SK1972002A3 - Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes - Google Patents
Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes Download PDFInfo
- Publication number
- SK1972002A3 SK1972002A3 SK197-2002A SK1972002A SK1972002A3 SK 1972002 A3 SK1972002 A3 SK 1972002A3 SK 1972002 A SK1972002 A SK 1972002A SK 1972002 A3 SK1972002 A3 SK 1972002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- piperidinyl
- carbonyl
- dihydro
- dibromo
- piperidine
- Prior art date
Links
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 25
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 167
- -1 pyrimidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 2
- KGOJZYQQBKLMNZ-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-3-(4-amino-3,5-dibromophenyl)-1-oxo-1-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-2-yl]-4-(n-carbamoylanilino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)N1CCC(CC1)N(C(=O)N)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 KGOJZYQQBKLMNZ-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000240 D-tyrosyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=C(C=C1)O 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- WKNXSXMQCRROEB-GDLZYMKVSA-N n-[(2r)-3-(4-amino-3,5-dibromophenyl)-1-oxo-1-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-2-yl]-4-(2,2-dioxo-1,4-dihydro-2$l^{6},1,3-benzothiadiazin-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1)NC(=O)N1CCC(N2S(NC3=CC=CC=C3C2)(=O)=O)CC1 WKNXSXMQCRROEB-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 21
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 16
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCC1 QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylamino-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000293323 Cosmos caudatus Species 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical group [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940086766 sodium chloride 180 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález sa týka použitia CGRP-antagonistov a inhibítorov uvoľňovania CGRP na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, ako aj zodpovedajúcich liekov, ktoré obsahujú ako účinnú látku jeden alebo viaceré CGRP-antagonisty a/alebo inhibítory uvoľňovania CGRP, a ich výroby.
Doterajší stav techniky
Návaly horúčavy sú rozšíreným symptómom peri/postmenopauzálneho syndrómu, ktorého fyziológia nie je dodnes úplne objasnená. Okrem hormonálnej substitúcie (hormone replacement therapy - hormonálnej substitučnej liečby), ktorá predstavuje komplexný zásah a v dôsledku s tým spojených vedľajších účinkov sa často nemôže trvalo používať, doteraz neexistuje pre tento jav, ktorý sa vo všeobecnosti pociťuje ako nepríjemný, jednoducho uskutočniteľná terapia s malými vedľajšími účinkami.
Návaly horúčavy sú spôsobené rozšírením ciev a zvýšeným prietokom krvi. Už viackrát sa publikovala domnienka, že CGRP (calcitonin gene-related peptide - s kacitonínovým génom súvisiaci peptid) hrá v dôsledku vazodilatačných vlastností tohto neuropeptidu úlohu pri vzniku menopauzálnych návalov horúčavy u žien s nedostatkom estrogénu ([1]: J. Endocrinol. 146(3), 431-437, 1995; [2]: Acta Physiol. Scand. 162(4). 517-522, 1998; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. 175(3. Pt. 1), 638-642, 1996). Terapeutické využitie CGRP-antagonistov na liečenie menopauzálneho syndrómu sa v literatúre doteraz nenavrhlo.
Teraz sa zistilo, že symptomatike menopauzálnych návalov horúčavy sa dá efektívne zabrániť alebo ich škodlivý účinok sa dá podstatne zoslabiť látkami, ktoré antagonizujú účinky CGRP (CGRP-antagonisty) alebo inhibujú alebo zmenšujú uvoľňovanie CGRP zo zmyslových nervových zakončení (inhibítory uvoľňovania
CGRP), pričom sa toto terapeutické použitie v porovnaní s hormonálnou substitúciou vyznačuje najmä malými vedľajšími účinkami.
-2Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie CGRP-antagonistov a/alebo inhibítorov uvoľňovania CGRP na výrobu lieku na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, pričom je zahrnutá tak prevencia, ako aj akútna liečba.
Použitie podľa tohto vynálezu sa výhodne týka monoterapie jednotlivou látkou, zahrnuje však aj kombinovanú terapiu viacerými látkami uvedených skupín účinných látok. Ďalej sa použitie podľa tohto vynálezu môže uskutočniť na doplnenie bežne uskutočňovanej hormonálnej substitúcie.
Ďalej sa vynález týka aj farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje ako účinnú látku jeden alebo viaceré CGRP-antagonisty a/alebo inhibítory uvoľňovania CGRP.
V zmysle predloženého vynálezu sa môžu použiť všetky farmaceutický prijateľné účinné látky, ktoré antagonizujú známe účinky CGRP, alebo inhibujú uvoľňovanie CGRP zo zmyslových zakončení nervov.
Ako CGRP-antagonisty prichádzajú do úvahy napríklad deriváty aminokyselín, opísané vo WO 98/11128 alebo v DE 199 11 039, ďalej nepeptidické účinné látky, ktoré sú opísané vo WO 98/56779, WO 98/09630 a WO 97/09046.
Ako inhibítory uvoľňovania CGRP prichádzajú do úvahy napríklad agonisty serotonínu 5-HT-|D, ako avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan alebo zolmitriptan, ďalej 5-HT1F-agonisty alebo NPY-agonisty.
Z CGRP-antagonistov, opísaných vo WO 98/11128, prichádzajú na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, na výrobu zodpovedajúceho lieku, ako aj ako zložky zodpovedajúceho lieku do úvahy výhodne nasledujúce zlúčeniny:
(A) 1 -[Λ/2-[3,5-d i b róm-/V-[[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 /7)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (C) 1 -[/V2-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (D) 1 -[/V2-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (Ε) 1 -[Δ/2-[3,5-d i bró πί-Λ/-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -y I)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (F) 1-[/V2-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-
-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (G) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxotieno[3,4-d]-pyrimidín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (H) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (I) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (J) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (K) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxotieno[3,2-d]-pyrimidín-3yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (L) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trifl uórmetyl )fenyl]-2(2A7)oxoimidazol-1 -y I]-1 -pi pe rid i nyl] ka rbonyl]-D-fenyl al a nyl]-4-( 1 -etyl-4-piperid iny I )piperidín, (M) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -hexyl-4-piperidinyl)-piperidín, (N) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-cyklopropylmetyl-4-piperidinyl)-piperidín, (O) 1 -[A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]-karbonyl]-3etenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidín, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4hydroxy-3,5-dimetylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín.
(Q) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[/V-(aminokarbonyl)-/V-fenylamino]-1 -pi perid inyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (R) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-metoxy-4-pyrimidinyl)-piperazín, (S) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazín-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (Τ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[2(1 /7)-oxochinolín-3-yl]-1 -piperidinylj-karbonyl]D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (U) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(3-(dimetylamino)propyl]-piperazín, (V) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3)4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinylj-piperidín, (W) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-metyl-4-piperidinyl)karbonyl]-piperazín, (X) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-((1-metyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazín, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-([4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazín, (Z) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimetylamino)-1 -piperidinylj-piperidín, (AA) 1 -(/^-((4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -pi perid inyl]-ka rbonyl]Af-metyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperid ín, (AB) 1-[A/2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]ΛΓ-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AC) (f?,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dÍbróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AD) (R,S)-1-(4-(4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metoxyfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AE) (R,S)-1 -(4-(4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,4dibrómfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -(/^-(/7-((4-(1,3-dihydro-2(2/7)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i nyl]-karbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2/7)-oxobenzimidazol1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AH) 1 -[/72-[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(1,3-dihydro-2(2/7)-oxobenzimidazol-1 -yl )-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (Al) 1-[/72-[4-amino-3,5-dibróm-/7-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-/76,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín,
-5(AJ) (R,S)-1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazín-3yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (AL) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazo[4,5-c]-chinolín-3yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)karbonyl]-piperidín, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AN) 1-[A/2-[3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4rpyridinyl]-piperazín, (AO) 1 -[4-amino-A/-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AQ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1)3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi perid i nyl] ka rbonyl]-D-f enylala nyl]-4-( 1 -pipe rid i nyl )-pi pe rid í n, (AR) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-d ihyd ro-4-[3-(trif I uórmetyl )fenyl]-2(2/-/)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-piperazín, (AS) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi pe rid i nyl] ka rbonyl]-D-fenylal a nyl]-4-( 1 -etyl-4-ρ i pe rid iny I )piperazín, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2A/)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4-metyl-1 H-1,4-diazepín-1 -yl)piperidín, (AV) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín,
-6(ΑΧ) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1 /7-1 -azepinyl)-piperidín, (AY) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-metyl-4-piperidinyl]-piperidin, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)piperazín, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BB) 1 -[3,5-d i bró m-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BC) 1 -[/\/6-acetyl-/V2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (BD) 1 -[3,5-d i b róm-/V-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)-piperidín, (BE) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-
1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BF) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)piperidín, (BG) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(hydroxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BI) 1 -[3,5-d ibróm-A/-[[4-(3,4-d i hyd ro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (B J) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BK) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)piperidín,
-7(BL) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1 /7-1 -azepinyl)-piperidín, (BM) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BN) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3yl)-piperazín, (BO) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-piperazín, (BR) 1 -[3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(cyklopropylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BS) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidín, (BT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (BU) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (BV) 1 -[3,5-d ibróm-/V-[[4-[113-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol-
1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BW) 1 -[N2-[3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (BX) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihyd:ro-4-(3-tienyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BY) 1-[4-amino-/V-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín,
-8(ΒΖ) 1 -[4-a m i ηο-3,5-d i bróm-/\/-[[4-[ 1,3-d i hyd ro-4-[3-(trif I uórmetyl )fe nyl]-2(2/7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperid inyl] karbonyl]-D-fenylala nyl]-4-(hexa hyd ro-1 /7-1 -azepinyl)piperidín, (CA) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi pe rid inyl] ka rbonyl]-D-f enylalanyl]-4-( 1 -metyl-4-pi pe rid i nyl )piperazín, (CB) 1 -[4-amino-A/-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)piperidín, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (CD) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (CE) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1-oxoetyl)fenyl]-piperazín, (CF) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydiO-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -pi perid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (CG) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibróm-W-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-1-yl]-3piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -pyrolidinyl)-piperidín, (Cl) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoirnidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 /7-1 -azepinyl)-piperidín a (CJ) 1-[4-amino-3)5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli, pričom zlúčeniny:
(A) 1-[A/2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 Z7)-oxo-1,3benzodiazepín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (I) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3ŕ7)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (J) 144-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperažín, (AC) (/?,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -[A/2-[/V-[[4-( 1,3-dihydro-2(2ŕ/)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i n yl]-karbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín a (AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli sú výhodné, pričom však zlúčeniny:
(A) 1 - [/^-[3,5-d i b róm-/V-[[4-(3,4-d i hyd ro-2( 1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 - pi perid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, a (B) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1/-/)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinylj-piperidín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli sú zvlášť výhodné.
Dávkovanie, potrebné na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku, je pri intravenóznom alebo podkožnom podaní účelne 0,0001 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti, a pri orálnom, nazálnom alebo inhalačnom podaní 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, vždy 1 až 3 x denne.
Pokiaľ sa liečenie CGRP-antagonistami a/alebo inhibítormi uvoľňovania CGRP uskutočňuje ako doplnenie bežnej hormonálnej substitúcie, odporúča sa znížiť predtým uvedené dávky, pričom takáto dávka potom môže byť 1/5 predtým uvedených spodných hraníc až 1/1 predtým uvedených horných hraníc.
Na tento účel sa môžu CGRP-antagonisty a/alebo inhibítory uvoľňovania
CGRP zapracovať spolu s jednou alebo viacerými inertnými, bežnými nosnými látkami a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom,
-10vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo látkami s obsahom tuku, ako je stužený tuk alebo jeho vhodné zmesi, do bežných galenických prípravkov, ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, dávkovacie aerosóly alebo čapíky.
Na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy sú zvlášť vhodné lieky, obsahujúce jednu z účinných látok:
(A) 1 -[N2-[3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (I) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (J) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (AC) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2( 1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pi perid i nyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -[A/2-[/V-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperid i nyl]-ka rbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, a (AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, v niektorej z nasledujúcich farmaceutických foriem na podávanie:
- kapsuly na inhalovanie prášku s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- inhalačný roztok pre zhmľovače s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- aerosól na dávkovanie pomocou hnacieho plynu s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- nosový sprej s 1 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- tablety s 20 mg účinnej látky, výhodne látky (B),
- kapsuly s 20 mg účinnej látky, výhodne látky (B),
- vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 10 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B),
- vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 5 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B), alebo
- suspenzia na nazálnu aplikáciu s 20 mg účinnej látky, výhodne látky (A) alebo (B).
CGRP uvoľňujú zmyslové nervy, napríklad Nervus Trigeminus (trojklaný nerv), ktorý inervuje časť kože tváre. Už sa ukázalo, že dráždenie trigeminálneho ganglionu u ľudí vedie k zvýšeniu hladiny CGRP v plazme a vyvoláva sčervenanie tváre ([4j: P. J. Goadsby a ďalší, Annals of Neuroloqy 23(2), 193-196, 1988).
Na dôkaz, že pomocou CGRP-antagonistov a inhibitorov uvoľňovania CGRP sa návaly horúčavy dajú úspešne liečiť, sa u kozmáčov navodilo zvýšené uvoľňovanie endogénneho CGRP stimuláciou trigeminálneho ganglionu, čo viedlo k zvýšenému prekrveniu kožných ciev. Účinnosť nasledujúcich testovaných účinných látok sa charakterizovala určením tej intravenózne aplikovanej dávky, ktorá zníži zvýšené prekrvenie kože tváre, vyvolané endogénnym CGRP, o 50 %:
(A) 1 -[/V2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyljkarbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AC) (R, S)-1 -[4-[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid i nyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AM) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (DA) = sumatriptan, a (DB) = zolmitriptan.
Opis metódy
Kozmáče oboch pohlaví (300 až 400 g) sa narkotizujú pentobarbitalom (na začiatku 30 mg/kg, i.p. (intraperitoneálne), infúzia 6 mg/kg/h, i.m. (intramuskuláme)). Telesná teplota sa udržiava pri 37 °C vyhrievacou platňou. Ako relaxancium sa podáva pankurmium (na začiatku 1 mg/kg, 0,5 mg po každej ďalšej hodine).
Hlava zvierat sa fixuje v stereotaktickom prístroji. Po otvorení kože hlavy pozdĺžnym
-12rezom sa do lebky vyvŕta malá dierka a do trigeminálneho ganglionu sa zapustí bipolárna elektróda (Rhodes SNES 100).
Nájdenie ganglionu sa uľahčí róntgenovou snímkou, ktorá zviditeľní kostenú štruktúru lebky. Ako orientácia na umiestnenie elektródy (róntgenový prístroj CCXDigital) slúži skalná kosť. Poloha elektródy v ganglione sa na konci každého experimentu kontroluje. Stimulačné parametre sú: 10 Hz, 2 mA, 2 ms, 30 s dlho.
Prietok krvi v mikrocievach kože tváre sa sníma prostredníctvom laserDopplerovho merania prietoku pomocou zariadenia PeriFlux Laser Doppler Systém.
Zvieratá sa vystavia 2 až 3 stimulačným periódam v odstupe vždy 30 minút. Prvá stimulácia pritom slúži ako referenčná hodnota pre ďalšie stimulácie. Testované látky sa aplikujú intravenózne 5 minút pred 2., resp. 3. stimulačnou periódou.
Tabuľka 1
50%-dávka = intravenózna dávka, ktorá zníži endogénnym CGRP vyvolané zvýšené prekrvenie kože tváre o 50 %
| Látka | 50%-dávka |
| A | 0,003 mg/kg |
| B | 0,042 mg/kg |
| AC | 0,018 mg/kg |
| AM | 0,046 mg/kg |
| DA | 0,280 mg/kg |
| DB | 0,035 mg/kg |
Nasledujúce príklady opisujú formy na farmaceutické použitie, ktoré obsahujú ako účinnú látku CGRP-antagonistu alebo inhibitor uvoľňovania CGRP na použitie podľa tohto vynálezu, výhodne jeden z derivátov aminokyseliny, opísaných vo WO 98/11128 alebo v DE 199 11 039, napríklad jednu z predtým uvedených účinných látok (A) alebo (B):
- 13Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kapsuly na inhaláciu prášku s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
kapsula na inhaláciu prášku obsahuje: účinná látka (A) alebo (B) mliečny cukor kapsuly z tvrdej želatíny
1.0 mg 20,0 mg 50,0 mg 71.0 mg
Spôsob výroby
Účinná látka sa zomelie na veľkosť častíc, potrebnú pre inhalované látky. Zomletá účinná látka sa homogénne zmieša s mliečnym cukrom. Zmes sa naplní do kapsúl z tvrdej želatíny.
Príklad 2
Inhalačný roztok pre Respimat® s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
dávka obsahuje:
| účinná látka (A) alebo (B) | 1,0 | mg |
| benzalkóniumchlorid | 0,002 | mg |
| dinátriumetyléndiamíntetraacetát | 0,0075 | mg |
| čistená voda | ad 15,0 | μΙ |
Spôsob výroby
Účinná látka a benzalkóniumchlorid sa rozpustia vo vode a naplnia sa do
Respimat® kartuší.
-14Príklad 3
Inhalačný roztok pre zhmľovače s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
fľaštička obsahuje:
účinná látka (A) alebo (B)
1,0 g chlorid sodný
0,18 g benzalkóniumchlorid
0,002 g čistená voda ad 20,0 ml
Spôsob výroby
Účinná látka, chlorid sodný a benzalkóniumchlorid sa rozpustia vo vode.
Príklad 4
Aerosól na dávkovanie pomocou hnacieho plynu s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
dávka obsahuje:
účinná látka (A) alebo (B)
1,0 mg lecitín
0,1 % hnací plyn ad 50,0 μΙ
Spôsob výroby
Mikronizovaná účinná látka sa homogénne suspenduje v zmesi lecitínu a hnacieho plynu. Suspenzia sa naplní do tlakovej nádobky s dávkovacím ventilom.
Príklad 5
Nosový sprej s 1 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
rozprašovaná dávka obsahuje:
účinná látka (A) alebo (B)
1,0 mg
-15manitol
5,0 mg dinátriumetyléndiamíntetraacetát 0,05 mg kyselina askorbová
1,0 mg čistená voda ad 0,1 ml
Spôsob výroby
Účinná látka a pomocné látky sa rozpustia vo vode a naplnia sa do zodpovedajúcej nádobky.
Príklad 6
Injekčný roztok s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B) na 5 ml
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme 5 mg kyselina/látka, vytvárajúca soľ, v množstve, potrebnom na vytvorenie neutrálnej soli q. s.
| glukóza | 250 | mg |
| albumín ľudského séra | 10 | mg |
| glykofurol | 250 | mg |
| voda na injekčné účely | ad 5 | ml |
Výroba
Rozpustiť glykofurol a glukózu vo vode na injekčné účely (Wfi); pridať albumín ľudského séra; pridať látku, vytvárajúcu soľ; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní; s Wfi naplniť na stanovený objem; pod prúdom dusíka naplniť do ampúl.
Príklad 7
Injekčný roztok na podkožnú aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B) na 1 ml
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme glukóza mg mg
| -16- | ||
| polysorbát 80 = Tween 80 voda na injekčné účely | ad | 2 mg 1 ml |
Výroba
Rozpustiť glukózu a polysorbát vo vode na injekčné účely; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní, resp. pomocou ultrazvuku; s Wfi doplniť na stanovený objem; pod prúdom inertného plynu naplniť do ampúl.
Príklad 8
Injekčný roztok so 100 mg účinnej látky (A) alebo (B) na 10 ml
Zloženie:
| účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme | 100 | mg |
| dihydrogenfosforečnan draselný = KH2PO4 | 12 | mg |
| hydrogenfosforečnan disodný = Na2HPO4-2H2O | 2 | mg |
| chlorid sodný | 180 | mg |
| albumín ľudského séra | 50 | mg |
| polysorbát 80 | 20 | mg |
| voda na injekčné účely ad | 10 | ml |
Výroba
Polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan disodný rozpustiť vo vode na injekčné účely (Wfi); pridať albumín ľudského séra; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní; s Wfi doplniť na stanovený objem; naplniť do ampúl.
Príklad 9
Lyofilizát s 10 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme mg
- 17kyselina/látka, vytvárajúca soľ, v množstve, potrebnom na vytvorenie neutrálnej soli manitol
q. s.
300 mg voda na injekčné účely ad 2 ml
Výroba
Rozpustiť manitol vo vode nä injekčné účely (Wfi); pridať látku, vytvárajúcu soľ; rozpustiť účinnú látku pri zahrievaní; s Wfi doplniť na stanovený objem; naplniť
| do liekoviek; vysušiť vymrazovaním. | ||
| Rozpúšťadlo pre lyofilizát: | ||
| polysorbát 80 = Tween 80 | 20 | mg |
| manitol | 200 | mg |
| voda na injekčné účely | ad 10 | ml |
Výroba
Rozpustiť polysorbát 80 a manitol vo vode na injekčné účely (Wfi); naplniť do ampúl.
Príklad 10
Lyofilizát s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) v bázickej forme 5 mg polárne alebo nepoláme rozpúšťadlo (ktoré sa dá odstrániť sušením vymrazovaním) ad 1 ml
Výroba
Rozpustiť účinnú látku vo vhodnom rozpúšťadle; naplniť do liekoviek; vysušiť vymrazovaním.
- 18Rozpúšťadlo pre lyofilizát:
polysorbát 80 = Tween 80 mg manitol
100 mg voda na injekčné účely ad 2 ml
Výroba
Rozpustiť polysorbát 80 a manitol vo vode na injekčné účely (Wfi); naplniť do ampúl.
Príklad 11
Tablety s 20 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) mg laktóza
120 mg kukuričný škrob mg stearan horečnatý mg
Povidon K25 mg
Výroba
Účinnú látku, laktózu a kukuričný škrob homogénne zmiešať; granulovať s vodným roztokom Povidonu; zmiešať so stearanom horečnatým; vylisovať na tabletovacom lise; hmotnosť tabliet 200 mg.
Príklad 12
Kapsuly s 20 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 20mg kukuričný škrob 80mg vysokodisperzná kyselina kremičitá 5mg stearan horečnatý 2,5 mg
- 19Výroba
Účinnú látku, kukuričný škrob a kyselinu kremičitú homogénne zmiešať; zmiešať so stearanom horečnatým; zmes naplniť na stroji na plnenie kapsúl do kapsúl z tvrdej želatíny, veľkosť 3.
Príklad 13
Čapíky s 50 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 50 mg stužený tuk (Adeps solidus) q. s. ad 1700 mg
Výroba
Stužený tuk roztopiť pri asi 38 °C; zomletú účinnú látku homogénne dispergovať v roztopenom stuženom tuku; po ochladení na asi 35 °C vyliať do predchladených foriem.
Príklad 14
Vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 10 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) kyselina soľná v množstve, potrebnom na vytvorenie neutrálnej soli metylester kyseliny parahydroxybenzoovej (PHB) propylester kyseliny parahydroxybenzoovej (PHB) čistená voda ad
10,0mg
0,01mg
0,005mg
1,0ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v čistenej vode; pridáva sa kyselina soľná, kým sa roztok nevyčíri; pridajú sa PHB-metyl- a propylester; roztok sa doplní čistenou
-20vodou na stanovený objem; roztok sa sterilizuje filtráciou a naplní sa do vhodnej nádoby.
Príklad 15
Vodný roztok na nazálnu aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
| účinná látka (A) alebo (B) | 5 | mg |
| 1,2-propándiol | 300 | mg |
| hydroxyetylcelulóza | 5 | mg |
| kyselina sorbová | 1 | mg |
| čistená voda | ad 1 | ml |
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v 1,2-propándiole; pripraví sa roztok hydroxyetylcelulózy v čistenej vode, obsahujúcej kyselinu sorbovú, a pridá sa k roztoku účinnej látky; roztok sa sterilizuje filtráciou a naplní sa do vhodnej nádoby.
Príklad 16
Vodný roztok na intravenóznu aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
| účinná látka (A) alebo (B) | 5 | mg |
| 1,2-propándiol | 300 | mg |
| manitol | 50 | mg |
| voda na injekčné účely | ad 1 | ml |
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v 1,2-propándiole; roztok sa s Wfi doplní približne na stanovený objem; pridá sa manitol a s Wfi sa doplní na stanovený objem; roztok sa sterilizuje filtráciou, naplní sa do jednotlivých nádob a autoklávuje sa.
-21 Príklad 17
Lipozómová formulácia na intravenóznu injekciu so 7,5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) 7,5mg vaječný lecitín, napríklad Lipoid E 80 100,0mg cholesterol 50,0mg glycerín 50,0mg voda na injekčné účely ad 1,0 ml
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v zmesi lecitínu a cholesterolu; roztok sa pridá k zmesi glycerínu a Wfi a homogenizuje sa pomocou vysokotlakovej homogenizácie alebo mikrofluidizačnej techniky; takto získaná lipozómová formulácia sa pri aseptických podmienkach naplní do zodpovedajúcej nádoby.
Príklad 18
Suspenzia na nazálnu aplikáciu s 20 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
| účinná látka (A) alebo (B) | 20,0 | mg |
| karboxymetylcelulóza (CMC) | 20,0 | mg |
| pufer hydrogenfosforečnan disodný/ | ||
| dihydrogenfosforečnan sodný s pH 6,8 | q. s. | |
| chlorid sodný | 8,0 | mg |
| metylester kyseliny parahydroxybenzoovej | 0,01 | mg |
| propylester kyseliny parahydroxybenzoovej | 0,003 | mg |
| čistená voda ad | 1,0 | ml |
-22Výroba
Účinná látka sa suspenduje vo vodnom roztoku CMC; ostatné zložky sa postupne pridajú k suspenzii a táto sa doplní čistenou vodou na stanovený objem.
Príklad 19
Vodný roztok na podkožnú aplikáciu s 10 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
| účinná látka (A) alebo (B) | 10,0 | |
| pufer hydrogenfosforečnan disodný/ | ||
| dihydrogenfosforečnan sodný q. s. | ad pH | 7,0 |
| chlorid sodný | 4,0 | |
| voda na injekčné účely | ad | 0,5 |
Výroba
Účinná látka sa rozpustí v roztoku fosfátového pufra; po pridaní kuchynskej soli sa vodou doplní na stanovený objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou a po naplnení do zodpovedajúcej nádoby sa autoklávuje.
Príklad 20
Vodná suspenzia na podkožnú aplikáciu s 5 mg účinnej látky (A) alebo (B)
Zloženie:
účinná látka (A) alebo (B) polysorbát 80
5,0 mg
0,5 mg voda na injekčné účely ad 0,5 ml
Výroba
Účinná látka sa suspenduje v polysorbáte 80 a pomocou vhodnej dispergačnej metódy (napríklad mletie za mokra, vysokotlaková homogenizácia, mikrofluidizácia atd’.) sa rozmelí na veľkosť častíc asi 1 pm. Suspenzia sa pri aseptických podmienkach naplní do vhodnej nádoby.
Claims (7)
1. Použitie účinnej látky, vybranej zo skupiny zahrnujúcej CGRP-antagonisty a inhibítory uvoľňovania CGRP na výrobu lieku na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy.
2. Použitie podľa nároku 1, kde liek obsahuje len jednu účinnú látku.
3. Použitie podľa nároku 1, kde liek je na samostatné podanie.
4. Použitie podľa nároku 1, kde liek je na kombinované podanie ako doplnok hormonálnej substitučnej terapie.
5. Použitie podľa nároku 1, kde účinnou látkou je CGRP-antagonista.
6. Použitie podľa nároku 5, kde CGRP-antagonista sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej:
(A) 1 -[/V2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperid inyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (C) 1-[A/2-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (D) 1 -[A/2-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (E) 1 -[/\/2-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2 W)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozylj-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (F) 1-[A/2-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (G) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxotieno[3,4-d]-pyrimidín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (H) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (I) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (J) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/7)-oxo-1l2>4-triazol-2yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (K) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxotieno[3,2-d]-pyrimidín-3yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (L) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-d ihyd ro-4-[3-(trifluórmetyl )fenyl]-2(2/-/)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)piperidín, (M) 1 -[4-amino-3I5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -hexyl-4-piperidinyl)-piperidín, (N) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -cyklopropylmetyl-4-piperidinyl)-piperidín, (O) 1 -[Λ/-[[4-[3,4-d i hyd ro-2( 1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -pipe rid i nyl]-ka rbon yl]-3etenyl-D.L-fenylalanylj^hexahydiO-IH-l-azepinyQ-piperidín, (P) (ŕ?,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4hydroxy-3,5-dimetylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (Q) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[/V-(aminokarbonyl)-A/-fenylamino]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (R) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-metoxy-4-pyrimidinyl)-piperazín, (S) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazín-2yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (T) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[2(1 H)-oxochinolín-3-yl]-1 -pi perid i nyl]-ka rbonyl]D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (U) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(3-(dimetylamino)propyl]-piperazín, (V) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl]-piperidín, (W) 1-[4-amino-3,5-dibróm-W-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-metyl-4-piperidinyl)karbonyl]-piperazín, (X) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-metyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazín, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazín, (Z) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimetylamino)-1-piperidinyl]-piperidín, (AA) 14/^-114-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i n yl]-ka rbonyl]Af-metyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperidín, (AB) 1-[A/2-[[4-(1I3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]/V-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metylfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5dibróm-4-metoxyfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AE) (F?,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4dibrómfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperidín, (AF) 1 -[Λ/2-[Λ/-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -pi perid i nyl]-ka rbonyl]-
3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AH) 1 -[/\/2-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-2(2/-/)-oxebenzimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-A/6,A/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (Al) 1-[A^[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4~pyridinyl)-piperazín, (AJ) (F?,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazín-3yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AL) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]-chinolín-3yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)karbonyl]-piperidín,
-26(AM) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (ΑΝ) 1 -[Λ/2-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydiO-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pi perid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl]-piperazín, (AO) 1 -[4-amino-/V-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidín, (AQ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trifl uórmetyl )fe nyl]-2(2/7)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidín, (AR) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-piperazín, (AS) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (AT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trifl uórmetyl )fenyl]-2(2 /7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pipe rid inyl] ka rbonyl]-D-f enyla lanyl]-4-( 1 -etyl-4-piperid inyl )piperazín, (AU) 1-[4-amÍno-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4-metyl-1 /7-1,4-diazepín-1 -yl)piperidín, (AV) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pipe rid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (AW) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AX) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1-y|]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)-piperidín, (AY) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-metyl-4-piperidinyl]-piperidín, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)piperazín,
-27(BA) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BB) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BC) 1-[/\/6-acetyl-A/2-[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl)-1pipeΓidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L·lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (BD) 1 -[3,5-d i bró m-A/-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2F/)-oxoimidazol-1 -y I)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/-/-1-azepinyl)-piperidín, (BE) 1-[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BF) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-d i hyd ro-4-[3-(trif I u órm etyl )fe nyl]-2 (2/7)oxoimidazol-1 -yl]-1 -pi perid i nyl] ka rbonyl]-D-fenylala ny l]-4-( 1 -me tyl-4-pi perid i nyl )piperidín, (BG) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolín-3-yl)-1 -pi perid i nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(hydroxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BH) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl]karbonyl]~D-fenylalanyl]-4-(1 -metylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BI) 1 -[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (B J) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BK) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)piperidín, (BL) 1 -[3,5-d i bró m-/V-[[4-(3,4-d i hyd ro-2 (1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hexahydro-1/-/-1-azepinyl)-piperidín, (BM) 1 -[4-amino-3I5-dibróm-/\/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BN) 1 -[4-amÍno-3,5-dibróm-A/-[[4-[4-(3-brómfenyl)-1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3yl)-piperazín,
-28(ΒΟ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BP) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -etyl-4-piperidinyl)-piperazín, (BQ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-metyl-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-piperazín, (BR) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[1-(cyklopropylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)-piperidín, (BT) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /7)-oxochinazolín-3-yl)-1 piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidín, (BU) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (BV) 1 -[3,5-d i bróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol1 -y IJ-1 -pi perid i nyl] karbonyl]-D-ty rozyl]-4-( 1 -metyl-4-pi perid inyl )-piperazí n, (BW) 1 -[A/2-[3,5-d ibróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-pÍperazín, (BX) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidín, (BY) 1 -[4-amino-/V-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (BZ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)piperidín, (CA) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A/-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -p iperid i nyl] ka rbony l]-D-fenylala nyl]-4-( 1 -metyl-4-pi perid inyl )piperidín, (CB) 1 -[4-amino-/V-[[4-[4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1/7-1-azepinyl)piperidín, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (CD) 1-[3,5-dibróm-A/-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/-/)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1 -oxoetyl)fenyl]-piperazín, (CF) 1-[3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1-piperidinyljkarbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, (CG) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/\/-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2/7)-oxoimidazol1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -mety!-4-piperidinyl)-piperidín, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolín-1-yľ|-3piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -pyrolidinyl)-pipe.ridín, (Cl) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 /-/-1 -azepinyl)-piperidín, a (CJ) 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-metyl-4-piperidinyl)-piperazín, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich fyziologicky prijateľné soli.
7. Farmaceutický prostriedok na potláčanie menopauzálnych návalov horúčavy, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jeden alebo viaceré CGRP-antagonisty, vybrané zo skupiny podľa nároku 6, spolu s jednou alebo viacerými inertnými nosnými látkami a/alebo riedidlami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937304A DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 1999-08-10 | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| PCT/EP2000/007613 WO2001010425A2 (de) | 1999-08-10 | 2000-08-05 | Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1972002A3 true SK1972002A3 (en) | 2002-06-04 |
| SK285587B6 SK285587B6 (sk) | 2007-04-05 |
Family
ID=7917551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK197-2002A SK285587B6 (sk) | 1999-08-10 | 2000-08-05 | Použitie CGRP-antagonistov a inhibítorov uvoľňovania CGRP |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207884B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003506403A (sk) |
| KR (1) | KR100713573B1 (sk) |
| CN (1) | CN1166361C (sk) |
| AR (1) | AR025078A1 (sk) |
| AT (1) | ATE281168T1 (sk) |
| AU (1) | AU777709B2 (sk) |
| BG (1) | BG65366B1 (sk) |
| BR (1) | BR0013009A (sk) |
| CA (1) | CA2378428C (sk) |
| CZ (1) | CZ300513B6 (sk) |
| DE (2) | DE19937304C2 (sk) |
| EA (1) | EA007531B1 (sk) |
| EE (1) | EE04928B1 (sk) |
| ES (1) | ES2231243T3 (sk) |
| HK (1) | HK1046854B (sk) |
| HR (1) | HRP20020117A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0202397A3 (sk) |
| IL (1) | IL148057A (sk) |
| MX (1) | MXPA02001373A (sk) |
| MY (1) | MY129668A (sk) |
| NO (1) | NO20020605L (sk) |
| NZ (1) | NZ517367A (sk) |
| PL (1) | PL198483B1 (sk) |
| PT (1) | PT1207884E (sk) |
| SK (1) | SK285587B6 (sk) |
| TR (1) | TR200200359T2 (sk) |
| TW (1) | TWI285550B (sk) |
| UA (1) | UA73137C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001010425A2 (sk) |
| YU (1) | YU8302A (sk) |
| ZA (1) | ZA200200997B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19952147A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10139410A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
| AU2002359458A1 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-23 | Eli Lilly And Company | Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases |
| US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
| DE10206770A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096 |
| DE10207026A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE10227294A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10250080A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10300973A1 (de) * | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2531407A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients |
| AU2004259675A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Merck & Co., Inc. | Hydroxypyridine CGRP receptor antagonists |
| DE10338399A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004019492A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004063752A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE102004063755A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs |
| EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7491717B2 (en) | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US7439237B2 (en) | 2005-04-15 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9710479A (es) * | 1995-09-07 | 1998-03-31 | Oreal | Extracto de iridaceas y composiciones que la contienen. |
| US5910482A (en) * | 1996-03-19 | 1999-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor |
| US5710024A (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44) |
| JP3483893B2 (ja) * | 1996-09-10 | 2004-01-06 | ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法 |
| DE19911039A1 (de) * | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1999
- 1999-08-10 DE DE19937304A patent/DE19937304C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-08 UA UA2002031932A patent/UA73137C2/uk unknown
- 2000-08-05 JP JP2001514945A patent/JP2003506403A/ja active Pending
- 2000-08-05 SK SK197-2002A patent/SK285587B6/sk unknown
- 2000-08-05 EE EEP200200061A patent/EE04928B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 CN CNB008116156A patent/CN1166361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 CZ CZ20020497A patent/CZ300513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 WO PCT/EP2000/007613 patent/WO2001010425A2/de active Application Filing
- 2000-08-05 ES ES00958385T patent/ES2231243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 BR BR0013009-5A patent/BR0013009A/pt active Pending
- 2000-08-05 AT AT00958385T patent/ATE281168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 MX MXPA02001373A patent/MXPA02001373A/es active IP Right Grant
- 2000-08-05 YU YU8302A patent/YU8302A/sh unknown
- 2000-08-05 TR TR2002/00359T patent/TR200200359T2/xx unknown
- 2000-08-05 EP EP00958385A patent/EP1207884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 EA EA200200207A patent/EA007531B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 CA CA002378428A patent/CA2378428C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-05 NZ NZ517367A patent/NZ517367A/en unknown
- 2000-08-05 KR KR1020027001796A patent/KR100713573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 DE DE50008527T patent/DE50008527D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-05 AU AU69928/00A patent/AU777709B2/en not_active Ceased
- 2000-08-05 ZA ZA200200997A patent/ZA200200997B/en unknown
- 2000-08-05 IL IL148057A patent/IL148057A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 PL PL364049A patent/PL198483B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-05 PT PT00958385T patent/PT1207884E/pt unknown
- 2000-08-05 HU HU0202397A patent/HUP0202397A3/hu unknown
- 2000-08-08 MY MYPI20003601A patent/MY129668A/en unknown
- 2000-08-08 TW TW089115923A patent/TWI285550B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 AR ARP000104098A patent/AR025078A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2002
- 2002-02-06 BG BG106391A patent/BG65366B1/bg active Active
- 2002-02-07 NO NO20020605A patent/NO20020605L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-07 HR HR20020117A patent/HRP20020117A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-19 HK HK02108347.1A patent/HK1046854B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6521609B1 (en) | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes | |
| SK1972002A3 (en) | Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for controlling menopausal hot flashes | |
| EP1994932A1 (en) | Use of N-desmethylclozapine to treat human psychosis | |
| US20060183693A1 (en) | Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine | |
| US20070249592A1 (en) | Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| CN114423457A (zh) | 治疗脾肿大的方法 | |
| ES2250733T3 (es) | Uso de bibn4096 en combinacion con otros farmacos anti-migraña para el tratamiento de la migraña. | |
| US20050032783A1 (en) | Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| KR20030077538A (ko) | 항우울제-유도된 성기능 장애를 아포모르핀을 사용하여치료하는 방법 | |
| JP2003534294A (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬と抗うつ薬との組合わせ | |
| US20040248816A1 (en) | Treatment of migraine | |
| CA2520930A1 (en) | Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines | |
| CA2531407A1 (en) | Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients | |
| HU221313B (en) | Synergetic analgesic pharmaceutical composition and process for their preparation |