CN114423457A - 治疗脾肿大的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了用于治疗人受试者的脾肿大的治疗方法和药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括使用BTK抑制剂治疗脾肿大的治疗方法。

Description

治疗脾肿大的方法
技术领域
本文公开了使用布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂治疗脾肿大的方法。
背景技术
骨髓纤维化(MF)是慢性白血病，是影响体内血液形成组织的癌症。骨髓纤维化属于称为骨髓增生性病症的一组疾病，并且是罕见类型的骨髓癌，其破坏血细胞的正常产生。骨髓纤维化在骨髓中引起广泛的瘢痕，导致严重的贫血，这可以引起虚弱和疲劳，并且其还可以引起血小板数量低，这增加了出血的风险。由于CD34+恶性骨髓细胞在脾中的累积，骨髓纤维化经常引起脾和淋巴结增大。
MF的临床分型包括原发性骨髓纤维化和在特发性血小板增多症或真性红细胞增多症期间发展的MF。骨髓纤维化是慢性血液恶性肿瘤，其特征在于脾肿大、成白红细胞增多病、血细胞减少、泪珠异形红细胞症(teardrop poikilocytosis)、骨髓纤维化、髓外造血、骨髓微血管密度增加和表达CD34的造血干细胞(HSC)和祖细胞(HPC)的组成性动员。
骨髓纤维化的特征还在于骨髓和外周血中HSC和HPC的异常运输和归巢，导致它们的组成性动员和脾肿大的建立。CXCR4-CXCL12 (CXCL12也称为SDF-1)信号传导在多种过程中起到关键作用，所述过程是适当淋巴和骨髓细胞发育和功能的基础，包括前体细胞在骨髓中的发育和保留、未成熟和成熟细胞归巢至继发性淋巴器官以及血浆细胞运输和归巢至骨髓。在MF中，HSC和HPC的组成性动员与CXCR4-CXCL12轴的巨大改变有关，这种改变是因为由于CXCR4启动子的过度甲基化导致骨髓纤维化CD34+细胞下调CXCR4表达和CXCL12的蛋白水解性降解而发生的。在MF患者的脾中，CXCL12和整联蛋白(例如极晚期抗原-4 (VLA-4))被高度表达，并且CXCL12用作动员的CD34+细胞的化学引诱物。这与CXCL12表达水平异常低的骨髓和外周血形成对比。经由CXCL12吸引到脾，粘附分子(例如VLA-4)及其配体VCAM-1(血管细胞粘附分子1)螯合CD34+细胞，导致形成脾肿大。此外，这种异常的干细胞行为不仅可以受干细胞的固有性质影响，而且可以受MF微环境提供的调节信号影响(Wang (2015)Experimental Hematology 43, 100-109)。因此，经由这些途径操纵细胞运输、归巢和螯合的能力代表治疗MF患者的机会。
布鲁顿酪氨酸激酶是非受体酪氨酸激酶，其属于Tec家族，并且在造血系统的若干良性和恶性细胞中具有重要功能。此外，最近使用不可逆的口服BTK抑制剂(阿卡布替尼和依鲁替尼)的临床研究已经证明针对多种B细胞恶性肿瘤具有优异的临床活性和耐受性，所述B细胞恶性肿瘤包括：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和弥漫性大B细胞淋巴瘤。此外，现在清楚的是，BTK抑制剂的作用机制是多因素的，其在淋巴恶性肿瘤中的功能的重要组分涉及破坏肿瘤细胞和保护它的微环境。已经显示，BTK的抑制通过抑制CXCR4-CXCL12诱导的细胞运输、归巢和整联蛋白粘附，通过下调许多血管粘附分子的表达来调节CLL、MCL和急性骨髓白血病中的恶性骨髓细胞迁移(Zaitseva (2014) Oncotarget 5, 9930-9938)。通过调节CLL细胞与基质微环境的相互作用，导致细胞存活和增殖，CXCL12在CLL发病机理和进展中起到重要作用。BTK在由CXCR4-CXCL12信号传导轴激活的信号转导中起作用，并参与快速整联蛋白激活。BTK抑制防止CXCL12诱导的淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1)和VLA-4整联蛋白的触发。此外，BTK抑制阻断小GTP结合蛋白RhoA的激活，控制整联蛋白亲和力。非常重要的是，BTK tyr-磷酸化和CXCL12激活依赖于JAK2 (Janus激酶2)的上游激活。因此，BTK和JAK蛋白酪氨酸激酶在趋化因子和整联蛋白激活以及依赖性细胞粘附两者中显示分级活性(Montresor (2018)Oncotarget, 9, 35123-35140)。最后，BTK在成熟和原始骨髓细胞(包括HSC和HPC)两者中高度表达。CXCR4-CXCL12信号传导轴是CD34+细胞动员和归巢的关键手段。
目前，鲁索利替尼、非德替尼和同种异体干细胞移植是治疗患有MF的患者的主要手段。鲁索利替尼(开发以抑制JAK2突变的药物)通常是使用的第一治疗。它在具有CALR(钙网蛋白，位于染色体19p13.2上)或MPL (骨髓增生性白血病病毒癌基因；位于染色体1p34上)突变的人中也是有效的，因为它们也激活JAK2。它在降低脾的大小和控制症状方面是有效的，并且可以增加总体存活，但是它在大多数情况下不逆转纤维化并且可以导致贫血和低血小板计数。令人惊讶的是，鲁索利替尼在缺失JAK2V617驱动突变的MF患者中在降低脾肿大和控制症状方面也起相同的作用；混淆最初的治疗预期。然而，鲁索利替尼不是疾病修正的，因为它对减少恶性CD34+细胞数量或Jak等位基因负担没有作用。然而，随着对导致MF发展的细胞和分子事件的更好理解，存在更安全和更有效的靶向治疗的可能性，例如BTK抑制剂，以通过调节细胞运输、归巢和粘附来治疗伴有脾肿大的骨髓增生性肿瘤。
发明内容
本发明涉及治疗对其有需要的人受试者的脾肿大的方法，所述方法包括给予所述人受试者布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一些实施方案中，所述人受试者在其脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。在一些实施方案中，相对于正常骨髓细胞，所述恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。在一些实施方案中，所述人受试者患有骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)和特发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)。在一些实施方案中，所述人受试者对鲁索利替尼疗法无响应。在一些实施方案中，所述人受试者具有JAK2V617F突变并任选地患有继发于骨髓增生性肿瘤(MPN)的急性骨髓白血病(AML)。在一些实施方案中，所述人受试者不具有JAK2V617F突变并任选地患有继发于骨髓增生性肿瘤的急性骨髓白血病。
在一些实施方案中，所述BTK抑制剂以足以刺激所述恶性CD34+骨髓细胞迁移到所述人受试者的外周血的量给药。在一些实施方案中，所述BTK抑制剂以足以刺激所述人受试者的脾中恶性CD34+骨髓细胞的凋亡的量给药。在一些实施方案中，所述BTK抑制剂以足以降低VLA-4在所述恶性CD34+骨髓细胞中的活性的量给药。在一些实施方案中，所述BTK抑制剂以足以降低VLA-4在所述恶性CD34+骨髓细胞中的表达的量给药。
本发明还涉及在患有脾肿大的人受试者中刺激恶性CD34+骨髓细胞从脾迁移到外周血的方法，所述方法包括给予所述人受试者BTK抑制剂。在一些实施方案中，所述人受试者在脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。在一些实施方案中，所述方法包括通过给予BTK抑制剂刺激脾中恶性CD34+骨髓细胞的凋亡。在一些实施方案中，相对于正常骨髓细胞，所述恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。在一些实施方案中，所述人受试者患有骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述人受试者对鲁索利替尼疗法无响应。在一些实施方案中，所述人受试者具有JAK2V617F突变并任选地患有继发于骨髓增生性肿瘤的急性骨髓白血病。在一些实施方案中，所述人受试者不具有JAK2V617F突变并任选地患有继发于骨髓增生性肿瘤的急性骨髓白血病。
本发明的方法包括治疗未用JAK2抑制剂治疗的人受试者。本发明的方法还包括治疗对JAK2抑制剂不耐受的人受试者。本发明的方法包括治疗没有资格用JAK2抑制剂治疗的人受试者。本发明的方法包括治疗在JAK2抑制剂治疗后复发或用JAK2抑制剂治疗难以治愈的人受试者。
在本发明的方法中，所述BTK抑制剂以选自以下的剂量每天一次给药：15 mg、25mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg、480 mg和560mg。
在本发明的方法中，所述BTK抑制剂以选自以下的剂量每天两次给药：15 mg、25mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg、480 mg和560mg。
在本发明的方法中，所述BTK抑制剂口服给药。
在本发明的方法中，所述BTK抑制剂是共价BTK抑制剂。
在本发明的方法中，所述BTK抑制剂是非共价BTK抑制剂。
附图说明
图1A和图1B是显示抑制细胞向SDF-1迁移的图。
图2是显示细胞从纤连蛋白释放的图。
图3是显示细胞表面分子水平的图。
图4是显示细胞因子和趋化因子水平的图。
具体实施方式
虽然本文显示并描述了本发明的优选的实施方案，这样的实施方案仅通过实例的方式提供，而不旨在以其它方式限制本发明的范围。在实践本发明时，可以采用本发明的所述实施方案的各种替代方案。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所用，术语“与……组合给药”和“共同给药”包括给予受试者两种或更多种活性药物成分，使得药剂和/或其代谢物两者同时存在于受试者中。共同给药包括在分开的组合物中同时给药、在分开的组合物中在不同时间给药、或在其中存在两种或更多种药剂的组合物中给药。
术语“有效量”或“治疗有效量”或“足够量”是指足以实现预期应用(包括但不限于疾病治疗)的如本文所述的活性药物成分或活性药物成分的组合的量。治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、给药方式和本领域普通技术人员可以容易确定的其它因素而变化。该术语还适用于在靶细胞(例如恶性CD34+骨髓细胞)中诱导特定应答的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、该化合物是否与其它化合物组合给药、给药时间、给药针对的组织和携带该化合物的物理递送系统而变化。
“骨髓纤维化”是指骨髓的自发性瘢痕(纤维化)，其破坏血细胞的正常产生，导致严重的贫血和脾、淋巴结和肝增大。它可以与多种疾病相关，主要是骨髓增生性(白血病前期)病症。它也称为病因不明的骨髓化生。如本文所用，骨髓纤维化包括但不限于原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。如本文所用，骨髓纤维化的特征在于恶性CD34+骨髓细胞在骨髓、脾和淋巴结中的累积。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。将这样的介质和试剂用于活性药物成分是本领域公知的。除非在任何常规介质或试剂与活性药物成分不相容的范围内，否则预期其在本发明的治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以掺入所述组合物中。
术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域已知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂。具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在所选的实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。术语“共晶”是指衍生自本领域已知的许多共晶形成剂的分子复合物。与盐不同，共晶通常不涉及共晶与药物之间的质子转移，而是涉及晶体结构中共晶形成剂与药物之间的分子间相互作用，例如氢键、芳环堆叠或分散力。
术语“QD”、“qd”或“q.d.”是指每日一次(quaque die)、每天一次(once a day)或每天一次(once daily)。术语“BID”、“bid”或“b.i.d.”是指每日两次(bis in die)、每天两次(twice a day)或每天两次(twice daily)。术语“TID”、“tid”或“t.i.d.”是指每日三次(ter in die)、每天三次(three times a day)或每天三次(three times daily)。术语“QID”、“qid”或“q.i.d.”是指每日四次(quater in die)、每天四次(four times a day)或每天四次(four times daily)。
如本文所用，术语“脾肿大”是指通过大小或重量测量的脾的增大。在一些实施方案中，该增大是由于恶性CD34+骨髓细胞的螯合和发展所得的髓外造血。
如本文所用，术语“治疗作用”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。
当本文使用范围来描述例如物理或化学性质(例如分子量或化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数字范围时，术语“约”的使用是指所提及的数字或数字范围是实验可变性范围内(或统计实验误差范围内)的近似值，并因此数字或数字范围可以在例如所述数字或数字范围的1%至15%之间变化。术语“包含(comprising)” (以及相关术语，例如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，例如“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的任何物质的组合物、方法或过程的实施方案。
本发明的BTK抑制剂化合物还包括表1中任何化合物的结晶和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括无水化物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物。“结晶形式”和“多晶型物”旨在包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括无水化物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物，除非提及特定的结晶或无定形形式。
治疗骨髓纤维化的并发症的方法
本公开涉及BTK抑制剂可以用于治疗骨髓纤维化的各种并发症(包括，例如，脾肿大、髓外造血和纤维化)的发现。因此，在某些方面，本公开涉及用于治疗脾肿大、髓外造血和纤维化的方法，通过给予对其有需要的人受试者有效量的BTK抑制剂，任选地与一种或多种用于治疗脾肿大的其它支持性疗法或活性剂组合。本文的公开内容证明，可以基于BTK抑制来选择期望的治疗剂。因此，虽然不希望被特定的作用机制所束缚，预期BTK抑制改变一种或多种下游信号传导组分(例如CXCR-4、CXCL12、VLA-4、VCAM-1)以动员CD34+细胞迁移到外周血中，并将可用于治疗与骨髓纤维化相关的并发症，特别是治疗或预防一种或多种骨髓纤维化的并发症，包括但不限于脾肿大、髓外造血和纤维化。
因此，本发明涉及治疗脾肿大的方法，其包括向对其有需要的人给予选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在一些实施方案中，脾肿大继发于骨髓纤维化。在一些实施方案中，MF是原发性骨髓纤维化，也称为慢性特发性骨髓纤维化(cIMF)。这与继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化形成对比。然而，在一些实施方案中，本发明包括治疗由于继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症而发展的骨髓纤维化引起的脾肿大。在一些实施方案中，BTK抑制剂是表1中的任何化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗脾肿大的方法，其包括给予对其有需要的人BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。在实施方案中，脾肿大在患有骨髓纤维化的人受试者中，所述骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、继发于真性红细胞增多症(PV)的骨髓纤维化、继发于特发性血小板增多症(ET)的骨髓纤维化、继发于慢性骨髓白血病(CML)的骨髓纤维化和特发性骨髓纤维化。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。在实施方案中，确定人是羟基脲(HU)不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者是羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。
在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法)。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓增生性肿瘤的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的脾肿大的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的髓外造血的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1中任一项的化合物。
在实施方案中，人受试者在其脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。相对于正常骨髓细胞，这些恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。在实施方案中，BTK抑制剂以足以刺激恶性CD34+骨髓细胞迁移到人受试者的外周血的治疗有效量给药。在实施方案中，BTK抑制剂以足以灭活恶性CD34+骨髓细胞中VLA-4的量给药。
在实施方案中，本发明涉及在患有骨髓纤维化的人受试者中刺激恶性CD34+骨髓细胞从脾迁移到外周血的方法，其包括给予人受试者BTK抑制剂。在实施方案中，BTK抑制剂以足以降低CXCR4和CXCL12活性的量给药，从而降低这些分子对恶性CD34+骨髓细胞的趋化吸引作用。降低CXCR4和CXCL12活性有助于脾中恶性骨髓CD34+细胞的螯合。在实施方案中，人受试者在其脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。相对于正常骨髓细胞，这些恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。
在实施方案中，所述方法包括治疗与骨髓纤维化相关的并发症(例如脾肿大、髓外造血和纤维化)，但不治疗骨髓纤维化本身(例如仅治疗人的骨髓纤维化的并发症而不治疗骨髓纤维化)。
在实施方案中，BTK抑制剂以选自以下的剂量给药：15 mg QD、25 mg QD、30 mgQD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mgQD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、560 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mg BID。在实施方案中，根据剂量和给药方案部分将BTK抑制剂给予人。
在实施方案中，患有脾肿大、髓外造血或纤维化的人具有骨髓纤维化，其特征在于在人受试者中存在CALR突变(钙网蛋白，位于染色体19p13.2上)，如在Massie, New Engl.J. Med. (2013) 25, 2379-2390中所述，并且通过引用以其整体并入本文。
在实施方案中，患有脾肿大、髓外造血或纤维化的人具有骨髓纤维化，其特征在于在人受试者中存在MPL突变(骨髓增生性白血病病毒癌基因；位于染色体1p34上)，如在Pikman, Plos Med. (2006) 3, e270中所述，并且通过引用以其整体并入本文。
在实施方案中，患有脾肿大、髓外造血或纤维化的人具有骨髓纤维化，其特征在于在人受试者中的JAK2V617F突变。JAK2V617F是促进骨髓细胞的细胞因子非依赖性生长的功能突变，如在Nakatake (Oncogene (2012) 31, 1323-1333)中所述，并且通过引用以其整体并入本文。
在实施方案中，患有脾肿大、髓外造血或纤维化的人具有骨髓纤维化，其特征在于选自JAK2V617F、MPL、CALR及其组合的一个或多个突变。
在实施方案中，患有脾肿大、髓外造血或纤维化的人具有骨髓纤维化，其特征在于不存在JAK2V617F突变。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的患有继发于人特发性血小板增多症的骨髓纤维化的人受试者的脾肿大的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
表1：BTK抑制剂
编号 IUPAC名称
1. 阿卡布替尼((S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺)
2. 依鲁替尼(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)
3. (7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙-2-烯酰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
4. 2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙-2-烯酰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5. 7 (R)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙-2-烯酰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
6. 6-氨基-9-[(3R)-1-丁-2-炔酰基吡咯烷-3-基]-7-(4-苯氧基苯基)嘌呤-8-酮
7. N-[3-[[5-氟-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺
8. 10-[3-(羟甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基]-6-氧代吡啶-3-基]吡啶-2-基]-4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7-二烯-9-酮
9. 1-[4-[[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮
10. 1-[4-[[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮
11. (2-氯-4-苯氧基苯基)-[4-[[(3R,6S)-6-(羟甲基)噁烷-3-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮
12. N-[3-[6-[4-[(2R)-1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基]苯胺基]-4-甲基-5-氧代吡嗪-2-基]-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
13. 2-[2-[2-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]乙氧基]乙氧基]-N-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]乙酰胺
14. N-[3-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基苯基]丙-2-烯酰胺
15. 4-叔丁基-N-[2-甲基-3-[1-甲基-5-[4-(吗啉-4-羰基)-3-(丙-2-烯酰基氨基)苯胺基]-6-氧代吡啶-3-基]苯基]苯甲酰胺
16. (R,E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈
17. (S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
18. 4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺
19. N-(1-(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-((3-氯苯基)氨基)乙酰胺
20. 6-环丙基-8-氟-2-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-6-氧代吡啶-3-基]苯基]异喹啉-1-酮
21. N-[5-[9-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-2-氧代苯并[h][1,6]萘啶-1-基]-2-甲基苯基]丙-2-烯酰胺
22. 4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基甲基吡啶酰胺
23. (7S)-3-氟-4-[3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代喹唑啉-3-基)-2-甲基苯基]-7-(2-羟基丙-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-1-甲酰胺
24. 1-[3-氟-4-[7-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-4-基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
25. 9-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(1-丙-2-烯酰基-2,3-二氢吲哚-6-基)苯并[h][1,6]萘啶-2-酮
26. 7-(2-羟基丙-2-基)-4-[2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3-基)苯基]-9H-咔唑-1-甲酰胺
27. 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)吡啶-3-基]苯基]-4,4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),2(6)-二烯-9-酮
28. (S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
29. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
30. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1.5-a]吡嗪-1-基)-N(吡啶-2-基)苯甲酰胺
31. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
32. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
33. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
34. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
35. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
36. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
37. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
38. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺
39. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺
40. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
41. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
42. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺
43. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺
44. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺
45. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺
46. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
47. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
48. 4-(8-氨基-3-((S)-1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
49. 4-(3-(丙烯酰氨基甲基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
50. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰氨基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
51. (S)-S-2-(2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基乙烷硫代酸酯
52. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N(吡啶-2-基)苯甲酰胺
53. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(6-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
54. (S)-4-(8-氨基-3-(1-戊-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
55. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(3-环丙基丙炔酰)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
56. (S)-4-(8-氨基-3-(1-己-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
57. 4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
58. (R)-4-(8-氨基-3-(4-丁-2-炔酰基吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
59. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
60. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺
61. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
62. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺
63. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
64. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
65. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
66. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
67. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
68. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
69. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
70. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
71. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
72. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
73. 4-(8-氨基-3-((S)-1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
74. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
75. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
76. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
77. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
78. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
79. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
80. (S)-4-(3-(1-丙烯酰氨基乙基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
81. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
82. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
83. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
84. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基) 苯甲酰胺
85. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
86. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
87. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基) 苯甲酰胺
88. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
89. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺
90. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺
91. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺
92. (R,E)-4-(8-氨基-3-(4-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
93. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
94. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺
95. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺
96. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
97. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
98. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
99. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
100. (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
101. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
102. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺
103. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
104. (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺
105. (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺
106. (R,E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
107. (E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮
108. 1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
109. (E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
110. (E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
111. 1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
112. N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺
113. (E)-1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
114. (E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
115. 1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
116. 1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
117. 1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮
118. 1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮
119. 1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮
120. (E)-N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
121. N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺
122. (E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮
123. (E)-1-((S-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮
124. N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丁-2-炔酰胺
125. N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺
126. (E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮
127. (E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺
128. 1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
129. N-[3-[[5-氟-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺
130. 6-氨基-9-[(3<i>R</i>)-1-丁-2-炔酰基吡咯烷-3-基]-7-(4-苯氧基苯基)嘌呤-8-酮
131. (7S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙-2-烯酰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在一些实施方案中，BTK抑制剂是TG-1701或Loxo-305。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mgQD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mgQD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mgBID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mgBID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mgBID。在实施方案中，MF选自骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mgQD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mgQD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mgBID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mgBID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mgBID，其中MF选自继发于真性红细胞增多症的MF、继发于特发性血小板增多症的MF和继发于CML的MF。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的原发性骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mgQD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mgBID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mgBID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mgBID。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的真性红细胞增多症后骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mgQD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375mg BID和480 mg BID。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的特发性血小板增多症后骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mgQD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mg BID。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗骨髓纤维化的药物中的用途，其包括给予人一个或多个剂量的来自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在实施方案中，MF选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗原发性骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的来自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗真性红细胞增多症后骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗特发性血小板增多症后骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的来自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及包含选自表1的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物在制造用于治疗骨髓纤维化的药物中的用途，其包括给予人一个或多个剂量的包含BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
上述方法可以用作一线癌症疗法，或在用常规疗法(包括鲁索利替尼或非德替尼)治疗后使用。
BTK抑制剂或其药学上可接受的盐也可以与放射疗法、激素疗法、手术和免疫疗法组合使用，所述疗法是本领域技术人员熟知的，用于治疗选自原发性骨髓纤维化、特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化的骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
作用机制
骨髓纤维化的特征在于造血干细胞和祖细胞的组成性动员以及髓外造血(EMH)的建立。脾和外周血骨髓纤维性CD34+细胞同样共享归巢至骨髓而非归巢至脾的缺陷能力。这种运输模式不能归因于除CXCR4被外周血和脾CD34+细胞两者下调之外的整联蛋白或趋化因子受体的不一致表达。完整的化学引诱物CXCL12 (CXCR4的配体)在脾骨髓纤维化血浆中的浓度大于在外周血骨髓纤维化血浆中的浓度。在脾和外周血骨髓纤维化血浆两者中均检测到类似水平的CXCL12的功能失活的截短产物，其为丝氨酸蛋白酶的蛋白水解性降解产物。骨髓纤维化脾微环境的特征在于完整的功能性CXCL12水平升高，其有助于恶性CD34+骨髓细胞定位至脾(Wang (2015) Exp. Hematol. 43, 100-109)。
异常的CD34+细胞运输和髓外造血是骨髓纤维化的病理学的必需组分。恶性骨髓CD34+细胞的组成性动员是由于CXCR4在这些细胞上的下调和用作CD34+细胞的化学引诱物的完整的CXCL12的量的减少。在骨髓纤维化脾内而不是在外周血中，以及推测在骨髓中，完整的、全功能CXCL12的浓度增加有助于恶性骨髓CD34+细胞归巢至骨髓纤维化患者的脾而不是骨髓，最终导致在脾中髓外造血。骨髓纤维化患者的髓外造血的最初建立部分是由于正常脾中存在完整的CXCL12，其产生已经定位于细胞衬里血管。随着骨髓纤维化的进展，骨髓逐渐耗尽CD34+细胞，但是在外周血中存在CD34+细胞，这是CD34+细胞在骨髓纤维化脾、外周血和骨髓之间运输的结果(Wang (2015) Exp. Hematol. 43, 100-109)。
由于髓外造血的增加，骨髓纤维化的疾病进展通常伴随更大程度的脾肿大。为了发生EMH，必须建立允许的微环境，其供应骨髓纤维化造血干细胞进入脾且然后开始和维持造血所需的信号。脾微环境内的改变有助于骨髓纤维化干细胞(MF-SC)的异常运输，导致发展EMH。脾骨髓纤维化血浆的特征在于CXCL12的浓度增加，这导致骨髓纤维化患者中EMH的开始和发展。负责过量产生CXCL12的脾细胞似乎是内皮细胞。骨髓和脾内的微环境在骨髓纤维化方面不同，部分是由于脾中存在的完整的CXCL12的水平增加。骨髓和脾内的这些不同的微环境有助于脾中恶性CD34+骨髓细胞的螯合和随后的疾病进展(Wang (2015) Exp.Hematol. 43, 100-109)。
外周血和骨髓中降低的CXCR4从骨髓释放恶性CD34+细胞，同时高CXCL12水平将恶性CD34+骨髓细胞吸引至脾，同时外周血中低水平的CXCL12促进在脾中螯合。这导致恶性CD34+骨髓细胞向脾的累积并耗尽骨髓的CD34+骨髓细胞。BTK的抑制降低了CXCL12的表达和活性，因此降低了导致恶性CD34+骨髓细胞在脾中的累积的CXCL12的化学引诱物作用。这种对脾中CXCL12的抑制导致恶性CD34+骨髓细胞从脾迁移到外周血，有效地减少脾中骨髓纤维化组织的形成。
可溶性VCAM-1 (VCAM-1的降解产物)在患有原发性骨髓纤维化的患者血浆中的浓度升高，并与患有原发性骨髓纤维化的患者外周血中CD34+细胞的绝对数量相关。此外，通过CD34+细胞的CXCR-4表达下调，并且血浆CXCL12水平升高，这是CLCL12/CXCR-4相互作用改变导致CD34+细胞动员的原因。骨髓纤维化HSC和HPC的组成性动员与CXCR4/CXCL12轴的巨大改变有关，其是骨髓纤维化CD34+细胞由于CXCR4启动子的过度甲基化而下调CXCR4表达以及CXCL12和血管粘附分子-1 (VCAM-1)的蛋白水解性降解的结果。靶向导致组成性CD34+细胞动员的蛋白酶的药物呈现有趣的策略，以在患有原发性骨髓纤维化的患者中防止建立或消除髓外造血位点。
白细胞和祖细胞的移行对于髓外造血过程是至关重要的。如上所述，该过程由趋化因子(例如CXCL12)调节，并且也由整联蛋白LFA1和VLA4介导。JAKV617F(但不是突变的CALR)经由激活小GTP酶Rap1刺激整联蛋白信号传导，导致粒细胞与ICAM-1和VCAM-1 (在脾中大量表达)的结合增加。趋化性的差异与JAKV617F相对于CALR突变的白细胞的整联蛋白结合差异一致地可以有助于髓外造血。在原发性骨髓纤维化中，与JAKV617F阳性个体相比，在CALR突变的患者中脾肿大的风险较不显著。JAK2V617F激酶经由其信号传导中间体BTK、PI3K/AKT、PLCγ1和RhoA与趋化因子CXCL12合作并调节细胞迁移。该机制提供了这些下游分子在JAKV617F阳性骨髓祖细胞和干细胞从骨髓迁移到外周血和髓外器官的异常细胞运动中的作用的原理。因此，本发明包括使用BTK抑制剂来抑制MPN中JAKV617F阳性克隆的异常迁移和归巢。然而，在一些实施方案中，JAKV617F阳性克隆的存在不影响用BTK抑制剂治疗。因此，本发明包括对具有JAKV617F突变和不具有JAKV617F突变两者的人受试者的BTK抑制剂治疗。
治疗骨髓纤维化的方法
本发明涉及治疗骨髓纤维化的方法，其包括给予对其有需要的人选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在一些实施方案中，MF是原发性骨髓纤维化，也称为慢性特发性骨髓纤维化。这与继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化形成对比。然而，在一些实施方案中，本发明包括治疗继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化。在一些实施方案中，BTK抑制剂是表1中的任何化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗骨髓纤维化的方法，其包括给予对其有需要的人BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化、继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化、继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化和特发性骨髓纤维化。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。在实施方案中，确定人为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。
在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法)。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何MPN的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的原发性骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。在一些实施方案中，BTK抑制剂是共价的或不可逆的BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是非共价的或可逆的BTK抑制剂。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的真性红细胞增多症后骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的特发性血小板增多症后骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1中任一项的化合物。
在实施方案中，人受试者在其脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。相对于正常骨髓细胞，这些恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。在实施方案中，BTK抑制剂以足以刺激恶性CD34+骨髓细胞从人受试者的骨髓或脾迁移到外周血的治疗有效量给药。在实施方案中，BTK抑制剂以足以灭活恶性CD34+骨髓细胞中VLA-4的量给药。
在实施方案中，本发明涉及在患有骨髓纤维化的人受试者中刺激恶性CD34+骨髓细胞从脾迁移到外周血的方法，其包括给予人受试者BTK抑制剂。在实施方案中，人受试者在其脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。相对于正常骨髓细胞，这些恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。
在实施方案中，本发明涉及治疗继发性骨髓纤维化的方法，其包括给予对其有需要的人BTK抑制剂的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐，其中继发性骨髓纤维化选自继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化和继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化。在实施方案中，真性红细胞增多症是静脉切开术依赖性的真性红细胞增多症。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。在实施方案中，人受试者对用鲁索利替尼或非德替尼的先前的MF疗法失败。
在实施方案中，BTK抑制剂以选自以下的剂量给药：15 mg QD、25 mg QD、30 mgQD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mgQD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、560 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mg BID。在实施方案中，根据剂量和给药方案部分将BTK抑制剂给予人。
在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化，并且人受试者对PMF、PV后MF或ET后MF的鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。
在实施方案中，骨髓纤维化的特征在于存在CALR突变。
在实施方案中，骨髓纤维化的特征在于存在MPL突变。
在实施方案中，骨髓纤维化的特征在于在人受试者中的JAK2V617F突变。
在实施方案中，骨髓纤维化的特征在于选自JAK2V617F、MPL、CALR及其组合的一个或多个突变。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mgQD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mgQD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mgBID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mgBID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mgBID。在实施方案中，MF选自骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mgQD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mgQD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mgBID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mgBID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mgBID，其中MF选自继发于真性红细胞增多症的MF、继发于特发性血小板增多症的MF和继发于CML的MF。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的原发性骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mgQD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mgBID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mgBID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mgBID。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的真性红细胞增多症后骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mg QD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480 mgQD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375mg BID和480 mg BID。
在实施方案中，本发明涉及治疗人的特发性血小板增多症后骨髓纤维化的方法，其包括给予所述人治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其剂量选自15 mg QD、25 mg QD、30 mg QD、50 mg QD、60 mg QD、75 mg QD、90 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、150 mg QD、175 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、225 mg QD、240 mgQD、250 mg QD、275 mg QD、300 mg QD、325 mg QD、350 mg QD、360 mg QD、375 mg QD、480mg QD、15 mg BID、25 mg BID、30 mg BID、50 mg BID、60 mg BID、75 mg BID、90 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、150 mg BID、175 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、225 mg BID、240 mg BID、250 mg BID、275 mg BID、300 mg BID、325 mg BID、350 mg BID、360 mg BID、375 mg BID和480 mg BID。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗骨髓纤维化的药物中的用途，其包括给予人一个或多个剂量的来自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在实施方案中，MF选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗原发性骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的来自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗真性红细胞增多症后骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗特发性血小板增多症后骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的来自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及BTK抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化的药物中的用途，其中治疗包括给予人一个或多个剂量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
在实施方案中，本发明涉及包含选自表1的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物在制造用于治疗骨髓纤维化的药物中的用途，其包括给予人一个或多个剂量的包含BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
上述方法可以用作一线癌症疗法，或在用常规疗法(包括鲁索利替尼或非德替尼)治疗后使用。
BTK抑制剂或其药学上可接受的盐也可以与放射疗法、激素疗法、手术和免疫疗法组合使用，所述疗法是本领域技术人员熟知的，用于治疗选自原发性骨髓纤维化、特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化的骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。
治疗骨髓增生性肿瘤的方法
本发明还涉及治疗MPN的方法，其包括给予对其有需要的人BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。在实施方案中，MPN选自真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、血小板增多症、特发性血小板增多症、特发性系统性肥大细胞增生病(SM)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸性粒细胞白血病-非特指型(CEL-NOS)、未分类的骨髓增生性肿瘤(MPN-U)、骨髓增生异常综合征(MDS)和系统性肥大细胞疾病(SMCD)。在实施方案中，MPN选自慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、非典型慢性骨髓白血病(aCML)、幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)、嗜酸性粒细胞过多综合征(HES)和伴有环状成高铁红细胞和血小板增多的骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤(MDS/MPN-RS-T)。在实施方案中，真性红细胞增多症是静脉切开术依赖性的真性红细胞增多症。在实施方案中，确定人为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。
在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法)。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何MPN的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本发明涉及治疗MPN的方法，其包括给予对其有需要的人BTK抑制剂的步骤，其中BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐，其中MPN选自真性红细胞增多症和特发性血小板增多症。在实施方案中，真性红细胞增多症是静脉切开术依赖性的真性红细胞增多症。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。在实施方案中，人受试者对用鲁索利替尼或非德替尼的先前的MPN疗法失败。
本发明还涉及治疗急变期MPN (MPN-BP)的方法，其包括给予对其有需要的人BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。在实施方案中，MPN-BP选自急变期真性红细胞增多症(BP-PV)、急变期骨髓纤维化、急变期血小板增多症、急变期特发性血小板增多症(BP-ET)、急变期系统性肥大细胞增生病(BP-SM)、急变期慢性中性粒细胞白血病(BP-CNL)、急变期骨髓增生异常综合征(BP-MDS)和急变期系统性肥大细胞疾病(BP-SMCD)。在实施方案中，MPN-BP选自急变期慢性中性粒细胞白血病(BP-CNL)、急变期慢性嗜酸性粒细胞白血病、急变期慢性骨髓单核细胞白血病(BP-CMML)、急变期非典型慢性骨髓白血病(BP-aCML)、急变期幼年型骨髓单核细胞白血病(BP-JMML)、急变期嗜酸性粒细胞过多综合征(BP-HES)和伴有环状成高铁红细胞和血小板增多的急变期骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤(BP-MDS/MPN-RS-T)。在实施方案中，急变期真性红细胞增多症是静脉切开术依赖性的真性红细胞增多症。在实施方案中，确定人为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。
在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法)。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何MPN的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。在实施方案中，根据剂量和给药方案部分将BTK抑制剂给予人。
在实施方案中，MPN的特征在于CALR突变。
在实施方案中，MPN的特征在于MPL突变。
在实施方案中，MPN的特征在于JAK2V617F突变。
在实施方案中，MPN的特征在于选自JAK2V617F、MPL、CALR及其混合物的一个或多个突变。
与BET抑制剂的组合
溴区结构域和末端外结构域(BET)蛋白是有效表达若干生长促进、抗凋亡基因和细胞周期进展所需的转录调节剂。BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。在转录期间，BET蛋白质经由N-末端溴区结构域(BRD)募集到染色质，其中该结构域识别组蛋白H3和H4中乙酰化的赖氨酸残基。BET抑制剂破坏该BET-组蛋白相互作用，并随后下调包括MYC的癌基因的转录。
MYC和BTK是细胞过程和肿瘤进展的重要调节剂。鉴于BET抑制与MYC下调之间的关系以及MYC的过表达与癌症之间的关系，BET抑制剂可用于治疗MYC相关的疾病。此外，BET抑制剂与BTK抑制剂一起可用于治疗骨髓细胞疾病。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗脾肿大、髓外造血或纤维化的方法，通过给予对其有需要的人受试者有效量的BTK抑制剂与BET抑制剂的组合。本文的公开内容证明可以基于BTK抑制和BET抑制来选择期望的治疗剂。因此，虽然不希望被特定的作用机制所束缚，预期BTK抑制与BET抑制组合改变一种或多种下游信号传导组分(例如CXCR-4、CXCL12、VLA-4、VCAM1)以动员CD34+细胞迁移到外周血中，并将可用于治疗与骨髓纤维化相关的并发症，特别是治疗或预防一种或多种骨髓纤维化的并发症，包括但不限于脾肿大、髓外造血或纤维化。
因此，本发明涉及治疗脾肿大、髓外造血或纤维化的方法，其包括给予对其有需要的人选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐与选自表2的BET抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的组合的步骤。在一些实施方案中，脾肿大继发于骨髓纤维化。在一些实施方案中，脾肿大与原发性骨髓纤维化(也称为慢性特发性骨髓纤维化)相关。这与继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化形成对比。然而，在一些实施方案中，本发明包括治疗由于继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化的脾肿大。在一些实施方案中，BTK抑制剂是与选自表2的BET抑制剂化合物或其药学上可接受的盐组合的选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，确定人为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。
在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法)。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何MPN的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。在实施方案中，人患有脾肿大、髓外造血或纤维化，其特征在于选自JAK2V617F、MPL、CALR及其组合的一个或多个突变。
表2：BET抑制剂
编号 IUPAC名称
1. 2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2]噁唑并[5,4-d][2]苯并氮杂环庚烯-4-基]乙酰胺
2. N-[(2s,4r)-1-乙酰基-2-甲基-6-[4-[[8-(Oxidanyl氨基)-8-Oxidanylidene-辛酰基]氨基]苯基]-3,4-二氢-2h-喹啉-4-基]氨基甲酸丙-2-基酯
3. 2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂环庚烯-4-基]-N-乙基乙酰胺
4. 7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-[(1R)-1-吡啶-2-基乙基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
5. 2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0<sup>2,6</sup>]十三烷-2(6),4,7,10,12-戊烯-9-基]乙酸叔丁基酯
6. 2-[(9R)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0<sup>2,6</sup>]十三烷-2(6),4,7,10,12-戊烯-9-基]乙酸叔丁基酯
7. 2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0<sup>2,6</sup>]十三烷-2(6),4,7,10,12-戊烯-9-基]-N-(4-羟基苯基)乙酰胺
8. 2-甲氧基-N-(3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)苯磺酰胺
9. 2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
10. 2-(4-(2-异丙基氨基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
本发明包括治疗骨髓纤维化的方法，其包括给予对其有需要的人选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐与选自表2的BET抑制剂或其药学上可接受的盐的组合的步骤。在一些实施方案中，骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化，也称为慢性特发性骨髓纤维化。这与继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化形成对比。然而，在一些实施方案中，本发明包括治疗继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化。在一些实施方案中，BTK抑制剂是与选自表2的BET抑制剂化合物或其药学上可接受的盐组合的选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，确定人为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。
在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法))。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何MPN的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。在实施方案中，人患有脾肿大、髓外造血或纤维化，其特征在于选自JAK2V617F、MPL、CALR及其组合的一个或多个突变。
在一些实施方案中，BET抑制剂每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给药。在一些实施方案中，BTK抑制剂以约40 mg/天至约1000 mg/天的剂量给药。在一些实施方案中，BTK抑制剂口服给药。在一些实施方案中，BTK抑制剂和BET抑制剂同时、依次或间歇给药。BET抑制剂的剂量和给药如本文所述。
在一些实施方案中，本发明包括药物组合，其包含：(a) BTK抑制剂；(b) BET抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，与单独给予BTK抑制剂或BET抑制剂相比，所述组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，所述组合使骨髓纤维化对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，BET抑制剂是选自表2的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合呈组合的剂型。在一些实施方案中，所述组合呈单独的剂型。
在一些实施方案中，本发明包括治疗有效量的包含BTK抑制剂和BET抑制剂的组合用于治疗对其有需要的人受试者脾肿大、髓外造血或纤维化的用途。在一些实施方案中，与单独给予BTK抑制剂或BET抑制剂相比，所述组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，所述组合使恶性CD34+骨髓细胞对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，BET抑制剂包含来自表2的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，脾肿大、髓外造血或纤维化与原发性骨髓纤维化(也称为慢性特发性骨髓纤维化)相关。这与继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化形成对比。然而，在一些实施方案中，本发明包括治疗继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的脾肿大、髓外造血或纤维化。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化、继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化、继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化和特发性骨髓纤维化。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。在实施方案中，原发性骨髓纤维化选自纤维化前期/早期PMF和明显纤维化期PMF。在实施方案中，确定人为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。
在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法)。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何MPN的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明包括治疗有效量的包含BTK抑制剂和BET抑制剂的组合用于治疗骨髓纤维化的用途，其包括给予对其有需要的人受试者治疗有效量的包含BTK抑制剂和BET抑制剂的组合。在一些实施方案中，与单独给予BTK抑制剂或BET抑制剂相比，所述组合提供协同治疗作用。在一些实施方案中，所述组合使骨髓纤维化对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，BET抑制剂是选自表2的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化，也称为慢性特发性骨髓纤维化。这与继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化形成对比。然而，在一些实施方案中，本发明包括治疗由于继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症发展的骨髓纤维化的脾肿大。在一些实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐与选自表2的化合物或其药学上可接受的盐组合。在实施方案中，确定人为羟基脲不耐受的(不可接受的副作用)。在实施方案中，确定人受试者为羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。在实施方案中，人受试者是首次用JAK2抑制剂治疗的(即从未接受过用JAK2抑制剂的疗法)。在实施方案中，人受试者是JAK2抑制剂不耐受的。在实施方案中，人受试者由于血小板计数低而没有资格用JAK2抑制剂。在实施方案中，人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发。在实施方案中，人受试者对JAK2抑制剂治疗是难治性的。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法包括但不限于(i)在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何MPN的严重程度或进展的降低，或(ii)在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法在接受鲁索利替尼或非德替尼的人受试者中不存在任何骨髓纤维化的严重程度或进展的降低。在实施方案中，失败的鲁索利替尼或非德替尼疗法是在鲁索利替尼或非德替尼疗法后的人受试者中任何骨髓纤维化的复发。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。在实施方案中，人患有脾肿大、髓外造血或纤维化，其特征在于选自JAK2V617F、MPL、CALR及其组合的一个或多个突变。
药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了包含选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于骨髓纤维化。在一些实施方案中，本发明提供了包含选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化或特发性骨髓纤维化。在实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。
在一些实施方案中，本发明提供了包含选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗继发于真性红细胞增多症、特发性血小板增多症或慢性骨髓白血病的骨髓纤维化。
通常配制药物组合物以提供治疗有效量的选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐。如果需要，药物组合物含有药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水性溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和辅助剂。如果需要，除BTK抑制剂或其药学上可接受的盐之外的其它成分可以混合入制剂中，或者两种组分可以配制成单独的制剂，以分开或同时组合使用。
在所选的实施方案中，本发明的药物组合物中提供的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度小于例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在所选的实施方案中，本发明的药物组合物中提供的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度独立地大于90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在所选的实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度独立地在约0.0001%至约50%、约0.001%至约40%、约0.01%至约30%、约0.02%至约29%、约0.03%至约28%、约0.04%至约27%、约0.05%至约26%、约0.06%至约25%、约0.07%至约24%、约0.08%至约23%、约0.09%至约22%、约0.1%至约21%、约0.2%至约20%、约0.3%至约19%、约0.4%至约18%、约0.5%至约17%、约0.6%至约16%、约0.7%至约15%、约0.8%至约14%、约0.9%至约12%或约1%至约10% w/w、w/v或v/v范围内。
在所选的实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的浓度独立地在约0.001%至约10%、约0.01%至约5%、约0.02%至约4.5%、约0.03%至约4%、约0.04%至约3.5%、约0.05%至约3%、约0.06%至约2.5%、约0.07%至约2%、约0.08%至约1.5%、约0.09%至约1%、约0.1%至约0.9% w/w、w/v或v/v范围内。
在所选的实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的量独立地等于或小于10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在所选的实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的量独立地大于0.0001g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5 g、3 g、3.5 g、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。
表1中的BTK抑制剂化合物及其药学上可接受的盐在宽剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，剂量独立地在0.01-1000 mg、0.5-100 mg、1-50 mg/天范围内，并且5-40mg/天是可以使用的剂量的实例。确切的剂量将取决于给药途径、化合物给药的形式、待治疗的受试者的性别和年龄、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
以下描述的是非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服给药的药物组合物
在所选的实施方案中，本发明提供了用于口服给药的药物组合物，其包含选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以及适于口服给药的药物赋形剂。
在所选的实施方案中，本发明提供了用于口服给药的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐，与(ii)适于口服给药的药物赋形剂组合。在所选的实施方案中，组合物进一步含有(iii)有效量的至少一种另外的活性成分。
在所选的实施方案中，药物组合物可以是适于口服消耗的液体药物组合物。适于口服给药的本发明的药物组合物可以以离散剂型呈现，例如胶囊、扁囊剂或片剂，或液体或气雾剂喷剂，各自含有预定量的活性成分，作为粉末或颗粒、溶液或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油型乳液或油包水型液体乳液。这样的剂型可以通过任何方法制备，但是所有方法包括将一种或多种活性成分与载体缔合的步骤，所述载体构成一种或多种必需成分。通常，通过将一种或多种活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，且然后如果需要，将产品成型为期望的形式来制备组合物。例如，通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模塑可以制备片剂。通过在合适的机器中压缩自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分可以制备压缩的片剂，任选地与赋形剂混合，所述赋形剂例如但不限于粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物可以制备模塑的片剂。
本发明进一步包括无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药物领域中，可以加入水(例如，5%)作为模拟长期储存的手段以确定特性，例如制剂随时间的储存期限或稳定性。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度条件制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿度大量接触，则可以将含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物，使得保持其无水性质。因此，无水组合物可以使用已知防止暴露于水的材料包装，使得它们可以包含在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密密封的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和带状包装。
BTK抑制剂或其药学上可接受的盐可以根据常规药物混配技术与药物载体组合成紧密混合物。载体可以采用多种形式，这取决于给药所需的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，任何常用的药物介质可以用作载体，例如，在口服液体制剂(例如悬浮液、溶液和酏剂)或气雾剂的情况下，可以使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下，可以使用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂，在一些实施方案中不使用乳糖。例如，固体口服制剂的合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果需要，片剂可以通过标准的水性或非水性技术来包衣。
适用于药物组合物和剂型的粘结剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶)、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型的合适的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉及其混合物。
崩解剂可以用于本发明的组合物以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能产生在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解，因此改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用足够量的崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型，崩解剂既不太少也不太多以致不会不利地改变一种或多种活性成分的释放。崩解剂的用量可根据制剂的类型和给药方式而变化，并且可以容易地被本领域普通技术人员辨别。在药物组合物中可以使用约0.5重量%至约15重量%的崩解剂，或约1重量%至约5重量%的崩解剂。可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethylaureate)、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结的气溶胶或其混合物。可以任选地加入润滑剂，其量小于药物组合物的约1重量%。
当需要用于口服给药的水性悬浮液和/或酏剂时，其中的基本活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料以及(如果需要)乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合)一起组合。
片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂还可以以硬明胶胶囊的形式呈现，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中将活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。即，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂的HLB值通常可以为至少10，而合适的亲脂性表面活性剂的HLB值通常可以等于或小于约10。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂或疏水，并且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水性溶液中具有更大的溶解度。亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于能够配制工业、药物和化妆品乳液的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子的或非离子的。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述组中，通过实例的方式，离子表面活性剂包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子表面活性剂可以是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化的酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、teracecyl硫酸酯、多库酯、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱及其盐和混合物的离子化形式。
亲水性非离子表面活性剂可以包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogolglyceride)；聚氧化烯烷基醚，例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，例如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化的维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一种的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
仅通过实例的方式，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化的甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化的甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一种的疏水性酯交换产物。
在实施方案中，组合物可以包括增溶剂以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解并使本发明的化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物(例如注射用组合物)尤其重要。还可以加入增溶剂以增加亲水性药物和/或其它组分(例如表面活性剂)的溶解度，或保持组合物为稳定或均匀的溶液或分散体。
合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、卡必醇、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚(四甘醇)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、Ɛ-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙醚和水。
也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四甘醇、卡必醇、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、四甘醇和丙二醇。
可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量可以限制为生物可接受的量，其可以容易地由本领域技术人员确定。在一些情况下，可能有利的是包含远远超过生物可接受的量的增溶剂的量，例如以使药物的浓度最大化，其中在将组合物提供给患者之前使用常规技术(例如蒸馏或蒸发)去除过量的增溶剂。因此，如果存在增溶剂，基于药物和其它赋形剂的组合重量，增溶剂的重量比可以是10%、25%、50%、100%或至多约200重量%。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，例如5%、2%、1%或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1%至约100%，更通常约5%至约25重量%的量存在。
组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、食用香料、着色剂、添味剂、遮光剂、悬浮剂、粘结剂、填料、增塑剂、润滑剂及其混合物。
此外，可以将酸或碱掺入到组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。同样合适的碱是药学上可接受的酸的盐，所述酸例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属和碱土金属。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲烷磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸。
用于注射的药物组合物
在所选的实施方案中，本发明提供了用于注射的药物组合物，其包含选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以及适于注射的药物赋形剂。组合物中的组分和试剂的量如本文所述。
本发明组合物可以掺入其中用于通过注射给药的形式包括含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油混悬液或乳液，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水性溶液，以及类似的药物媒介物。
盐水中的水性溶液也常规地用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，通过使用包衣(例如卵磷脂)，以在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞)来实现预防微生物的作用。
通过将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以所需量与如以上列举的各种其它成分一起掺入适当的溶剂中，根据需要，随后过滤灭菌，来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自以上列举的那些的所需的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些期望的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外的期望的成分的粉末。
BTK抑制剂或其药学上可接受的盐或这些化合物的药物组合物的给药可以通过能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如，经皮施用)、直肠给药、通过导管或支架经由局部递送或通过吸入。化合物的组合还可以脂肪内或鞘内给药。
示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水性溶液(例如水性丙二醇或葡萄糖溶液)中的溶液或悬浮液。如果需要，这样的剂型可以适当地缓冲。
本发明还提供了试剂盒。试剂盒包括选自表1的BTK抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其单独或组合在合适的包装中，以及书面材料，其可以包括使用说明书、临床研究的讨论和副作用列表。这样的试剂盒还可以包括信息，例如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的总结等，其指示或建立组合物的活性和/或优点，和/或其描述剂量、给药、副作用、药物相互作用或对健康护理提供者有用的其它信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。试剂盒可以进一步含有另一种活性药物成分。合适的包装和另外的使用的制品(例如，用于液体制剂的量杯、最小化暴露于空气的箔包装等)是本领域已知的，并且可以包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可以提供、销售和/或推广给健康提供者，包括医师、护士、药剂师、处方官员等。在所选的实施方案中，试剂盒也可以直接销售给消费者。在实施方案中，本发明提供了包含BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的试剂盒，其用于治疗如本文所述的骨髓纤维化。
剂量和给药方案
BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的给药量将取决于所治疗的人、病症或病况的严重程度、给药速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天范围内，例如约1至约35 mg/kg/天，以单剂量或分剂量给药。对于70 kg的人，这将总计约0.05-7 g/天，例如约0.05至约2.5 g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能足够多，而在其它情况下，可以使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，例如通过将这样的更大剂量分成若干小剂量用于全天给药。
在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以单剂量给药。也包含每日多剂量，例如，每天两次。通常，这样的给药是口服。然而，可以适当地使用其它途径。
在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以多剂量给药用于治疗骨髓纤维化。在实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以多剂量给药。在实施方案中，给药可以是每天一次、两次、三次或四次。在实施方案中，给药可以选自每天一次、每天两次、每天三次或每天四次、每隔一天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、两周一次和每月一次。在其它实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐约每天一次至约每天四次给药。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天一次给药，而在其它实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天两次给药，并且在其它实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天三次给药。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周三次给药，包括每周一、周三和周五。
只要需要，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的给药可以持续。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给药持续超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或更多天。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给药持续少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给药持续约14天、约21天、约28天、约35天、约42天、约49天或约56天。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐持续长期给药，例如用于治疗慢性作用。在另一种实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的给药持续少于约7天。在又另一种实施方案中，给药持续超过约6、10、14、28天、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月或一年。在一些实施方案中，给药持续超过约一年、两年、三年、四年或五年。在一些实施方案中，只要需要，实现和保持持续给药。
在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量在约1 mg至约600 mg、约10 mg至约500 mg、约20 mg至约450 mg、约25 mg至约200 mg、约10 mg至约200mg、约20 mg至约150 mg、约30 mg至约120 mg、约10 mg至约90 mg、约20 mg至约80 mg、约30mg至约70 mg、约40 mg至约60 mg、约45 mg至约55 mg、约48 mg至约52 mg、约50 mg至约150mg、约60 mg至约140 mg、约70 mg至约130 mg、约80 mg至约120 mg、约90 mg至约110 mg、约95 mg至约105 mg、约150 mg至约250 mg、约160 mg至约240 mg、约170 mg至约230 mg、约180 mg至约220 mg、约190 mg至约210 mg、约195 mg至约205 mg、或约198至约202 mg范围内。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量为约15 mg、约25 mg、约30 mg、约50 mg、约50 mg、约75 mg、约90 mg、约100 mg、约120 mg、约125 mg、约150 mg、约175 mg、约180 mg、约200 mg、约225 mg、约240 mg、约250 mg、约275 mg、约300 mg、约325mg、约350 mg、约360 mg、约375 mg、约400 mg、约425 mg、约450 mg、约475 mg、约480 mg或约500 mg。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量为15 mg、25mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg和480 mg。
在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量在约0.01 mg/kg至约4.3 mg/kg、约0.15 mg/kg至约3.6 mg/kg、约0.3 mg/kg至约3.2 mg/kg、约0.35 mg/kg至约2.85 mg/kg、约0.15 mg/kg至约2.85 mg/kg、约0.3 mg至约2.15 mg/kg、约0.45 mg/kg至约1.7 mg/kg、约0.15 mg/kg至约1.3 mg/kg、约0.3 mg/kg至约1.15 mg/kg、约0.45mg/kg至约1 mg/kg、约0.55 mg/kg至约0.85 mg/kg、约0.65 mg/kg至约0.8 mg/kg、约0.7mg/kg至约0.75 mg/kg、约0.7 mg/kg至约2.15 mg/kg、约0.85 mg/kg至约2 mg/kg、约1 mg/kg至约1.85 mg/kg、约1.15 mg/kg至约1.7 mg/kg、约1.3 mg/kg mg至约1.6 mg/kg、约1.35mg/kg至约1.5 mg/kg、约2.15 mg/kg至约3.6 mg/kg、约2.3 mg/kg至约3.4 mg/kg、约2.4mg/kg至约3.3 mg/kg、约2.6 mg/kg至约3.15 mg/kg、约2.7 mg/kg至约3 mg/kg、约2.8 mg/kg至约3 mg/kg、或约2.85 mg/kg至约2.95 mg/kg范围内。在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量为约0.35 mg/kg、约0.7 mg/kg、约1 mg/kg、约1.4 mg/kg、约1.8 mg/kg、约2.1 mg/kg、约2.5 mg/kg、约2.85 mg/kg、约3.2 mg/kg或约3.6 mg/kg。
在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以10-500 mg BID的剂量给药，包括15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg和480 mg BID的剂量。
在一些实施方案中，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以10-600 mg QD的剂量给药，包括15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375 mg和480 mg QD的剂量。
有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐可以单剂量或多剂量通过具有类似用途的药剂的任何可接受的给药方式给药，包括经颊、舌下和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、肠胃外、肌内、皮下或口服。
在一些实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐间歇地给予受试者，称为间歇给药。“间歇给药”是指一段时间的给予治疗有效剂量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐，然后是一段时间的中断，然后是另一段给药时间段，等等。在每个给药时间段中，给药频率可以独立地选自每天三次、每天两次、每天、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每月一次。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
“中断的时间段”或“中断时间段”或“休息期”是指中断BTK抑制剂或其药学上可接受的盐的给药的时间长度。中断的时间段可以比给药时间段更长或更短或与给药时间段相同。在中断时间段期间，可以给予BTK抑制剂或其药学上可接受的盐以外的其它治疗剂。中断时间段可能是减轻与特定BTK抑制剂化合物相关的任何毒性作用所必需的。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的人受试者用于治疗骨髓纤维化，持续第一给药时间段，然后是中断时间段，然后是第二给药时间段，等等。第一给药时间段、第二给药时间段和中断时间段独立地选自大于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一个月、五周、六周、七周、两个月、九周、十周、十一周、三个月、十三周、十四周、十五周、四个月和更多天，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天三次、每天两次、每天、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每月一次给予受试者。在实施方案中，第一给药时间段与第二给药时间段长度相同。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更短。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更长。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约一周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的人受试者用于治疗继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化，持续第一给药时间段，然后是中断时间段，然后是第二给药时间段，等等。第一给药时间段、第二给药时间段和中断时间段独立地选自大于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一个月、五周、六周、七周、两个月、九周、十周、十一周、三个月、十三周、十四周、十五周、四个月和更多天，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天三次、每天两次、每天、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每月一次给予受试者。在实施方案中，第一给药时间段与第二给药时间段长度相同。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更短。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更长。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约一周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的人受试者用于治疗继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化，持续第一给药时间段，然后是中断时间段，然后是第二给药时间段，等等。第一给药时间段、第二给药时间段和中断时间段独立地选自大于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一个月、五周、六周、七周、两个月、九周、十周、十一周、三个月、十三周、十四周、十五周、四个月和更多天，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天三次、每天两次、每天、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每月一次给予受试者。在实施方案中，第一给药时间段与第二给药时间段长度相同。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更短。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更长。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约一周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的人受试者用于治疗继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化，持续第一给药时间段，然后是中断时间段，然后是第二给药时间段，等等。第一给药时间段、第二给药时间段和中断时间段独立地选自大于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一个月、五周、六周、七周、两个月、九周、十周、十一周、三个月、十三周、十四周、十五周、四个月和更多天，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天三次、每天两次、每天、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每月一次给予受试者。在实施方案中，第一给药时间段与第二给药时间段长度相同。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更短。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更长。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约一周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的人受试者用于治疗原发性骨髓纤维化，持续第一给药时间段，然后是中断时间段，然后是第二给药时间段，等等。第一给药时间段、第二给药时间段和中断时间段独立地选自大于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、一个月、五周、六周、七周、两个月、九周、十周、十一周、三个月、十三周、十四周、十五周、四个月和更多天，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天三次、每天两次、每天、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每月一次给予受试者。在实施方案中，第一给药时间段与第二给药时间段长度相同。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更短。在实施方案中，第一给药时间段比第二给药时间段更长。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约一周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约三周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每天给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，第一给药时间段和第二给药时间段为约四周，其中将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐每周给予受试者；和中断时间段为约两周。在实施方案中，BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的受试者，用于治疗骨髓纤维化，持续选自以下的时间段：3周、6周、9周、12周、15周、18周、21周、24周、27周、30周、33周、36周、39周、42周、45周、48周、51周、54周、57周、60周、63周、66周、69周、72周、75周、78周、81周、84周、87周、90周、93周、96周、99周、102周、105周、108周、111周、114周、117周、120周、123周、126周、129周、132周、135周、138周、141周、144周、147周、150周、153周和156周，其中BTK抑制剂选自表1中的任何化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，BTK抑制剂以100 mg的剂量每天两次口服给药。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的受试者，用于治疗原发性骨髓纤维化，持续选自以下的时间段：3周、6周、9周、12周、15周、18周、21周、24周、27周、30周、33周、36周、39周、42周、45周、48周、51周、54周、57周、60周、63周、66周、69周、72周、75周、78周、81周、84周、87周、90周、93周、96周、99周、102周、105周、108周、111周、114周、117周、120周、123周、126周、129周、132周、135周、138周、141周、144周、147周、150周、153周和156周，其中BTK抑制剂选自表1中的任何化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，人受试者是羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的受试者，用于治疗继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化，持续选自以下的时间段：3周、6周、9周、12周、15周、18周、21周、24周、27周、30周、33周、36周、39周、42周、45周、48周、51周、54周、57周、60周、63周、66周、69周、72周、75周、78周、81周、84周、87周、90周、93周、96周、99周、102周、105周、108周、111周、114周、117周、120周、123周、126周、129周、132周、135周、138周、141周、144周、147周、150周、153周和156周，其中BTK抑制剂化合物选自表1及其药学上可接受的盐。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的受试者，用于治疗继发于特发性血小板增多症的骨髓纤维化，持续选自以下的时间段：3周、6周、9周、12周、15周、18周、21周、24周、27周、30周、33周、36周、39周、42周、45周、48周、51周、54周、57周、60周、63周、66周、69周、72周、75周、78周、81周、84周、87周、90周、93周、96周、99周、102周、105周、108周、111周、114周、117周、120周、123周、126周、129周、132周、135周、138周、141周、144周、147周、150周、153周和156周，其中BTK抑制剂化合物选自表1及其药学上可接受的盐。
在实施方案中，将BTK抑制剂或其药学上可接受的盐给予对其有需要的受试者，用于治疗继发于慢性骨髓白血病的骨髓纤维化，持续选自以下的时间段：3周、6周、9周、12周、15周、18周、21周、24周、27周、30周、33周、36周、39周、42周、45周、48周、51周、54周、57周、60周、63周、66周、69周、72周、75周、78周、81周、84周、87周、90周、93周、96周、99周、102周、105周、108周、111周、114周、117周、120周、123周、126周、129周、132周、135周、138周、141周、144周、147周、150周、153周和156周，其中BTK抑制剂化合物选自表1及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，人受试者是羟基脲抗性的(不充分应答)。在实施方案中，人受试者患有脾肿大。在实施方案中，人受试者患有脾肿大并且是静脉切开术依赖性的。在实施方案中，人受试者是静脉切开术依赖性的，没有脾肿大。在实施方案中，人受试者对鲁索利替尼或非德替尼疗法失败。
实施例
现在参考以下实施例来描述本文包括的实施方案。这些实施例仅出于说明的目的而提供，并且本文包括的公开内容决不应解释为局限于这些实施例，而是应解释为包括由于本文所提供的教导而变得显而易见的任何和所有变型。
实施例1：用于患有骨髓纤维化的患者的BTK抑制剂单一疗法
本研究的目的是研究BTK抑制剂化合物在患有骨髓纤维化的患者中的安全性和功效。三十名MF患者将参与研究，并将每天一次给予BTK抑制剂化合物200或300 mg。纳入标准为(1)先前未用至少一种其它药剂(羟基脲、干扰素、阿那格雷)治疗，(2) ≥ 18岁，(3)如下定义的在筛选期间可接受的研究前器官功能：总胆红素≤正常上限(ULN)的1.5倍，除非由于吉尔伯特氏病或溶血，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT) ≤ULN的2.5倍，血清肌酸酐≤ 1.5×ULN，和(4)育龄妇女和男性必须同意在进入研究之前和在研究参与的持续期间使用足够的避孕(即，激素或屏障避孕法；禁欲)。如果女性受试者在参与研究时怀孕或怀疑怀孕，她应立即从研究中排除。
在研究期间或结束时，将通过以下项目评价每个MF患者以确定BTK抑制剂化合物的安全性和功效：(1)血液学应答；(2) JAK2V617F等位基因负担降低；(3)骨髓组织病理学异常的变化；(4)基线网硬蛋白/胶原纤维化的减少；(5)静脉和动脉血栓形成的发生率；和(5) MF相关症状的变化。
实施例2：BTK抑制剂化合物的开放标记、2a/2b期研究
对于患有骨髓纤维化的患者的改进的疗法存在显著未满足的需要，所述患者对鲁索利替尼具有原发性抗性、次优应答或在用鲁索利替尼治疗后复发。BTK抑制剂化合物是口服可生物利用的、小分子、细胞毒性化学疗法剂，其结合到BTK。
研究设计
这是式(I)的化合物在患有PMF、PV后MF或ET后MF的对鲁索利替尼疗法失败的受试者中的开放标记的2部分(部分A和部分B)、2a/2b期研究。约190名受试者将参与研究(90名在部分A中，并且100名在部分B中)。
部分A (N=90)：在研究的部分A中，受试者将随机分配到3个治疗组中的1个：第1组，N=30名受试者：BTK抑制剂化合物，280 mg，每天一次。第2组，N=30名受试者：BTK抑制剂化合物，420 mg，每天一次。第3组，N=30名受试者：BTK抑制剂化合物，560 mg，每天一次。
部分B (N=100)：约100名受试者将参与部分B，并以来自部分A的推荐剂量和计划治疗。在进行研究期间，对于部分A和部分B，数据监测委员会(DMC)将每3个月开会以回顾临床研究的安全性数据。在部分A的所有受试者都有机会完成第24周评估后，DMC也将开会。DMC将基于来自部分A的功效和安全性数据确定BTK抑制剂化合物的推荐剂量和计划。在部分A和部分B中，在28天的周期中受试者将每天一次口服(PO)接受BTK抑制剂化合物。允许血液学和非血液学毒性的剂量减少。所有受试者都应当治疗直至疾病进展或缺乏耐受性。疾病进展的定义基于成像和修改的ELN标准：通过中央成像检查，经MRI (或CT)证实，从研究中的最低点开始的脾体积增加≥25%，经骨髓原始细胞计数≥20%或外周血原始细胞含量≥20%结合绝对原始细胞计数≥1×109/L(持续至少2周)证实白血病转化。
研究目标
主要目标 终点/结果测量
以确定脾应答 从基线到第24周实现>35%脾体积减少的受试者比例，如通过磁共振成像(MRI)或计算机断层摄影(CT)扫描所评估
纳入标准
部分A和部分B两者的受试者必须满足所有以下标准以符合研究条件：1. 成年>18岁，2. 左肋缘下至少5 cm的可触知的脾肿大，3. PMF、PV后MF或ET后MF的确诊，如通过治疗医师根据世界卫生组织(WHO) 标准所评估，4. 高风险、中等2风险或中等1风险，由动态国际预后系统(DIPSS)定义，5. ECOG表现状态为0-2，6. 充分的血液学、肝和肾器官功能(根据方案定义并且在第一剂量的BTK抑制剂化合物之前的14天内)，血液学：在前7天期间，在没有生长因子的情况下，ANC ≥1.0×109/L；血小板计数≥100×109/L；外周血原始细胞计数<10%。肝：总胆红素≤正常上限(ULN)的2.0倍，除非有吉尔伯特综合征；天冬氨酸转氨酶/血清谷草转氨酶(AST/SGOT)和丙氨酸转氨酶/血清谷丙转氨酶(ALT/SGPT) ≤2.5 ULN•肾：通过Cockcroft Gault估计的肌酸酐清除率>45 mL/min：
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。
7. 生育潜能的女性和具有生育潜能的配偶的男性在研究期间必须同意使用有效的避孕方法。此外，男性必须在最后剂量的研究药物后继续使用避孕3个月，并且女性必须在最后剂量的研究药物后继续使用避孕1周。有效的节育包括(a)组合的、含有雌激素和孕激素的激素避孕(口服、阴道内、经皮)；(b)仅孕激素的激素避孕(口服、可注射、可植入)；(c)子宫内避孕器；(d)子宫内激素释放系统；(e)双侧输卵管闭塞；(f)输精管切除的配偶；和(g)性禁欲。
部分A中的受试者必须满足以下鲁索利替尼治疗失败标准以符合研究条件：部分A中的鲁索利替尼治疗失败必须满足以下标准(a)或(b)中的一个：(a)定义为接受至少12周的鲁索利替尼治疗并且具有以下两种情况的缺乏脾应答：通过体检，下肋缘(LCM)下≥ 5cm的可触知的持续性脾肿大，并且在MPN-SAF TSS 2.0上TSS >10，或单个症状评分>5或两个症状评分>3的患者，仅包括左上象限疼痛、骨痛、瘙痒或盗汗的症状。(b)或在如由以下中的任一项所定义的鲁索利替尼治疗的任何时间的进行性疾病：从最低点脾体积增加≥25%，如通过MRI或CT评估，在LCM以下至少5 cm出现可触知的新的脾肿大，对于5-10 cm的基线脾肿大，在LCM以下可触知的距离增加≥ 100%，对于>10 cm的基线脾肿大，在LCM以下可触知的距离增加≥ 50%。
部分B中的受试者必须满足以下鲁索利替尼治疗失败标准以符合研究条件：部分B中的鲁索利替尼治疗失败必须满足以下标准(a)或(b)中的一个：(a)定义为接受至少12周的鲁索利替尼治疗，并且具有至少一种以下情况的缺乏脾应答：对于具有MRI或CT以评估鲁索利替尼治疗的受试者，脾体积无法减少至少≥35%，在鲁索利替尼治疗前的基线脾肿大在LCM以下5-10 cm处可触知，但保持可触知，在鲁索利替尼治疗前的基线脾肿大在LCM以下>10 cm可触知但不减少至少50%，在鲁索利替尼治疗前的基线脾肿大在LCM以下< 5 cm可触知，不符合条件被认为是鲁索利替尼治疗失败；(b)或在如由以下中的任一项所定义的鲁索利替尼治疗的任何时间的进行性疾病：从最低点脾体积增加≥ 25%，如通过MRI或CT评估，在LCM以下至少5 cm出现可触知的新的脾肿大，对于5-10 cm的基线脾肿大，在LCM以下可触知的距离增加≥ 100%，对于>10 cm的基线脾肿大，在LCM以下可触知的距离增加≥ 50%。
排除标准
满足以下标准中的任一个的部分A和部分B两者中的受试者将不符合研究条件：1.在第一剂量的式(I)的化合物的过去4周内参与另一项介入临床试验(允许参与观察研究)。2. 在第一剂量的式(I)的化合物的4周或约5个半衰期内的最近/同时进行的治疗，例如大手术、化学疗法、免疫调节疗法、生物疗法、放射疗法或研究性疗法。3. 先前的脾切除术。4.在第一剂量的式(I)的化合物之前3个月内脾照射。5. 先前的同种异体干细胞移植或符合条件进行同种异体干细胞移植。6. 先前用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或BCL-2抑制剂治疗。7. 先前的BTK抑制剂疗法。8. 怀孕或哺乳的妇女。9. 主要器官移植史。10. 未受控制的间发的疾病，包括但不限于急性甲型肝炎；已知的人免疫缺陷病毒(HIV)阳性史；临床上显著的心脏病(纽约心脏协会III或IV类)；症状性充血性心力衰竭；不稳定型心绞痛室性心律失常；或精神疾病/社会状况，其将限制对研究要求的依从性。11. 患有需要治疗的临床上显著的细菌、真菌、寄生虫或病毒感染的受试者。患有需要使用抗生素的急性细菌感染的受试者应延迟筛选/参与，直到抗生素疗法的过程已完成。12. 在过去3年内的其它恶性肿瘤，除了治愈性治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、子宫颈原位癌、具有正常前列腺特异性抗原的器官局限性的或治疗的非转移性前列腺癌、完全手术切除后的原位乳腺癌或浅表移行细胞膀胱癌。13. 2级或更高QTc延长(>480毫秒，根据NCI-CTCAE标准，版本5.0)。14. 在接受第一剂量的式(I)的化合物之前28天内的造血生长因子(即，红细胞生成素(Epo)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、罗米司亭)，15. 在第一剂量的式(I)的化合物之前4周内主动或慢性出血。
随机化程序
部分A：受试者将以1:1的分配方案随机分配到三个治疗组中的一个。合同临床服务提供者将开发部分A随机化计划，并且实际的随机化分配将通过安全交互式响应技术(IRT)系统来进行。部分B：受试者将随机分配到DMC推荐的BTK抑制剂化合物剂量和方案。
统计分析
在进行研究期间，对于部分A和部分B，DMC将每3个月开会以回顾临床研究的安全性数据。在部分A的所有受试者都有机会完成第24周评估后，DMC也将开会。DMC将基于来自部分A的功效和安全性数据为部分B确定BTK抑制剂化合物的推荐剂量和计划。统计分析、描述性总结统计学和支持性列表的结果将按研究部分(A或B)和在部分A (按组)内呈现。
研究持续时间
在最后一个受试者参与后2年，认为研究完成，此时将评价仍在研究治疗的受试者是否有资格参与展期研究(rollover study)。
实施例3：健康B细胞和骨髓细胞中的BTK抑制
在健康B细胞和骨髓细胞系MOLM-13基础和Hel-92基础中评估化合物编号128 (1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮)对BTK磷酸化(激活)的抑制。化合物编号128用骨髓细胞系孵育两小时，不刺激，并且用健康PBMC孵育两小时，其中用αIgM和H2O2刺激10分钟。如在表3中所示，化合物编号128在骨髓细胞中的效力与其在健康B细胞中的效力相似。
表3：BTK抑制
细胞 EC50 (nm)
健康B细胞 16.9
MOLM-13基础 21.4
Hel-92基础 19.7
实施例4：抑制细胞向SDF-1 (CXCL12)迁移
在MF中，与血液相比，脾具有高水平的SDF-1。SDF-1作为化学引诱物趋化因子沿浓度梯度吸引细胞。使用Hel-92 (V617F mut)细胞评价化合物编号128和鲁索利替尼(Rux)对细胞迁移通过可渗透膜的体外抑制。如在图1A和图1B中所示，化合物编号128和鲁索利替尼两者均抑制细胞向SDF-1迁移。
实施例5：纤连蛋白释放
纤连蛋白是微环境胞外基质的重要组分，并通过VLA-4 (整联蛋白α4β1)附着于细胞。通过将1×106个MV-411细胞铺板于纤连蛋白涂覆的平板上(3次重复)评估在暴露于化合物编号128后细胞与纤连蛋白的分离。使细胞在37℃下粘附过夜，且然后洗去未粘附的细胞。接着，用DMSO或化合物编号128 (1、2或5μm)在37℃下处理附着的细胞两小时。然后收集分离的细胞，并使用CellTiter Glo确定细胞数。如在图2中所示，细胞在暴露于化合物编号128后与纤连蛋白分离。
实施例6：参与细胞粘附的表面分子的表达
参与细胞与其微环境粘附的表面分子表达的降低可能抑制在各种隔室中恶性细胞的保护。评估来自用化合物编号128处理的COVID-19患者的血液的单核细胞的表面分子CD11a (LFA-1)、CD62L (L-选择素)和CD49d (VLA-4)的水平。如在图3中所示，用化合物编号128处理降低了一些患者的表面分子水平。
实施例7：细胞因子产生
在24小时孵育后，在刺激的全血中评估暴露于化合物编号128后对体外细胞因子产生的影响。如在图4中所示，化合物编号128减少了细胞刺激后细胞因子和趋化因子的产生。

Claims (27)

1.治疗对其有需要的人受试者的脾肿大的方法，所述方法包括给予所述人受试者布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述人受试者在其脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。
3.权利要求2所述的方法，其中相对于正常骨髓细胞，所述恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。
4.权利要求2所述的方法，其中所述BTK抑制剂以足以刺激所述恶性CD34+骨髓细胞迁移到所述人受试者的外周血的量给药。
5.权利要求2所述的方法，其中所述BTK抑制剂以足以降低VLA-4在所述恶性CD34+骨髓细胞中的活性的量给药。
6.权利要求2所述的方法，其中所述BTK抑制剂以足以降低VLA-4在所述恶性CD34+骨髓细胞中的表达的量给药。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有骨髓纤维化。
8.在患有脾肿大的人受试者中刺激恶性CD34+骨髓细胞从脾迁移到外周血的方法，所述方法包括给予所述人受试者BTK抑制剂。
9.权利要求8所述的方法，其中所述人受试者在脾中具有恶性CD34+骨髓细胞的累积。
10.权利要求8所述的方法，其中相对于正常骨髓细胞，所述恶性CD34+骨髓细胞具有降低的CXCR4表达。
11.权利要求8所述的方法，其中所述人受试者患有骨髓纤维化。
12.权利要求7或11所述的方法，其中所述骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)和特发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)。
13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者对鲁索利替尼疗法无响应。
14.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者具有JAK2V617F突变。
15.权利要求14所述的方法，其中所述人受试者患有继发于骨髓增生性肿瘤(MPN)的急性骨髓白血病(AML)。
16.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述人受试者不具有JAK2V617F突变。
17.权利要求16所述的方法，其中所述人受试者患有继发于骨髓增生性肿瘤的急性骨髓白血病。
18.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者未用JAK2抑制剂治疗。
19.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者对JAK2抑制剂不耐受。
20.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者没有资格用JAK2抑制剂治疗。
21.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者在JAK2抑制剂治疗后复发或对JAK2抑制剂治疗是难治性的。
22. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂以选自以下的剂量每天一次给药：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375mg、480 mg和560 mg。
23. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂以选自以下的剂量每天两次给药：15 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175mg、180 mg、200 mg、225 mg、240 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、360 mg、375mg、480 mg和560 mg。
24.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂口服给药。
25.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是共价BTK抑制剂。
26.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是非共价BTK抑制剂。
27.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
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