. Po eplynutí této vyvažovací periódy se krysám infuzí zavádí pŕímo do močového méchýŕe fyziologický roztok po celou dobu experimentu rýchlostí 0,05 ml/min. Močový méchýŕ se pritom monitoruje za účelem zjišténí počátku kontrakcí močového méchýŕe. Když tyto kontrakce započnou, posečká se pred podaním testované sloučeniny ješté 30 až 45 minút, v prúbéhu kteréžto doby dôjde ke stabilizaci prúbéhu kontrakcí u pokusného zvíŕete.
Testované sloučeniny se podávají intravenózne a nejvyšší dávkou je dávka 3 mg/kg. Pri tomto testovém modelu byla rovnež testována referenční účinná látka cromakalim (Smithkline-Beecham), která byla podávár.a intravenózne v dávkovém rozmezi 0,05 až 0,5 mg/kg.
Vyše uvedený test in vivo umožňuje vyhodnotiť účinek testované sloučeniny jak na krevní tlak, tak na kontrakce močového méchýŕe (cystometrická účinnost). Krevní tlak se méŕí bezprostredne po injekci účinné látky a potom ješte po 5, 15 a 30 minútach. Kontrakce močového méchýŕe zpúsobújící močení jsou indukovány pomalou plynulou ir.fuzí fyziologického roztoku pŕímo do močového méchýŕe. Prúmémá zmena (v sekundách vzhledem ke kontrolnímu pokusu) v trvaní interkontrakčního intervalu (čas mezi kontrakcemi) v prúbéhu približné 20 minútové periódy se zaznamená pro každcu sloučer.inu.
Typický výsledek uvedeného testu je uveden v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina Dávka Zména v MBP Zména v IC 30 min
0 min 5 min 1 5 min
Príklad 5 3 63 -52 -37 -28 +77
Dávka je uvedená v mg/kg,
MBP = strední arteriální krevní tlak. Hodnoty jsou uvedený v mm Hg a vyjadrují zmeny oproti kontrolnímu pokusu; časy 0, 5, a 30 minút se počítaj! po intravenóznom podaní sloučeniny, pŕičemž čas 0 znamená, že méŕení bylo provedeno bezprostredne po uvedeném intravenózním podaní testované sloučeniny, IC = interkontrakční interval; zmena v IC = maximálni odezva v sekundách vzhledem ke kontrolnímu pokusu.
V následující části popisu bude popsán test in vivo, který je komplementárni k výše popsaným testúm a který muže být použit za účelem zjištení, zda je testovaná sloučenina účinná a krome toho zda je sloučenina podrobená testu v jejím účinku selektívni pro močový méchýŕ a zda nemá výraznejší kardiovaskulárni účinky v prípade, kdy je podána perorálne. Sloučeniny podie vynálezu, které byly výše označený jako výhodné práve vzhledem k jejich selektivité pro močový méchýŕ, se pri tomto testu ukazují jako účinné a selektívni.
Krysí samečkové Wistar s telesnou hmotností 400 až 500 g se anestetizují
U každé krysy se vyholí bŕišní oblast a prední a zadní část krku, načež se na vyholenou kuži aplikuje povidon-jod. Za úče lem katetrizace karttidy obnaží levá karotida. Obnažený prostor se zaplaví 2% roztokem lidocainu HC1 za účelem relaxace cévy. Do arterie se približne
2,4 cm zavede katétr naplnený 0,9% fyziologickým roztokem tak, aby jeho špička zasahovala do obloukovitého ohnutí srdečnice.
Distální konec katétru se exteriorizuje v šíjové části krku, naplní heparinem (1000 jednotek/ml) a tepelné zataví. Za účelem katetrizace močového méchýŕe se zavedou katétry metodou popsanou
T.L.Yaksh-em, P.A.C.Durant-em a C.R.Brentem v Micturition in rats:
A chronic model for study of blader function and effect of anesthesia, Am. J. Physiol. 251 (Regulátory Integrative Comp. Physiol.20):R1177-R1 1 85, 1986. Močový méchýŕ se obnaží stŕedoabdominálním režem. Asi 1 cm od horního konce rezu se skrze abdominální sval zavede trokar, který dále proc’nází pokožkou v zadní části krku. Zkrze trokar se zavede katétr naplnený fyziologickým roztokem. Pomoci kauteru Accu-Temp se v kupuli močového mechýŕe vytvorí malý otvor. Do močového méchýŕe se potom zavede katétr, který se zajistí hedvábnou ligaturou (4-0). Do katétru se zavede fyziologický roztok a overí se jeho pruchodnost. Vnejší konec katétru se tepelné zataví, aby se zamezilo unikaní moči. Abdominální kúže se zašijí.
Oba katétry se provléknou kotvícím očkem z nerezavéjící oceli (Instech), které se potom prišije k subkutánnímu svalu v místé exteriorizace. Kúže se potom nad očkem tésne sešije. Pokusná zvíŕata se potom nechájí pŕijít k sobé.
až 48 hodin po tomto chirurgickém zákroku se každá krysa umístí do metabolické klece a prostŕednictvím uvedeného kotvícího očka se pripojí k systému pružného vodítka s točnou (Instech) za účelem zabránení poškození katétru a umožnení volného pohybu pokusných zvíŕat. Karotidový katétr se pripojí za účelem meŕení krevního tlaku k tlakovému čidlu Gould P23XL. Katétr zavedený do močového méchýŕe se spojí s čepadlem zajištujícím infuzi fyziologického roztoku a k tlakovému čidlu prostŕednictvím polyethyler.ové trubky (PE50) a čtyŕcestného uzavíracího kohoutu. Za účelem méŕení množství moči se pod klec umístí váhy se sbérr.ým pohárkení.
ky (zavede se dávkovací jehla, avšak touto jehlou se nezavádí žádná tekutina) a započne se transvesikální infuze’fysiologického roztoku (0,18 ml/min) a v této infuzi se pokračuje v prúbéhu celého experimentu. Pomoci záznamového systému Grass Polygrapg nebo Gould TA4000 se potom meŕí variace krevního tlaku, srdečního rytmu, intravesikálního tlaku a množství vyloučené moči. Pokusná zvíŕata se takto ponechájí dosáhnout vyváženého stavu, kdy se systém močení stane konsistentní (približné po dobu 45 až 90 minút). Po dosažení tohoto okamžiku se zaznamená základní hodnota každého méŕeného parametru a krysám se podá perorálné príslušná dávka sloučeniny (v 75% vehikulu PEG 400fyziologický roztok) v takových koncentracích, aby objem podané tekutiny činil 1 ml/kg telesné hmotnosti’. Účinek testovaných sloučenin na sledované parametry se zaznamenáva po dobu péti hodin po podaní testovaných sloučenin. Jakožto referenční se použije cromakalin (Smithkline-Beecham).
Experimentálni výsledky získané jak pro interval mezi kontrakcemi, tak pro srdeční rytmus jsou vyjadrený jako strední procentická zmena od základní hodnoty, pŕičemž každé pokusné zvíŕe si samo slouží jako kontrolní pokusné zvíŕe. Strední arteriální krevní tlak je vyjádŕen jako strední zména v mm Hg vzhledem k uvedené základní hodnoté. Nékteré získané výsledky jsou uvedený v nasledující tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina Dávka (mg/kg)1 Čas 2 CMBP4
3 CIC (mm Hg) ZCHR5
• cromakalim 1.0 1 54 + 5 -18 ± 4 20 + 5
2 76 + 15 -18 ± 6 15 + 4
3 104 + 5 -14 + 5 13 + 2
4 129 + 5 -U ± 4 10 + 4
5 114 4· 25 -12 ± 3 9 4
Príklad 61 3 mg/kg 1 35 + 3 1 ± 1 -3 + 2
.·! 2 53 ± 5 -1 ± 1 -4 + 3
4 3 65 + 5 -2 ± 1 -2 + 4
4 57 Z 5 -1 ± 2 _2 + 3
1 J 5 5 90 + 10 -4 ± 1 -2 2
l i Príklad 59 3 mg/kg 1 J 7 2i 0 ± 2 ·. 1
i u 2 74 + 11 1 ± 2 2 ± 3
z x · 3 96 ± 9 -1 ± 1 0 + 4
4 108 + 6 -2 ± 1 2 2
•J · ? · 5 124 + 9 -7 ± 1 3 + 4
Poznámky: všechny hodnoty jsou vyjadrený vzhledem ke kontrolním hodnotám mg/kg znamená miligramy na kilogram telesné hmotnosti, čas je méŕen v hodinách po podaní dávky účinné sloučeniny,
CIC znamená zkratku pro zmenu interkontrakčního intervalu močového mechýŕe,
CMBP znamená zkratku pro zmenu stŕedního arteriálního tlaku, %CHR znamená zkratku pro procentickou zmenu srdečního rytmu
Pri výše uvedených testech bylo prokázáno, že sloučeniny podie vynálezu jsou účinné pri jednom nebo více z téchto testú. Pokud jde o výše uvedené sloučeniny, které byly označený jako výhodné vzhledem k jejich selektivnímu účinku pouze na močový méchýŕ, byla vétšina téchto sloučenin rovnéž testována in vivo na psech, pŕičemž všechny takto testované sloučeniny vykazovaly jak uvedenou účinnost, tak i zmĺnénou selektivitu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasnén pomoci pŕíkladú jeho konkrétního provedeni, pŕičemž tyto príklady mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezuji. V téchto pŕíkladech, pokud neni výslovné uvedeno jinak:
i) operace reakčních stupňú jsou provádény pri pokojové nebo okolní teploté, t.zn. pri teploté v teplotním rozmezi od 18 do 25 °C, ii) odpaŕováni rozpouštédla se provádí v rotační odparce za sniženého tlaku (600 až 4000 Pa) pri teploté lázné nejvýše 60 °C, iii) mžiková chromatografie se provádí na silikagelu typu Merck Kieselgel (Art 9385), sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu typu Merck Kieselgel 60 (Art 7734), pŕičemž oba uvedené typy silikagelu jsou komerčné dostupné u firmy E.Merck, Darmstadt, Spolková republika Némecko, a chromatografie na tenké vrstvé se provádí na 0,25 mm silikagelových deskách Analtech GHLF (Art 21521), komerčné dostupných u firmy Analtech, Newark, USA, iv) obvykle se prúbéh reakcí sleduje pomoci chromatografie na tenké vrstvé a reakční doby jsou uvádény pouze pro ilustraci,
v) teploty tání jsou nekorigované a jde o teploty táni produktu získaných popsanými postupy; v dúsledku polymorfie mohou být pri rúzných postupech pripravený látky s odlišnými teplotami táni, vi) všechny finálni produkty jsou pri chromatografii na tenké vrstvé v podstaté čisté a mají uspokojivá nukleárni magnetickorezonanční spektra a výsledky elementárni mikroanalýzy, vii) výtéžky jsou uvedený pouze pro ilustraci, a
viii) snížené tlaky jsou uvedený jako abosolutní tlaky v Pascalech (Pa), zatímco ostatní tlaky jsou uvedený jako naméŕené tlaky v barech.
Príklady provedení vynálezu
Príklad 1
N-/4-(2-Fluorfenylsulfonvl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (13 ml) se rýchle pridá thionylchlorid (1,13 g, 9,5 mmolu) a smés (po nékolika minútach se vyloučí sraženina) se míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -15 až -5 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-(2-fluorfenylsulfonyl)benzenamin (1,51 g, 6,0 mmolú) a získaná smés se míchá pri okolní teploté pŕes noc. Rezultující roztok se potom nalije do vody a zakalený roztok se dekantací oddelí od rezultujícího gumovitého produktu a zfiltruje se pŕes tenký filtrační polštáŕek Celitu. Celitový polštáŕek se potom promyje methylenchloridem a získaný roztok se pridá k roztoku gumovitého produktu v methylenchloridu. Sloučený methylenchloridový roztok se potom vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštédla odparením za vakua. K rezultujícímu gumovitému produktu se pridá hexan (100 ml) a dostatečné množství methvlenchloridu (asi 100 ml) k prevedení uvedeného produktu do roztoku. Methylenchlorid se potom odparuje na parní lázni za atmosférického tlaku až do okamžiku, kdy se objeví zákal. Roztok se potom ochladí, načež se škrabaním špachtle o stenu kádinky iniciuje <* počátek krystalizace. Smes se potom vráti na parní lázeň, kde se zahustí za míchání na finálni objem 100 ml. Po ochlazení se pevný podíl odfiltruje, čimž se získá požadovaný propanamid ve formé svetlehnedého pevného produktu.
Výtežek: 1,92 g (82 %), teplota tání: 124-133 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (400 MHz, dg-DMSO) spektrum:
)/
hmotové spektrum: (CI,CH4) 392(M+1), elementárni analýza: C.CH.F.NO.S
16134 4
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,11 3,35 3,58
nalezeno 49,28 3,51 3,66.
Výchozi 4-(2-fluorfenylsulfonylJbenzenamin je popsán
N. Sharghi a I. Lalezari v J. Chem. Eng. Data, 8, 276-8 (1963).
Príklad 2
N-/4-(2-Methylfenylsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxv-2 methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolú) v dimethylacetamidu (13 ml) se rýchle pridá thionylchlorid (1,13 g,
9,5 mmolu) a smés (po nékolika minútach se vyloučí sraženina) se míchá pri teplote -20 až -10 °C po dobu jedná hodiny. Potom se v jediné porci pridá 4-(2-methylfenvlsulfonyl)benzenamin (1,48 g, 6,0 mmolú) a smes se promyje 2 ml N,N-dimethylacetamidu a míchá pri okolní teplote pŕes noc. Získaný roztok se nalije do vody a zakalený roztok se dekantací oddelí od rezultujícího gumovitého produktu, načež se zfiltruje pŕes tenký filtrační polštáŕek Celitu. Celitový polštáŕek se potom promyje methylenchloridem a roztok se pridá k roztoku gumovitého produktu v methylenchloridu. Sloučený methylchloridový roztok se potom vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštédla odparením za vakua. Rezultující gumovitý produkt se rozpustí v nékolika mililitrech methanolu a získaný roztok se po kapkách pridá ke 100 ml rýchle míchaného 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddelí dekantací od gumovitého produktu, načež se tento produkt rozpustí v methylenchloridu, vysuší nad síranem hoŕečnatým a zbaví rozpouštédla odparením za vakua. Zbytek se rozpustí ve 125 ml methylenchloridu a 2ahŕívá na parní lázni, pŕičemž se za účelem nahražení methylenchloridu pomalú pridá 100 ml hexánu. Když se dosáhne objemu 125 ml, pridá se další množství hexánu (asi 50 ml) k dosažení zákalu.
Po chlazení pŕes noc se rezultující pevný podíl odfiltruje, čímž se získa nečistý produkt. Tento produkt se dále míchá s 300 ml 0,5 N HC1 po dobu 45 minút, načež se vodná fáze dekantuje a zbylý gumovitý produkt se rozpustí v methylenchloridu, vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštédla za vakua. Zbylý produkt se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, načež se k získanému roztoku pridá 50 ml hexánu a roztok se zahŕívá na parní lázni k dosažení finálního objemu 100 ml. Po ochlazení se rezultující pevný podíl odfiltruje a vysuší pri teplote 100-120 °C/ 13 Pa po dobu 2,5 hodiny, pŕičemž se získa požadovaný propanamid ve formé svétlehnédého pevného produktu.
Výtéžek: 1,78 g (77 %), teplota tání: 126-128 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,58(s,3H,CH3),
2,39(s,3H,aryl CH-j) ,
7,37-8,10(m,8H,arómat.),
7,6(šir.s,1H,OH),
10,4(šir.s,1H,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 388(M+1), elementárni analýza:
vypočteno
C(%)
N(%)
52,71
4,16
3,62 nalezeno
52,64
4,16
3,59.
Výchozí 4-(2-methylfenylsulfonyl)benzenamin je popsán H.
Gilman-em a H. Smith Broadbent-em v J. Amer. Chem. Soc., 69, 2053 (1947).
Príklad 3
N-/4-(2-Methoxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolú) v N,N-dimethylacetamidu (13 ml) se rýchle pridá thionylchlorid (1,13 g, 9,5 mmolu) a smés (po nékolika minutách se vyloučí sraženina) se míchá pri teploté -15 až -5 °C po dobu jedné hodiny. Potom se v jediné porci pridá 4-(2-methoxyfenylsulfonyl)benzenamin (1,58 g, 6,0 mmolú) a smés se míchá pri okolní teploté pŕes noc. Získaný roztok se potom nalije do 300 ml 0,5 N roztoku HC1 a čirý supernatant se oddélí dekantací a zbylý gumovitý produkt se vyjme methylenchloridem, vysuší nad síranem ho ŕečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštédla za vakua. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, roztok se zfiltruje, načež se k nemu pridá 50 ml hexanú a získaný roztok se krátce zahreje na parní lázni až do okamžiku, kdy se započnou tvoŕit kryštály. Finálni objem se vyjme 200 ml hexanú, smés se chladí v ledničce po dobu 3 hodin, načež se kryštály odfiltrují a promyjí hexanem. Pevný podíl se rozpustí v 700 ml methylenchloridu zahŕívaného na teplotu varu pod zpetným c'nladičem a methylenchlorid se odparuje, zatímco se pomalú pŕidává 250 ml hexanú. Smés se potom zahustí na finálni objem 375 ml. Po ochlazení se pevný podíl odfiltruje a vysuší pri teplote 135 až 140 °C a tlaku 13 Pa po dobu 40 hodin, pŕičemž se získá požadovaný propanamid . 0,1 CH2C12 ve formé bílého pevného produktu. Výtežek: 1,41 g (57 %), teplota tání: 209-211 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, d,-DMSO)
1,55(s,3H,CH3),
3,72(s,3H,CH3O), 5,73(s,0,2H,CH2Cl2),
7,11-7,17 (m, 2:··:,arc-.it.)
7,53(s,1H,OH),
7,61-7,97(m,6H,aromat.)
10,36(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 404(M+1), elementárni analýza: C17H16F3NO5S vypočteno nalezeno
C(%)
49,87
49,71
H(%)
3,96
3,96
N( %)
3,40
3,35.
Výchozí 4-(2-methoxyfenylsulfonyl)benzenamin se získá následujícím zpusobem:
Stupeň a
4-(2-Methoxyfenylsulfonyl)benzenamin
K míchané suspenzi 2-methoxyfenyl-4-nitrofenylsulfonu (12,36 g, 4,2 mmolu) a 90 ml absolutního ethanolu se v jedné porci pridá dihydrát chloridu cínatého (47,4 g, 21 mmolú). Získaná smes se zahreje na teplotu 50 °C, kdy v dôsledku exotermní reakce dochází k silnému zpétnému toku roztoku. Reakční smes se potom míchá pri okolní teplote po dobu 30 minút, načež se nalije do ledové vody a silné zalkalizuje pŕidáním 350 ml 15% hydroxidu sodného. Smes se extrahuje methylenchloridem extrakty se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a rozpouštedla odparením za vakua, pŕičemž se získá bílý produkt, který se rekrystalizuje ze smési et’nylacetátu Po ochlazení se pevný pocíl odfiltruje, dovaný benzenamin ve forme bílého Výtéžek: 5,38 g (49 %), teplota tání: 206-208 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO) (3x275 ml), zbaví pevný a hexanu.
pŕičemž se získá požapevného produktu.
spektrum:
I f *ÍJ ! f U I \ ill f J Γ1 f Ql UlllCl U · j f 7,90(dd,1H,J=8,1 a 1,7 Hz, arómat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 264(M+1), elementárni analýza: c13h13no3s '5í g ** ί^··
A.
< ’h t i *
/» ·. C(%) H(%) N( %)
vypočteno 59,30 4,98 5,32
Jn· nalezeno 59,28 5,04 5,20.
J
Stupeň b
2-Methoxyfenyl-4-nitrofenylsulfon
K míchanému roztoku 2-methoxyfenyl-4-nitrofenylsulfidu (13,73 g, 5,25 mmolu) a kyseliny octové (800 ml) se rýchle pridá roztok manganistanu draselného (9,97 g, 6,3 mmolu) ve vode (350 ml). Po 45 minutovém míchání se reakční smés nalije do vody (2 litry), vycerí pŕidáním siŕičitanu sodného a odfiltrováním pevného podílu, vysuší po dobu nékolika hodin pŕí teploté 40 °C/13 Pa a trikrát rekrystalizuje z absolutního ethanolu (300 ml). Požadovaný sulfon se takto ziská ve forme bílých destiček.
Výtežek: 12,46 g (81 %), teplota tání: 140-142 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
3,79(s,3H,OCH3),
6,94(d,1H,J=8,4 Hz, aromat.; 7,16(t,J=7,6,1H,Hz aromat.), 7,58-7,64(m,1 H,aromat.), 8,13-8,19(m,3H,aromat.), 8,31-8,35(m,2H,arcma-.), (300 MHz, CDC13) hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 294 (M+1), elementárni analýza:
C13H11NO5S
• C(%) H(%)
- vypočteno 53,24 3,78
« nalezeno 53,23 3,79
N(%)
4,78
4,79.
Stupeň c
2-Methoxyfenyl-4-nitrofenylsulfid
Roztok 4-chlornitrobenzenu (11,23 q,
7,13 mmolu) v N,N~ dimethylformamidu (75 ml) se pridá k draselné soli 2-methoxythiofenolu /pripravené pŕidáním 2-methoxythiofenolu (10,0 g, 7,13 mmolu) k roztoku hydroxidu draselného (4,00 g, 7,13 mmolu) v methanolu a následným odstránením methanolu za vakua/ a promyje dalšími 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po míchání pŕes noc pri okolní teplote se smés nalije do ledové vody, michá po dobu jed né hodiny, zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou a vysuší pŕes noc pri teplote 40 °C/13 Pa. Svétležlutý pevný podíl se rekrystalizuje z 85% ethanolu (150 ml) a potom z hexanu (700 ml), pŕičemž se získá požadovaný sulfid ve forme bledéžlutých jehliček.
Výtežek: 13,8 g (74 %), teplota tání: 90-92 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, CDCl-j) spektrum:
3,82(s,3H,OCH3),
7,01-7,06(m,2H,aromat.),
7,10-7,15(m,2H,aromat.),
7,45-7,55(m,2H,aromat.),
8,02-8,07(m,2H,aromat.), hmotové spektrum: (CI, CH4) 262(M+1), elementárni analýza:
C1 3H1 ^O-jS vypočteno
C(%) H(%) N(%)
59,76 4,24 5,36 nalezeno
Príklad 4
N- (4-Fenylsulfonyl-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému roztoku 1,91 g (5,2 mmolu) N-(4-fenylthio3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu a 150 ml ledové kyseliny octové se pridá roztok 0,99 g (6,3 mmolu) manganistanu draselného a 100 ml vody, pŕičemž tento pŕídavek se provede v jediné porci'. Smes se míchá pri okolní teplote po dobu 45 minút, načež se nalije do 400 ml vody, vyčeŕí malým množstvím hydrogénsiričitanu sodného a trikrát extrahuje 250 ml podíly chloroformu. Extrakty se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se získá olej, který se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití koncentračního gradientu (0%, 10%, 15% a 20%) ethyletheru v methylenchloridu. Získaný produkt se potom rekrystalizuje z hexanu obsahujícího malé množství ethylacetátu, pŕičemž se získa požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu. Výtežek: 1,57 g (75 %), teplota tání: 163-165 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) , 59(s,3H,CH3),
7,66-7,77(m,4H,aromat.,OH),
7,99(d,2H,J=7,3 Hz, aromat.; 8,32(d,1 H,J=8,6 Hz, aromat.;
8,40-8,43(m,2H,aromat.), 10,77(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (CI, CH4) 399(M+1), elementárni analýza:
C17H13F3N2°4S
C(%) H(%) N( %)
vypočteno 51,26 3,29 7,03
nalezeno = 1,23 J / w - 7,01 .
Výchozí N-(4-fenylthio-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid se pripraví následujícím 2púsobem.
Stupeň a
N-(4-fenylthio-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (2,16 g, 13,7 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (20 ml) se rýchle pridá thionylchlorid (1,73 g, 14,5 mmolu) a smes (po nekolika minutách se vyloučí sraženina) se potom míchá pri teploté -20 až -10 °C po dobu jedné hodiny. Potom se v jediné porci pridá (4-amino-2-kyanofenyl)fenylsulfid (2,08 g, 9,2 mmolu) a smés se míchá pro okolní teploté pŕes noc. Rezultující roztok se potom nalije do 500 ml vody a extrahuje dvéma 100 ml podily ethyletheru. Po odehnání ethyletheru se získá olej, který se chromatografuje na 325 g silikagelu za použití koncentračního gradientu (0%, 5%, 10% a 20%) ethyletheru v methvlenchloridu. Príslušné frakce eluátu se sloučí a rozpouštedlo se odežene za vakua. Zbytek se zahŕívá pŕes noc na teplotu 60 °C/13 Pa, pŕičemž se získá požadovaný N-(4-fenylthio-3-kyanofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.
Výtéžek: 5,35 g (93 %), teplota tání: 124-126 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,59(s,3H,CH3), 7,32-7,47(m,6H,aromat.), 7,59(s,1H,OH),
8,07(dd,1H,J=8,8, 2,3 Hz, aromat.),
8,33(d,1 H,J=2t3 Hz, aromat.
10,48(s,1H,NH), hmotové spektrum: (CI, CH4) 367(M+1).
Stupeň b $ 4-Amino-2-kyanofenylfenylsulfid
K míchané suspenzi 4-nitro-2-kyanofenylsulfidu (13,3 g, 5,19 mmolu) a 100 ml absolutního ethanolu se pridá dihydrát chloridu cínatého (58,6 g, 26 mmolu) v jediné porci. Tato smés se zahreje na teplotu 60 °C, kdy dôjde v dusledku exotermní re-. akce k silnému zpétnému toku roztoku. Reakční smés se potom míchá pri okolní teploté po dobu 30 minút, načež se nalije do ledové vody a silné zalkalizuje pridaním 350 ml 15% hydroxidu sodného. Smés se extrahuje methylenchloridem (4 x 275 ml) a extrakty se vysuší nad siranem horečnatým, zfiltruji a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá
- 47 olej, který se chromatografuje na 300 g silikagélu za použití koncentračního gradientu (20%, 40%, 60%, 80% a 100%) methylenchloridu v hexánu. Príslušné frakce eluátu se sloučí a zbyví rozpouštédla odparením, pŕičemž se získá 4-amino-2-kyanofenylfenylsulfid ve formé bledéžlutého pevného produktu.
Výtéžek: 10,62 g (91 %), teplota tání: 73-75 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
4,01(s,2H,NH2),
6,78(dd,1H,J=8,5, 2,6, aromat.), 6,95(d,1H,J=2,6,aromat.), 7,18-7,29(m,5H,aromat.), 7,34(d,1H,J=8,5,aromat.), (300 MHz, CDC13) hmotové spektrum: (Cl, CH4) 227(M+1), elementárni analýza:
^13 10 2 C(%) H(%)
vypočteno 69,00 4,4.5
nalezeno 68,99 4,59
Stupeň c
N(%)
12,38
12,27.
4-Nitro-2-kyanofenylfenylsulfid
K míchanému Ν,Ν-dimethylformamidovému roztoku (50 ml) draselné soli thiofenolu /pripravené pridaním thiofenolu /7,1 ml, 6,9 nunolu) k roztoku hydroxidu draselného (3,84 g, 6,84 mmolu) v methanolu a následným odstránením methanolu za vakua/ se po částech pridá 4-chlor-3-kyanonitrobenzen (12,5 g, 6,84 mmolu). Po 2,5 hodinovém míchání reakční smési pri teplote 105 °C se smes nalije do ledové vody, zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou a rozpustí ve 300 ml ethanolu zahŕívaného na teplotu varu pod zpétným chladičem v prítomnosti aktivního uhlí. Získaný roztok se zfiltruje a k filtrátu se pridá 35 ml vody a roztok se uloží do ledničky. ká ve forme pevné žluté látky. Výtéžek: 13,3 g (76 %), teplota tání: 82-84 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, CDC13)
Požadovaný produkt se zís spektrum:
6,93(d,1 H,J=9,0 Hz, aromat.) 7,51-7,62(m,5H,arómat.),
8,12(dd,1 H,J=9,2, 2,5 Hz, aromat.),
8,46(d,1 H,J=2,5 Hz,aromat.), hmotové spektrum: (CI, CH4) 257(M+1), elementárni analýza:
C13H8N2°2S
C(%) H ( % )
vypočteno 60,93 3,15
nalezeno 60,87 3,41
N(%)
10,93
10,95.
Príklad 5
N-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (3,96 g, 25 mmolú) b N,Ndimethylacetamidu (36 ml) se rýchle pridá thionylchlorid (3,10 g, 26 mmolú) a smés (po nekolika minutách se vyloučí sraženina) se michá po dobu jedné hodiny pri teplote -15 až -5 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-(fenylsulfonyl)benzenamin (3,97 g, 17 mmolú) a smés se michá pŕes noc pri okolní teplo.te. Získaný roztok se nalije do vody a rezultující pevný pódií se odfiltruje, promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a vysuší pri teploté 65 °C po dobu dvou hodin. Pevný podíl se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu zahŕívaného na teplotu varu pod zpétným chladičem, načež se roztok michá a zahfívá, pŕičemž se hexanem nahrazuje odpaŕující se methylenchlo rid. Když bylo pŕidáno 250 ml hexánu (asi po pridaní 180 ml se vyloučí sraženina), smés se zahustí na 250 ml a zchladí, pŕičemž se získá požadovaný produkt ve forme svétlehnédé pevné látky.
Výtežek: 5,92 g (93 %), teplota tání: 164-166 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
1,59(s,3H,CHj),
7,57-7,72(m,4H,OH,aromat. ) ,
7,92-8,04(m,6H,aromat.),
10,43(s,ΙΗ,ΝΗ), elementárni analýza:
C1CH..F,NO.S
16143 4
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 51,47 3,78 3,75
nalezeno 51,22 3,83 3,72.
Príklad 6
N-/4- (4-Pyridylsulfcr.yl J fer.yl/-3,3,3-trif luor-2-hydroxy-2-~3thylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (4,28 g, 30,5 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) se pridá thionylchlorid (3,63 g,
30,5 mmolu) a tato smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin (4,77 g, 20,4 mmolu) a smés se míchá pri okolní teploté pŕes noc. Rezultující roztok se potom nalije do vody a žlutý pevný podíl se odfiltruje a prečistí mžikovou chromatografii, pri které se jako eluční soustava použije smés ethylacetátu a methylenchloridu v objemovém poméru 1:1. Odparením eluátu a rozetŕením zbylého pevného podílu s horkým methylenchloridem se získá požadovaný propanamid ve forme bélavé pevné látky.
Výtéžek: 4,61 g (60 %),
teplota tání: 255-257 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,71(s,3H,CH3),
7,71(s,1 H,OH),
8,01(d,2H,J=4,5 Hz,aromat.
8,12(d,2H,J=7,1 Hz,aromat.
, 1 9(d,2H,J=7,1 Hz,aromat.
9,00(d,2H,J=4,5 Hz,aromat.
10,61(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 375(M+1, elementárni analýza:
C15H13F3N2°4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,12 3,51 7,48
nalezeno 48,02 3,59 7,42.
Výchozí 4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin je popsán T.Takashi-m, J.Shibasaki-m a M Uchibayashi-m v Pharm. Bull.(Japan), 2,30(1954).
Príklad 7
N-/4-(2-Pyrimidinylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,01 g, 6,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolu) a tato smés se míchá pri teploté -10 až -15 °C po dobu jedné hodiny. K oranžovému roztoku se potom pridá 4-(2-pyrimidylsulfonylJbenzenamin (1,00 g, 4,2 mmolu) v jediné porci a smés se míchá pri okolní teploté pŕes noc. Hnédá smés se potom nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené organické fáze se promyji vodou, vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕičemž ;·*»*· ·.' • Λ se získa svetle hnedý pevný produkt. Po mžikové chromatografii tohoto produktu, pri které se jako eluční soustava použije 10% (obj.) roztok ethylacetátu v methylenchloridu, a odparení príslušné frakce eluátu se získa požadovaný propanamid ve forme bílé pevné látky.
Výtéžek: 1,05 g (66 %), teplota tání: 187-190 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,60(s,3H,CH3),
7,59(s,1H,OH),
7,79(t,1H,J=4,9Hz,arómat.), 7,96(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,06(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 9,02(d,2H,J=4,8Hz,aromat.),
10,49(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 376(M+1), elementárni analýza:
C14H12F3N3°4S
C ( %) H( %) N(%)
vypočteno 44,80 3,22 11,20
nalezeno 44,86 3,36 11,06
Výchozí 4-(2-pyrimidylsulfonyl)benzenamin je popsán G.
H. Singhal-em, P.M. Thomas-em a I.C.Popoff-em v J.Heterocyclic
Chem., 5(3), 411 (1968).
Príklad 8
N-/5-(2-Fenylsulfonylpyridyl)/— 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-me7 thylpropanamid
K míchanému roztoku N-/5-(2-fenylthiopyridyl)/-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1,50 g, 4,4 mmolu) v ledové kyseline octové (125 ml) se pridá roztok manganistanu draselného (0,83 g, 5,3 mmolu) v destilované vode (85 ml). Tma52 véhnédá smés se míchá pri okolní teplote po dobu 45 minút, načež se k ní pridá pevný siŕičitan sodný až do odbarvení. Smes se potom zŕedí vodou a extrahuje chloroformem (3 x 250 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕičemž se získá požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu.
Teplota táni: 175-177 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,59(s,3H,CH3),
7,65(m,4H,OH,arómat.),
7,95(d,2H,J=7,5Hz,arómat.), 8,22(d,1H,J=8,7Hz,aromat.), 8,54(dd,1H,J=8,7 a 2,4Hz, aromat),
9,00(d,1H,J=2,3 Hz,aromat.),
10,73(s,1H,NH), hmotové spektrum: (CI, CH4) 375(M+1), elementárni analýza: C15H13F3N2°4S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
48,12 3,51 7,48
47,96 3,62 7,43
Výchozí N-/5-(2-fenylthiopyridýl )/-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid se pripraví nasledujícím zpusobem.
N-/5- ( 2-Fenylthiopyridyl)/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropan'amid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,59 g, 3,7 mmolu) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,44 g,
3,7 mmolu) a získaná smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá k oranžovému roztoku 5-amino-2-fenylthiopyridin (0,50 g, 2,5 mmolu) a smés se michá pŕes noc pri okolní teploté. Hnedá reakční smés se potom nalije do vody a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené organické frakce se promyjí vodou, vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrujl a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕičemž se získá žlutý olej. Po mžikové chromatografii tohoto oleje, pri které se jako eluční soustava použije 10% (obj.) roztok ethylacetátu v methylenchloridu, a odparení príslušné frakce eluátu se získá požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu.
Výtéžek: 0,59 g (69 %), teplota tání: 147-150 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 1 ,57(s,3H,CH3), 7,04(d,1H,J=8,7Hz,aromat.), 7,47(m,6H,OH,aromat), 8,05(dd,1H,J=8,7 a 2,6Hz, aromat), 8,77(d,1 H,J=2,4Hz,aromat), 10,30(s,ΙΗ,ΝΗ),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) 343(M+1), elementárni analýza:
C15H13F3N2°2S
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 52,63 3,83 8,18
nalezeno 52,25 3,86 8,13.
Výchozí 5-amino-2-fenylthiopyridin je popsán H.C.Winterem a F.E.Reinhart-em v J. Amer. Chem. Soc., 62, 3508 (1940).
Príklad 9
N-/4-(4-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3 trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,58 g, 10 mmolu) v N,Ndimethylacetamid (15 ml) se pridá thionylchlorid (1,25 g,
10,5 mmolu) a smés se míchá po dobu jedná hodiny pri teplote -20 až -5 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-amino-4'-fluorbenzofenon (1,44 g, 6,7 mmolu) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Reakční smés se potom nalije do vody a kalný roztok se oddelí dekantací od gumovitého produktu a zfiltruje pŕes tenký filtrační polštáŕek Celitu. Celit se promyje methylenchloridem a získaný roztok se pridá k roztoku gumovité ho produktu v methylenchloridu. Sloučený methylenchloridový roztok se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se jako zbytek po odehnání rozpouštédla získá olejovitý produkt. K tomuto oleji se pridá 50 ml hexánu a dostatečné množství methylenchloridu k prevedení oleje do roztoku. Objem roztoku se potom pomalú sníží na parní lázni, se roztok ochladí a iniciuje ke krystalizaci škrábáním tyčinky po stenách káäinky. Objem smési se dále sníží lázni a smés se zchladí na dobu nékolika hodin, načež načež sklenené na parní se rezultující pevný podíl odfiltruje. Takto získaný surový produkt (1,60 g) ®e pctcm. pre č i stí mžikcvou chromatcgvaf ií ~a sloupci silikagelu, pŕičemž se jako eluční činidlo použije diethylether. Z prvních 150 ml eluátu se odežene rozpouštédlo a zbylý olej se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a získaný roztok se potom pridá ke 250 ml rýchle míchaného hexánu. Rezultující pevný podíl se izoluje a vysuší, pŕičemž se získá požadovaný propanamid ve forme svétležlutého pevného produktu. Výtéžek: 0,22 g (58 %), teplota tání: 131-133 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDC13) 1,77(s,3H,CH3), · 4,09(s,1H,OH), 7,14-7,28(m,2H,arómat.), 7,69-7,85(m,6H,arómat.), 8,68(s,1H,NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH4( 356(M+1),
elementárni analýza:
C17H13F4NO3
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 57,47 3,69 3,94
nalezeno 57,30 3,65 3,90.
Výchozí 4-amino-4 '-£luorbenzofenon je popsán B-Staskumem v J. Org. Chem., 29, 2856 (1964).
Príklad 10
N-/4-/(3-Pyridylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,76 g, 4,8 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,57 g,
4,8 mmolu) a smés se michá po dobu jedné hodiny pri teploue -10 až -15 °C. K oranžovému roztoku se potom v jediné porci pridá 4-(3-pyridvlsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,2 mmolu) a smés se michá pŕes noc pri okolní teplote. Získaný hnedý roztok se potom nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕičemž se získá svetlehnédý pevný produkt. Rekrystalizací ze smési ethylacetátu a hexanu se potom získá požadovaný propanamid ve forme belavého pevného produktu.
Výtéžek: 0,89 g (74 %), teplota tání: 207-209 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO) spektrum:
1 ,57(s, 3H, ch3) ,
7,58(s, 1H, OH) ,
7,65(dd , 1H ,J=8, 1 , 4 ,9Hz
aromat. ),
8,34(dd ,1H ,J=8, 3, 1 ,9Hz
aromat) t
8,85(dd ,1H ,J=4, 8, 1 , 6Hz
aromat.
9,12(d,1H,J=2,2Hz,aromat.),
10,61(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 375(M+1), elementárni analýza: C15H13F3N2°4S vypočteno nalezeno
C(%)
48,12
48,11
H (% )
3,51
3,56
N(%)
7,48
7,40.
Výchozi 4-(3-pvridylsulfonyl)benzenamin se získá r.ásledujícím zpúsobem.
Stupeň a
4-(3-Pyridylsulfonyl)benzenamin
Míchaný roztok 4-nitrofenyl-3-pyridylsulfonu (1,60 g,
6,1 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (6,83 g, 30,2 mmolu) v absolutním ethanolu (20 ml) se zahfívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 45 minút. Reakční smes se potom nalije do ledové vody a vodný roztok se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným (pH = 8-9) a extrahuje etnylacetátem (2 x 200 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕičemž se získá požadovaný benzenamin ve formé svetležlutého pevného produktu.
Výtéžek: 1,10 g, teplota tání: 182-184 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 6,29(šir.s,2H,NH2),
6,64(d,2H,J=11,2Hz,aromat.),
7,58(m,1 H,aromat.),
7,61(d,2H,J=11,1 Hz,aromat.),
8,21(dd,1H,J=9,8, 2,4Hz,aromat.),
8,78(dd,1H,J=9,9, 1,4Hz,aromat.),
9,01(d,1H,J=2,4Hz), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 235(M+1), elementárni analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,40 4,30 11,96
• nalezeno 56,64 4,54 11,48.
Výchozí 4-nitrofenyl-3-pyridylsulfon je popsán v patentu US 2761866 .
Príklad 11
N-/4- ( 2-Thienylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a oblaženému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trif luor-2-hydroxy-2-met'nylpropanové (0,50 g, 3,1 mmolú) v N,N-dimethylacetamidu (7 ml) se pridá thionylchlorid (0,37 g,
3,1 mmolú) a tato smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá k oranžovému roztoku 4-(2-thienylsulfor.yl)benzenamin (0,50 g, 2,1 mmolú) a smes se míchá pri okolní teplote pŕes noc. Hnedý roztok se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕičemž se jako zbytek získa pevný produkt, který se mžikové chromatografuje za použití eluční soustavy tvorené 5% (obj.) roztokem ethylacetátu v methylenchloridu. Po odparení príslušné frakce eluátu se získa požadovaná sloučenina ve fotme belavého pevného produktu.
Výtežek: 0,61 g, teplota tání: 158-161 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(250MHz, dg-DMSO) 1,57(s,3H,CH3),
-· J
- 58 7,21(dd,1H,J=4,9,4,OHz,aróm.),
7,56(s,1H,OH),
7,81(dd,1H,J=3,8,1,5Hz,arómat.),
8,00(m,5H,arómat.),
1O,43(S,1H,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 380(M+1), elementárni analýza:
C14H12F3NO4S2
C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,11 3,56 7,40.
Výchozí 4-( 2-thienvlsulfonyl)’oenzenamin je popsán H. Burton-em a W.A. Davy-m v J. Chem. Soc. 527(1948).
Príklad 12
N-/4-/Í2-Pyridylsulfonyl)fenyl)/-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,76 g, 4,8 mmolú) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,57 g,
4,8 mmolú) a smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. K oranžovému roztoku se potom pridá v jediné porci 4-(2-pyridylsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,2 mmolú) a smés se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Hnedý roztok se nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pričemž se jako zbytek získá pevný produkt. Po rekrystalizaci tohoto produktu ze smési ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formé belavé pevné látky.
Výtéžek: 0,95 g (79 %), teplota tání: 162-163 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
•
hmotové spektrum:
- (Cl, CHd) 375(M+1),
elementárni analýza:
C15H13F3N2°4S
4 vypožteno
3 nalezeno
1,53(s,3H,CH3),
7,59(s,ΙΗ,ΟΗ),
7,67(m,1H,aromat.),
7,92(d,2H,J=8,9Hz,arómat.),
8,02(d,2H,J=8,9Hz,arómat.), 8,15(m,2H,aromat.),
8,67(d,1H,J=4,2Hz,aromat.),
10,44(s,1H,NH),
Výchozí 4-(2cím zpúsobem.
Stuoeň a
C (%)
48,12
48,31 pyridvlsulfonyl
H(%) :i (%)
3,51 7,48
3,62 7,36.
)be.nzamin se získá nasleduj í . 4- ( 2--Pyridylsulf onyl )benzenamin
Ϊ « *
’ , Míchaný roztok 4-nitrofenyl-2-pyridylsulfonu · (6,50 g, 24,6 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (27,72 g, < 123,0 mmolu) v absolutním ethanolu (200 ml) se zahrívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 25 minút. Reakční smes « se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalka] lizuje hydrogenuhličitanem sodným (pH = 8-9) a extrahuje ethyli acetátem (2 x 400 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odpa-’ • ŕením, pŕičemž se získá požadovaný benzenamin ve forme bílého pevného produktu.
Výtéžek: 5,12 g (89 %), : teplota tání: 158-160 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
6,27(šir.s,2H,NH2),
6,66(d,2H,J=8,7Hz,aromat.),
7,61(m,3H,aromat.) ,
8,08(d,2H,J=4,9Hz,aromat.)
8,68(d,1H,J=4,9,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 235(M+1) , elementárni analýza:
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 56,40 4,30 11,96
nalezeno 56,38 4,43 11,91.
Výchozí 4-nitrofenyl-2-pyridylsulfon je popsán G.C. Pappalardo a A. Scarlata v Farmaco Ed. Science, 33(12), 945 (1978).
Príklad 13
N-/( 3-Chlor- ( 4-f enylsulf onyl) f enyl )/-3,3,3-trif luor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-met'nylpropanové (0,66 g, 4,2 mmolu) v N,N-domethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,50 g,
4,2 mmolu) a smés se michá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. Potom se k oranžovému roztoku pridá v jediné porci 3-chlor-4-fenylsulfonylbenzenamin (0,75 g, 2,8 mmolu) a získaná smes se michá pŕes noc pri okolní teplote. Hnedý roztok se nalije do vody a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se sloučí, promyji vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕičemž se jako zbytek získá svétlehnédý pénovitý produkt. Po mžikové chromatografii tohoto produktu za použití eluční soustavy tvorené 10?(obj.) roztokem ethylacetátu v methylénchloridu a po odparení príslušné frakce eluátu se získá požadovaný propanamid ve formé belavého pevného produktu.
Výtéžek: 1,07 g (94 %), teplota tání: 141-143 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) spektrum:
1,58(s,3H,CH3),
7,68(m,4H,aromat.),
7,89(d,1H,J=6,5Hz,aromat.)
8,11(d,2H,J=8,2Hz,aromat.)
8,26(d,2H,J=8,4Hz,aromat.)
10,60(S,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 408(M+1), elementárni analýza:
C.,H,,C1F,NO.S
1613 3 4 vypočteno nalezeno
Výchozí 3-chlor patentu US 3576872.
C( %) H(%) N(%)
47,13 3,22 3,43
46,72 3,32 3,34.
4-f er.ylsul fonylb enzenamin je pops
v
Príklad 14
N-/4-/4-(2-Chlorfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,89 g, 5,6 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,67 g, 5,6 mmolu) a tato smés se michá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. K oranžovému roztoku se potom pridá v jediné porci 4-(2-chlorfenylsulfonyl)benzenamin (1,00 g, 3,7 mmolu).
a získaná smés se michá pŕes noc pri okolní teploté. Hnedý roztok se potom nalije do vody a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad siranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštedla oddestilováním, pŕičemž se jako zbytek ziská svétlehnedý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze smési methylenchloridu a hexanu se potom získá požadovaný propanamid ve forme belavé pevné látky.
Výtežek: 1,43 g (94 %), teplota tání: 136-138 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) spektrum:
, 58(s,3H,CH3), 7,57(S,1H,OH), 7,67(m,3H,aromat.), 7,88(d,2H,J=8,8Hz,aromat.) 8,02(d,2H,J=8,8Hz,aromat.) 8,26(d,1H,J=6,6 Hz,aromat.) 10,46(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 408(M+1), elementárni analýza:
C1gH13C1F3NO4S
C( %) H (%) N( %)
vypočteno 47,13 3,22 3,43
nalezeno 46,93 3,17 3,40.
Výchozí 4-(2-chlorfenylsulfonyl)benzenamin je popsán
H.Gilman-em a H.Smith Broadbent-em v J. Amer. Soc., 69,2053 ( 1947) .
Príklad 15
N- (4-Kyano-3-fenylsulfonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému roztoku 1,50 g (4,1 mmolu) N-( 4-kyano-3-f-enylthiofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1,50 g,4,1 mmolu) a 120 ml ledové kyseliny octové se pridá roztok manganistanu draselného (0,78 g, 4,9 mmolu) a 78 ml vody v jediné porci. Tato smés se potom míchá pri okolní teplote po dobu 45 minút, načež se nalije do 300 ml vody, vycerí malým množstvím pevného hydrogénsiričitanu sodného a extrahuje tremi
275 ml podíly chloroformu. Extrakty se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se jako zbytek po odparení získá bílý pevný produkt, který se rekrystalizuje ze smési ethylacetátu a hexanú, načež se po vysušení pri teploté 100 °C/13 Pa získá požadovaný propanamid ve formé bílé pevné látky.
Výtežek: 1,38 g (85 % ), teplota tání: 185-187 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
1,62(s,3H,CH3),
7,67-7,79(m,4H,arómat.),
7,97-8,01(m,2H,aromat.,OH),
8,07(d,1 H,J=8,6Hz,aromat.),
8,26(dd,1H,J=8,5, 2,OHz,aromat.), 8,90(d,1H,J=2,1Hz),
10,90(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 399(M+1), elementárni analýza;
'it’uWí8 C(%)
vypočteno 51,26
nalezeno 51,52
H(%) N(%)
3,29 7,03
3,28 6,96.
Výchozí N-(4-kyano-3-fenylthiofenyl)/-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid se pripraví následujícím zpusobem.
Stupeň a
N- ( 4-Kyano-3-fenylthiofenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-me- . thylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,62 g, 10,2 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (15 ml) se rýchle pridá thionylchlorid (1,30 g, 10,9 mmolu) a smes (po nékolika minútach se vyloučí sraženina) se potom míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -20 až -5 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-kyano-3-fenylthiobenzenamin (1,55 g, 6,85 mmolu) a smés se míchá pŕes noc pri okolní teplote. Rezultující roztok se potom nalije do vody, extrahuje ethyletherem (2 x 100 ml) a získané etherové extrakty se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením za vakua. Získaný zbytek se chromatografuje na 315 g silikagelu za použití koncentračního gradientu (0%, 10% a 20%) diethyletheru v methylenchloridu. Príslušne frakce eluátu se sloučí, rozpouštédlo se odežene za vakua a zbytek se rozpustí ve smesi 100 ml hexanu a 150 ml methylenchloridu. Prevažný podíl methylenchloridu se oddestiluje a roztok se iniciuje ke krystalizaci škrábáním sklenené tyčinky o vnitŕní stenu kádinky. Po ochlazení se pevný podíl oddelí a vysuší pri teplote 85 °C/13 Pa, pŕičemž se získa požadovaná sloučenina.
Výtežek: 2,38 g (91 %), teplota tání: 111-113 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDClj)
1,67(s,3H,CH3),
3,é3(s,1H,OH),
7,27(d,1H,J=1,9Hz,aromat.),
7,40-7,51(m,5H,aromat.),
7,59-7,69(m,2H,aromat.),
8,51(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 367(M+1), elementárni analýza:
C17H13F3N2°2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,73 3,58 7,65
nalezeno 55,27 3,69 7,51 .
Stupeň b
4-Kyano-3-fenylthiobenzenamin ' K Ν,Ν-dimethylformamidovému (115 ml) roztoku draselné soli thiofenolu /pripravené pridaním thiofenolu (13,5 ml, 13,1 mmolú) k roztoku hydroxidu draselného (7,35 g, 13,1 mmolú) v methanolu a následným odehnáním methanolu za vakua) se pridá 3-chlor-4-kyanobenzenamin a potom ješte další podíl (15 ml) Ν,Ν-dimethylformamidu. Pé 16 hodinovém míchání pri teploté 140 °C se reakční smes nalije do vody, extrahuje diethyletherem (3 x 150 ml) a zbaví rozpouštédla odehnáním za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá červený olej. Tento olej se potom chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvoreného methylenchloride. Frakce eluátu obsahující produkt (chromatografie na tenké vrstve silikagelu, 2% methanol/chloroform) se sloučí, rozpouštedlo se odežene a zbytek se chromatografuje za použití eluční soustavy tvorené smési methylenchloridu a hexánu v objemovém pomeru 2:1. Príslušné frakce eluátu se sloučí, zahustí na malý objem, načež se k tomuto zbytku pridá hexán, smes se ochladí (suchým ledem) a iniciuje ke krystalizeci skrábáním sklenené tyčinky o vnitŕní stenu káainky. Tímto zpúsobem se získá požadovaný produkt ve forme bílé kryštalické látky. Výtéžek: 8,29 g (30 V, teplota tání: 69-71 °C, spektrum: 4,07(s,2H,NH2), 6,29(d,1H,J=2,2Hz,aromat.), 6,46(dd,1H,J=8,3, 2,2Hz, aromat),
7,36-7,50(m,6H,aromat),
H-nuklearní magnetickorezonanční (250 MHz, CDC13) hmotové spektrum: (CI, CH4) 227(M+1), elementárni analýza: C13H10N2S vypočteno nalezeno
C(%)
69,00
69,05
H( % ) N( % )
4,45 12,38
4,59 12,39.
Príklad 16
N-/4-/(2-Thiazolylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,12 g, 7,1 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml se pridá thionylchlorid (0,85 g, 7,1 mmolu) a smés se potom míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 2-/(4-aminofenyl)sulfonyl/thiazol (1,14 g, 4,7 mmolu) a získaná smés se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Reakční smés se potom nalije do vody a rezultující svétlehnédý pevný podíl se odfiltruje a rekrystalizuje ze smési methylenchloridu a hexanu, pŕičemž se získá požadovaný propanamid ve formé bílého pevného produktu.
Výtéžek: 1,13 g (63 %), teplota tání: 161-163 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 1,57(s,3H,CH3),
7,58(S,1H,OH),
7,98(d,2H,J=8,8Hz,aromat.), 8,06(d,2H,J=8,8Hz,aromat), 8,08(d,1H,J=3,3Hz,aromat.), 8,25(d,1H,J=3,2Hz,aromat.), 10,51(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 381(M+1), elementárni analýza:
C13H11F3N2°4S2
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 41,04 2,92 7,37
nalezeno 40,96 2,93 7,36.
Výchozí 2-/(4-aminofenyl)sulfonyl/thiazol se pripraví následujícím zpusobem.
.-'X.’J.L·’·—Z—.. ...... .
Stupeň a
2-/(4-Aminofenyl)sulfonyl/thiazol
Míchaný roztok 2-/(4-nitrofenyl)sulfonyl/thiazolu (1,50 g, 5,6 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (6,26 g, 27,7 mmolu) v absolutním ethanolu (25 ml) se zahŕívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpétným chladičem. Reakční smés se nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se získaný zbytek pevné konsistence rozetŕe s diethyletherem, načež se po zfiltrování získá požadovaný thiazol ve forme tu.
Výtéžek: 1,21 g (89 %), teplota tání: 148-150 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) svétležlutého pevného produkspektrum:
6,44(šir.s,2H,NH2),
6,56(i,2H,J=8,8:-:=,arzmat.) 7,61(d,2H,J=8,7Hz,aromat.) 8,03(d,1H,J=3,2Hz,aromat.) 8,14(d,1H,J=3,2Hz,aromat.) hmotové spektrum: (Cl, CH4) 241(M+1), elementárni analýza: CgHgN2O2S2.0,25 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,14 3,30 11,44
nalezeno 44,37 3,35 11,44.
Stupeň b
2-/(4-Nitrofenyl)sulfonyl/thiazol
K míchanému roztoku 2-(4-nitrofenylthio)thiazolu (7,20 g,
30,2 mmolu) v ledové kyseline octové (200 ml) se pridá roztok manganistanu draselného (5,73 g, 36,0 mmolu) v destilované vodé (90 ml). Rezultující tmavohnedá smés se potom míchá po dobu 2 hodin pri okolní teploté, načež se k ní pridá pevný siŕičitan sodný za účelem rozložení prebytku manganistanu. Smés se zŕedí vodou, načež se filtrací oddelí svetlehnedý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný thiazol ve formé krémové zbarveného pevného produktu. Výtežek: 1,63 g (20 %), teplota tání: 159-161 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dc-DMSO)
6,66(d,2H,J=8,8Hz,aromat.), 7,61(d,2H,J=8,7Hz,aromat.), 8,03(d,1H,J=3,2Hz,aromat.), 8,14(d,1H,J=3,2Hz,aromat), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 271(M+1), elementárni analýza:
CqHcN0O.S0
6 2 4 2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 40,00 2,24 10,37
nalezeno 39,94 2,27 10,37.
Výchozi 2-(4-nitrofenyl)thiazol je popsán autory M.Bosco, V. Liturri, L. Troisi, L. Foriani a P.E.Todesco v J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 508 (1974).
Príklad 17
N-/4-//(5-Thiazolylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,03 g, 6,5 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,77 g,
6,5 mmolu) a smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote
-10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 5-/(4-aminofenyl)69 sulfonyl/thiazol (1,04 g, 4,3 mmolu) a získaná reakční smes se míchá pŕes noc pri okolní teplote. Reakční smes se nalije do vody a zfiltruje pŕes celitový filtrační polštáŕek. Celitový polštáŕek se potom promyje methylenchloridem (2 x 50 ml) a sloučené organické frakce se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštedla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá svetlehnedý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze smési ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve forme bílé pevné látky.
Výtéžek: 1,21 g (74 %), teplota tání: 191-193 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) , 58(s,3H,CH3),
7,59(s,1H,OH),
7,99(d,2H,J=7,5Hz,aromat.),
8,06(d,2H,J=7,5Hz,aromat.),
8,5 7(s,1H,aromat.),
9,47(s,1H,aromat.),
10,49(s,1H,NH), hmotové spektrum: (CI, CH4) 381(M+1), elementárni analýza:
C13H11F3N2°4S2
• C(%) H(%) N(%)
vypočteno 41,05 2,91 7,37
nalezeno 41,05 2,93 7,36.
Výchozí 5-/(4-aminofenyl)sulfonyl/thiazol se získá následujícím zpúsobem.
Stupe2 a
5-/(4-Aminofenyl)sulfonyl/thiazol
Míchaný roztok 5—/(4-nitrofenyl)sulfonyl/thiazolu (1,72 g,
6,4 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (7,17 g, 31,8 mmolu) v absolutním ethanolu (25 ml) se zahŕívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční smés se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se jako zbytek po odparení získá oranžový pevný produkt. Po mžikové chromatografii. pri které se jako eluční soustava použije smés ethylacetátu a methylenchloridu s 10% obsahem ethylacetátu, a odparení rozpouštédla z príslušné frakce eluátu se získá požadovaný thiazol ve forme svétležlutého pevného produktu. Výtéžek: 1,20 g (78 %), teplota tání: 158-160 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
6,35(šir.s,2H,NH2),
6,65(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 7,61(d,2H,J=8,7Hz,aromat.), 8,39(s,1 H,aromat.),
9,38(s,1 H,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 241(M+1), elementárni analýza:
C9H8N2°2S2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,99 3,36 11,66
nalezeno 44,94 3,38 11,68.
Stupeň b
5-/(4-Nitrofenyl)sulfonyl/thiazol
K chlazenému (-5 °C) míchanému roztoku 2-amino-5-/(4nitrofenyl)sulfonyl/thiazolu (5,15 g, 18,1 mmolu) v 85% kyseline fosforečné (200 ml) se po kapkách pridá roztok dusitanu sodného (1,56 g, 22,6 mmolu) v destilované vode (10 ml) takovou rýchlostí, aby se dosáhlo udržení interní teploty mezi -5 a 5 °C. Po ukončení tohoto prídavku se reakční smés míchá po dobu jedné hodiny pri teploté 0 °C, načež se k ní po kapkách pridá 50% kyselina fosforičitá (1 5 ml). Po ukončení prídavku se lední lázeň odstaví a reakční smés se míchá pri okolní teploté po dobu 3 hodin, pŕičemž v prúbéhu této doby dochází k mírnému pénéní reakční smési. Hnédý roztok se zŕedí vodou (celkový objem 1 litr), neutralizuje 28% hydroxidem amónnym a zfiltruje. Po mžikové chromatografii rezultujícího hnédého pevného produktu za použití eluční soustavy tvorené smesí ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný thiazol ve formé žlutého pevného produktu.
Výtežek: 1,72 g (35 %), teplota tání: 168-170 °C, zonanční spektrum: 8,32(d,2H,J=12,6,aromat.), 8,45(d,2H,J=12,8Hz,aromat.), 8,74(s,1 H,aromat.), 9,578(s,1 H,aromat.),
H-nuklearni ma (250 MHz, dg-DMSO) hmotové spektrum: (CI, CH4) 27KM+1), elementárni analýza: CqHcNo0.S_
6 2 4 2 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
39,68 2,33 10,22
39,40 2,24 10,36.
. Výchozí 2-amino-5-/(4-nitrofenyl)sulfonyl/thiazol je komerčné dostupný.
Príklad 18
N-/4-(2-Pyrazinylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,01 g, 6,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,76 g,
6,4 mmolu) a tato smes se míchá po dobu jedná hodiny pri teploté -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-aminofenylsulfonylpyrazin (1,00 g, 4,2 mmolu) a reakční smés se míchá pri okolní teploté pŕes noc. Reakční smés se potom nalije do vody a pevný podíl se izoluje podtlakovou filtrací. Po mžikové chromatografii za použití eluční soustavy tvorené smési ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem 20 % obj. ethylacetátu, odparení príslušné frakce eluátu a rozetŕení s diethyletherem se získá požadovaný propanamid ve forme belavého pevného produktu.
Výtéžek: 1,26 g (81 %), teplota táni: 181-183 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 1 , 58 ( s , 3H, CH-j) ,
7,57(s,1H,OH),
7,98(d,2H,J=8,9Hz,aromat.),
8,(d,2H,J=9,0Hz,arcmat.), 8,81(d,1H,J=2,2Hz,aromat.),
8,97(d,1 H,J=2,2Hz,aromat.),
9,3 3·s,1H,aromat.), 10,48(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI,CH4) 376(M+1), elementárni analýza:
C14H12F3N3°4S
·.
C(%) H (%) N(%)
vypočteno 44,80 3,22 11,20
nalezeno 44,84 3,29 11,11.
Výchozí 4-aminofenylsulfonylpyrazin se získá následujícím zpusobem.
Stupeň a
4-Aminofenylsulfonylpyrazin
Míchaný roztok 4-nitrofenylsulfonylpyrazinu (2,50 g,
9,4 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (10,62 g, 47,1 mmolu) v absolutním ethanolu (30 ml) se zahŕívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpetným chladičem. Reakční smés se potom na lije do ledové vody a takto získaný vodný roztok se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla oddestilováním, pŕi čemž se jako zbytek získá belavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný pyrazin ve forme bílé'no pevného produktu.
Výtežek: 1,90 g (86 %), teplota tání: 174-177 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 6,37(Šir.s,2H,NH2),
6,65(d,2H,J=8,6Hz,aromat,), 7,61(d,2H,J=8,6Hz,arómat.), 8,78(d,1H,J=2,3Hz,aromat.), 8,90(d,1H,J=2,2Hz,aromat.), 9, í. í (s 11H, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 236(M+1), elementárni analýza:
C10H9N3°2S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,05 3,86 17,86
nalezeno 51,06 3,94 17,76.
Stupeň b
4-Nitrofenylsulfonylpyrazin
K míchanému roztoku 4-nitrofenylthiopyrazinu (3,00 g, 12,9 mmolu) v ledové kyseliné octové (150 ml) se pridá manganistan draselný (2,44 g, 15,4 mmolu) v destilované vodé (90 ml). Získaná tmavohnedá smes se potom míchá pri okolní teplote po dobu 30 minút, načež se k ní pridá pevný siŕičitan sodný za účelem rozložení prebytku manganistanu. Smes se potom zŕedí vodou a zfiltruje, pŕičemž se získa požadovaný pyrazin ve forme belavého pevného produktu.
Výtéžek: 2,68 g (78 %), teplota tání: 159-161 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 8,30(d,2H,J=8,3Hz,aromat.),
8,46(d,2H,J=8,4Hz,aromat.), 8,85(d,1 H,J=3,4Hz,aromat.), 9,03(d,1 H,J=3,4Hz,aromat.),
9,4 0(s,1H,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 266(M+1), elementárni analýza:
C10H7N3°4S
C(%) H(%) N(%)
výpočteno 45,28 2,66 15,84
nalezeno 45,26 2,64 15,95.
Stupeň c
4-Nitrofenylthiopyrazin
Míchaný roztok chlorpyrazinu (6,71 g, 58,6 mmolú) a 4nitrothiofenolátu draselného (12,45 g, 64,4 mmolú) v dimethylformamidu (40 ml) se zahŕívá po dobu 4 hodin na teplotu 110 °C. Reakční smes se potom nalije do ledové vody a vyloučená hnedá sraženina se odfiltruje. Rekrystalizací této sraženiny z absolutního ethanolu se získá požadovaný pyrazin ve forme žlutého pevného produktu.
Výtéžek: 4,30 g (30 %), teplota tání: 88-90 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 7,7.(d, 2H,J=6,7Hz , aromat.) ,
8,24(d,2H,J=6,6 Hz,aromat.),
8,57(m, 2H,aromat.),
8,72(d,1H,J=1,2Hz,aromat.), hmotové spektrum: (CI, CH^) 234(M+1), elementárni analýza:
Ί0 7 3 2 C(%) H (%) N(%)
vypočteno 51,50 3,02 18,02
nalezeno 51,50 3,00 17,96.
Príklad 19
N-/4-(2-Pyridylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K michanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,20 c, 7,6 mmolu) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,90 g,
7,6 mmolu) a tato smés se michá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 2-(4-aminobenzoyl)pyridin (1,00 g, 5,0 mmolu) a reakční smés se michá pŕes noc pri okolní teplote. Reakční smes se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se potom extrahuje eťnylacetátem (2x50 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruji a zbaví rozpouštédla odparením za vaku, pŕičemž se jako zbytek získá hnedý olejovitý produkt. Po mžikové chromatografii tohoto oleje za použití eluční soustavy tvorené smšsí ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem 5 % obj. ethylacetátu, odparení príslušné frakce eluátu a rozetŕení získaného produktu s diethyletherem se získá požadovaný propanamid ve forme bílé pevné látky.
Výtežek: 1,07 g (63 %) , teplota tání: 151-154 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: ( 250 MHz, dg-DMSO) 1 , 58(s,3H,CH^) ,
7,58(s,1H,0H),
7,98(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,06(d,2H,J=9,0Hz,arómat), 8,81(m,2H,arómat.),
8,97(d,1H,J=2,2Hz,aromat.), 9,39(s,1 H,arómat),
10,48(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 339(M+1), elementárni analýza:
C16H13F3N2°3
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 56,81 3,87 8,28
nalezeno 56,50 3,91 8,21 .
Výchozí 2-(4-aminobenzoylJpyridin je popsán E. Koenigs-em, H. Menscing-em a P. Kirsh-em v Ber., 59B, 1717 (1926).
Príklad 20
N-/4-(3-Chlorfenylsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,22 g, 1,4 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,17 g,
1,4 mmolu) a smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-amino-3'-chlordifenylsulfon (0,75 g, 2,8 mmolu) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Reakční smes se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje pŕes celitový filtrační polštáŕek. Celitový polštáŕek se potom extrahuje methylenchloridem (200 ml), získaný extrakt se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltruje a z filtrátu se odežené rozpouštedlo, pŕičemž se získa svétlehnedý pevný produkt. Mžikovou chromatografií tohoto produktu za použití eluční soustavy tvorené smési ethylacetátu a methylenchloridu s obsahem ethylacetátu 5 obj.% a odparením príslušné frakce eluátu se získa požadovaný propán77
1,58(s,3H,CH3) ,
7,57(s,ΙΗ,ΟΗ),
7,65(t,1H,J=8,0 Hz,aromat.),
7,77(d,1H,J=7,8Hz,aromat.), amid ve forme bílé pevné látky.
Výtežek: 0,22 g (58 %), teplota tání: 154-156 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
7,91(d,1H,J=7,8Hz,aromat).,
8,01(m,5H,aromat.),
10,60(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(CI, CHJ elementárni analýza: 408(M+1),
C. -H, -,C1F,NO.S 1613 3 4 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46,81 3,37 3,34
nalezeno 47,13 3,22 3,43.
Výchozí 4-amino-3'-chlordifenylsulfon je komerčne dostupným produktem.
Príklad 21
N-/4-/(3-Methylfenylsulfonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,43 g, 2,7 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,32 g,
2,7 mmolu) a smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -15 až -10 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-/(3-methylfenyl)sulfonyl/benzenamin (0,45 g, 1,8 mmolu) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Rezultující smés se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje pŕes celit. Celit se potom promyje methylenchloridem (100 ml) a organický extrakt se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá svetlehnedý pevný produkt, který se prečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvorené smési ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 10 % obj. ethylacetátu. Odparením rozpouštédel z príslušných frakcí eluátu a rekrystalizací rezultujícího pevného podílu ze smési methylenchloridu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formé bílé pevné látky.
Výtéžek: 0,52 g (74 %), teplota tání: 164-166 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,57(s,3H,CH3),
2,38(s,3H,aryl CH^),
7,49(dd,2H,J=5,1, 1,0Hz,aromat.),
7,56(s,1H,OH),
7,73(m,2H,aromat.),
7,91(d,2H,J=8,9Hz,aromat.),
8,00(d,2H,J=8t9Hz,aromat.),
10,42(=,ΙΗ,ΝΗ),
hmotové spektrum:
• (Cl, CH4) 388(M+1),
e elementárni analýza:
• C17H 16 F3NO4S
C(%)
vypočteno 52,71
nalezeno 52,71
H (%) N(%)
4,16 3,62
4,28 3,54.
Výchozí 4-/(3-methylfenyl)sulfonyl/benzenamin se pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a
4—/(3-Methylfenyl)sulfonyl/benzenamin
Míchanv roztok 3-methylfenyl-4-nitrofenylsulfonu (0,50 g,
1,8 mmolú) a dihydrátu chloridu cínatého (2,03 g, 9,0 mmolú) se zalkalizuje 15% hydrov absolutním ethanolu (5 ml) se zahŕívá po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpetným chladičem. Reakční smes se nalije do studené vody a získaný vodný roztok xidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se získá belavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze smesi absolutního ethanolu a hexánu se získá požadovaný benzenamin ve forme bílého pevného produktu.
Výtéžek: 0,45 g (100 %), teplota tání: 183-185 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300MHz, dg-DMSO) 2,36(s,3H,CH3), hmotové spektrum: (CI, CH4) 248(M+1), elementárni analýza: C13H13NO2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 63,14 5,30 5,66
nalezeno 63,13 5,28 5,64.
Výchozí 3-methylfenyl-4-nitrofenylsulfon je komerčne dostupným produktem.
Pŕíklad 22
N-/(4-Fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (10,54 g, 66 mmolú) v N,N-dimethylacetamidu (100 ml) se pridá thionylchlorid (7,94 g, 66 mmolu) a získaná smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-aminobenzofenon (8,67 g, 44 mmolú) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teplote. Reakční smes se potom nalije do vody, načež se bílý pevný podíl, který se vyloučí po míchání smési, se odfiltruje, vysuší na filtru béhem jedné hodiny a rekrystalizuje ze smési ethylacetátu a hexanú v objemovém poméru 1:2. Takto se získá první podíl požadovaného propanamidu. Výtéžek: 9,51 g (64 %), teplota tání: 151—153°C.
Druhý podíl se odfiltruje po ochlazení filtrátu na dobu 72 hodin, pŕičemž se získá dalších 3,21 g (22 %) bílého pevného produktu, který je identický s prvním podílem, pokud jde o teplotu tání a spektrálni vlastnosti.
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,61(s,3H,CH3),
7,54-7,59(m,3H,aromat. a OH), 7,65-7,71(m,3H,aromat.), r75(d,2H,J=8,5Hz,aromat.),
7,98(d,2H,J=8,5Hz,aromat.),
10,35(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 338(M+1), elementárni analýza:
C17H14F3NO3 vypočteno nalezeno
C(%)
60,54
60,33
H(%)
4,23
4,23
N( %)
4,15
4,12.
Výchozí 4-aminobenzofenon je komerčne dostupným produ-ktem.
Príklad 23
N-/4-/(3-Pyridylkarbonyl)fenyl//-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
- 81 K míchanému a chlazenému (-20°C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,63 g, 4,0 mmoly) v N,Ndimethylacetamidu (7 ml) se pridá thionylchlorid (0,48 g, 4 mmoly) a smés se michá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 3-(4-aminobenzoylJpyridin (0,66 g,
3,3 mmoly) a reakční smés se michá pŕes noc pri okolní teploté. Smés se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se získá svétležlutý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze smési absolutního ethanolu a hexánu se získá požadovaný propanamid ve formé bíléno pevného produktu.
Výtéžek: 0,42 g (37 %), teplota tání: 206-208 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum;
(300 MHz, dg-DMSO)
1,60(s,3H,CH3),
7,57(s,1H,OH),
7,58-7,62(m,1 H,aromat.), , > ' s ( Q G · 2.1 f J—7,0, Z , — — Oľf’.c.L · ) ,
7,98(dd,2H,J=7,0, 1,7Hz,aromat.), 8,08-S,12(m,1H,aromat.),
8,83(dd,1H,J=4,8, 1,7Hz,aromat.), 8,87(d,1H,J=Í,7Hz,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 339CM+1), elementárni analýza:
C16H13F3N2°3 vypočteno nalezeno
10,38(s, ΙΗ,ΝΗ),
C(%) H( %) N(%)
56,81 3,87 8,28
56,60 3,88 8,23.
Výchozí 3-(4-aminobenzqyl)pyridin se získá následujícím zpúsobem.
Stupeň a
3-(4-Aminobenzoyl)pyridin
Míchaný roztok 3-(4-nitrobenzoyl)pyridinu (1,08 g, 4,7 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (5,34 g, 23,7 mmolu) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahŕívá na teplotu varu pod zpetným c’nladičem po dobu jedné hodiny. Reakční smes se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se získá žlutý pevný produkt. Po pŕečišténí tohoto produktu mžikovou chromatografií za použití diethyletheru jako elučního činidla a po odparení príslušné frakce eluátu se získá požadovaný pyridin ve forme žluté pevné látky.
Výtežek: 0,71 g (76 %), teplota tání: 103-105 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
6,3'Í3,2H,MH2), 6,64(d,2H,J=8,6Hz,aromat.), 7,52-7,58(m,3H,aromat.), 7,97-8,01(m,1 H,aromat.), 8,74-8,77(m,2H,aromat.), (300 MHz, dg-DMSO) hmotové spektrum:
(Cl, CH.) 199(M+1).
Výchozí 3-(4-nitrobenzoyl)pyridin je popsán F. Bryans-em a F. L. Pyman-em v J. Chem. Soc., 549 (1929)
Príklad 24
N-/4-(Fenylsulfony1)fenyl/-1-hydroxycyklopropylkarboxamid
Roztok 1-hydroxycyklopropankarboxylové kyseliny (0,66 g,
6,44 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (10 ml) se míchá pod atmosférou dusíku pri teplote -15 °C. Pridá se thionylchlorid (0,77 g, 6,44 mmolu) a rezultující smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -15 °C. Potom se pridá 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční smes se míchá po dobu 15 minút pri teplote -15 °C. Roztok se potom nechá ohŕát na okolní teplotu a pri této teplote se míchá pŕes noc. Reakční smes se potom nalije na led, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové extrakty se promyjí IM kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení nad síranem hoŕečnatým se ethylacetát odstráni odparením, pŕičemž se jako zbytek získá žlutohnede zbarvený pevný produkt. Krystalizací tohoto produktu ze smesi ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný terciární karbinol ve forme bílého pevného produktu.
Výtežek: 0,82 g (60 %), teplota tání: 214,5-216 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum: 0,98(m,2H,2 CH2), 1,15(m,2H,CH2), 6,63(s,1H,0H), 7,í5(r.3H,ArH), 7,95(m,6H,ArH), 10,29(s,1H,NH), 100), (250 MHz, dg-DMSO) hmotové spektrum: (CI, CH4) 318(M+1, elementárni analýza: C16H15NO4S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
60,55 4,76 4,41
60,51 4,77 4,40.
Príklad 25
N-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-2-hydroxy-2-ethylbutanamid
Roztok kyseliny 2-ethyl-2-hydroxymáselné (1,14 g, 8,69 mmolu) v bezvodém dimeth_ rcetamidu se míchá pod atmosférou dusíku pri teploté -15 °C. Pridá se thionylchlorid (1,03 g, 8,69 mmolu) a rezultující smes se michá po dobu jedné hodiny pri teplote -15 °C. Potom se pridá 4-fenylsulfonylanilin (1,34 g, 5,74 mmolu) a reakční smés se michá po dobu 15 minút pri teploté -15 °C. Roztok se ponechá ohfát na okolní teplotu a pri této teplote se michá po dobu 48 hodin. Reakční smes se nalije na led, extrahuje ethvlacetátem, zalkalizuje na hodnotu pH 12 a extrahuje etherem. Sloučené ezherové frakce se vysuší nad siranem hoŕečnatým a odparí, pŕičemž se ziská zlate zbarvený olej. Krystalizací tohoto produktu ze smesi diethyletheru a hexanu se ziská surový produkt. Mžikovou chromatografii tohoto surového produktu na sloupci silikagélu za použití methylenchloridu jako elučniho činidla se ziská požadovaný terciární karbinol ve forme bílé pevné látky.
Výtéžek: 0,16 g (8 %), teplota tání: 116-119 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 0,80(t,6H,2 CH-j),
1,54(m,2H,CH2), i / < 3 (m, z n, c n 2 ) , 5,37(s,ΙΗ,ΟΗ),
7,64(m,3H,ArH),
7,94(m,6H,ArH), 9,89(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 348{M+1, 100), elementárni analýza: C18H21NO4S . 0,25 H2O
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 61,43 6,16 3,98
nalezeno 61,57 6,02 4,09.
Príklad 26
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenvl/-2-hydroxy-2-methylbutanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-methylmáselné (0,76 g, 6,4 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod atmosférou dusíku pri teplote -10 °C. Pridá se thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolu) a rezultující smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 ° (1,0 g, 4,29 mmolu) pri teploté -10 °C. plotu, pri které se je do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou.
sodným se ethylacetát odstráni za si ethylacetátu a hexánu se získá ve formé bezbarvého kryštalického
Výtežek: 0,89 g (62,5 %), teplota tání: 163,0-165,0 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO)
C. Potom se pridá 4-fenylsulfonylanilin a reakční smes se míchá po dobu 15 minút Roztok se potom nechá ohrát na okolní tepotom míchá pŕes noc. Reakční smés se naliPo vysušení nad síranem vakua. Krystalizací ze smépožadovaný terciami karbinol produktu.
spektrum:
0,82(t,J=7Hz, 3H, CH-j),
1,32(s,3H,CH3),
1,56(m,J=7Hz,1H,CH2),
1,76(m,J=Hz,1H,CH2), □ , - □ \ S , i.·/ OH) ,
7,64(m,3H,ArH),
7,91(m,4H,ArH),
8,01(d,J=11,1Hz,2H,ArH),
9,98(s,1H,NH),
100), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 334(M+1, elementárni analýza: C17H19NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,24 5,74 4,20
nalezeno 61,15 5,60 4,52.
Príklad 27
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-1-hydroxy-cyklopentankarboxamid
Roztok 1-hydroxycyklopentankarboxylové kyseliny (0,76 g,
6,4 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod >4
atmosférou dusíku pri teploté -10 C. Pridá se thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolu) a rezultující smés se potom míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 °C. Dále se pridá 4-fenylsulfonylanilin (1,0g, 4,29 mmolu) a reakční smés se míchá po dobu 15 minút pri teploté -10 °C. Roztok se potom nechá ohŕát na okolní teplotu a pri této teploté se míchá pŕes noc. Reakční smes se nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odstráni odparením. Krystalizací ze smési ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný terciami karbinol ve formé bíléno pevného produktu.
Výtežek: 0,70 g (47 %), teplota tání: 214,0-216,0 °i
H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, άθ-DMSO)
C, spektrum:
1,73(,6H,CH2),
1,97(m,2H,CH2), 5,67(s,ΙΗ,ΟΗ), 7,64(m,3H,ArH), 7,94(m,6H,ArH),
10,13(5,1H,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 346(M+1, 100), elementárni analýza: C18H19NO4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 62,59 5,54 4,06
nalezeno 62,67 5,58 4,00.
Príklad 28
Roztok kyseliny 2-nydroxy-2-fluormethylpropionové (0,78 g,
6,4 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod atmosférou dusí., pri teploté -10 °C. Pridá se thionylchlorid
N-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3-fluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (0,76 g, 6,4 mmolu) a rezultující smés se ponechá reagovať po dobu jedné hodiny pri teplote -10 °C. Potom se pridá 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční smés se míchá pri teploté -10 °C po dobu dalších 15 minút. Roztok se potom ponechá ohŕát na okolní teplotu a pri této teploté se míchá pŕes noc. Reakční smés se potom nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou.
Po vysušení nad siranem sodným se ethylacetát odežene odparením, pŕičemž se jako zbytek získá jantárové zbarvená pena. Rozetŕením této peny se smési ether a methylenchloridu se získá požadovaný terciami karbinol ve forme svetle hnedého pevného produktu.
Výtéžek: 0,75 (52 %), teplota tání: 189-192 °C,
H-nuklearní magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,31(s,3H,CH3),
4,38(dd,J=72 a 9,4Hz,1 H, CH2?)t 4,58(dd,J=72 a 9,3Hz,1H,CH2F), 6,29(S,ΙΗ,ΟΗ), /, 3 o — /, q o in, 43, Ar H) ,
7,89-8,02(m,5H,ArH),
10,16(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(CI, CH4): 338(M+1, 100),
elementárni analýza:
C16H16FNO4S . 0,1 h2o
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,66 4,81 4,13
nalezeno 56,40 4,74 4,02.
Príklad 29
N-/4-(4-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3-fluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-fluormethylpropionové (0,53 g,
4,33 mmolú) v bezvodém dimethylacetamidu (12 ml) se míchá pod atmosférou dusíku pri teplote -10 °C. Pridá se thionylchlorid (0,52 g, 4,33 mmolú) a rezultující smes se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny pri teplote -10 °C. Potom se pridá 4-fenylsulf onylanilin (0,68 g, 2,89 mmolú) a reakční smes se míchá po dobu 15 minút pri teplote -10 C. Roztok se potom ponechá ohŕát na okolní teplotu a pri této teplote se·míchá pŕes noc. Reakční smes s.e nalije do vody a pH roztoku se nastaví na hodnotu pH = 8 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odežene odparením, pŕičemž se jako zbytek získa žlutooranžový pevný produkt. Tento pevný produkt se promyje smesí etheru a methylenchloridu, pŕičemž se získá požadovaný terciální karbinol ve forme svetležluté pevné látky.
Výtéžek: 0,32 g (32 %), teplota tání: 209-211 °C, ^H-nukleární magnetickorezonan (300 MHz, dg-DMSO) í spektrum:
1,31(s,3H,CH3),
4,38(dd,J=72 a 9,4 Hz,1H,CH2F), 4,58(dd,J=72 a 9,3Hz,IHjCHjE), 6,31(s,ΙΗ,ΟΗ),
7,87(d,J=6Hz,2H,PyH),
7,96(d,J=8,9Hz,2H,PhH),
8,06(d,J=8,9Hz,2H,PhH),
8,86(d,J=6Hz,2H,PyH),
10,22(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 339(M+1, 100), elementárni analýza: c15h15fn2o4s
C(%) H (%) N(%)
vypočteno 53,25 4,47 8,28
nalezeno 52,85 4,50 8,05.
Príklad 30
N-/4-(Fenylkarbonyl)fenyl/-3-fluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-fluormethylpropionové (0,93 g, 7,65 mmolu) v bezvodém dime'thylacetamidu (20 ml) se míchá pod atmosférou dusíku pri teplote -10 °C. Pridá se thionylchlorid (0,91 g, 7,65 mmolu) a rezultující smes se nechá reagovat po .
Ä dobu jedné hodiny pri teplote -10 C. Potom se pridá 4-fenylsi)'.· fonylanilin (1,0 g, 4,29 mmolu) a reakční smes se míchá pri teplote -10 °C po dobu dalších 15 minút. Roztok se potom ponechá ohrát na teplotu okolí a pri této teplote se míchá pŕes noc. Reakční smés se potom nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a sloučené ethylacetátové frakce se promyjí vodou a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se ethylacetát odežene odpaŕen.íj. pŕičemž se získá slamové zbarveny pénovitý produkt. Chromatografiií na silikagelu tohoto produktu za použití eluční sou stavy tvorené smési ethylacetátu a hexanu v objemovém poméru prášku.
Výtežek: 0,75 (48 %), teplota tání: 146-148 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO) spektrum:
1,36(s,3H,CH3),
4,38(dd,J=72 a 9,4Hz,1H,CH2F), 4,58(dd,J=72 a 9,3Hz, 1H,CH2F), 6,32(s,ΊΗ,ΟΗ),
7,56(t,J=7,7Hz,2H,ArH),
7,65-7,76(m,5H,ArH),
7,97(d,J=8,7Hz,2H,ArH),
1O,O8(S,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 302(M+1, 100), elementárni analýza: C17H16FNO3 vypočteno nalezeno
C( %)
67,76
67,45
H(%)
5,35
5,41
N( % )
4,65
4,58.
Príklad 31
N-/4-(Fény1sulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
Roztok 4 '-fenylsulfonyl-2-benzyloxv-2,2-bis(trifluormethyl)acetanilid (0,32 g, 0,62 mmolu) v absolutním ethanolu (120 ml) se hydrogenuje za použití 10% naladia na uhlí jako hydrogenačního katalyzátoru po dobu 3,5 hodiny. Smés se zfiltruje pŕes celit a filtrát se odparí, pŕičemž se jako zbytek získá olej, který v prúbehu stání kryštalizuje. Tímto zpúsobem se získá požadovaný terciární karbinol ve formé bílé'no pevného produktu .
Výtéžek: 89 %, teplota tání:94-98 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 7,86(m,3H,ArH),
7,92(m,6H,ArH), 9,8(šír.s,1 H,OH), hmotové spektrum:
(FAB(-ve ion) 426(M-1, 100 %), elementárni analýza:
C16H11F6NO4S
• C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,97 2,60 3,28
nalezeno 44,60 2,57 3,14.
Stupeň a
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-benzyloxy-2-trifluormethylpropanamid
Roztok kyseliny 2-benzyloxy-2,2-bis(trifluormethyl)octové (0,10 g, 0,33 mmolu) v bezvodém benzenu (3 ml) se míchá pod atmosférou dusíku. Pridá se thionylchlorid (0,18 g, 1,52 mmolu) a potom tri kapky dimethylformamidu a rezultující roztok se za91 hŕívá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu 20 minút. Po ochlazení se roztok odparí k suchu za vakua. Pridá se benzén (10 ml) a odpaŕování se opakuje ješté jednou, pŕičemž se získá chlorid kyseliny ve formé viskózního oleje. Tento surový chlorid kyseliny se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. K míchanému roztoku se potom pridá 4fenylsulfonylanilin (0,154 g, 0,66 mmolú), triethylamin (0,067 g,
0,66 mmolú) a dimethylaminopvridin (0,05 g). Po 10 minutovém mícháni se roztok ponechá o'nŕát na okolní teplotu a pri této teploté se michá po dobu dalších 18 hodin. Reakční smés se potom nalije do vody (10 ml). Organická vrstva se promyje 3M kyselinou chlorovodíkovou a potom solar.kou. Po vysušení nad síranem hoŕečnatým a oparení se získá zlate zbarvený olej. Cnromatografie na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla poskytne požadovaný terciární karbinol ve forme svétlehnédého pevného produktu.
Výtéžek: 0,10 g (59 %), teplota tání: 103-108 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 4,97(s,-H,CE2) ,
7,41(m,5H,ArH),
7,86(m,3H,ArH),
7,98(m,6H,ArH),
11,02(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 518(M+1, 50%), elementárni analýza:
C23H17F6NO4S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67,76 5,35 4,65
nalezeno 67,45 5,41 4,58.
Príklad 32
N-/4-(Fenylsulfony1)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-difluormethylpropionové (0,9 g, 6,4 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod dusíkovou atmosférou pri teplote -10 °C. Pridá se thionylchlorid (0,76 g, 6,4 mmolu) a rezultující smés se michá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 °C. Potom se pridá 4-fenylsulfonylanilin (1,0 g, 4,3 mmolu) a reakční smés se michá pri teplote -10 °C po dobu dalšícn 15 minút. Roztok se potom ponechá ohŕát na okolní teplotu a pri této teplote se michá pŕes noc. Reakční smes se nalije do roztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové frakce se promyji vodou a potom solankou. Po vysušení nad síranem sodným a odbarvením aktivním uhlím se roztok za vakua odparí. Získaný pénovity produkt se rozetŕe s toluenem a ponechá vykrystalizovat ze smesi ethylacetátu a hexanu, pŕičemž se získá požadovaný terciár.ní karbinol ve forme bílých kryštálu.
Výtežek: 0,72 g (47 %), teplota tání: 168-169 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,41(s,3H,CH3), z , 1 3 (t ,· J“54,9Hz, 1H, CHF2 ) , 6,76(s,1H,0H),
7,58-7,68(m,3H,ArH),
7,89-8,01(m,6H,ArH), 10,27(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 356(M+1, 100), elementárni analýza:
C16Hi5F2NO4S
C(%) H(%) N( %)
vypočteno 54,08 4,25 3,94
nalezeno 53,75 4,40 3,78.
Príklad 33
N-/4-(Fény1karbony1)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok kyseliny 2-hydroxy-2-difluormethylpropionové (1,07 g, 7,65 mmolu) v bezvodém dimethylacetamidu (15 ml) se míchá pod dusíkovou atmosférou pri teplote -10 °C. Pridá se thionylchlorid (0,91 g, 7,65 mmolu) a rezultující smes se míchá pri teplote -10 °C po dobu jedné hodiny. Potom se pridá 4-aminobenzofenon (1,0 g, 5,1 mmolu) a reakční smés se míchá pri teploté -10 °C po dobu 15 minút. Roztok se potom nechá ohŕát na okolní teplotu, pri které se potom míchá pŕes noc. Reakční smes se nalije do IM roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové frakce se promyji vodou a potom solankou. Po vysušení nad síranem sodným a odbarvení aktivním uhlím se roztok za vakua odparí. Získaný belavý pénovitý produkt se rozetŕe se smési hexanu a ethylacetátu. Surový produkt se odfiltruje na krátkém sloupci silikagelu s chloroformem a rekrystalizuje ze smési chloroformu a hexanu, pŕičemž se získá požadovaný terciární karbinol ve formé lesklých žlutohnédých kryštálu.
Výtéžek: 0,89 (55 %), teplota táni: 123-124 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,45(s,3H,CH3),
6,17(t,J=55Hz,1H,CHF2),
6,77(s,1H,OH),
7,56(t,2H,ArH),
7,65-7,76(m,5H,ArH),
7,96(d,J=8,7Hz,2H,ArH),
10,19(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 320(M+1, 100), elementárni analýza:
C17H15F2NO3 ' 0,2 H2° vypočteno nalezeno
H ( % )
4,81
4,74
C(%)
63,23
63,21
N(%)
4,34
4,30.
Príklad 34
N-/4-(Fenylkarbonyl)feny1/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
Ke smési kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (1,08 g, 5,1 mmolu) a 1,1’-karbonyldiimidazolu (0,83 g, 4,1 mmolu) se pod dusíkovou atmosférou pridá tetrahydrofurán (35 ml, bezvodý). Bezprostredné dochází k uvolňování oxidu uhličitého. Reakční smés se potom zahŕívá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež se ochladí na teplotu 23 °C. K reakční smési se potom pridá 4-aminobenzofenon (1,01 g, 5,1 mmolu) a smés se míchá pri teploté 23 °C po dobu 1,5 hodiny a potom se zahŕívá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční smés se potom odparí, pŕičemž se jako zbytek získá žlutá smés oleje a pevného podílu. Tato smés se rozpustí v diethyletheru, načež se k ní pridá chlorovodík v diethyletheru a smés se zfiltruje. Filtrát se potom odparí, pŕičemž se jako zbytek po odparení získá opét žlutá smés oleje a pevného produktu. Chromatografii této smési na silikagelu za použití smési diethyletheru a methylenchloridu s obsahem 5 % obj. čiethyletheru se získá požadovaná sloučenina ve formé bélavého pevného produktu.
Teplota tání: 143-146 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d,-DMSO)
7,67(m,2H,ArH),
7,83(m,5H,ArH),
7,96(d,J=8,8,2H,ArH),
9,82(s,1H,0H),
10,82(s,1 H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 392(M+1), elementárni analýza:
C17H11F6NO3 vypočteno nalezeno
H(%)
2,83
3,10
N(%)
3,58
3,50.
C(%)
52,18
52,25
Kyselina 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctová se získá z Fairf ieldovýc'n chemikálií (zakázková syntéza).
Príklad 35
N-/4-/4-Pyridýlsulfony1)fenyl//-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropanamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolú) v dimethylacetamidu (10 ml) se pri teΛ plote -10 C pridá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolú, pŕičemž tento pŕídavek se deje po kapkách. Získaný roztok se michá pri teplote -10 °C po dobu približne 30 minút. Potom se pridá 4{4-pyridylsulfonyl)anilin (0,58 g, 2,5 mmolú) a reakční smes se michá preš noc pri okolní teploté. Reakční smes se potom nalije do vody, načež se pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného k dosaženi hodnoty pH 7-7,5. Vyloučí se lotosové zbarvená sraženina. Pevný podíl se odfiltruje, promyje vedou a vysuší. ?.ekrystalizací a odbarvením pomoci aktivního uhlí ze smesi ethylacetátu, methanolu a hexánu se získá požadovaná sloučenina ve forme slámove zbarveného pevného produkuu.
Výtežek: 0,45 g (46 %), teplota tání: 248-250 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dc-DMSO)
6,45(t,J=52,6Hz,2H,HCF2), 7,88(d,J=6,1Hz,2H,ArH), 8,04(m,5H,OH a ArH),
8,86(s,J=6,1Hz,2H,ArH), 10,58(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 393(M+1), elementárni analýza:
vypočteno nalezeno
C(%)
45,92
45,80
H(%)
3,08
3,13
N(%)
7,14
7,13.
Kyselina 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctová se pripraví následujícím zpúsobe.
K 1,1,3,3-tetrafluoracetonu (17,17 g, 0,13 molu) se za míchání a pri teplote 0 °C po kapkách pridá trimethylsilvlkyanid (13,1 g, 0,13 molu). Reakční banka se tesne uzavŕe a ponechá se pri okolní teploté pŕes noc. Čirá reakční smés se potom • po kapkách pridá ke koncentrované kyseliné sírové (60 ml). Dôjde k exotermní reakci. Potom se k reakční smési po kapkách pridá : ’ voda a rezultující roztok se za míchání zahŕivá na teplotu varu pod zpétným chladičem. Reakční roztok se ochladí na okolní teplotu, nasýti chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem sodným a odparí, pŕičemž se jako zbytek získá sirup, který pomalú tuhne na bílou pevnou hmotu.
í Výtéžek: 12,8 g (56 %), teplota tání: 72,5-73,5 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
? (300 MHz, dc-DMSO) 6,27(s,1H,OH), .? u ,u—37,4^z,2r,“. c ς , | hmotové spektrum:
100%)
1,1,3,3-Tetrafluoraceton se pripraví za použití postupu, je popsán W.J. Middleton-em a R.V. Lindsey-em Jr. v J. Am. Soc. , 86, 4948(1964).
Príklad 36
N-/3-Hydroxy-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchané suspensi N-/3-methoxy-4-(fenylsulfonyl)fenyl/3,3,3-trifluor-2-nydroxy-2-methylpropanamidu (0,75 g, 1,9 mmolú) v bezvodém methylenchloridu (22 ml) se pridá bromid boritý (3,8 ml 1,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, 3,8 mmolú). Rezultující roztok se potom míchá pri okolní teplote (M+1 , který
Chem.
po dobu tri hodin, zŕedi methylenchloridem (50 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se potom vysuší nad síranem hoŕečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se jako zbytek ziská belavý penový produkt. Po prečistení mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smési ethylacetátu a methylencnloridu obsahující 10 až 30 % obj. ethylacetátu se získa požadovaný propanamid ve forme bílé pevné látky.
Výtéžek: 0,34 g (46 %), teplota tání: 155-156 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční soektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
1,58(s,3H,CH3),
7,30(dd,1 H,J=8,8, 1,8Hz,aromat.),
7,48(s,1H,OH),
7,51-1, 66(m,4H,aromat.),
7,80-7,86(m,3H,aromat.),
10,19(s,1H,NH),
10,60(s,1H,0H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 390(M+1, elementárni analýza:
C16H14F3N°5S
• C( %)
• vypočteno 49,36
• nalezeno 49,24
H(%) N(%)
3,62 3,60
3,58 3,57.
Príklad 37
N-/3-Methoxy-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid k míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,80 g, 11,4 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (40 ml) se pridá thionylchlorid (1,36 g, 11,4 mmolu) a smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 3-methoxy~4-(fenylsulfonyl)benzenamin (2,00 g, 7,6 mmolu) a reakční smes se
míchá pri okolní teplote pŕes noc. Reakční smes se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje pŕes celit. Celit se potom promyje methylenchloridem (200 ml), organický extrakt se vysuší nad síranem hoŕečnatým a rozpouštedlo se odežene za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá hnedý olej, který se prečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvorene smési ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 10 % obj. ethylacetátu. Tímto zpusobem se získá bílý pevný produkt .
Výtežek: 2,52 g (82 %), teplota tání: 202-204 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) spektrum:
, 56(s,3H,CH3,
3,87(s,3H,OCH3),
7,70-7,54(m,6H,aromat. + OH),
7,85-7,88(m,2H,aromat.), 7,93(d,1H,J=8,7Hz,aromat.), 10,32(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (CI, CH4) 404 (M+1), elementárni analýza: C17K16F3NO5S
C(%) H(%) N( %)
vypočteno 50,62 4,00 3,47
nalezeno 50,38 3,97 3,44.
Výchozí benzenamin se pripraví následujícím zpusobem.
Stupeň a
3-Methoxy-4-(fenylsulfonvl)benzenamin
Míchaný roztok 2-methoxy-4-nitrodifenylsulfonu (6,15 g, 2,1 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (23,64 g, 10,5 mmolu) v absolutním ethanolu (100 ml) se zahŕívá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční smes se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje
15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Sloučené organické extrakty se potom vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá belavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný benzenamin ve forme bílého pevného produktu.
Výtéžek: 4,49 g (81 %), teplota tání: 149-151 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
3,61(s,3H,0CH3),
6,14-6,15(m,3H,aromat.),
6,23(dd,1H,J=8,4, 1,9Hz,aromat.),
7,50-7,60(m,4H,aromat.),
7,78-7,82(m,2H,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 264(M+1), elementárni analvza:
C13H13NO3S
C( %) H(%) N(%)
vypočteno 59,30 4,98 5,32
nalezeno 58,85 5,00 5,22.
Stupeň b
2-Methoxy-4-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 5-nitro-2-fenylthioanisolu (8,27 g, 31,6 mmolu) v ledové kyseline octové (250 ml) se pridá manganistan draselný (6,00, 38,0 mmolu) v destilov ané vodé (100 ml). Tmavohnedá smés se potom míchá pri okolní teplote po dobu jedné hodiny, načež se k ní pfidává pevný siŕičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeŕí. Reakční smés se potom zŕedí vodou a zfiltruje, pŕičemž se získá svétlehnédý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný sulfon ve forme belavého pevného produktu.
Výtežek: 7,71 g (83 %), teplota tání: 173-176 °c,
100
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, Dg-DMSO) rt rt (t
3,89(s,3H,CH3),
7,64(t,2H,J=7,4Hz,aromat.), 7,74(d,1H,J=7,4Hz,aróma 7,89(d,1H,J=2,0Hz,aróma 7,95(d,2H,J=7,4Hz,aróma
8,02(dd,lH,J=8,5, 2,1 Hz,arómat 8,30(d,1 H,J=8,7Hz,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 294(M+1), elementárni analýza:
C13K11NO5S
C (%) H( %) N(%)
vypočteno 53,24 3,78 4,78
nalezeno 52,96 3,87 4,76
Stupeň c
5-Nitro-2-fenylthioanisol
Roztok 2-brom-5-nitroanisolu (10,00 g, 43,1 mmolu) a fenylthiolátu draselného (6,12 g, 41,2 mmolu) v dimethylformamidu (50 ml) se míchá pri okolní teploté po dobu 24 hodin. Reakční smes se potom nalije do ledové vody a zfiltruje. Rezultující pevný produkt se rekrystalizuje z 95% ethanolu, pŕičemž se získá požadovaný anisol ve formé žlutého pevného produktu. Výtéžek: 8,33 g (74 %), teplota tání: 89-91 °C, spektrum:
4,02(s,3H,OCH3),
6,71-6,75(m,1H,aromat.),
7,56-7,61(m,5H,aromat.),
7,74-7,78(m,2H,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CHd) 262(M+1)
H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO)
101 elementárni analýza:
C] 3H] ^O-jS
C(%) H( % ) N( % )
vypočteno 59,76 4,24 5,36
nalezeno 59,79 4,31 5,14.
Príklad 38
N-/4-(Fenylsulfoxyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,09 g, 6,9 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (10 ml) se pridá t’nionylchlorid (0,82 g, 6,9 mmolu) a získaná smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-aminodifenvlsulfoxid (1,00 g, 4,6 ~_molu) a reakční smes se míchá pŕes noc pri okolní teplote. Smes se potom nalije do vody a vodný roztok se zfiltruje pŕes celitový filtrační polštáŕek. Celitový polštáŕek se potom promyje met h j. Lenchlcr (1 ój ml), organický éX'.ľi'ž se vysuší a rozpouštedlo se odparí za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá hnedý olej, který se prečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smesí diethyletheru a methylenchloridu obsahující 10 % obj. diethyletheru. Rezultující olej se promísí s hexanem a smes se zfiltruje, pŕičemž se získá požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu.
Teplota tání: 156-158 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 1 , 56 ( s, 3H, CH-j)
7,49-7,56(m,4H,aromat.+OH),
7,65-7,70(m,4H,aromat.),
7,91(d,2H,J=8,7Hz,aromat.),
10,24(s,ΙΗ,ΝΗ) , hmotové spektrum:
(CI, CH4) 358(M+1),
102 elementárni analýza:
16 14 3 3 C ( %) H(%) N(%)
vypočteno 50,62 4,00 3,47
nalezeno 50,38 3,97 3,44.
4-Aminodifenylsulfoxid je popsán H.H.
Szmant-em,
J. J.
Mclntosh v J. Am. Chem. Soc., 73, 4356(1951).
Príklad 39
N-/4-(2-Hydroxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchané suspenzi N-/4-(2-methoxyfenylsulfonyl)fenyl/3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1,14 g, 2,8 mmolu) v bezvodém methylenchloriiu (30 ml) se pridá bromid boritý (8,5 ml 1,0M roztoku bromidu borité'no v methylenchloridu, 8,5 mmolu). Rezultující roztok se michá pri okolní teplote po dobu hodin, zŕedí methylenc?.Loriče~. (50 .·;.!) nická vrstva se vysuší nad siranem hoŕečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se jako zbytek ziská belavý pevný produkt, který se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a získaný roztok se nakape do hexanu (300 ml). Po izolaci sraženiny filtrací se ziská požado vaný propanamid ve forme bílého pevného produktu.
Výtežek: 0,84 g (77 %), teplota tání: 184-186 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 1,57(s,3H,CH3),
6,90(d,1H,J=8,3Hz,aromat.),
7,01(t,1H,J=7,5Hz,aromat.),
7,50(m,1 H,aromat.),
7,56(S,1H,OH),
7,85-7,97(m,5H,aromat.),
10,74(s,ΙΗ,ΟΗ),
10,37(s,ΙΗ,ΝΗ),
103 hmotové spektrum: (CI, CH4) 390 (M+1), elementárni analýza:
C16H14F3NO5S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,36 3,62 3,60
nalezeno 49,34 3,83 3,42.
Príklad 40
N-/4-(2-Methoxyfenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,42 g, 9,0 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (13 ml) se pridá thionylchlorid (1,13 g, 9,5 mmolu) a smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -15 až -5 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-(2-methoxyfenyl)sulfonvlbenzenamin (1,58 g, 6,0 mmolu) a reakční smés se míchá pri okolní teploté pŕes noc. Reakční smés se pcccm nali^.e do 250 r.L C, 52 kyseliny chlorovodíkové. Supernatant čirého vzhledu se od rezultujícího gumového produktu oddelí dekantací. Uvedený gumový produkt se ponechá vykryštalizovať ze smési methylenchloridu a hexanu, pŕičemž se jako zbytek získá požadovaný propanamid, který obsahuje asi 10 mol.% methylenchloridu (stanoveno z nukleárníno magnetickorezonančního spektra). Tento methylenchlorid nelze odstrániť ani zahŕíváním na teplotu 140 °C/13 Pa po dobu 40 hodín. Tímto zpúsobem se získá bílý pevný produkt.
Výtežek: 1,70 g (69 %), teplota tání: 209-211 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 1,55(s,3H,CHj),
3,72(s,3H,OCH3), 5,73(s,CH2C1), 7,11-7,17(m,2H,aromat.), 7,53(s,1H,OH),
104
7,60-7,63(m,1 H,aromat.), 7,80-7,83(m,2H,aromat.), 7,92-7,97(m,3H,aromat.), 10,36(s,ΙΗ,ΝΗ),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) 294 (M+1), elementárni analýza: C17H16F3NO5S . 0,1 CH 2C^2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,87 3,96 3,40
nalezeno 49,71 3,96 3,35.
Výchozí benzenamin se pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a
4- ( 2-Methoxyfenyl) sulf cnylbenzer.amin
K míchané suspenzi 2-methoxy-4'-nitrodifenylsulfonu (12,36 g, 4,2 mmolu) v absolut.-.ir. ett'?.“.cľ.u (90 ml) se v jeiiné porci pridá dihydrát chloridu cínatého (47,4 g, 21 mmolu) a smés se zahreje na teplotu 50 °C, kdy dochází k exotermní reakci. Reakční smes se michá pri okolní teplote po dobu 30 minút, načež se nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje methylenchloridem (3 x 275 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrujl a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá bílý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z ethylacetátu se získá požadovaný benzenamin ve formé bílé pevné látky.
Výtéžek: 5,38 g (49 %), teplota tání: 206-208 °C, nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 3,7 5 ( s , 3H, OCH-j) ,
6,10(s,2H,NH2),
6,56-6,61(m,2H,aromat.), 7,08-7,13(m,2H,aromat.),
105
7,49-7,61(m,3Η,aromat.),
7,91(dd,1 H,J=8,2Hz,J=1,8Hz, aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 264(M+1), elementárni analýza:
C13H13NO3S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,30 4,98 5,32
nalezeno 59,28 5,04 5,20.
Stupeň b)
2-Methoxy-4'-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 2-methoxy-4'-nitrodifenylsulfidu (13,73 g, 52,5 mmolu) v lečové kyseline octové (800 ml) se pridá manganistan draselný (9,97 g, 63 mmolu) v destilované vodé (350 ml). Získaná tmavohnedá smes se potom míchá pri okolní teploté po dobu 45 minút, načež se nalije do 2 1 vody a k získané smési se pŕidává pevný siŕičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeŕí, načež se pevný podíl izoluje filtrací. Dvojnásobnou rekrystalizací z absolutního ethanolu (300 ml) se získá požadovaný sulfon ve formé bílých destiček.
Výtéžek: 7,71 g (83 %), teplota tání: 140-142 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) 3,79(s,3H,CH3),
6,94(d,1H,J=8,4Hz,arómat.), 7,16(t,1H,J=7,6,aromat.), 7,58-7,64(m,1 H,aromat.), 8,13-8,19(m,3H,arómat.), 8,31-8,35(m,2H,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 294 (M+1), elementárni analýza:
- 106 C13H11NO5S
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 53,24 3,78 4,78
nalezeno 52,23 3,79 4,79.
Stupeň c
2-Methoxy-4’-nitrofenylsulf id
Roztok 1-chlor-4-nitrobenzenu (11,23 g, 71,3 mmolú) a
2-methoxvbenzenthiolátu draselného /z 2-methoxythiofenolu (10,00 g,
71,3 mmolú) a hydroxidu draselného (4,00 g, 71,3 mmolú)/ v dime thylformamidu (90 ml) se míchá pri okolní teplote po dobu 18 hodin. Reakční smes se potom nalije do ledové vody, získaná smes se míchá po dobu jedné hodiny a zfiltruje. Rezultující pevný podíl se jednou rekrystalizuje z 85% ethanolu (150 ml) a potom dvakrát z hexánu (700 ml), pŕičemž se získá požadovaný sulfid ve formé svétležlutých jehliček.
VýtéžeK: 13,83 g (74 %), teplota tání: 90-92 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13)
3,82(s,3H,OCH3),
7,01-7,15(m,4H,aromat.),
7,46-7,55(m,2H,aromat.), 8,02-8,07(m,2H,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 262(M+1), elementárni analýza:
C13H1 ^O-jS
C(%) H (%) N (%)
vypočteno 59,76 4,24 5,36
nalezeno 59,70 4,25 4,71 .
Príklad 41
N-/4-(4-Fluorfenylsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2107 methylpropanamid
ý;.j
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,94 g, 6,0 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,71 g, 6,0 mmolu) a smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-(4-fluorfenylsulfonylbenzenamin (1,00 g, 4,0 mmolu) a reakční smés se potom míchá preš noc pri okolní teploté. Reakční smes se nalije do vody a vodný roztok se zfiltruje, pŕičemž se oddelí hnedý pevný podíl. Pŕečišténím tohoto podílu mžikovou sloupcovou chromatografií za použití smési ethylacetátu a methylencnloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formé bílého pevného produktu.
Výtéžek: 1,11 g (71 %), teplota táni: 168-170 °C, 1 H-nukleární magiietickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO)
1,57(s,3H,CH3),
7,46(t,2H,J=8,8Hz, aromat.),
7,5ľ(s,ΙΗ,ΟΗ),
7,93(d,2H,J=8,8Hz,aromat.(,
7,99-8,04(m,4H,aromat.),
10,43(s,1H,NH),
4.
hmotové spektrum: (CI, CH4) 392 (M+1), elementárni analýza: CÍ6H13F4NO4S vypočteno nalezeno
C(%)
49,11
48,92
H(%)
3,35
3,37
N(%)
3,58
3,45.
4-/(4-Fluorfenyl)sulfonyl/benzenamin je popsán N.Sharghi-m a I. Lalezari-m v J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963).
Príklad 42
N-/4-( 3-Fluór f enylsulf ony 1) f envl/-3,3,3-trif luor-2-’nydroxy-2108 methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,94 g, 6,0 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,71 g, 6,0 mmolu) a takto získaná smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-(3-fluorfenylsulfonvlbenzenamin (1,00 g, 4,0 mmoly) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Smés se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, pŕičemž se odaelý hnedý produkt, který se prečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smési ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu. Rozetŕením rezultujícího pevného produktu s diethyletherem se získá požadovaný propanamid ve formé bílého pevného produktu.
Výtéžek: 1,15 g (73 %), teplota tání: 147-148 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,57(s,3H,CH3), ·' , T — 7,3 3 ( ii., , s. — — ...c. _ . “ ) ,
7,68-7,69(m,1H,aromat.),
7,78-7,82(m,2H,aromat.), 7,97(d,2H,J=8,9,aromat.), 8,03(d,2H,J=9,1,aromat.), 1 0,4 5(s,1H,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 392 (M+1), elementárni analýza:
C 16 H13P4NO4S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,11 3,35 3,58
nalezeno 49,03 3,43 3,50.
4-(3-Fluorfenyl)sulfonyl)benzenamin je popsán N.Sharg’ni-m a I.Lalezari-m v J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963).
109
Príklad 43
N-/4-(3-Hydroxyfenylsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamíd
K míchané suspenzi N-/4-(3-methoxyfenylsulfonyl)fenyl/3 t 3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1,25 g, 3,1 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (30· ml) se pridá bromid boritý (9,3 ml 1,0M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, 9,3 mmolu). Rezultující roztok se potom míchá pri okolní teplote po dobu dvou hodin, načež se zŕedí methylenchloridem (50 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hoŕečnatým a zahustí za vakua. Rezultující svetlehneaý pevný produkt se rozetŕe s methylenchloridem, pŕičemž se získá požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu.
Výtežek: 0,98 g (78 %), teplota tání: 164-167 °C,
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO)
1,57(s,3H,CH,), 7,00-7,04(m,1 H,aromat.), 7,24(t,1H,J=1,6Hz,aromat.), 7,31-7,40(m,2H,aromat.), 7,55(s,ΙΗ,ΟΗ), 7,89(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,00(d,2H,J=9,0Hz,aromat.),
10,22(s,1 H,NH),
10,41(s,1H,ArOH) , hmotové spektrum: (CI, CH4) 390 (M+1), elementárni analýza:
C-,Η..F,NOqS . 0,50 H_O 161435 2
C (%) H (% ) N(%)
vypočteno 48,20 3,51 3,51
nalezeno 47,98 3,71 3,44.
-110Pŕíklad 44
N-/4-(3-Methoxyfenylsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3 trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (680 g, 11,4 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionvlchlorid (1,36 g, 11,4 mmolu) a získaná smés se michá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-/(3-methoxyfenyl)sulfonyl/benzenamin (2,00 g, 7,6 mmolu) a reakční smés se michá pŕes noc pri okolní teploté. Získaná smés se nalije do vody a vodný roztok se zfiltruje, pŕičemž se získá hnédý pevný pódií. Pŕečišténím mžikovou sloupcovou chromatografii za použití eluční smési tvorené soustavou ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 10 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve forme bílé'no pevného produktu.
Výtéžek: 2,75 g (90 %), teplota tání: 147-148 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dc-DMSO)
1,58(s,3H,CH3),
3,83(s,3H,OCH3),
7,22-7,25(m,1H,arómat.), 7,41-7,42(m,1 H,aromat.), 7,47-7,56(m,3H,aromat.+OH), 7,93-8,01(m,4H,aromat.), 10,42(s,1H,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 404(M+1), elementárni analýza:
C17H16F3NO5S
C(%) H (%) N(%)
vypočteno 50,62 3,40 3,47
nalezeno 50,14 3,40 3,40.
Stupeň a
4-/(3-Methoxyfenyl)sulfony1/benzenamin
Míchaný roztok 3-methoxy-4'-nitrodifenylsulfonu (7,56 g, 25,8 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (29,06 g, 129 mmolú) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahŕívá na teplotu varu pod zpštným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční smes se nalije do ledové vody, získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá belavý pevný produkt. Rekrystalizací z absolutního ethanolu
se získá požadovaný benzenamin ve
Výtéžek: 4,63 g (68 %), teplota tání: 116-117 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO) hmotové spektrum: (Cl, CH4) 264 (M+1), elementárni analýza:
C13H13NO3S vypočteno nalezeno
C (%)
59,30
59,11 forme bíle pevné látky.
spektrum:
3,81(s,3H,OCH3),
6,20(s,2H,NH2),
6,20(s,2H,NH2) , 6,62-6,66(m,2H,aromat.) ,
7,15-7,1 9(m, 1H,aromat.+OH),
7,32-7,60(m,5H,aromat.),
H(%)
4,98
5,04
N(%)
5,32
5,28.
Stupeňb
3-Methoxy-4'-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 3-(4-nitrofenylthio)anisolu (7,79 g,
29,8 mmolu) v ledové kyseline octové (200 ml se pridá manganistan draselný (5,65 g, 35,8 mmolu) v destilované vode (75 ml).
112
Tmavohnedá smes se michá po dobu jedné hodiny pri okolní teplote, načež se k ní pŕidává pevný siŕičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vycerí. Reakční smes se potom zŕedí vodou a potom zfiltruje, pŕičemž se oddelí svetlehnedý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutniho ethanolu se získá požadovaný sulfon ve forme belavé pevné látky.
Výtežek: 7,56 g (86 %), teplota tání: 123-125 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) spektrum:
3,86(s,3H,0CH3),
7,29-7,33(m,1 H,arómat.), 7,51(šir.s,1 H,aromat.), 7,59(d,2H,J=3,8Hz,aromat.), 8,27(d,2H,J=3,8Hz,aromat.),
8,27 (dd, 2H, J=7,0, 1,9 Hz,aromat.) 8,39(dd,2H,J=7,0, 1,9Hz,aromat.)
hmotové spektrum:
(CI, ch4) 294 (M+1),
elementárni analýza:
C13H11NO5S C(%)
vypočteno 53,24
nalezeno 53,19
H(%) N(%)
3,78 4,78
3,85 4,90.
Stupeň c
3-(4-Nitrofenylthio)anisol
Roztok 3-methoxybenzenthiolátu draselného (6,37 g, 35,7 mmolu) a 4-chlornitrobenzenu (5,11 g, 32,5 mmolu) v dimethylformamidu (30 ml) se michá pri okolní teplote po dobu 4 hodin.
Reakční smés se potom nalije do ledové vody a žlutý pevný pódií se oddelí filtrací. Rekrystalizací z 90% ethanolu se získá požadovaný anisol ve forme žluté pevné látky.
Výtežek: 7,79 g (92 %), teplota tání: 81-83 °C,
113 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
3,80(s,3H,OCH3),
7,10-7,19(m,3H,aromat.),
7,32(d,2H,J=7,1 Hz,arómat.),
7,43-7,49(m,1 H,aromat.),
8,15(d,2H,J=7,0,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 262 (M+l), elementárni analýza:
C13H11NO3S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,76 4,24 5,36
nalezeno 59,74 4,40 5,34.
Príklad 45
N-/3-Mathyl~4-(fenylsulfony!)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydrcxy
2-methylpropanamid
K míchanému a cnlazenému (-20 trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové °C) roztoku kyseliny 3,3,3(0,72 g, 4,5 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,54 g,
4,5 mmolu) a získaná smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 3-methyl4-(fenylsulfonyl)benzenamin (0,75 g, 3,0 mmolu) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teplote. Réakční smés se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, pŕičemž se oddélí hnedý pevný podíl, který se prečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití smési ethylacetu a methylén chloridu s obsahem 5 % obj. ethylacetátu jako eluční soustavy. Rozetŕe ním rezultujícího pevného produktu s hexanem se získá požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu.
Výtéžek: 0,95 g (82 %), teplota tání: 141-143 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) , 58(s,3H,CH3),
114
2,32(s,3Η,ArCH3),
7,55-7,70(m,4Η,aromat.),
7,79-7,85(m,3H,aromat.),
7,92 (dd, 1H,J=8,8, 1 ,9Hz,aromat. ),
8,10(d,1Η,J=8,8Ηζ,aromat.),
10,30(s,1Η,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 388 (M+1), elementárni analýza:
C17í!16F3NO4S vypočteno
Výchozí benzenamin se
C(%) Η(%) Ν(%)
52,71 4,16 3,62.
pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a
3-Met’nyl-4- (f enylsulf onyl )benzenamin
Míchaný roztok 2-methyl-4-nitrodifenylsulfonu (2,72 g,
9,8 mmolú) a dihydrátu chloridu cínaténo (11,06 g, 49,0 mmolú) v absolutním ethanolu (30 ml) se zahŕivá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu jedné hodiny, reakční smes se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučene organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá belavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z ethylacetátu se získá požadovaný benzenamin ve formé bílé pevné látky.
Výtéžek; 2,12 g (88 %), teplota tání: 163-165 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 2,17(s,3H,ArCH3),
6, 10(s,2H,NH2),
6,38(d,1H,J=2,1 Hz,arómat.),
115
6,53(dd,1 H,J=8,7, 2,2Ηζ,aróm.)
7,54-7,62(m,4Η,aromat.),
7,73-7,77(m,2Η,aromat.), hmotové spektrum: (CI, CH4) 248 (M+1), elementárni analýza:
C13H13NO2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 63,14 5,30 5,66
nalezeno 63,10 5,30 5,62.
ťJ··
Stupeň b
2-Methyl-4-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 2-fenylthio-5-nitrotoluenu (3,24 g, 13,2 mmolu) v lesové kyseline octové (70 ”1) se pridá r.=r.g = r.istan draselný (2,50 g, 15,8 mmolu) v destilované vode (3é ml). Tmavohnedá smés se potom míchá po dobu dvou hodin pri okolní teploté, načež se ) ar. socnv ?.z c-:a.mžiku, kdy se roztok vycerí. Reakční smés se potom zŕedí vodou a zfiltruje, pŕičemž se oddelí bélavý pevný podíl. Rekrystalizací tohoto podílu z 95% ethanolu se získá požadovaný sulfon ve forme belavého pevneho produktu.
Výtežek: 2,75 g (75 %), teplota tání: 113-114 °C,
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
2,48(s,3H,ArCH3),
7,63-7,80(m,3H,aromat.), 7,92(d,2H,J=7,4Hz,aromat.), 8,25-8,38(m,3H,aromat.), hmotové spektrum: (CI, CH4) 278 (M+1), elementárni analýza:
C13H11NO5S
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 56,31 4,00 5,05
nalezeno 56, 10 4,14 4,95.
116
2-Fenylthio-5-nitrotoluen je popsán A.B. Sakla-em a kol v Acta. Chim. Acad. Sci. Hung. 98 (4), 479 (1978; Chem. Abstr.90:203595d.
Príklad 46
N-/4- ( 2-Fluorf enylkarbonyl) fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3— trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,10 g, 7,0 mmolú) v N,Ndimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,83 g, 7,0 mmolú) a získaná smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-amino-2'-fluorbenzofenon (1,00 g, 4,6 mmolu) a reakční smes se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Reakční smés se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, pŕičemž se oddelí hnedý pevný produkt. Prečistením tohoto produktu mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smési ethylacenátu a methylenchloridu obsahujíci 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamia ve formé bíléno pevného produktu.
Výtéžek: 1,23 g, teplota tání: 141-142 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 1,60(s,3H,CH3), 7,35-7,42 (m, 2H, aromat. )', 7,53-7,59(m,2H,aromat.+OH), 7,65-7,68(m,1H,aromat.), 7,75(d,2H,J=8,5Hz,aromat.), 7,96(dd,2H,J=8,6, 1,7Hz,aromat.), 10,37(s,1H,NH),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) 356·(M+1), elementárni analýza: C17H13F4NO3
vypočteno nalezeno
C (%)
57,47
57,44
H(%)
3,69
3,77
N(%)
3,94
3,91 .
117
Výchozí benzofenon se pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a
4-Amino-2’-fluorbenzofenon
K míchané kyseline polyfosforečné zahráte na teplotu 90 °C (200 g) se pridá 14,29 g(10,2 mmolu) kyseliny 2-fluorbenzoové a anilin (9,32 g, 10,0 mmolú), načež se teplota lázne zvýši na teplotu 180 až 190 °C a reakční smés se na této teploté udržuje po dobu jedné hodiny. Roztok se získá pri teploté asi 140 °C. Zahŕívací lázeň se potom odstaví a k míchané reakční smesi (sublimát nad roztokem) se opatrné pridá 80 ml vody. Smés se potom míchá pri teplote 140 až 155 °C po dobu jedné hodiny, načež se vyhŕívací lázeň odstaví a k reakční smési se pridá 66 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Smés se potom nalije do jednoho litru vody a získaná smés =e zfiltruje pŕes celitový filtrační polštáŕek. Filtrát se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a vyloučený pevný podíl se izoluje. Celitový filtrační polštáŕek se promyje methylencr.loricen, r.ačež se methylenchlorid odežene a zbytek se sloučí s pevným podílem získaným ze zalkalizování vodné fáze. Takto získaný sloučený produkt se rozpustí v ethanolu zahŕívaném na teplotu varu pod zpetným chladičem (175 ml) a za horká se k získanému roztoku pridá 125 ml vody. Hnédý pevný produkt získaný po ochlazení se dvakrát rekrystalizuje ze smési ethylacetátu a hexanu. Po konečném prečistení mžikovou sloupcovou chromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činidla se získá požadovaný anilin ve formé bílé pevné látky.
Výtéžek: 5,45 g (25 %), teplota tání: 128-130 °C,
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 6,32(s,2H,NH2) ,
6,60(dd,2H,J=8,6, 1,5Hz,aróm.),
7,28-7,35(m,2H,aromat.),
7,40-7,60(m,4H,aromat.),
118 hmotové spektrum: (Cl, CH4) 216 (M+1), elementárni analýza:
C13H10FNO C(%) H(%) N(%)
vvpočteno 72,55 4,68 6,51
nalezeno 72,46 4,82 6,21 .
Príklad 47
N-/3-Hydroxy-4- (4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K mícnané suspenzi N-/3-methoxy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1,05 g, 2,6 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (30 ml) se pridá bromid bo boritého v methylenchloridu, se za míchání zahŕívá na tese pridá dalších 5 ml 1,0M v methylenchloridu a reakční teplote. Reakční smés se poritý (10,4 ml 1, 0M roztoku bromidu
10,4 mmolu). Takto získaný roztok plotu varu po dobu 2 hodin. Potom bromidu boritého ve fzr.o.e rozto?<u smés se míchá pŕes noc pri okolní tom zŕedí methylenchloridem (50 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hoŕečnatým a zahustí za vakua, pŕi čemž se jako zbytek získa olejovitý produkt. Prečistením tohoto oleje mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smési methanolu a ethylacetátu obsahujúci 20 % obj. methanolu se získa požadovaný propanamid ve formé bílého pevného produktu.
Výtéžek: 0,18 g, teplota tání: 188-189 °C,
7,51(S,1 H,OH),
7,61 (s,1 H,aromat.),
7,77(d,2H,J=5,5Hz,aromat.),
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 1 , 54(s,3H,CH3),
7,35(d,1 H,J=9,0Hz,aromat.),
119
7,84(d,1 H,J=8,9Hz,aromat.), 8,83(d,2H,J=5,5Hz,aromat.), 10,26(s,1H,NH),
11,04(S,1H,ArOH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 391 (M+1), elementárni analýza:
C15K13F3N2°5S ‘ 0,25 K2° «r .A
C(%) H(%) N (%)
vypočteno 45,63 3,44 7,09
nalezeno 45,51 3,58 6,98.
L,
Príklad 48 i *1
N-/3-Methoxy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid .j •Jr £
<3 i
; · •i á
-ŕ
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,79 g, 11,3 mmolu) v N,Ndimethylacetar.idu (20 ml) se prie.á thionvlchlorid (1,34 g, 11,3 mmolu) a získaná smés se míchá po dobu jedná hodiny pri replote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 3-methoxy-4-(4-pyridylsulf onyl Jbenzenamin (2,00 g, 7,6 mmolu) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teplote. Reakční smés se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje pŕes celit. Celitový filtrační polštaŕek se potom promyje methylencnloridem (100 ml), methylenchloridový roztok se vysuší nad siranem hoŕečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá belavý pevný produkt. Rozetŕením tohoto produktu s ethyletherem se získá požadovaný propanamid ve formé bílé pevné látky.
Výtéžek: 1,65 g (54 %), teplota tání: 238-240 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, dg-DMSO) 1 , 58 ( s , 3H, CH-j) ,
3,70(s,3H,OCH3), 3,70(s,3H,OCH3),
120
7,60(S,1Η,ΟΗ),
7,71(d,1 Η,J=4,6Ηζ,aromat.),
7,75-7,79(m,3Η,arómat.),
7,96(d,1H,J=8,8Hz,aromat.), 8,85(dd,2H,J=4,6, 1,1 Hz,aromat.), 10,39(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 405 (M+1).
elementárni analýza:
C16H15F3N2°5S
C(%) H(%) N( % )
vypočteno 47,53 3,74 6,93
nalezeno 47,45 3,79 6,79.
Výchozí benzenamin se pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a
3-Methoxy-4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin
Míchaný roztok 5-nitro-2-(4-pyridylsulfonyl)anisolu (3,00 g, 10,2 mmolú) a dihydrátu chloridu cínatého (11,49 g, 51,0 mmolú) v absolutním ethanolu (35 ml) se zahŕívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční smés se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá požadovaný benzenamin ve forme svetležlutého pevného produktu.
Výtéžek: 2,23 g (83 %), teplota tání: 150-152 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 3,62(s,3H,OCH^),
6,18(d,1H,J=1,8Hz,aromat.),
6,24(d,1H,J=1,9Hz,arómat.),
121
6,28(s,2H,NH2),
7,58(d,1 H,J=8,8Hz,aromat.),
7,70(dd,2H,J=4,5,aromat.),
8,79(dd,2H,J=4,4,1,6Hz,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 265 (M+1), elementárni analýza:
' C12H12N2°3S
C( %) H ( % ) N( % )
v vypočteno 54,53 4,58 10,60
nalezeno 54,36 5,56 10,44.
Stupeň b
5-Nitro-2-(4-pyridylsulfonyl)anisol
K míchanému roztoku 5-nitro-2-(4-pyridylthio)anisolu (5,00 g, 19,1 mmolu) v ledové kyseline octové (150 ml) se pridá manganistan draselný (3,61, 22,9 mmolu) v destilované vode (75 ml). Získaná tmavohnedá smés se potom michá pri okclní teploté po dobu jedné hodiny, načež se k ní pŕidává pevný siŕičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vycerí. Smés se potom zŕedí vodou a zfiltruje, pŕičemž se oddelí hnedý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný sulfon ve forme svétlehnédé pevné látky.
Výtéžek: 3,63 g (65 %), teplota tání: 173-175 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) spektrum:
3,90(s,3H,OCH3),
7,90-7,94(m,3H,aromat.),
8,06(d,1H,J=7,8 Hz,aromat.),
8,33(d,1H,J=7, 9Hz,aromat.),
8,92(šir.s,2H,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 295 (M+1), elementárni analýza:
122
C12H10N2°5S · 0,5 H2O N(%)
C(%) H (%)
vypočteno 48,24 3,54 9,38
nalezeno 48,20 3,48 9,46.
Stupeň c
5-Nitro-2-(4-pyridylthio)ani sol
Roztok 4-pyridinthiolátu draselného (20,00 g, 134 mmolú) a 2-chlor~5-nitroanisolu (20,91 g, 112 mmolú) v dimethvlformamidu (80 ml) se míchá po dobu 24 hodin pri okolní teplote, reakční smes se potom nalije do ledové vody a hnedý pevný podíl se oddelí filtrací. Tento pevný podíl se potom míchá s 3N kyselinou chlorovodíkovou (400 ml) po dobu 30 minút, načež se roztok zfiltruje. Filtrát se zalkalizuje hydroxiaem amónnym za chlazení na lední lázni. Filtrací zalkalizovaného roztoku se získa anisol ve formé oranžového pevného produktu.
Výtéžek: 26,23 g (90 %), teplota tání: 133-135 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300MHz, dg-DMSO) 3,95(s,3H,OCH^),
7,24(dd,2H,J=4,6, 1,7Hz,aromat.), 7,53(d,1H,J=8,3Hz,aromat.), 7,88(dd,2H,J=8,3, 2,3Hz,aromat.), 8,48(dd,2H,J=4,7, 1,3Hz,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 263 (M+1), elementárni analýza:
C12H10N2°3S
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 54,95 3,84 10,68
nalezeno 54,81 3,92 10,70.
123
Príklad 49
N-/3-Fluór-4-(fenylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a oblaženému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,71 g, 4,5 mmolu) v N,N dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,54 c, 4,5 mmolu) a získaná smes se michá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 3-fluor-4-(fenylsulfonyl )benzenamin (0,75 g, 3,0 mmoly) a reakční smés se michá preš noc pri okolní teplote. Reakční smes se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje preš celit. Celitový filtrační polštáŕek se potom promyje methylenchloridem (75 ml), organický t
i í i i
J •i extrakt se vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se ním tohoto jako zbytek získá svetlehnedý pevný produkt. Pŕečišteproduktu mžikcvou sloupcovou chromatograf jC tí eluční soustavy tvorené smesí ethylacetátu a methvlenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu se získá požadovaný propanamid ve formé bíléh.o t=vr.ého vročuktu.
Výtéžek: 0,79 g (68 %), teplota tání: 147-149 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
1,58(s,3H,CH3),
7,65-7,69(m,4H,aromat.+OH), 7,74(d,1 H,J=7,2Hz,aromat.), 7,83-7,94(m,3H,arómat.), 8,02(t,1H,J=8,3Hz,aromat.),
10,61(s,1H,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 392 (M+1), elementárni analýza:
C16H13F4NO4S
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 49,12 3,35 3,58
nalezeno 48,91 3,28 3,53.
124
Výchozí benzenamin se pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a
3-Fluór-4-(fenylsulfonyl)benzenamin
Míchany roztok 2-fluor-4-nitrodifenylsulfonu (4,78 g, 17,0 mmolu) a dihydrátu chloridu cínatého (21,62 g, 95,9 mmolu) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahŕívá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu jedné hodiny, reakční smés se potom nalije do ledové vody a získaný vodný roztok se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad siranem horečnatým, zfiltrují a rozpouštédlo se odežene za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá bélavý pevný produkt, rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný benzenamin.
Výtéžek: 3,43 g (80 %), teplota tání: 161-163 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
6,32(dd,1H,J=13,5, 1,,are-.), 6,47(d,1H,J=2,0Hz,aromat.), 6,50(s,2H,NH2),
7,59-7,67(m,4H,aromat.), 7,85(d,2H,J=7,6Hz,aromat.),
(250 MHz, dg-DMSO)
hmotové spektrum: (CI, CH4) 252 (M+1), elementárni analýza: C12H10NO2S C(%) H(%)
vypočteno 57,36 4,01
nalezeno 57,27 4,15
N(%)
5,57
5,58.
Stupeň b
2-Fluor-4-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 3-fluor-4-(fenylthio)nitrobenzenu
125 (5,65 g, 22,7 mmolu) v ledové kyseline octové (200 ml) se pridá manganistan draselný (4,30 g, 27,2 mmolu) v destilované vode (75 ml). Získaná tmavohnedá smes se míchá po dobu jedné hodiny pri okolní teplote, načež se k ní pŕidává pevný siŕičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vycerí. Smes se potom zŕedí vodou a zfiltruje, pŕičemž se oddelí belavý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z absolutního ethanolu se získá požadovaný sulfon ve forme belavého pevného produktu.
Výtéžek: 4,80 g (75 %), teplota tání: 124-125 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
,68-7,73(m,2H,aromat.), ,79-7,84(m,1 H,aromat.), ,00(d,2H,J=8,2Hz,aromat.), ,28-3,38(m,3H,aromat.),
(300 MHz, dg-DMSO)
hmotové spektrum: (CI, CH4) 282 (M+1), elementárni analýza: C12H8NO4S C( %) H(%)
vypočteno 51,25 2,87
nalezeno 51,30 2,87
Stupeň c 3-Fluor-4-(fenylthio)nitrobenzen
N( %)
4,98
4,53.
Roztok fenylthiolátu draselného
3,4-difluornitrobenzenu (10,00 g, 64,1 (9,50 g, 64,1 mmolu) a mmolu) v dimethylformamidu (40 ml) se míchá pri okolní teplote po dobu 24 hodin. Reakční smes se potom nalije do ledové vody a žlutý pevný podíl se izoluje filtrací. Rekrystalizací tohoto produktu z 95% ethanolu se získá požadovaný sulfid ve forme žlutého pevného produktu .
Výtéžek: 10,68 g (67 %) , teplota tání: 54-55 °C,
126
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
7,03( t,1H,J=7,8 Hz,aromat.),
7,52-7,62(m,5H,aromat.), 8,00(dd,1H,J=8,9, 2,3Hz,aromat.), 8,17(dd,1H,J=8,8, 2,3Hz,aromat.), hmotové spektrum: (CI, CH4) 250 (M+1), elementárni analýza: C12H8NO2S vypočteno nalezeno
C(%)
57,82
57,71
H(%)
3,23
3,21
N(%)
5,62
5,35.
Príklad 50
N-/4-(2,5-Difluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a oblaženému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3— trifluor-2-hydroxy-2-meuhylpropanové (C,95 g, 6,0 mmolu) v N,Ndimethylacetaraidu (15 ml) se pridá thionylchlorid (0,72 g, 6,0 mmolu) a smes se míohá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4#-amino-2,5-difluorbenzofenon (1,00 g, 4,3 mmolu) a reakční smés se michá pri okolní teplote pŕes noc. Reakční smes se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se zfiltruje, pŕičemž se oddelí hnedý pevný podíl. Rekrystalizací tohoto podílu ze smési methylenchloridu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve forme bílého produktu.
Výtežek: 1,03 g (69 %), teplota tání: 145-147 °C,
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, dg-DMSO) 1,59 ( s, 3H,CH-j) ,
7,44-7,47(m,3H,aromat.), 7,57(s,1H,OH), 7,77(d,2H,J=8,0Hz,aromat.),
127
7,97(d,2H,J=8,0Hz,aromat.),
10,40(s,1H,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 374 (M+1), elementárni analýza: C17H12F5NO3 vypočter.o nalezeno
C{%)
54,70
54,29
H (%)
3,24
3,16
N(%)
3,75
3,72.
Výchozí benzofenon se pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a z-Amino-2,5-difluorbenzofenon
K míchané kyseline polyfosforečné zahráte na teplotu 90 °C (125 g) se pridá kyselina 2,5-difluorbenzoová (10,0 g, 6,32 mmolu) a anilin (5,87 g, 6,3 mmolu) a teplota lázne se zvýši na 180 až 190 °C a reakční smes se na této teplote udržuje po dobu jedné hodiny. Vyhŕívací lázeň se potom odstaví a k míchané smesi (sublimát nad roztokem) se opatrné pridá 50 ml vody. Smés se potom míchá po dobu jedné hodiny pri teploté 140 až 155 °C, načež se vyhŕívací lázeň odstaví a k reakční smési se pridá 45 ml 3N kyseliny chlorovodíkové, načež se smés nalije do 650 ml vody a zfiltruje pŕes celit. Filtrát se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a smes se zfiltruje pŕes celit. Celitový filtrační polštáŕek se potom dobre promyje methylenchloridem, methylchloridový roztok se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštédla odparením za vakua. Pŕečišténím zbytku mžikovou chromatografii za použití methylenchloridu jako elučního činidla a následnou rekrystalizací (dvojnásobnou) získaného produktu z 50% ethanolu (80 ml) se získá požadovaný anilin ve formé žlutého pevného produktu.
Výtéžek: 3,08 g (21 %), teplota tání: 101-103 °C, ,dUaftfc.-g.
(300 MHz, CDCip
- 128 ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
4,27(s,2H,NH2)
6,63-6,67(m,2H,arómat.), 7,09-7,19(m,3H,arómat.), 7,68-7,71(m,2H,arómat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 234 (M+1), elementárni analýza: C13H9F2NO vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
66,95 3,89 6,01
66,86 4,04 5,95.
Príklad 51
N-/4-(2,3-Difluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) roztoku kyseliny 3,3,3trif luor-2-hydroxy-2-met?.ylpropancvé (1,02 g, 6,4 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,77 g,6,4 mmolu) a smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4'-amino-2,3-difluorbenzofenon (1,00 g, 4,3 mmolu) a reakční smés se míchá pri okolní teploté pŕes noc. Reakční smés se potom nalije do vody a získaný vodný roztok se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a 3N kyselinou chlorovodíkovou (1 x 50 ml), vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá svétlehnédý pevný produkt. Tento produkt se potom prečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smesí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % obj. ethylacetátu. Rekrystalizací rezultujíčího produktu ze smési methylenchloridu a hexánu se získá požadovaný propanamid ve forme bílé pevné látky.
Výtéžek: 1,13 g (70 %),
-129 teplota táni: 154-155 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) hmotové spektrum:
(CI, ch4) elementárni analýza:
C17H12F5NO3 . 0,25 H20
C(%) vypočteno 54,05 nalezeno 54,01
1,60(s,3H,CH3),
7,36-7,40(m,2H,aromat.), 7,57(s,1H,OH),
7,65-7,72(m,1 H,aromat.), 7,89(d,2H,J=8,6Hz,aromat.), 7,98(d,2H,J=8,6Hz,arómat.), 10,40(s,ΙΗ,ΝΗ),
374 (M+1),
H(%) N(%)
3,33 3,70
3,17 3,68.
Výchozí benzofenon se pripraví násleaujícím zpusobem.
Stupeň a
4'-Amino-2,3-difluorbenzofenon
K míchané kyseline polyfosforečné (125 g) zahráte na teplotu 90 °C se pridá kyselina 2,3-difluorbenzoová (10,00 g, 63,3 mmolu) a potom ješté anilin (5,72 g, 61,7 mmolu). Tato reakční smes se zahŕívá na teplotu 180 až 185 °C po dobu jedné hodiny (pevný podíl se rozpustí pri teploté 135 °C), načež se olejová lázeň odstaví a k reakční smési se opatrné po malých porcích pridá skrz chladič voda (35 ml). Reakční smés se potom opet uloží na olejovou lázeň a reakční smés se zahŕívá po dobu jedné hodiny na teplotu 135 až 145 °C. Olejová lázeň se potom opét odstaví a k roztoku se pridá 3N kyselina chlorovodíková (55 ml), načež se reakční smés nalije do vody (750 ml) a smés se míchá po dobu jedné hodiny. Vodný roztok se zfiltruje pŕes celit a filtrát se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným k dosažení
130 hodnoty pH 8. Zelený pevný podíl se oddelí filtrací a prečistí se mžikovou sloupcovou chromatografií za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Rozetŕením výsledného produktu s hexanem se získá požadovaný benzofenon ve formé žlutého pevného produktu .
Výtéžek: 1,43 g (10 %), teplota tání: 104-106 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
6,41(s,2H,NH2),
6,60(d,2H,J=8,7Hz,aromat.), 7,22-7,37(m,2H,aromat.), 7,50(d,2H,J=8,6,aromat), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 234 (M+1), elementárni analýza: C13H9F2NO vypočteno nalezeno
7,
C(%) H( %)
66,94 3,90
66,87 3,80
N(%)
6,00
5,91 .
53-7,64(m,1H, aromat.),
Príklad 52
N-/4-(2-Kyanofenylsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamíd
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,82 g, 5,2 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,62 g, 5,2 mmolu) a smés se míchá po dobu jedné hodiny pri teploté -10 áž -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-/(2-kyanofenyl)sulfonyl/benzenamin (1,00 g, 3,8 mmolu) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teploté. Reakční smés se potom nalije do vody a vodný roztok se dekantací oddélí od olejovitého podílu, který se prečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smesí ethylacetatu a methylenchloridu obsa
131 hující 5 % obj. ethylacetátu. Rekrystalizací získaného produktu ze smési methylenchloridu a hexanu se získá požadovaný propanamid ve formé bílého pevného produktu.
Výtéžek: 1,08 g (72 %), teplota tání: 156-158 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) spektrum:
,58(s,3H,CH3),
7,59(S,1H,OH),
7,88-8,13(m,7H,aromat.),
8,31(d,1H,J=6,9Hz,aromat.),
10,50(s,1H,OH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 399 (M+1), elementárni analýza:
C17H13F3N2°4S . 0,50 H20
C(%) H(%) N( %)
vypočteno 50,12 3,46 6,87
nalezeno 49,86 3,17 6,80.
Výchozí benzenamin se pri praví r.ásl e čujici m z oú s ober*.
Stupeň a
4-/(2-Kyanofenyl)sulfonyl/benzenamin
Míchaný roztok 2-kyano-4’-nitrodifenylsulfonu (2,54 g,
8,8 mmolú) a železný prášek (5,39 g, 96,5 mmolú) v absolutním ethanolu (70 ml) se zahreje na teplotu varu pod zpétným chladičem. K této smési se po kapkách a v prúbéhu 30 minút pridá ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové (0,53 ml koncentrop vane kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml ethanolu). Reakční smés se potom zahŕivá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpétným chladičem, načež se zŕedí absolutním ethanolem (100 ml) a zfiltruje za horká pŕes celit. Celitový filtrační polštáŕek se promyje dalším množstvím horkého ethanolu (100 ml). Slouče.né ethanolové frakce se zahustí na objem 75 ml a uloží pŕes noc do mrazničky. Požadovaný benzenamin se potom izoluje filtrací ve
132 formé bílého pevného produktu.
Výtéžek: 1,81 g (80 %), teplota tání: 177-179 °C,
1H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO) spektrum:
6,37(s,2H,NH2),
6,65(d,2H,J=8,8Hz,aromat.), 7,61(d,2H,J=8,8Hz,aromat.), 7,81(dd,IH,J=7,5, 7,93(dt,1 H,J=7,6, 8,06(dd,1 H,J=7,5,
8,17(d,1H,J=7,4Hz,arómat.), , 0Hz,aromat. )
1,1 Hz,aromat.) , 0Hz,aromat.) hmotové spektrum: (CI, CH4) 259 (M+1), elementárni analýza: C13H10N2°2S - 0,25 H2°
C( %) H( %) N(%)
vypočteno 59,41 3,84 10,66
nalezeno 59,39 3,82 10,60.
Stupeň b
2-Kyano-4'-nitrodifenylsulfon
K míchanému roztoku 2-(4-nitrofenylthio)benzonitrilu (3,25 g, 12,7 mmolu) v ledové kyseliné octové (200 ml) se pridá manganistan draselný (2,41 g, 15,2 mmolu) v destilované vodé (75 ml). Tmavohnédá smés se potom míchá pri okolní teploté po dobu 1,5 hodiny, načež se k ní pridáva pevný siŕičitan sodný až do okamžiku, kdy se roztok vyčeŕí. Smés se potom zŕedí vodou a zfiltruje, pŕičemž se oddélí svétlehnédý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu ze smési ethylacetátu a hexanu se získá požadovaný sulfon ve formé bílé pevné látky.
Výtéžek: 2,56 g (70 %), teplota tání: 172-174 °C,
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 7,98-8,11(m,2H,aromat.),
133
8,19(dd,1H,J=7,1, 1,0Hz,aromat.), 8,28(d,2H,J=8,8Hz,aromat.),
8,45(m,1 H,aromat.),
8,49(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 289 (M+1), elementárni analýza:
13 8 2 4 C (%) H(%) N (%)
vypočteno 54,16 2,80 9,72
nalezeno 53,83 2,46 9,63.
Stupeň c
2-(4-Nitrofenylthio)benzonitril
Míchaný roztok 4-r.itrofenylthiolátu draselného (10,61 g, 54,9 mmolu) a 2-brombenzonitrilu (10,00 g, 54,9 mmolu) v dimethylformamidu (50 ml) se zahŕívá na teplotu 95 °C po dobu 22 hodin. Reakční smes se cctcm r.alije do leccvé vody a žlutý pevný podíl se izoluje filtrací. Prečistením izolovaného produktu mžikovou sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvorené smesí methylenchloridu a hexánu obsahující 40 % obj. methylenchloridu a následnou rekrystalizací získaného produktu z 90% ethanolu se získá požadovaný benzonitril ve forme žlutého pevného produktu.
Výtežek: 3,25 g (23 %), teplota tání: 151-153 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO) spektrum:
7,39(dd,2H,J=6,9, 2,2Hz,aromat.),
7,73-7,75(m,1 H,aromat.),
7,81-7,84(m,2H,aromat.),
8,08(dd,1H,J=7,7, 1,1Hz,aromat.),
8,19(dd,2H,J=6,9, 2,1Hz,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 257 (M+1),
134 elementárni analýza:
C13H8N2°2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,92 3,15 10,83
nalezeno 60,70 3,32 10,99.
Príklad 53
N-/3-Hydroxy-4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2mathylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (0,78 g, 4,9 mmolú) v N,N dimethylacetamidu (10 ml) se pridá thionylchlorid (0,59 g, 4,9 mmolú) a smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-amino-2-hydroxybenzofenon (0,70 g, 3,3 mmolú) a reakční smes se míchá pŕes noc pri okolní teplote. Reakční smes se potom nalije do vody a vodný roztok se dekantací oddelí od olejovité sraženiny, která se rozpustí v methyle.-.rhlcridu.
Získaný m e t h y 1 e n c h 1 o r i d o v ý
se vysuší nad síranem hoŕečnatým a zahustí za vakua,, pŕičemž se jako zbytek získa hnedý olej. Pŕečišténím tohoto oleje mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smesí ethylacetátu a methylenchloridu obsahující 5 % ethylacetátu se získa požadovaný propanamid ve formé bílého pevného pro duktu.
Výtéžek: 0,83 g (71 %), teplota tání: 173-175 °C, ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDC13) 1 , 74 ( s, 3H, CH-j ) ,
3,49(s,1H,OH),
7,14(dd,1H,J=8,7, 2,2Hz,aromat.),
7,28(d,1H,J=2,1Hz,arómat.),
7,65(m,6H,aromat.),
8,49(s,1H,NH),
12,3(s,1H,fenolová OH),
135
hmotové spektrum: (CI, ch4) (M+1), elementárni analýza:
C1CH..F_NO. 16143 4 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,79 3,99 3,96
nalezeno 57,66 4,05 3,95
4-Amino-2-hydroxybenzofenon je popsán B.Arventier-em a H.Offenberg-em v Iasi, Sect. I, Chem. líc, (1), 79-85 (1965),(CA 63, 14795d).
Príklad 54
N-/4-(3-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchané.mu a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,58 g, 10 mmolú) v N,Ndimethylacetamidu (15 ml) se pridá <thionylchlorid (1,25 g, 10,5 mmolu) a tato smes se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -20 až -10 °C . Potom se v jediné porci pridá 4-amino-3'-fluorbenzofenon (1,44 g, 6,7 mmolu) a reakční smes se míchá preš noc pri okolní teplote. Reakční smes se potom nalije do vody, pŕičemž se získá olejovitý produkt a kalný roztok. Tento kalný roztok se od oleje oddelí dekantací a podtlakové zfiltruje pŕes celitový filtrační polštáŕek. Celitový filtrační polštáŕek se promyje methylenchloridem a získaný roztok se pridá k roztoku oleje v methylenchloridu. Tento roztok se potom vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštdla odparením za vakua. Rezultující olej se chromatografuje na silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla, načež se príslušné frakce eluátu sloučí a zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se jako zbytek získá olejovitý produkt. Tento olej se rozpustí v 50 ml hexanu obsahujícího takové množství methylenchloridu, které je dostatečné k získaní čirého roztoku a roztok se zahustí
- 136 na parní lázní až do okamžiku, kdy se zakalí. Vyloučený svetležlutý pevný produkt se izoluje filtrací a vysuší, pŕičemž se získa požadovaný N-/4-(3-fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.
Výtéžek: 1,51 g (63 %), teplota tání: 121,5-123 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) ,59(s,3H,CH3),
3,32(s,ΙΗ,ΟΗ),
7,46-7,60(m,4H,arómat.),
7,75(d,2H,J=9,1Hz,aromat.),
7,96(d,2H,J=8,2Hz,aromat.),
10,33(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 356 (M+1), elementárni analýza:
C17H13F4NO3 C(%) H( %) N(%)
vypočteno 57,47 3,69 3,94
nalezeno 57,40 3,65 3,94
Výchozí benzofenon se pripraví následujícím zpúsobem.
Stupeň a
4-Amino-3'-fluorbenzofenon
K míchané kyseline polyfosforečné (150 g) zahŕáté na teplotu 90 °C se pridá 10,72 g (7,65 mmolu) kyseliny 3-fluorbenzoové a 6,98 g (7,5 mmolu) anilínu a teplota lázné se zvýši na 180 až 190 °C, načež se tato teplota udržuje po dobu jedné hodiny. Roztok se ziská pri teplote asi 130 °C. Vyhŕívací lázeň se potom odstaví a k míchané smesi (sublimát nad roztokem) se opatrné pridá 60 ml vody. Smés se michá po dobu jedné hodiny pri teplote 140 až 155 °C, načež se vyhŕívací lázeň odstaví, k reakční smési se pridá 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a smes se nalije do 750 ml vody a zfiltruje pŕes celitový
137 filtrační polštáŕek. Získaný filtrát se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a vyloučený pevný podíl se extrahuje methylenchloridem. Vysušený roztok se zfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se jako zbytek získá hnedý pevný pro dukt. Rekrystalizací tohoto produktu ze smési ethanolu a hexánu v objemovém pomeru 1:3 se získá zelenožlutý produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla, pŕičemž se z odpovídající frakce eluáru získá žlutý 4-amino-3’-fluorbenzofenon.
Výtežek: 4,83 g (30 %), teplota tání: 98-100 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) 4,21(S?2H,NH2),
6,66-6,70(m,2H,aromat.), 7,23-7,26(m,1 H,aromat.), 7,39-7,51(m,3H,aromat.), 7,69-7,72(m,2H,aromat.), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 216 (M+1), elementárni analýza:
C13H10FNO
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 72,55 4,68 6,51
nalezeno 72,66 4,72 6,25.
Príklad 55
N-(4-Fenylkarbonyl-3-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K míchanému a chlazenému roztoku (-20 °C) kyseliny 3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (1,19 g, 7,5 mmolú) v N,Ndimethylacetamidu (11 ml) se pridá thionylchlorid (0,92 g, 7,7 mmolú) a smés se michá po dobu jedné hodiny pri teploté -20 až -10 °C. Potom se v jediné porci pridá 4-amino-3 '-fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmolú) a reakční smes se michá pŕes noc
138 pri okolní teploté. Reakční smés se potom nalije do vody, pŕičemž se ziská olejový podíl a kalný roztok. Tento kalný roztok se od oleje oddélí dekantací a zfiltruje se podtlakové pŕes centový filtrační polštáŕek. Celitový polštáŕek se potom promyje methylenc'nloridem a získaný methylenchloridový roztok se pridá k roztoku oleje v methylenchloridu. Získaný roztok se vysuší nad síranem hoŕečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštedla odparením za vakua. Takto získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití diethyletheru jako elučniho činidla, príslušné frakce eluátu se sloučí a zbaví rozpouštedla odparením, pŕičemž se jako zbytek získa hnedý olej. Tento olej se rozpustí v 50 ml hexánu, který obsahuje takové množství methylenchloridu (asi 25 ml), které je dostatečné k získaní čirého roztoku, načež se tento roztok koncentruje na parní tento roztok zakalí. Tento roztok lizací škrabaním sklenené tyčinky čež se oŕidá dalších 25 ml hexánu.
lázni až do okamžiku, kdy se se potom iniciuje ke krystao vnitŕní stenu kádinkv, naRezultuňící svetlehnédv oevnv podíl se izoluje fil-crací a vysuší, pŕičemž se získa požadovaný
N-(4-fenylkarbonyl-3-fluórfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.
Výtéžek: 1,43g(80 %), teplota tání: 132-134 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCip
1,78(s,3H,CH3),
3,86(s,1H,OH),
7,29-7 ·, 83 (m, 8H, aromat.),
8,68(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 356 (M+1), elementárni analýza: C17H13F4NO3 vypočteno nalezeno
C(%)
57,47
57,42
H(%)
3,69
3,83
Výcnozí benzofenon se pripraví následujícím zpusobem.
N( %)
3,94
3,9+.
139
Stupeň a
4-<Amino-2-f luorbenzof enon
K míchané kyseline polyfosforečné (150 g) zahráte na teplotu 90 °C se pridá 18,32 g (15,0 mmolú) kyseliny benzoové a 8,33 g (7,5 mmolu) 3-fluoranilinu a teplota lázné se zvýši na 220 °C, načež se tato teplota udržuje po dobu jedná hodiny. Roztok se získá pri teplote asi 130 °C. Vyhŕívací lázeň se potom odstaví a k míchané smesi (sublimát nad roztokem) se opatrne pridá 60 ml vody. Smes se potom míchá po dobu jedná hodiny pri teplote 140 až 155 °C, načež se vyhŕívací lázeň odstaví a ke smesi se pridá 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a smes se r.ali je do 750 ml vody a zfiltruje pŕes celitový filtrační polštáŕek.
Získaný filtrát se zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a získaný pevný podíl se izoluje. Tento pevný podíl (1,88 g) se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla, pŕičemž se z odpovídající čechraný 4-amino~2-fluorbenzofenon Výtežek: 1,15 g (7 %), teplota tání: 133-135 °C, frakce eluátu získá bílv na^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDC13) 4,20(s,2H,NH2),
6,33-6,50(m,2H,aromat.), 7,27-7,55(m,4H,aromat.), 7,76-7,79(m,2H,aromat.), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 216 (M+1), elementárni analýza: C13H10FNO
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72,55 4,68 6,51
nalezeno 72,20 4,64 6,45.
Príklad 56
N-/4-(3-Fluorfenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2
140 trifluormethylpropanamid
K míchanému roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-trifluormethylpropanové (1,17 g, 5,5 mmolu) v bezvodém tetrahydrof uránu (35 ml) se pridá 1,1 '-karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmolu). Tato smes se zahŕívá na teplotu varu pod zpštným chladičem po dobu 45 minút, načež se ochladí na okolní teplotu. Potom se v jediné porci pridá 4-amino-3'-fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmolu) a reakční smes se zahŕívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 48 hodin. Tetrahydrofuran se z reakční smési odežene za vakua a zbytek se rozpustí v diethyletheru a získaný roztok se zfiltruje. Filtrát se potom promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vodou. Etherový extrakt se vysuší nad síranem hoŕečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá belavý pevný produkt. Pŕečištením tohoto produktu mžikovou sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené smési
lenchloridu obsahující 5 % obj. diethyletheru se potom z príslušné frakce eluátu získá požadovaný propanamid ve forme svétlehnédého pevného produktu .
Výtéžek: 1,13 g (55 %), teplota tání: 169-171 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300MHz, dg-DMSO) 7,50-7,64(m,4H,aromat.),
7,77-7,82(m,2H,aromat.),
7,94-7,98(m,2H,aromat.), 9,84(s,1 H,NH), 10,85(šir.s,1H,OH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 410 (M+1), elementárni analýza:
C17H10F7NO3 C (%) H(%) N( %)
vypočteno 49,89 2,46 3,42
nalezeno 49,60 2,43 3,34.
141
Príklad 57
N-/4-(2-Fluorfenylkarbony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2trifluormethylpropanamid
K míc'nanému roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2trifluormethylpropanové (1,17 g, 5,5 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (35 ml) se pridá 1,1 '-karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmolu). Tato smes se potom zahŕívá na teplotu varu pod zpetným • chladičem po dobu 45 minút, načež se ochladí na okolní teplotu. Potom se v jediné porci pridá 4-amino-2-fluorbenzofenon (1,08 g, 5,0 mmolú) a reakční smes se zahŕívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 48 hodin. Tetrahydrofurán se z reakční smési odežene za vakua a zbvtek se rozpustí v diethyletheru a získaný roztok se zfiltruje. Filtrát se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vodou. Etherový extrakt se vysuší nad síranem horečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se získá zbytek fe forme belavého pevného produktu, který se prečistí mžikovou sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvorené smesí diethyľ.-=.theru a methylenchloridu ebs.-.hující 5 % obj. diethyletheru. Rekrystalizací získaného pevného produktu z hexanú se získá požadovaný propanamid ve forme svét- • lehnédého pevného produktu.
Výtežek: 0,83 g (40 %), teplota tání: 137-139 9C, J
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 7,36-7,42(m,2H,aromat.),
7,54-7,60(m,1H,aromat.), 7,63-7,69(m,1 H,aromat), 7,76-7,79(m,2H,aromat.), 7,92-7,96(m,2H,aromat.), 9,84(s,1H,NH), 10,86(šir.s,1H,OH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 410 (M+1), elementárni analýza:
42
C17H10F7NO3 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,89 2,46 3,42
nalezeno 50,05 2,46 3,36.
Príklad 58
N-/3-Fluor-4-(fenylsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2trifluormethylpropanamid
K roztoku kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanové (1,26 g, 5,9 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuránu (35 ml) se pridá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmolu). Tato smés se potom zahŕívá po dobu 30 minút na teplotu 45 °C v ultrazvukové lázni, načež se pridá 3-fluor-4-fenylsulfonylbenzenamin (1,35 g, 5,4 mmolu) v jediné porci. Reakční smés se potom zahŕívá na teplotu 65 °C po dobu 30 hcdin v ultrazvukové lázni. Tetrahydrofuran se potom z reakční smési odstráni odparením za vakua, načež se zbytek po odparení rozdélí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se extrahuje čietr.yletherem (2 x 5? ~1) a sloučené etherové frakce se vysuší nad siranem horečnatým a zahustí za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá belavý pevný pro„ dukt. Tento produkt se rozpustí v diethyletheru a k získanému roztoku se pridá smés kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru
- a smés se zfiltruje za účelem odstránení nezreagovaného 3-fluor4-fenylsulfonylbenzenaminu. Získaný filtrát se zahustí za vakua a rezultující pevný podíl se rekrystalizuje ze smési diethyletheru a hexánu, pŕičemž se získá požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu.
Výtéžek: 0,32 g (13 %), teplota tání: 188-189 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, dg-DMSO) 7,62-7,84(m,4H,aromat.),
7,91-7,94(m, 3H,arómat.), 8,03-8,09(m, 2H,aromat.), 9,60(s,1H,NH),
43 hmotové spektrum: (Cl, CH4) 446 (M+1), elementárni analýza:
C16H10F7NO4S
C(%) H (% ) N(%)
vypočteno 43,16 2,26 3,15
nalezeno 43,17 2,43 3,07.
Príklad 59
S—(—)-N-/4-(4-Pyridýlsulfony1)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (0 °C) N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (30,86 g, mmolú) a triethylaminu (13,8 ml, lenchloridu (500 ml) ochlazenému na mmolú) teplotu 0 v bezvodém methymethylaminopyridin (katalyzátor) a S(+)-alfa-methoxy-alfa-trifluor methylfenylacetylchlorid (24,90 g smes míchá na ladní lízní dobu mmolú), načež se tato
okolní teploté po dobu 7 hodin. Reakční smés se potom zfedí me thylenchloridem na celkový objem 900 ml, pridá se voda a smés se zfiltruje pŕes celitový filtrační polštáŕek. Organická vrstva se oddéli a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 700 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením za vakua, pŕičemž se jako zbytek získá svétlehnédý penovitý produkt. Diastereoisomery se rozdelí opakovanou mžikovou chromatografil za použití eluční soustavy tvorené smési diethyletheru a methylenchloridu obsahující 10 % obj. diethyletheru. Ester (S,S), který se eluuje jako druhý se izoluje ve formé bílého pevného produktu.
Výtežek: 7,04 g (15 %.), teplota tání: 159-160 °C, optická čistota: vyšší než 99 % ee (stanovená chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií: Ultron ES OVM-sloupec, eluční soustava tvorená smési acetinitrilu a KH2PO4 obsahujíci 12 % obj.
acetonitrilu (0,013M, pH 5,5), prútok 1 ml/min.)
144 ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
2,12(s,3H,CH3),
3,60(s,3H,0CH3), 7,51-7,60(m,5H,aromat.),
7,89(d,2H,J=2,1 Hz,aromat.), 7,95(d,2H,J=8,9Hz,aromat.), 8,09(d,2H,J=3,8Hz,aromat), 8,88(d,2H,J=5,8Hz,aromat.), 10,51(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (CI, CH4) 591 (M+1).
K míchané a chlazené (na lední lázni) suspenzi (S,S)Mosherova esteru (7,04 g, 11,9 mmolu) v methanolu (100 ml) se pridá roztok hydroxidu sodného (0,52 Po pridaní roztoku hydroxidu se smés je = te calsxcn se lední lázni a potom lázné. Reakční smés methanol se odežene g, 13,1 mmolu) ve vode (10 ml), míchá po dobu 15 mir.ut na minút po odstavení lední potom zŕedí vodou na finálni objem 250 ml, za vakua a zbylý bílý pevný produkt se izo luje filtrací a vysuší, díl produktu.
Ok'-’seleníri filtrítu se získá čalsí — o—
Celkový výtéžek: 4,25 g (96 %), teplota tárií: 216-217 °C, / CC/27= -5,9° (c=1,02 v dimethylformamidu), optická čistota: vyšší než 99 % ee (stanovená chirální vysokotla kou kapalinovou chromatografií: sloupec Ultron ES OVM, eluční soustava tvorená 12% (obj.) acetonitril/KH2P04 (0,013 M, pH 5,5)). Rentgenovou krystalografií bylo stanoveno, že sloučenina má konfiguraci S.
^-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO) 1 , 58 ( s , 3H, CH-j) ,
7,61(s,1 H,OH),
7,78(dd,2H,J=4,4, 1,5Hz,aromat.),
8,00(d,2H,J=9,0Hz,aromat),
8,07(d,2H,J=9,0Hz,aromat.),
8,88(dd,J=4,5, 1,7Hz,aromat.),
145
10,51(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 375 (M+1), elementárni analýza:
C15H13F3N2°4S
C(%) H (%) N(%)
vypočteno 48,12 3,51 7,48
nalezeno 48,02 3,57 7,41 .
Príklad 60
S-(-)-N-/4-(4-Pyridylsulfonyl)fenyl·/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid
K míchanému a chlazenému (-20 °C) kyseliny S-(-)-3,3,3trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (15,01 g, 94,9 mmolu) v N,Ndimethylacetamidu (225 ~1) se pridá thionylchlorid (11,29 g, 94,9 mmolu), pŕičemž tento pŕídavek se deje po kapkách a v prúbehu peti minút, načež se získaná smes michá po dobu jedné hodiny pri teplote -10 až -15 °C. Y. oranžové.·?.·; roztoku ss pst;~ v jediné porci pridá 4-(4-pyridylsulfonyl)anilin (14,82 g, 63,2 mmolu) a smes se michá pri okolní teplote pŕes noc. Roztok se potom nalije do ledové vody (1 litr) a vyloučená bílá sraženina se odfiltruje. Tato sraženina se potom rozpustí ve vroucím absolutním ethanolu (300 ml) a roztok se nechá vychladnout na okolní teplotu pŕes noc, načež se oddelí pevný podíl. Druhý podíl produktu se získá po snížení objemu filtrátu na 70 ml a vychladnutím rezultujícího roztoku na okolní teplotu. Sloučené podíly produktu se rekrystalizují z absolutního ethanolu (150 ml), pŕičemž se získá požadovaný propanamid ve forme bílého pevného produktu. Výtežek: 17,00 g (74 %), teplota tání: 215-217 °C, /CC/g^= -5,9° (c=1,025 v dimethylformamidu), optická čistota: vyšší než 99 % ee (stanovená chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií: sloupec - Ultron ES OVM, eluční soustava - 12% (obj.) acetonitril/KH2PC>4 ( 0,01 3 M, pH 5,5).
146 ^-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 1,71(s,3H,CH^),
7,71(s,1 H,OH),
8,01(d,2H,J=4,5Hz,aromat.), 8,12(d,2H,J=7,1 Hz,aromat.), 8,19(d,2H,J=7,1Hz,aromat.), 9,00(d,2H,J=4,5Hz,aromat.), 10,61(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(Cl) 375 (M+1), elementárni analýza:
C15H13F3N2°4S
C( %) H(%) N( %)
vypočteno 48,12 3,51 7,48
nalezeno 48,02 3,59 7,42.
Výchozí sloučenina byla pripravená nasledujícím zpúsobem.
Stupeň a
Kyselina S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová * Z roztoku kyseliny R,S-(+)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- , methylpropanové (316,2 g, 3,0 moly) a S-(-)-alfa-methylbenzyl- • aminu (363,5 g, 3,0 moly) v ethanolu (1,5 1) se odežene rozpouštédlo za vakua a zbytek se rozetŕe s toluenem, načež se izolovaný pevný podíl rozetŕe s toluenem a opétovné izolovaný pevný podíl se promyje toluenem a vysuší za vakua. Rekrystalizací z 10% n-butanolu v toluénu se získá 126,0 g S,S-soli.
Enantiomerní.čistota: 97 % (stanovená F-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií).
Teplota tání: 161-164 °C. Z rekrystalizačního louhu se odežene rozpouštédlo a zbytek se rekrystalizuje (trikrát) z 10% n-butanolu v toluénu, pŕičemž se získá další podíl produktu.
Výtéžek: 24,0 g,
147
9 enantiomerní čistota: 97 % (stanovená F-nukleární magneticko rezonanční spektroskopií), teplota tání: 162-165°C.
150,0 g uvedené soli s 97% enantiomerní čistotou se dvakrát rekrystalizuje z 10% n-butanolu, pŕičemž se získá prečistená S,Ssúl.
Výtéžek: 85 g, g
enantiomerní čistota: vyšší než 99,5 % (stanoveno F-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií), teplota tání: 162,5-164 °C,
H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300MHz, CDC13) 1,25(s,3H,CH3),
1,52(d,3H,J=6,8Hz,CH3),
4,16(m,1H,alfat.CH),
7,25-7,35(m,5H,aromat.) /R,S-súl má kyselinový CH3~pík pri 1,18 ppm a tento pík není v tomto protonovém spektru evidentní),
F-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(376,5 MHz, CDC13) -79,83 /R,S-súl je posunutá dolu o 13 Hz a
Matečný louh z krystalizace soli s 97% enantiomerní čistotou se oddestiluje za vakua a získaný zbytek se trikrát rekrystalizuje z 10% n-butanolu v toluénu, pŕičemž se získá dalších 31,5 g S,S-soli s enantiomerní čistotou vyšší nebo rovnou 99 % (stanoveno » z
F-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií).
g S,S-soli s enantiomerní čistotou vyšší nebo rovnou
99,5 % se rozdélí mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (105 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 700 ml vody) a diethylether (400 ml). Fáze se oddelí a vodná fáze se dále extrahuje diethyletherem (5 x 400 ml). Extrakty vysušené nad síranem hoŕečnatým se zfiltrují a zbaví rozpouštédla odparením, pŕičemž se získá kyselina S-(-)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová.
Výtéžek: 47,0 g,
148
1,67(s,CH3), teplota tání: 105-108 °C / CÚ/^3= -18,9° (c=9,04 v methanolu), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13) hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 159 (M+1), elementárni analýza:
C4H5F3°3 vypočteno nalezeno
C(%)
30,39
30,14
H (%)
3,19
3,19.
31,5 g S,S-soli s enantiomerní čistotou vyšší nebo rovnou 99 % se mimoto rozdelí mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a diethylether, pŕičemž se získá 17,4 g kyseliny S-(-)3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové.
Teplota tání: 107-109°C, /(Χ/θ3= -18,7° (c=4,27 v methanolu).
Príklad 61
S-(-)-N-(4-Fenylkarbonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid
K chlazenému (O °C) a míchanému roztoku N-(4-fenylkarbonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (6,87 g, 20,4 mmolú) a triethylaminu (3,2 ml, 23 mmolú) v methylenchloridu (70 ml) se pridá 4-dimethylaminopyridin (katalitické množstvi) a potom ješté po kapkách chlorid kyseliny 1S-(-)-kamfanové (5,00g, 23,1 mmolú). Získaná smés se míchá po dobu dvou hodin pri okolní teploté, načež se zŕedí methylenchloridem (70 ml) a promyje vodou, 3N kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a opétovné vodou.Organický podíl vysušený nad síranem horečnatým se zfiltruje a ze získaného filtrátu se za vakua odežene rozpouštédlo, pŕičemž se jako zbytek získá bílý pénový produkt. Diasteroisomery se oddélí opakovanou mžikovou sloupcovou chromatografií za použití
149
O až 3% ob j. diethyletherového gradientu v methylenchloridu. (S,S)-ester, který se eluuje jako první se izoluje ve forme bílé peny.
Výtéžek: 3,20 g (30%), optická čistota: vyšší než 98 % (stanoveno chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií: sloupec- Chiralcel OD, eluční soustava - 15% (obj.)ethanol v hexánu, prútok 1 ml/min.), ^-nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 0,97(s,3H,CH3),
1,037(S,3H,CH3),
1,O44(S,3H,CH3),
1,58-1,61(m,1H,alifat.), 2,00-2,10(m,5H,CH3,alifat.), 4,43-2,47(m,1H,alifat.), 7,54-7,59(m,2H,arómat.), 7,66-7,82(m,7H,arómat.), 10,34(s,1H,NH).
K suspensi (S,S)-esteru (3,20 g, 6,2 mmolu) v methanolu (40 ml) se pridá 2N hydroxid sodný (3 ml) a získaný žlutý roztok se míchá po dobu jedná hodiny pri okolní teploté. Methanol se potom odežene za vakua a ke zbytku se pridá voda a smés se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Organické podíly vysušené nad síranem horečnatým se zfiltrují, z filtrátu se odežene za vakua rozpouštedlo a zbylý bílý pevný podíl se rekrystalizuje ze smesi methylenchloridu a hexánu, pŕičemž se získá S—(—)—N—(4— fenylkarbonylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.
Výtéžek: 1,80 g (86 %), teplota tání: 171 - 173 °C, / CC/g^= -18,8° (c=1,01 v methanolu), optická čistota: vyšší než 98 % ee(stanoveno chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií: sloupec - Chiralcel OD, eluční soustava - 15% (obj.) ethanol v hexánu, prútok 1 ml/min).
Rentgenovou krystalografií bylo stanoveno, že sloučenina má konfiguraci S.
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
150
(250 MHz, dg-DMSO) 1,6O(S,3H,CH3), 7,53-7,59(m,3H,aromat.,OH), 7,64-7,76(m,5H,aromat.), 7,96(d,2H,J=8,7Hz,aromat.), 10,33(s,1H,NH),
hmotové spektrum: (CI, CH4) 338 (M+1), elementárni analýza:
C17K14F3NO3 C( %) H(%) N (%)
vypočteno 60,54 4,18 4,15
nalezeno 60,49 4,20 4,13.
Príklad 62
N-/4-(2-Pyridylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
Ke smési kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (1,08 g, 5,1 mmolú) a 1 .1 '-karbonyldiimída.zolu (0,83 g, 5,' mmclu) se pod atmosférou dusíku pridá bezvodý tetrahydrofurán (15 ml). Dochází k bezprostŕednímu vývoji oxidu uhličitého. Reakční smes se potom uloží do ultrazvukové lázne pri teplote 23 °C po dobu 15 minút. K reakční smési se potom pridá 4-(2-pyridylkarbonyl)benzenamin (1,01 g, 5,1 mmolú) a smés se zahŕívá na ultrazvukové lázní na teplotu 43 °C po dobu 48 hodin. K reakční smesi, ve které ješté zcela neprobéhla požadovaná reakce, se pridá pevná smés kyseliny 2,2-bis-tri-fluormethyl-2-hydroxyoctové (0,22g, 1,04 mmolú) a 1,1-karbonyldiimidazol (0,20 g, 1,2 mmolú) a smés se zahŕívá na ultrazvukové lázni na teplotu 53 °C po dobu 72 hodin. Reakční smés se potom odparí, pŕičemž se získá zlaté zbarvený olek, ke kterému se pridá voda (100 ml), načež se získaná smés extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem horečnatým a potom odparí k suchu, pŕičemž se jako zbytek získá zlaté zbarvený olej. Chromatografii tohoto oleje na silikagelu za použití eluční soustavy tvorené smési methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poméru nej
151 dŕíve 100:0 a potom 85:15 se získá svétlehnédý pevný produkt. Výtéžek: 0,37 g (19 %), teplota tání: 197-200 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 Mhz, dg-DMSO)
7,68(m,1H,ArH),
8,00(m,6H,ArH),
8,74(d,J=4,33,1H,ArH), 9,93(šir.s,1H,OH), 10,83(šir.s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 393 (M+1), elementárni analýza:
C16H10F6N2°3
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 48,99 2,57 7,14
nalezeno 49,23 2,69 7,33.
Príklad 63
N-/4-(2-Pyridvl)sulfenylfenyl/-3,3,3-trifluor-2-hyäroxy-2—trífluormethylpropanamid
Ke smesi kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyocto- vé (0,98 g, 4,6 mmolu) a 1,1 '-karbonyldiimidazolu (0,75 g,4,6 mmolu) se pod atmosférou dusíku pridá tetrahydrofurán (5 ml, bezvodý). Bezprostredne dochází k uvolňování oxidu uhličitého. Reakční smés se potom zahŕívá na ultrazvukové lázni na teplotu 35 °C po dobu 15 minút’. K reakční smesi se potom pridá roztok 4-(2-pyridylsulfonyl)benzenaminu (1,08 g, 4,6 mmolu) v dimethylformamidu (11 ml, bezvodý), načež se získaná smés zahŕívá na teplotu 46 °C po dobu 18 hodin a potom na teplotu 60 °c po dobu 24 hodin. K reakční smési, ve které ješté zcela neprobénla požadovaná reakce, se pridá pevná smés kyseliny 2,2-bia-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (0,22 g, 1,0 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (0,20 g, 1,2 mmolu) a smés se potom zahŕívá v ultrazvukové lázni na teplotu 52 °C po dobu 18 hodin. Reakční smés se potom odparí, pŕičemž se získá viskózni zlaté-zbarvený olej, ke
152 kterému se pridá voda, načež se získaná smes extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické frakce se vysuší nad síranem horečnatým a odparí, pŕičemž se získá zlate zbarvený olej. Chromatografií tohoto oleje na silikagélu za použití eluční soustavy tvorené smesí chloroformu a methanolu v objemovém pomeru 98:2 se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka. Výtežek: 0,37 g (14 %), teplota tání: 199-200 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) spektrum:
7,70(m,1H,ArH)
8,02(m,4H,ArH)
8,19(m,2H,ArH) t
8,71 (d,J=4,0Hz,1H,ArH), 9,88(s,1H,OH),
10,94(s,1H,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 429 (M+1), elementárni analýza: C15H1OF6N2°4S
C(%) N(%)
vypočteno 42,06 2,35 6,53
nalezeno 41,99 2,34 6,57.
Príklad 64
N-/4-(4-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanamid
Ke smési kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (1,29 g, 6,1 mmolu) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (0,99 g, 6,1 mmolu) se pod atmosférou dusíku pridá tetrahydrofurán (5 ml, bezvodý. Bezprostredne dochází k uvolňování oxidu uhličitého. Tato reakční smes se zahŕívá na teplotu 35 °C po dobu 15 minút.
K reakční smési se potom pridá roztok 4-(4-pyridylsulfonyl)benzenaminu (1,43 g, 6,1 mmolu) v dimethylformamidu (15 ml, bezvodý) a smes se potom zahŕívá v ultrazvukové lázni na teplotu 69 °C po dobu 19,5 hodiny. Reakční smés se potom nalije do vody (300 ml)
153 a získaná smes se extrahuje diethyletherem (3 x 300 ml). Sloučené organické frakce se odparí a pŕedabsorbují na silikagelu (10 g). Chromatografií tohoto produktu na silikagelu za použití eluční soustavy tvorené smési methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém pomeru nejdŕíve 100:0 a potom 70:30 se ziská bílý pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z acetónu se získá výchozí 4-(4-pyridylsulfonyl)benzenamin. Filtrát se odparí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvorené smési chloroformu a methanolu v objemovém pomeru nejdŕíve 100:0 a potom 98:2, pŕičemž se z odpovídající frakce eluátu získa požadovaná sloučenina ve formé bílého pevného produktu.
Výtežek: 0,115 g, 6 %), teplota tání: 235-237 °C, 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, dg-DMSO)
7,90(d,J=4,6,2H,ArH),
8,04(d,4H,ArH),
8,89(d,J=4,68Hz,ArH), 9,90(s,1H,OH),
10,97(s,1H,NH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) 429 (M+1), elementárni analýza:
e • C15H10F6N2°4S C(%)
• vypočteno 42,06
nalezeno 42,1 1
H(%) N(%)
2,35 6,53
2,46 6,38.
Príklad 65
N-/3-(Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-tri-. fluormethylpropanamid
Ke smési kyseliny 2,2-bis-trifluormethyl-2-hydroxyoctové (0,44 g, 2,1 mmolu) a 1 ,’ 1 '-karbonyldiimidazolu (0,34 g, 2,1 mmolu) se pod dusíkovou atmosférou pridá tetrahydrofurán (15 ml, bezvodý). Bezprostredné dochází k uvolňování oxidu uhličitého.
154
Reakční smes se potom zahŕívá na ultrazvukové lázni na teplotu 35 °C po dobu 15 minút. K reakční smési se pridá 4-(3-pyridylsulfonyl)benzenamin (0,49 g, 2,1 mmolu) a získaná smés se zahŕívá na ultrazvukové lázni na teplotu 55°C po dobu 42 hodin. Reakční smés se potom odparí, pŕičemž se jako zbytek získá viskózni žlutý olej. Chromatografii tohoto oleje na silikagelu za použití eluční soustavy tvorené smési methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poméru 85:15 a následnou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvorené smési chloroformu a methanolu v objemovém poméru 98:2 se získá požadovaná sloučenina ve forme bélavého pevného produktu.
Výtéžek: 0,09 g (10 %), teplota tání: 264-257 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (250 MHz, dg-DMSO) r
J=1,9Hz,1H,ArH) , spektrum:
7,68(m, 1H,ArH)
8,03(m,4H,ArH)
8,35(dt,J=8,4,
8,86(dd, J=10,0,J=1,28Hz,1H,ArH),
9,13(d,J=2,35, 1H,ArH),
9,8 7 í s,1H,OH),
10,94(s,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 429 (M+1), elementárni analýza:
C15H10F6N2°4S · 1/2 H2°
C( %) H(%) N( %)
vypočteno 41,19 2,53 6,41
nalezeno 41,25 2,46 6,19.
Príklad 66
N-/4- (Fenylk'arbonyl) f enyl/-3,3-dif luor-2-hydroxy-2-dif luormethylpropanamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (1,76 g, 10 mmolú) v tetrahydrofuránu (40 ml) se pridá karbonyldi155 které se reakční smes podro20 minút, načež se ke smesi imidazol (0,81 g, 5 mmolú). Banka s reakční smesi se potom umístí na ultrazvukovou lázeň, na bí ultrazvukovým vibracím po dobu pridá 4-aminobenzofenon. Získaná smes se potom podrobí ultrazvukovým vibracím po dobu 18 hodin. Reakční smes se potom zfiltruje a filtrát se odparí k suchu. Izolovaný pastovitý produkt se promyje etherem a sloučené ethorové promývací podíly se odparí. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje ze smesi ethylacetátu a hexanu, pŕičemž se získá požadovaná sloučenina ve forme žlutých krystalú.
Výtéžek: 0,89 g (25 %), teplota tání: 139-142 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční (300 MHz, dg-DMSO) spektrum:
6,48( t,J=53,7Hz,2H,HCF2),
7,53-7,77(m,7H,ArH,OH), 7,95-7,98(m,3H,ArH), 10,43(3,1H,NH), hmotové spektrum:
(CI, CH4) 356 (M+1, 100%), elementárni analýza:
C. -.H. ,F .NO, . 0,25 H,O
13 4 3 2
C(%) H(%) N(%)
A vypočteno 56,75 3,78 3,89
nalezeno 57,03 3,39 3,84.
Príklad 67
N-/4-(2-Pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml) o teplote -10 °C se po kapkách pridá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolu). Rezultující roztok se míchá pri teplote -10 °C približne po dobu 30 minút. Potom se pridá 4-(2-pyridylsulfonyl)anilin (0,58 g, 2,5 mmolu) a reakční smes se míchá pŕes noc pri okolní
156 teplote. Reakční smes se potom nalije do vody, načež se k získané smesi pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného k dosažení hodnoty pH v rozmezi 7 až 7,5. Vyloučí se hnedé zbarvená sraženina. Tato sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Krystalizací a odbarvením (v prítomnosti aktivního uhlí) tohoto produktu ze smesi ethylacetátu, methanolu a hexánu se získá požadovaná sloučenina ve forme belavých lístku.
Výtežek: 0,42 g (43 %), teplota tání: 200-202 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, dg-DMSO) 6,45(t,J=54,09Hz,2H,HCF2ú,
7,68(t,J=6,24Hz,1H,ArH), 7,92-8,03(m,5H,ArH,OH),
8.11- 8,03(m,5H,ArH,OH),
8.11- 8,21(m,2H,ArH),
8,68(d,J=4,47Hz,1H,ArH), 10,54(s,ΙΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 393 (M+1, 100%), elementárni analýza:
C15H12F4N2°4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 45,92 3,08 7,14
nalezeno 45,89 3,17 7,12.
Príklad 68
N-/4-(Fenylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml) o teplote
-10 °C se pridá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolu) po kapkách.
Rezultující roztok se potom míchá pri teplote -10 °C po dobu približne 30 minút. Potom se pridá 4-(fenylsulfonyl)anilin (0,58 g,
2,5 mmolu) a reakční smés se míchá pŕes noc pri okolní teplote.
157
Reakční smes se potom nalije do vody, načež se k ní pridá roztok hydrogénuhličitanu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 7 a smés se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se sloučí, promyjí vodou a potom solankou, vysuší nad siranem sodným, odbarví aktivním uhlím a odparí. Získaný surový pevný produkt se rozpustí v etheru, etherový roztok se vyčeŕí filtrací a filtrát se odparí. Krystalizací získaného zbytku ze smesi methanolu a vody se ziská požadovaná sloučenina ve formé bílých hedvábných jehliček.
Výtežek: 0,56 g (57 %), teplota tání: 105-108 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, dg-DMSO) 6,44 (t, J=53,94Hz , 2H, HCF2 ) ,.
7,58-7,68(m,3H,ArH), 7,92-8,01(m,7H,ArH,OH), 10,51(s,ΊΗ,ΝΗ), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) 392(M+1, 100%), elementárni analýza:
C16H13F4NO4S
vypočteno C(%) 49,11 H( %) 3,35 N(%) 3,58
1 nalezeno 49,15 3,48 3,54.
Príklad 69
N-/4-(2-Pyridylkarbonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolu) v dimethylacetamidu (10 ml o teploté -10 °C se pridá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolu) po kapkách. Rezultující roztok se michá pri teploté -10 °C približne po dobu 30 minút. Potom se pridá 4-(2-pyridylkarbonyl)anilín (0,58 g, 2,5 mmolu) a reakční smés se michá pŕes noc pri okolní teploté. Reakční smés se potom nalije do vody a k získané
158 smési se pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 7, načež se smes extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se sloučí, promyjí vodou a solankou a vysuší nad síranem sodným, načež se odbarví aktivním uhlím a odparí. Získaný surový produkt se rozpustí v etheru, vyčeŕí filtrací a filtrát se odparí k suchu, pŕičemž oražový gumovitý produkt. Krystalizací tohoto methylenchloridu a hexánu se získá požadovaná me svétlehnedého pevného produktu.
Výtéžek: 0,35 g (35 %), teplota tání: 158-161 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
6,48(t,J%54,12Hz,2H,HCF2), 7,67(t,J=6,18Hz,1H,ArH), 7,91-8,10(m,7H,ArH,OH), 8,73((d,J=7,35Hz,1 H,ArH), 10,4 0(s,1H,NH), se získa žlutoproduktu ze smési sloučenina ve for(300 MHz, dg-DMSO) hmotové spektrum: (Cl, CH4) 357 (M+H, elementárni analýza:
C16H12FA°3
100%),
C(%) H( % ) N(%)
vypočteno 53,94 3,39 7,86
nalezeno 53,76 3,41 7,87.
Príklad 70
N-/4-(2-Pyrimidinylsulfonyl)fenyl/-3,3-difluor-2-hydroxy-2-difluormethylpropionamid
K roztoku kyseliny 2,2-bis-difluormethyl-2-hydroxyoctové (0,5 g, 2,84 mmolú) v dimethylacetamidu (10 ml) o teplote -10 °C se po kapkách pridá thionylchlorid (0,34 g, 2,84 mmolú). Získaný roztok se potom míchá pri teplote -10 °C po dobu priblžne 30 minút. Pridá se 4-(2-pyrimidylsulfonyl)anilin (0,59 g, 1,5 mmolú) a reakční smes se míchá pŕes noc pri okolní teplote.
159
Reakční smés se potom nalije do vody, načež se k ní pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 7 až 7,5. Vyloučená tmavohnédá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Surový produkt se pŕedabsorbuje na silikagel a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvorené 70-80% ethylacetátem v hexanu. Odparením frakcí eluátu obsahujících požadovaný produkt a rekrystalizací zbytku ze smési methylenchloridu, methanolu a hexanu se získá požadovaná sloučenina ve formé bílé pevné látky.
Výtéžek: 0,33 g (34 %), teplota tání: 209-210 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, dg-DMSO)
6,46(t,J=54,06Hz,2H,HCF2), 7,78(t,J=4,8Hz,1H,ArH), 7,95-7,98(m,3H,ArH,OH), 8,02-8,06(m,2H,ArH),
9,01í d, J=5,01Hz,2H,ArH), 10,58(s,1H,NH), hmotové spektrum: (CI) 394 (M+1, 100%) elementárni analýza: C14H11F4N3°4S
C( %) H(%) N(%)
vypočteno 42,75 2,82 10,68
nalezeno 42,55 2,80 10,57.
Príklad 71
Pro terapeutické nebo profylaktické účely u lidí mohou být použitý následující reprezentatívni farmaceutické dávkovací dormy obsahující sloučeninu obecného vzorce I, napríklad ve forme nékteré ze sloučeniny pripravených podie výše uvedených pŕíkladú (dále bude taková sloučenina označená jako sloučenina X ) .
160
a) Tableta
Složka Obsah (mg/tableta)
Sloučenina X 50,0
Manit Natrium-kroskarmelóza 223,75 6,0
Kukuŕičnv škrob A Hydroxypropylmethylcelulóža Stearát hoŕečnatý 15,0 2,25 3,0.
b) Kapsle
Složka
Sloučenina X
Man i t
Natrium-kroskarmelóza
Stearát hoŕečnatý
Obsah (mg/kapsle)
10,0
488,5
15,0
1,5.
Výše uvedené formulace mohou být získaný konvenčními postupy, které jsou veími dobre známé ve farmaceutickém prumyslu. Tablety mohou být opatrený enterickým povlakem, napríklad povlakem z acetátftalátu celulózy.

Claims (9)

  1. Amid obecného vzorce I ve kterém
    E znamená atóm dusíku nebo CZ, kde C znamená kruhový atóm uhlíku a Z znamená substituent, který je definován níže, v v v pricemz když E znamená CZ, potom
    A) X znamená ArY, kde Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnújící:
    fenylovou skupinu prípadné substituovanou až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atóm halogénu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1
    II až 4 uhlíkovými atómy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, s výhradou spočívající v tom, že poloha 4 uvedené fenylové skupiny múže být substituovaná pouze atomem fluóru a že uvedená fenylová skupina nesmi být 3,5-disubstituována, šesti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 atómy dusíku jako jediné heteroatomy, a péti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atóm dusíku, atóm kyslíku a atóm síry, s výhradou spočívající v tom, že Ar neznamená 3-chlorfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 3-jodfenylovou skupinu, 3-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, nebo 4-pyridylovou skupinu v prípade, kdy Y znamená karbonylovou skupinu a že Ar neznamená 5-pyrimidinylovou skupinu v prípade, kdy Y znamená sulf or.ylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a
    Z znamená atóm vodíku, kyano-skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkuvý-i atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo
    B) X znamená kyano-skupinu a
    Z znamená fenylthio-kruh, fenylsulfinylový kruh nebo fenylsulfonylový kruh, pŕičemž fenylové kruhy téchto skupín jsou prípadne substituovány až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atóm halogénu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo když E znamená atóm dusíku, potom je X nezávisle zvolen z množiny zahrnující libovolný z významú pro X uvedený v A),
  2. 2 3,
    R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy, prípadné substituovanou až 2k+1 skupinami zvolenými z množiny zahrnújící atóm
    III fluóru a atóm chlóru, kde k znamená počet uhlíkových atomú v uvedené alkylové skupine s 1 až 3 uhlíkovými
    2 3 atómy, s výhradou spočívající v tom, že R a R oba neznamenaj! methylovou skupinu, nebo
    2 3R a R společne s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvorí
  3. 3 až 5-členný cykloalkylový kruh, který je prípadné substituován až 2m-2 fluórovými skupinami, kde m znamená počet uhlíkových atómu v uvedeném kruhu, • a jeho farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolyzovatelné estery a farmaceutický prijateľné soli uvedeného amidu a uvedených esteru.
    2. Amid podie nároku 1 mající obecný vzorec Id (Id) ve kterém
    A) X znamená skupinu ArY, ve které
    Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu,
    3-fluorfenylovou skupinu,
    2-chlorfenylovou skupinu,
    2-kyanofenylovou skupinu,
  4. 4-fluorfenylovou skupinu,
    3-chlorfenylovou skupinu,
    3-kyanofenylovou skupinu,
    - IV -
    2- hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu,
    3- furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu a
    Z znamená atóm vodíku, kyano-skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy, nebo
    B) X znamená skupinu CN a
    Z znamená fenylsulfenylovou skupinu a
    2 3 z
    R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinu s až až 2k+1 fluórovými skupinami, kde k je počet uhlíkových atomú v uvedené alkylové skupine s 1 až 3 alkylovými sku2 3 pinami, s výhradou spočívající v tom, že R a R oba ne znamenaj! methylovou skupinu, a farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolyzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceutický prijateľné soli uvedených amidú a uvedených esterú.
    3. Amid podie nároku 1 nebo 2, ve kterém X znamená ArY a ve kterém Ar, Y a Z jsou zvolený z množiny zahrnújící:
    i) Y znamená sulfonylovou skupinu, Z znamená atóm vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnújící: fenylovou skupinu prípadne substituovanou 1 substituentem zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu,
    4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, v
    3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu,
    3-methoxyfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu,
    3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu a
    3-hydroxyfenylovou skupinu, šesti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu a 2-pyrimidinylovou skupinu, a peti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnující 2-thienylovou skupinu a 2-thiazolylovou skupinu, ii) Y znamená sulfonylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu a Z je zvolen z množiny zahrnující kyano-skupinu, atóm fluóru, hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu a methylovou skupinu, a
    iii) Y znamená karbonylovou skupinu, Z znamená atóm vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu a 2-pyridylovcu skupinu, a
    2 3
    R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zanrnující
    2 z 3
    i) R znamená trifluormethylovou skupinu a R je zvolen z množiny zahrnújící methylovou skupinu, ethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu a
    ii) R znamená difluormethylovou skupinu a R znamená difluormethylovou skupinu, a farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolyzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceutický prijateľné soli uvedeného amidu · a uvedených hydrolyzovatelných esterú.
    4. Amid zvolený z množiny zahrnújící
    N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-
    2-methylpropanamid,
    VI
    S-( -)-N/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid,
    N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid,
    S-(-)-M-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-methylpropanamid,
    N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3 ,3-difluor-2-hydroxy-2difluormethylpropanamid,
    N-/4-(fenylkarbonyl)fenyl/-3, 3,3-trifluor-2-hydroxy-2trifluormethylmethylpropanamid,
    N-/4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor-2-hydroxy2-trifluormethylprcpanamid a
    N-/3-hydroxy-4-(4-pyridylsulfonyl)fenyl/-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylprcpanamid, a farmaceutický prijateľné, in vivo hydrolvzovatelné estery uvedeného amidu a farmaceutický prijateľné soli uvedeného amidu a uvedených esterú.
  5. 5. Amid obecného vzorce I, ve kterém
    E znamená atóm dusíku nebo CZ, kde C znamená kruhový atóm uhlíku a Z známená substituent, který je definován níže, pŕičemž když E znamená CZ, potom
    A) X znamená ArY, kde Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující:
    fenylovou skupinu prípadne substituovanou až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atóm halogénu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1
    VII až 4 uhlíkovými atómy a alkoxylovou skupinu s 1 až
    4 uhlíkovými atómy, s výhradou spočívajúci v tom, že poloha 4 uvedené fenylové skupiny múže být substituovaná pouze atomem fluóru a že uvedená fenylová skupina nesmi být 3,5-disubstituována, šesti-členné heteroarylové kruhy obsahujúci 1 až 2 at· my dusíku jako jediné heteroatomy, a peti-členné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 het:. roatomy zvolené z množiny zahrnujúci atóm dusíku, atoiŕ kyslíku a atóm síry, s výhradou spočívajúci v tom, že Ar neznamená 3-chlorfenylovou skupinu, 3-bromfenylovo··. skupinu, 3-jodfenylovou skupinu, 3-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, nebo 4-pyriaylovou skupinu v pŕípadé, kdy Y znamená karbonylovou skupinu a že Ar neznamená 5-pyrimidinylovou skupinu v prípade, kdy Y znamená sulfonylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, a
    Z znamená atóm vodíku, kyano-skupinu, atóm halogénu, hydt.jxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo
    B) X znamená kyano-skupinu a
    Z znamená fenylthio-kruh, fenylsulfinylový kruh nebo fenylsulfonylový kruh, pŕičemž fenylové kruhy téchto sku pin jsou prípadné substituovaný až 2 substituenty zvoj nými z množiny zahrnujúci atóm halogénu, hydroxy-skupixu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, .alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy a alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo když E znamená atóm dusíku, potom je X nezávisle zvolen z množiny zahrnujúci libovolný z významú pro X uvedený v A), 2 3
    R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnujúci alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy, prípadné substituovanou až 2k+1 skupinami zvolenými z množiny zahrnujúci atóm
    - VIII fluóru a atóm chlóru, kde k znamená počet uhlíkových atómu v uvedené alkylové skupine s 1 až 3 uhlíkovými atómy, s výhradou spočívající v tom, že R a R oba neznamenaj! methylovou skupinu, nebo
    2 3
    R a R společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvorí
    3 až 5-členný cykloalkylový kruh, který je prípadné substituován až 2m-2 fluórovými skupinami, kde m znamená počet uhlíkových atomú v uvedeném kruhu.
  6. 6. Amid podie nároku 5 obecného vzorce Id, ve kterém
    A) X znamená skupinu ArY, ve které
    Y znamená spojovací skupinu zvolenou z množiny zahrnující karbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu a sulfonylovou skupinu a Ar je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu,
    3-fluorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu,
    2- hydroxyfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu,
    3- furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu a
    Z znamená atóm vodíku, kyano-skupinu, atóm halogénu, hydroxy-skupínu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómy, nebo
    B) x znamená skupinu CN a
    Z znamená fenylsulfonylovou skupinu a
    IX
    R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómy prípadne substituovanou až 2k+1 fluórovými skupinami, kde k je počet uhlíkových atomú v uvedené alkylová skupine s 1 až 3 alkylovými sku2 3 pinami, s výhradou spočívajúci v tom, že R a R oba neznamenajú methylovou skupinu.
  7. 7. Amid podie nároku 5 nebo 6, ve kterém X znamená ArY a ve kterém Ar, Y a Z jsou zvolený z množiny zahrnujúci:
    i) Y znamená sulfonylovou skupinu, Z znamená atóm vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnujúci:
    fenylovou skupinu prípadne substituovanou 1 substituentem zvolenou z množiny zahrnujúci fenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu,
    4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 3-kyanofenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu a 3-hydroxyfenylovou skupinu, šesti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnujúci 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu a 2-pyrimidinylovou skupinu, a péti-členné heteroarylové kruhy zvolené z množiny zahrnujúci 2-thienylovou skupinu a 2-thiazolylovou skupinu, ii) Y znamená sulfonylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu a Z je zvolen z množiny zahrnujúci kyano-skupinu, atóm fluóru, hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu a methylovou skupinu, a
    iii) Y znamená karbonylovou skupinu, Z znamená atóm vodíku a Ar je zvolen z množiny zahrnujúci fenylovou x
    skupinu a 2-pyridylovou skupinu, a
    2 3
    R a R jsou nezávisle zvolený z množiny zahrnujúci
    2 , 3
    i) R znamená trifluormethylovou skupinu a R je zvolen z množiny zahrnujúci methylovou skupinu, ethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu a
    2 i úi)R znamená difluormethylovou skupinu a R znamená difluormethylovou skupinu.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tim,že obsahuje amid obecného vzorce I, farmaceutický pŕijatelný, in vivo hydrolyzovatelný ester uvedeného amidu nebo farmaceutický pŕijatelnou súl uvedeného amidu nebo uvedeného.esteru, definovaný v nékterém z pŕedcházejicích nárokú 1 až 7, a farmaceutický pŕijatelné ŕeaidlo nebo farmaceutický pŕijatelný nosič.
  9. 9. Zpúsob prípravy sloučeniny podie nékterého z nárokú 1 až
    7, vyznačený tím, že
    a) se kopuluje anilín obecného vzorce II *
    X (II)
    NH2 s kyselinou obecného vzorce III (III)
    XI se zbaví ochranné skupiny chránený amid obecného vzorce ve kterém G znamená hydroxy-skupinu,
    b)
    IV (IV) ve kterém PG znamená vhodnou ochrannou skupinu,
    c) v prípade sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X zna- mená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfinylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, se oxiduje odpovídající substituovaný nebo nesubstituovaný fenylsulfid,
    d) se uvede v reakci amid obecného vzorce V (V) s bázi, která je dostatečne bázická pro vytvorení amidového dianiontu, načež se takto získaný dianiont uvede v reakci s kyslíkem v prítomnosti redukčního činidla za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I,
    e) v prípade sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou
    XII skupinu, se uvede v reakci odpovídající substituovaná nebo nesubstituovaná sloučenina obecného vzorce VI ve kterém X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a Hal znamená halogénový substituent, s odpovídajícím alkalickokovovým amidovým dianiontem obecného vzorce VII (VII) ve kterém Am znamená alkalický kov,
    f) se uvede v reakci alkylesterová sloučenina obecného vzor- ce VIII (VIII) ve kterém R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, s alkylmagnesiumhalogenidem, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 2 až 3 uhlíkové atómy,
    XIII
    g) v prípade, že X znamená substituovanou nebo nesubstituovaňou benzoylovou skupinu, se uvede v reakci odpovídájící sloučenina obecného vzorce IXa (IXa) s odpovídájícím substituovaným nebo nesubstituovaným trifenylhliníkem nebo tetrafenylcínem a oxidem uhelnatým v prítomnosti vhodného katalyzátoru,
    h) v prípade, že X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzorce ixb
    OH (IXb) na odpovídájící sloučeninu vzorce I, ve kterém X znamená odpovídající substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu, načež se v prípade, že je žádoucí pripraviť in vivo hydrolyzovaný ester, uvedený amid kopuluje s farmaceutický pŕijatelnou karboxylovou kyselinou nebo s jejím aktivovaným derivátem,
    - XIV načež se v prípade, že je žádoucí pripraviť farmaceutický jatelnou sul, uvede v reakci uvedený amid nebo uvedený in hydrolyzovatelný ester s vhodnou kyselinou nebo bází.
SK2342-92A 1991-07-25 1992-07-24 Amidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozí SK280516B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116069A GB9116069D0 (en) 1991-07-25 1991-07-25 Therapeutic amides
GB929209416A GB9209416D0 (en) 1992-04-30 1992-04-30 Therapeutic amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK234292A3 true SK234292A3 (en) 1995-03-08
SK280516B6 SK280516B6 (sk) 2000-03-13

Family

ID=26299285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2342-92A SK280516B6 (sk) 1991-07-25 1992-07-24 Amidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozí

Country Status (25)

Country Link
US (7) US5272163A (sk)
EP (1) EP0524781B1 (sk)
JP (1) JP3192228B2 (sk)
KR (1) KR100239077B1 (sk)
CN (1) CN1038413C (sk)
AT (1) ATE136027T1 (sk)
AU (1) AU648423B2 (sk)
CA (1) CA2074605A1 (sk)
CZ (1) CZ282503B6 (sk)
DE (1) DE69209395T2 (sk)
DK (1) DK0524781T3 (sk)
ES (1) ES2084944T3 (sk)
FI (1) FI112940B (sk)
GB (1) GB9214120D0 (sk)
GR (1) GR3019446T3 (sk)
HK (1) HK1003570A1 (sk)
HU (2) HU213605B (sk)
IE (1) IE72507B1 (sk)
IL (1) IL102626A (sk)
NO (1) NO178300C (sk)
NZ (1) NZ243686A (sk)
PL (1) PL171933B1 (sk)
SG (1) SG48002A1 (sk)
SK (1) SK280516B6 (sk)
TW (1) TW221053B (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340819A (en) * 1991-10-21 1994-08-23 Imperial Chemical Industries Plc Method for treating urinary incontinence using 9-(3-nitrophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H) acridinedione
IL105558A (en) * 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310069D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
AT402926B (de) * 1994-12-05 1997-09-25 Hafslund Nycomed Pharma Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE19506652A1 (de) * 1995-02-25 1996-08-29 Nycomed Arzneimittel Gmbh Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ES2214532T3 (es) 1995-03-03 2004-09-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Uso de dextrorfano o dextrometorfano para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
EP0798288B1 (en) * 1995-10-16 2001-05-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Triciclic compounds
US5756005A (en) * 1995-11-01 1998-05-26 Rohm And Haas Company Stabilization of non-halogenated 3-isothiazolones in aggressive systems
FR2747039B1 (fr) * 1996-04-05 1998-05-22 Oreal Utilisation du n-(3,4-dicyano-phenyl)- 3,3,3-trifluoro- 2-hydroxy-2-methylpropionamide pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US6291532B1 (en) 1996-03-06 2001-09-18 L'oreal Use of N-aryl-2-hydroxyalkylamides for stimulating or inducing hair growth and/or arresting hair loss
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
DE19614858A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
DE19614859A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide Benzoylisothiazole
DE19614856A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch anellierte Benzoylisothiazole
US6171298B1 (en) 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
AU4113797A (en) 1996-07-10 1998-02-02 Lonza A.G. Method of preparing (s) - or (r) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropionic acid
CA2264037A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CN1260220C (zh) 1997-04-15 2006-06-21 协和发酵工业株式会社 三环类化合物
US6127392A (en) * 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
BR9811845A (pt) * 1997-08-05 2000-08-08 American Home Prod Análogos do ácido antranìlico
AU734786B2 (en) * 1997-08-05 2001-06-21 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
FR2770842B1 (fr) * 1997-11-13 1999-12-17 Oreal Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides
EP0930302B1 (en) * 1998-01-16 2003-04-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6096770A (en) * 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
PT1155138E (pt) 1999-02-23 2005-04-29 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de acido 3,3,3-trifluorometil-2-alquilpropionico opticamente activos
ES2359235T3 (es) 1999-02-24 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenilpiridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
MY122278A (en) * 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
WO2001017942A1 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6552225B1 (en) 1999-09-04 2003-04-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU760061B2 (en) 1999-09-04 2003-05-08 Astrazeneca Ab Substituted N-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7765153B2 (en) * 2003-06-10 2010-07-27 Kagi, Inc. Method and apparatus for verifying financial account information
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US7404324B2 (en) * 2005-08-19 2008-07-29 Honeywell International Inc. Gunhard shock isolation system
CA2623237C (en) 2005-09-23 2013-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN105218418A (zh) * 2015-10-01 2016-01-06 宜春学院 一种硫醚的制备方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN112007027B (zh) * 2020-09-14 2022-07-15 长春金赛药业有限责任公司 含酯基芳香丙酰胺类化合物及其代谢产物在制备治疗心衰药物中的应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468878A (en) * 1963-05-29 1969-09-23 American Home Prod Process for preparing 3 - acyloxy-1,3-dihydro - 5 - aryl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
US3365485A (en) * 1963-05-29 1968-01-23 American Home Prod 2-acetoxyacetamido-5-chlorobenzophenone
NL7008627A (sk) * 1969-06-25 1970-12-29
NL7008629A (sk) * 1969-06-25 1970-12-29
US3715375A (en) * 1970-09-17 1973-02-06 Merck & Co Inc New diphenyl sulfones
DE2730174C2 (de) * 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
JPS55108796A (en) * 1979-02-14 1980-08-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd Device for inserting component
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) * 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
JPS61172843A (ja) * 1985-01-17 1986-08-04 ユーエスヴイー　フアーマシユーテイカル　コーポレーシヨン 過敏症疾患治療剤としてのアリールアルコキシフエニルアリルアルコール類
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272982A (en) * 1989-06-01 1993-12-28 Giat Industries Device for maintaining a projectile relative to the casing of a telescoping ammunition
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
IE902111A1 (en) * 1989-07-18 1991-06-19 Ici Plc Diaryl ether cycloalkanes
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0524781A1 (en) 1993-01-27
US5272163A (en) 1993-12-21
GR3019446T3 (en) 1996-06-30
SG48002A1 (en) 1998-04-17
FI923379A (fi) 1993-01-26
NZ243686A (en) 1995-04-27
IE72507B1 (en) 1997-04-23
ATE136027T1 (de) 1996-04-15
AU2047692A (en) 1993-01-28
HK1003570A1 (en) 1998-10-30
NO178300B (no) 1995-11-20
PL171933B1 (pl) 1997-07-31
CA2074605A1 (en) 1993-01-26
US5565465A (en) 1996-10-15
ES2084944T3 (es) 1996-05-16
GB9214120D0 (en) 1992-08-12
FI112940B (fi) 2004-02-13
AU648423B2 (en) 1994-04-21
HU213605B (en) 1997-08-28
DE69209395D1 (de) 1996-05-02
US5684198A (en) 1997-11-04
KR100239077B1 (ko) 2000-01-15
HUT62262A (en) 1993-04-28
HU9202429D0 (en) 1992-10-28
DK0524781T3 (da) 1996-08-12
JPH05286915A (ja) 1993-11-02
US5382598A (en) 1995-01-17
US5474999A (en) 1995-12-12
CN1038413C (zh) 1998-05-20
JP3192228B2 (ja) 2001-07-23
US5567735A (en) 1996-10-22
US5565477A (en) 1996-10-15
CZ282503B6 (cs) 1997-07-16
TW221053B (sk) 1994-02-11
KR930002310A (ko) 1993-02-22
IL102626A0 (en) 1993-01-14
SK280516B6 (sk) 2000-03-13
HU211138A9 (en) 1995-10-30
PL295405A1 (en) 1993-07-26
NO922942L (no) 1993-01-26
CZ234292A3 (en) 1993-02-17
FI923379A0 (fi) 1992-07-24
CN1069727A (zh) 1993-03-10
IL102626A (en) 1996-12-05
IE922427A1 (en) 1993-01-27
DE69209395T2 (de) 1996-10-17
EP0524781B1 (en) 1996-03-27
NO922942D0 (no) 1992-07-24
NO178300C (no) 1996-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK234292A3 (en) Amides, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these amides
JP5632612B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
PL208260B1 (pl) Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku
EP0617010B1 (en) Therapeutic compounds
US5340819A (en) Method for treating urinary incontinence using 9-(3-nitrophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H) acridinedione
DK2875026T3 (en) IMIDAZOPYRIDINE DERIVATE USED TO TREAT DIABETES
JP4191269B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
EP3330263B1 (en) Phenylurea derivatives as isocitrate dehydrogenase 2 inhibitors for treating cancer
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
RU2074173C1 (ru) Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия
US5627198A (en) Heterocyclic amides
JPH0436151B2 (sk)
JP2001507001A (ja) アルドースレダクターゼ阻害剤としてのニトロメチルチオベンゼン誘導体